专利名称：苯基哌嗪化合物和包含所述化合物的药物组合物及其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新型哌嗪衍生物或其药学上可以接受的盐、一种制备所述化合物的方法，以及特别是对5-羟色胺IA (5-羟色胺；5-HT1A)受体有高度结合力，用于治疗和/或预 防抑郁和焦虑的包含有效量的哌嗪化合物的药物组合物，和一种治疗哺乳动物的抑郁、焦 虑和与5-HT1A受体有关的其他病症的方法。
背景技术：
抑郁在美国影响约一千四百万人口，在世界范围内影响约三亿四千万人口，成为 疾病的主要诱因之一 [Kessler RC. Et al.，JAMA，2003，289，3095-3105]。抑郁也与高复 发率、再发率、致病率和死亡率有关[Hirschfield RM.，et al.，JAMA，1997，277，333-340 ； Keller MB.，J. Psychopharmaco1. 1996，10(suppl 1) ；41-44]。在治疗抑郁和焦虑症中，5-羟色胺的作用主要在于对用于增强多种5-HT受体 亚型活化程度的选择性5-HT再摄取抑制剂的治疗作用[BlierP.and Ward Μ. , Biol. Psychiatry，2003，53，193-203]。选择性5_HT再摄取抑制剂(SSRI)在治疗抑郁及相关疾 病中取得了重大的成功，成为自20世纪80年代以来最多的处方药之一。但是，SSIR的使 用导致所有5-羟色胺受体的无差别活化作用，这可理解为5-羟色胺在不合需要的受体亚 型以不合需要的方式产生不良作用[Stahl SM. , 2008,EssentialPsychopharmacology (3rde d.)，531]。虽然对抑郁和焦虑症有多种治疗选择，但是仍需要新的具有改善的耐受性和足 够效能的药物。与SSRI相比，5-HT1A激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的无羟色胺受体， 从而增强5-羟色胺能的神经传递。并且，5-HT1A部分激动剂丁螺环酮(Buspirone)和 吉哌酮(Gepirone)[Robinson DS. , etal. , J. Clin. Psychopharmaco1. ,1990,10 (3), 67S-76S ；Bielski RJ.，J. Clin. Psychiatry,2008，69(4)，571-577]和 5-HT1A 激动剂 Flexinoxan[Grof P. ,International Clin. Psychopharmacology,1993,8(3),167-172]都 在治疗抑郁的临床试验中表现出有效性。此外，由于5-HT1A激动剂独特的药理学特性，它 们与其他典型抗抑郁药相比在治疗重度抑郁中具有理论优势。特别是，这些药物预期不会 产生增加体重、镇静和性功能障碍，这些作用是最近10年引入的一些抗抑郁药经常遇到的 [Blier P. and WardM.，Biol.Psychiatry,2003，53，193—203]。很多报告指出苯基哌嗪化合物有效地用于控制抑郁和焦虑。例如，US 5，578，596揭示2_烷氧基-5，6，7，8_四氢喹噁啉衍生物对5-羟色胺IA 受体有强的亲和力，并且可用于预防和治疗5-羟色胺能的神经相关疾病。这些化合物被发现作为治疗抑郁和焦虑的治疗药物是非常有效的。针对治疗抑郁和焦虑的苯基哌嗪化合物的应用还在不断努力进行着积极的研究 和开发。
发明内容
一方面，本发明提供一种式(I)表示的哌嗪化合物或其药学上可以接受的盐
权利要求
1.一种式(I)表示的哌嗪化合物
2.权利要求1的哌嗪化合物，其中R4是二甲胺或二乙胺。
3.权利要求1的哌嗪化合物，其中R4是通过所述5到9元芳香胺或杂芳胺的氨基中的 氮原子与R3连接。
4.权利要求3的哌嗪化合物，其中R4是被氢、C1-C6烷基和卤素中的至少一个取代的 5或6元芳香胺。
5.权利要求4的哌嗪化合物，其中R4是被氢取代的6元芳香胺。
6.权利要求3的哌嗪化合物，其中R4是被选自C1-C6烷基和卤素中的至少一个取代的 5或6元杂芳胺，其中所述杂芳胺包含至少两个作为环成员的杂原子，其中第一个杂原子是 N，第二个杂原子独立地选自N、O和S。
7.权利要求6的哌嗪化合物，其中R4是具有选自以下的结构(II)的5元杂芳胺 |tHNH'ρ
8.权利要求1的哌嗪化合物，其中R4通过作为所述5到9元杂环或杂芳环的杂原子的 包含在环中的氮原子与R3连接。
9.权利要求8的哌嗪化合物，其中R4是具有选自以下的结构(III)的5或6元杂环
10.权利要求8的哌嗪化合物，其中R4选自二唑、三唑、四唑、苯并三唑、咪唑、吡唑、苯 并咪唑和吲唑。
11.权利要求10的哌嗪化合物，其中所述唑类具有选自以下的结构(IV)
12.权利要求1的哌嗪化合物，其中Rl和R2独立地选自氢、卤素、1到4个碳原子的直 链或支链烷基和1到4个碳原子的直链或支链烷氧基。
13.权利要求1的哌嗪化合物，其中所述化合物选自1-[4-(4_咪唑-1-基甲基苯氧基) 丁基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯 氧基)丁基]哌嗪、1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(4-四唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、 1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(4-四唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-[4-(3-咪唑-1-基 甲基苯氧基)丁基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(3-[1，2， 4]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪盐酸盐、1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(3-四唑-1-基 甲基苯氧基)丁基]哌嗪盐酸盐、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(3_四唑-2-基甲基苯氧基) 丁基]哌嗪盐酸盐、1-(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}苄基)-1Η-苯 并咪唑、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2_甲基咪唑基-1-基甲基)苯氧基]丁基}哌 嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(4-[1，2，3]三唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1_(2_甲 氧基苯基)-4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(4-{4-[4-(2-甲 氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}苄基)-1Η-吲唑、1-(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌 嗪-1-基]丁氧基}苄基)-1Η-苯并三唑、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(5_苯基四 唑-2-基甲基)苯氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(5-苯基四唑-1-基 甲基)苯氧基]丁基}_哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(5-甲基四唑-2-基甲基)苯 氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(5-甲基四唑-1-基甲基)苯氧基]丁 基}哌嗪、(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}苄基)二甲胺二盐酸盐、l-(2-甲氧基苯基4-[4-(4-哌嗪-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、(4-{4-[4-(2_甲氧基 苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}苄基)苯胺、(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁 氧基}苄基)噻唑-2-基胺、1-(2_氯苯基)-4-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯氧基) 丁基]哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(3-[1，2，3]三唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌 嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1_(2_甲 氧基苯基)-4-[4-(3-[1，2，3]三唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(2_甲氧基苯 基)-4-{4-[3-(5-甲基四唑-1-基甲基)苯氧基]丁基}哌嗪、(3-{4-[4-(2-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基]丁氧基}苄基)二甲胺、4-(3-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基} 苄基)吗啉、1-{4-[4-(4，5-二氯咪唑-1-基甲基)苯氧基]丁基}-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪、1-(2-氯苯基)-4-[4-(4-四唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、4-(4-{4-[4-(2-甲氧 基苯基)-哌嗪-1-基]丁氧基}苄基)吗啉、(4-{4-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]丁氧 基}苄基)二甲胺、1-(3_氟苯基)-4-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、 1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(4-4-甲基哌嗪-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(2，3-二氯苯 基)-4-[4-(4-四唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(2，3-二氯苯基)-4-{4-[4-(5-甲 基四唑-1-基甲基)苯氧基]丁基}哌嗪、1-(2，3_ 二氯苯基)-4-{4-[4-(5_甲基四 唑-2-基甲基)苯氧基]丁基}哌嗪、(4-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧 基}苄基)二甲胺、4-(4-{4-[4-(2，3_ 二氯苯基)-哌嗪-1-基]丁氧基}苄基)吗啉、 1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(4-4-甲基哌嗪-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(2_氯苯 基)-4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、(4-{4-[4-(2-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基]丁氧基}苄基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺、1-(2，3-二氯苯基)-4-[4-(4-[1， 2,3]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、(4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁 氧基}苄基)-(5_甲基异噁唑-3-基)胺、(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁 氧基}苄基)-(5_甲基异噁唑-3-基)胺、1-{4-[4-(2_咪唑-1-基乙基)苯氧基]丁 基}-4-(2_甲氧基苯基)哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基乙 基)苯氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑_2_基乙基)苯 氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑基乙基)苯氧基] 丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-四唑-2-基乙基)苯氧基]丁基}哌嗪、 1-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2_四唑-1-基乙基)苯氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基 苯基)-4-(4-{4-[2-(5-甲基四唑-1-基)乙基]苯氧基} 丁基)哌嗪、1-(2_甲氧基苯 基)-4-(4-{4-[2-(5-甲基四唑-2-基)乙基]苯氧基} 丁基)哌嗪、2-{4-[4-(4-[1，2， 3]_三唑-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪基}苯基腈和1-(2-氯苯基)-4-[4-(4-[1， 2,3]三唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪。
14. 一种用于治疗和预防抑郁和焦虑的药物组合物，包含有效量的权利要求1到13的 哌嗪化合物和药学上可以接受的载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及新型哌嗪衍生物或其药学上可以接受的盐，以及用于治疗和/或预防抑郁和焦虑的包含有效量的哌嗪化合物的药物组合物。
文档编号C07D241/04GK102046610SQ200980119529
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月29日
发明者李基好, 池美京, 童宣玟, 许晙, 赵南仑, 车晚荣, 金伦希, 金用吉 申请人:Sk株式会社