专利名称：被赋予高适口性的口服脂肪酸衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及可口服的脂肪酸衍生物，特别是丁酸的衍生物。本发明还涉及包含它 们的制剂及其临床应用。更具体地，本发明涉及衍生自丁酸的新的化合物，所述化合物可用 于所有已知的与丁酸有关的临床应用并且由于没有丁酸根所特有的使人不愉快的感官特 性而表现出适合于容易口服的物理化学特性。此外，所述新的化合物容易合成并且具有良 好的溶解度和贮存稳定性。
背景技术：
公知的是，短链脂肪酸(SCFA)是包含2-5个碳原子的弱酸(pK4. 8)，它们的内源性 产生源自于由正常的肠腐生菌群使寡聚糖以及在最低程度上的蛋白质、肽和糖蛋白进行的 细菌发酵。从数量的角度看，衍生自碳水化合物发酵的主要的SCFA是，按顺序并以相应阴 离子表示，丁酸根、乙酸根、丙酸根、甲酸根、戊酸根、和己酸根，而异丁酸根、2-甲基异丁酸 根和异戊酸根是通过支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)的分解代谢而以较小的量形 成。从数量的角度看，SCFA是存在于结肠腔中的最重要的阴离子，在那里它们的总浓度超过 100mM。每种SCFA具有特定的特性和独特的生理学作用。每天，在肠内水平，一个人产生大 约5g的丁酸根，其以10-30mM的浓度存在于结肠腔中并且是代替葡萄糖作为结肠上皮细胞 的主要能量来源。事实上，由这些细胞消耗的60-70%的能量来自于丁酸根。还已知的是， 结肠上皮细胞对于作为能量来源的丁酸根的依赖性随着从结肠近端到远端而增加。如在动 物模型和在人类志愿者中所证明的，SCFA可能被肠的每个消化部分所吸收。肠细胞能够主 要通过非离子型扩散(non-ionic diffusion)和细胞旁吸收(paracellular absorption) 来吸收丁酸根、丙酸根和乙酸根。这些脂肪酸的吸收对NaCl的吸收具有重要影响，并且通 常对水电平衡(hydroelectrolytic balance)具有重要影响。特别地，丁酸根能够在肠内 水平对NaCl的电中性转运产生有效的促吸收性刺激并对Cl_分泌产生有效的抑制作用。这 种对液体的跨上皮转运的促吸收/抗分泌调节作用经由许多不同的机制发生，诸如-通过存在于肠细胞刷状缘上的两个转运系统(C1/HC03_和Na+/H+，以及Cl_/丁酸 根和Na+AO的联合动作来刺激NaCl吸收；-通过对存在于肠细胞基底侧上的协同转运蛋白Na-K-2C1(NKCCl)的活性的抑制 而抑制Cl—分泌。体外研究证明，丁酸根对由前列腺素氏、磷酸胆碱和霍乱菌毒素诱导的Cl_分泌具 有抑制作用。这种作用源于继发于对腺苷酸环化酶表达和活性的调节而致的环化AMP的胞 内产生减少。对比研究证明，与其它SCFA相比，丁酸根在基础状态的促吸收作用和它对有 效分泌剂的抑制作用在作用的效力和持续时间方面都更大。动物的体内研究证明，丁酸根 对肠内水平的由于富含对于肠粘膜可能是刺激性的糠麸和纤维的膳食而致的潜在炎症具 有预防作用。其效力的确认是由以下的事实来提供的通过促进吸收，它使得猪在较短的时 间段实现最佳的重量(Mazzoni M 等人，J Nutr. 2008Aug ； 138 (8) :1426-31 ；Biagi G 等人， J Anim Sci. 2007May ；85 (5) :1184-91. Epub 2007Feb 12)。在人类中，由于其减少腹泻排泄次数以及维持良好的大肠功能的能力，丁酸根作为营养增补剂而被用于溃疡性直肠结肠 炎。除了对液体的肠内跨上皮转运的作用之外，通过血管、激素和神经元机制，丁酸根 是肠粘膜营养代谢的有效刺激剂。肠水平的丁酸根浓度降低与粘膜炎症增加和运动性的改 变、以及在引起癌风险增加的方面与生长、分化和粘膜修复的机制中所涉及的各种功能有 关。同时，丁酸根能够反向调节肠内肿瘤细胞的生长。具体参考胃肠病学领域，在由霍乱(V. cholerae)诱导的急性腹泻的儿童中进行 的临床研究证明，除了接收补水(rehydrating)治疗之外，在膳食中引入SCFA的抗性酰 胺前体的患者中粪便量更少且恢复更快(Ramakrishna BS等人，New. Engl. J. Med. 2000, 324 :308-31316 ；Rabbani GH，等人，Dig Dis Sci 1999,44:1547-1553)。这些结果还在儿 童的其它形式的传染性腹泻中和在动物模型中进行的研究中得以证实。(Rabbani BS等 人，Gastroenterology 2001,121 :554-56 ；Alam NH 等人，Gastroenterology 1997,112 :A ； Alam NH等人，Pediatr. Drugs2003，5 151-165)。这些治疗作用的机理可归因于SCFA (特 别是丁酸根)对肠水平的液体跨上皮转运的促吸收作用，在腹泻过程中抗衡粪便损失的 能力，由此缩短病况的持续时间及降低其严重程度(Sellin JH等人，Gastroenterology 1998，114 :737-747 ；Mush MW 等人，Am. J. Physiol Gastrointest. Liver Physiol. 2001， 280 :687-693)。由于其对肠水平的液体吸收的重要的调节性作用，丁酸根已经被成功地用 于先天性氯高性腹泻的患者中，所述先天性高氯性腹泻是一种严重的常染色体隐性遗传疾 病，特征为伴有新生儿发病的严重的慢性腹泻(Berni Canani R等人，(Gastroenterology 2004，127 =630-63423)。这项研究表明，以100mg/kg/天的剂量口服丁酸根能够显著地降低 排空(evacuations)/死亡的数目和提高粪便的稠度，使肠运动完全正常化。这种治疗作用 来源于C17 丁酸根协同转运蛋白的刺激以及在肠细胞质膜水平对肠中负责跨上皮转运液 体的分子的合成和表达机制的调节。这些性质使得丁酸根的治疗应用似是合理的，在以液 体和营养素转运机制的缺陷为特征的其它胃肠道疾病中亦是如此。丁酸根还在维持肠粘膜的整体性方面起到主要作用。动物模型的体内实验证明， 丁酸根对肠有营养作用，所述营养作用是由促胃液素的增加而介导的并依赖于交感神经和 副交感神经系统的完整性(Reilly KJ等人，Gut 1995，37 :81-86)。对液体的跨上皮转运 和对肠粘膜的营养代谢的作用使得丁酸根可能是用于预防和治疗抗生素疗法过程中的胃 肠机能紊乱的理想的治疗手段，并且主要是对于抗生素相关的腹泻(AAD)，所述腹泻影响服 用这类药物的 15-40%受试者(Mortensen PB 等人，Scand. J. Gastroenterol Suppl. 1996， 216 :132-148 ；Krishnan S 等人，kand. J. Gastroenterol 1998,33:242-246)。另外，对 液体的跨上皮转运和对肠运动性的作用支持了丁酸根在治疗以活动性改变为特征的胃 肠功能性障碍(诸如肠易激综合征)中的治疗作用(karpellini E.等人，Dig. Liver Dis. 2007，Suppl. 1 :19-22)。文献中的证据表明了丁酸根用于治疗慢性炎性肠病的潜在作用。在借助三硝基苯 磺酸诱导的大鼠实验性结肠炎中，丁酸根诱导临床和组织学的痊愈(Butzner JD等人，Gut 1996，38 :568-573)。在溃疡性直肠结肠炎(URC)的过程中，结肠上皮细胞中的SCFA的代谢 有所改变(Roediger WEffjLancet 1980，2 :712-715)，其引起这些脂肪酸的腔内浓度低。已 经假定在患有严重的URC的患者中发现的低SCFA浓度可能导致粘膜损伤(Chapman MAS等人，Gut 1994,35:73-76)。在不同的临床研究中，在URC患者中局部给予(经灌肠剂)的 丁酸根具有积极的结果，在与其它抗炎药诸如美沙拉秦联合给药时，加速了临床、内窥镜检 查、和组织学的痊愈过程(Sch印pach 等人，Dig. Dis. Sci. 1991,36 :185-187 ；Bruer RI 等 人，Gut 1997,40 :485-491 ；Vernia P 等人，Dig. Dis. Sci. 1995，40 :305-307)。丁酸根 / 美 沙拉秦联合的效力还在使用口服给药的制剂进行的研究中得以证实(Vernia P等人，Dig. Dis. Sci. 2000,45 :976-981)。在文献中有这样的指示，即结肠疾病(还包括结肠癌)发病率低的人群在膳食 中含有丰富的碳水化合物，所述碳水化合物是SCFA的主要前体。丁酸根在体外和体内研 究中对抗结肠癌和多发性息肉的进展的保护性作用在文献中有充分记载在体外，丁酸根 实际上能够通过减少增殖和通过刺激分化和细胞凋亡来抑制主要的结肠肿瘤细胞系的生 长。也有丁酸根通过调节肿瘤生成过程所涉及的各种基因的转录而具有直接抗肿瘤作用 的证据(Boffa L 等人，J.Biol. Chem. 1981,256 :9612-9621 ；Avivi-Green C 等人，Oncol Res. 2000 ；12 :83-95)。然而，丁酸根的这种保护作用受到在肿瘤发生过程中的暴露时间所 影响(Basson MD 等人，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1998, 217 :476-483 ；Hague A 等人，Int. J. Cancer 1993,55 :498-505 ；Heerdt BG 等人，Cancer Res. 1994,54 :3288-3294 ；Lupton JR.，Am. Soc. Nutr. Sci. 2004，134 :479-482)。4-苯基丁酸钠(4PBA)是一种口服给药的丁酸根类似物，其被认为是潜在的可用 于治疗具有AF 508突变的患者的囊性纤维化的药物。实际上，4PBA和最近的2，2-二甲 基丁酸根(ST20)和α -甲基氢肉桂酸(ST7)能够在体外和体内诱导CFTR在呼吸性上皮水 平的表达增加(Rubenstein RC 等人，J. Clin. Invest 1997,100 :2457-2465 ；Nguyen TD 等 人，Biochem. Bioph. Res. Com. 2006,342 :245-252)。在血液病学领域，已知丁酸根是通过对编码Y球蛋白链的基因的活性的选择性刺 激来诱导胎儿血红蛋白(HbF)产生的诱导物(Ikuta T等人，Blood 1998,92 =2924-2933) 0 这种作用使得其在患有中间型β-地中海贫血的患者中的应用，在所述患者中，HbF的轻微 增加诱导髓外血生成的降低，伴随致病的显著减少和生活品质的改善(Olivieri NF等人， Lancet 1997,350 :491-492 ；Faller DV 等人，Curr. Opin. Hematol. 1995,2 :109-117)。在地中海贫血患者中进行的第一个试验中，由于每隔3-4周需要静脉内输注4天， 使治疗的顺从性差。随后证明，口服活性的丁酸化合物(苯基乙酸钠和4-苯基丁酸钠)能 够增加镰刀形细胞贫血症受试者中的HbF产生。在患有β-地中海贫血的患者中用异丁酰 胺以350mg/kg/天的剂量进行的口服治疗延长了输血间隔并减少铁过载。然而，由于口服 制剂也表现出差的顺从性，丁酸根及其类似物除在受控的临床试验之外在其它的应用也不 是很广泛。对于遗传性代谢病，4-苯基丁酸钠已经由美国食品与药物管理局(FDA)批准用 于患有尿素循环酶不足的患者，其中其起到氨清除剂的作用。实际上，4-苯基丁酸钠被氧 化为苯基乙酸根，其结合于谷氨酰胺并引起其经尿排泄。在患有鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷 的患者中，使用4-苯基丁酸钠提供了更好的代谢控制和更大的天然蛋白质的自膳食摄入 (Burlina AB 等人，Molecular Genetics and Metabolism 2001，72 :351-355)。还在进行 研究的是4-苯基丁酸钠用于治疗X-连锁的肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)的潜在应用， 所述χ-连锁的肾上腺脑白质营养不良是一种以非常长链的脂肪酸的代谢改变和累积为特征的过氧化酶体障碍。4-苯基丁酸钠，无论是体外用于患有X-ALD的患者的成纤维细胞，或 是体内用于X-ALD剃除的豚鼠，都使得非常长的长链脂肪酸的β -氧化增加并诱导过氧物 酶体的增殖(Kemp S 等人，Nat Med. 1998,4 :1261-1268)。最后，新近已经证明，丁酸根的口服给药能够预防和治疗肥胖大鼠动物模型中的 胰岛素耐受和体重增加。这些作用至少部分地可归因于对能量消耗以及对多种线粒体功能 的刺激，并打开了其在预防和治疗与肥胖症有关的代谢失调领域的用途的令人感兴趣的新 的前景。从文献中的科学数据和许多研究组的临床经验，口服丁酸根的治疗应用出现了众 多可能性，并且没有显著的不利事件。一些基于丁酸根的产品可购得，但是它们的应用非常有限并在可能的适应症方面 显著不足，特别是在其中预期长期使用该化合物的慢性疾病方面。主要问题是在容易口服 的丁酸根制剂的可得性方面的困难，特别是对于儿科受试者，并且最重要的是目前可购得 的产品的适口性极差。极其令人不快的味道和气味使得现有的基于丁酸根的产品的口服给 药非常困难，并且这种困难在儿科受试者中尤其显著，在儿科受试者中这种产品的给药实 际上是非常困难的。可能的丁酸根的药物制剂有关的问题源于如下的事实，即所述产品呈 现特定的物理化学特性。丁酸或正丁酸(C4H8O2)在室温下是粘稠的液体，特征为非常令人不 快的、强烈的腐败奶酪的气味，并且随时间发生使其稳定性改变的降解现象。在这种形式， 氧化现象更明显，并且正常的药物形式(糖浆、胶囊和片剂)是不适用的，除非在一定的限 度之内采用软的明胶胶囊，但是软的明胶胶囊对于乳儿和出生儿是不可能的。最容易获得 的丁酸衍生物是碱金属或碱土金属(alkaline-terrous metals)的盐，这些盐又呈现绝非 仅微不足道的缺点。钠盐本身是固体，具有相当大的吸湿性和强烈的奶酪气味。钙盐，尽管 是固体形式，但是在水中的溶解度非常差，而也是固体的镁盐是容易潮解的。然而，钙盐和 镁盐仍保持了它们的强烈的特殊气味。上述引用的文献提供了与及其令人不快的味道和气 味有关的缺点的大量证据、以及由于丁酸根或其衍生物、以及其具有最多6个碳原子的直 链或支链类似物的经口摄入引起的相关的上腹部障碍。这在例如地中海贫血患者的临床研 究中给药苯基丁酸钠或异丁酰胺时发生(Collins AF等人，Blood 1998,85 :43-49 ；ReichS 等人，Blood 2000,96:3357-3362)。基于上述的考虑，对于保持了丁酸根的治疗效能并且 同时由于较好的适口性而允许产品容易口服给予并成本有限的可用的丁酸根制剂(或具 有最多6个碳原子的直链或支链脂肪酸的制剂)有明显需要。这种产品使其适应长期治疗 并且还可用于医学领域。在考虑可能的对丁酸的化学修饰以获得呈现良好的稳定性和溶解 度、没有气味和味道、具有可接受的适口性的特性以及在固体状态下不吸湿并且容易合成 和精制的衍生物时，需要注意的是，脂肪酸的氯化物在无水环境中与醇和胺基团都迅速地 反应，得到作为反应产物的酯和许多药理学活性的分子。酯呈现具有令人愉快的气味的优 点，从而丁酸的甲酯和乙酯可在食品领域中用作调味剂和芳香剂，但是它们通常是油状物 或低熔点的吸湿性固体，并且这没有解决由于液体状态而引起的困难，并且它们在空气中 都不稳定。此外，酯化的形式在酸性环境中稳定性差，并且在胃的PH时水解导致由这些酯 衍生的酸和醇的形成，并随后释放丁酸，其同样(尽管以较低的程度)具有上述的适口性的 问题。丁酸根的酯衍生物描述在例如美国专利5763488中，所述专利提出了由丁酸与苏糖 醇的酯形成的前体药物的口服给药用于β-血红蛋白疾病的临床应用。提出这种衍生物是为了改善丁酸根的生物利用度，但是该文献没有考虑到与基于这种活性成分的口服药物的 适口性有关的方面。关于胃肠疾病的特定的参考文献，国际专利申请WO 98/40064提出了用乳酸制成 的丁酸前体药物的口服应用。其目的是克服由于丁酸根的药代动力学性质差引起的缺点和 用于获得具有良好生物利用度和令人满意的半衰期并允许将丁酸根有效释放到血浆中的 口服药物。同样，该文献没有考虑到基于丁酸根的口服药物的适口性的方面。现在发现了 SCFA (特别是丁酸)的一些酰胺衍生物，它们解决了上述问题。附图简述
图1-5示出了作为时间(min)的函数的短路电流(Isc)变化。该作用是剂量依赖 性的。具体地，图1示出了在安装在^sing室中的Caco-2细胞中丁酸钠添加对Isc的作用。在 粘膜侧的由于丁酸钠的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表示为三个实验的平 均值。物质在时间零点加入；图2示出了在安装在^sing室中的Caco-2细胞中化合物1添加(实施例1)对 Isc的作用。在粘膜侧的由于化合物1的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表 示为三个实验的平均值士(means士of three experiments)。物质在时间零点加入；图3示出了在安装在^sing室中的Caco-2细胞中化合物2添加(实施例1)对 Isc的作用。在粘膜侧的由于化合物2的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表 示为三个实验的平均值士。物质在时间零点加入；图4示出了在安装在^sing室中的Caco-2细胞中化合物3添加(实施例1)对 Isc的作用。在粘膜侧的由于化合物3的添加所引起的Isc的减小表示离子吸收。数据表 示为三个实验的平均值士。物质在时间零点加入；图5示出了在安装在^sing室中的Caco-2细胞中化合物1、2和3的混合物的添 加(实施例1)对Isc的作用。在粘膜侧的由于化合物1、2和3的混合物的添加所引起的 Isc的减小表示离子吸收。数据表示为三个实验的平均值。物质在时间零点加入。发明详述在得到本发明的研究的情况中，认为SCFA(特别是丁酸)的酰胺衍生物通常本身 呈现固体、无气和无味的形式，在胃的PH比酯更稳定，并且能够通过在小肠和大肠水平的 碱性水解而释放出相应的酸。这种药代动力学特征使得这些衍生物成为具有在肠中延长释 放的特定性质的、以特别有效的方式对精确药物寻靶的需要作出响应的潜在前体药物，其 中肠是非常重要的治疗靶。根据本发明，已经发现使用没有毒性的高度生物相容的分子(诸如天然存在的氨 基酸，尤其是苯丙氨酸)合成直链和支链SCFA酰胺提供了具有将最终产品用作医疗领域 所需的口服药物的最佳应用所需的所有感官特性和物理化学特性的衍生物，其还适用于长 期治疗或用于治疗慢性疾病。在多种最丰富的天然存在的氨基酸中，苯丙氨酸提供在感官 特性和物理化学特性最佳的酰胺衍生物，得到无味和无色的固体结晶产品并允许进行在成 本产率比方面特别经济的纯化。根据本发明，特别优选的是具有氨基酸苯丙氨酸的对酸稳 定的丁酸酰胺、苯丙氨酸丁酰胺(FBA)，其呈现为固体，吸湿性差，容易称重的形式，对酸和 碱稳定，并能够随时间以恒定的方式在小肠和大肠水平释放丁酸。这种产品，其毒性研究在以下描述，已经显示出可与丁酸根相当的毒理学特征，具有比丁酸根明显更适合于广泛临 床应用的物理化学特征。FBA的一个特别的方面在于它没有丁酸根的使人不愉快的气味并 且实际上是无味的，由此克服了丁酸根在治疗领域中的应用的主要限制，即其非常差的适 口性。此外，FBA在水中的溶解度是令人满意地，因为它在最高0. IM的浓度时是透明溶液， 并在更高浓度时是悬浮液。丁酸与苯丙氨酸或苯丙氨酸适合的衍生物形成的酰胺衍生物是通过使适合的苯 丙氨酸衍生物与丁酰氯或丁酸的等效衍生物(简单的或混合的酯或酐，参见权利要求1中 的Y)在非质子性极性惰性有机溶剂中在室温下进行反应来制备的。在这个反应之后，形成 在数量上是主要组分的单丁酰基衍生物，并伴随有(根据起始产品的结构)起始的苯丙氨 酸化合物的二丁酰基衍生物，以及由于例如反应过程中主要产物的环化而产生的其它衍生 物。尽管有可能借助已知的技术分离和纯化所得到的化合物，但是本发明还观察到可 以有利地应用反应混合物而无需事先分离为单独的组成成分并且其在这种状态下表现出 期望的物理化学、感官和药代动力学性质。因此，本发明的一个特定的目的是提供可以通过以下通式进行的所述脂肪酸的衍 生物与苯丙氨酸衍生物的反应获得的SCFA的酰胺衍生物
权利要求
1.根据以下一般反应路线通过短链脂肪酸衍生物与苯丙氨酸衍生物的反应可获得的 酰胺衍生物其中Y表示卤素原子，烷氧基个碳原子)，酰基个碳原子)； A表示直链或支链的Cp5烷基链，其可能被苯基取代； X表示氧、氮或硫，条件是 在X表示氧或硫时，R表示氢或Cp6烷基基团，且队和W不存在； 在X表示氮时，R和R1独立地表示氢或(CV6)烷基基团或(CV6)酰基基团，且W不存在；或 W表示具有2-6个碳原子的1，2-亚烷基链，且R和R1是亚甲基基团； R2和R4独立地表示氢或(Cp6)烷基基团或(Cp6)酰基基团；R3选自H，(CV6)烷基，(CV6)烷氧基，卤素，oxidryl，氰基，硝基，氨基，单或二-((V6) 烷基氨基，(c2_6)酰基氨基，甲酰基，羟基亚胺基甲基，((V6)烷氧基亚胺基甲基和氨基甲酰 基；与其药学可接受的碱或酸所形成的盐、纯的非对映异构体和对映异构体形式或其混合物。
2.权利要求1的酰胺衍生物，其中所述脂肪酸衍生物选自丁酰基卤化物，异丁酰基卤 化物，戊酰基卤化物，异戊酰基卤化物，苯基丁酰基卤化物和苯基戊酰基卤化物。
3.以下通式的权利要求1或2的丁酸的酰胺衍生物其中A，X，W，R，R1, R2和R3具有相同的含义，以及与其药学可接受的碱或酸所形成的盐，以及纯的非对映异构体和对映异构体或其 混合物。
4.权利要求3的衍生物，其中A= CH2CH2CH3, X表示氮，且R，R1, R2和R3表示氢。
5.权利要求3的衍生物，其中A= CH2CH2CH3, X表示氧，R表示甲氧基基团，且&和R3表不S。
6.选自具有以下通式的化合物的权利要求1或2的衍生物 Ν-α-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺；N-(l- 丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺； 5-苄基-2-丙基-IH-咪唑-4 (5Η)-酮； Ν-α-氨基甲酰基-对甲苯基-甲基)丁酰胺；N-(2_氨基甲酰基-1-苯基乙基)丁酰胺；N44(2_氨基甲酰基乙基)苯基)丁酰胺；N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)丁酰胺；N-(l-氧代-3-苯基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丁酰胺；N-(l-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；N-(l-(乙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；N-(l-(丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；Ν-α-(丁基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；Ν-α-(戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；N-(l-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基丁酰胺；N-(l-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-乙基丁酰胺；N-(l-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-丙基丁酰胺；药学可接受的碱或酸的相应盐，纯的非对映异构体形式和对映异构体形式或其混合物。
7.根据权利要求1限定的反应路线使丁酰基卤化物与苯丙氨酸衍生物反应可获得的 丁酸的酰胺衍生物的混合物，以及其与药学可接受的碱或酸形成的盐，以及它们的可能的 非对映异构体形式和对映异构体形式。
8.权利要求7的丁酸的酰胺衍生物的混合物，主要包括以下三种化合物 下式的Ν-α-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺下式的Ν-α-丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺下式的5-苄基-2-丙基-IH-咪唑-4 (5Η)-酮
9.权利要求1-6的衍生物或权利要求7-8的衍生物的混合物，用于医疗或兽医领域。
10.制备权利要求8的混合物的方法，包括如下步骤使大体上等摩尔量的苯丙氨酸衍 生物和丁酰基衍生物在非质子性极性惰性有机溶剂中在室温下进行反应，所述非质子性极 性惰性有机溶剂优选是苯、甲苯或氯仿，优选反应进行4-M小时；对所得到的产物进行分 离和纯化，优选通过重结晶来进行。
11.药物组合物，包括单独的或混合物形式的权利要求1-6的至少一种酰胺衍生物或 权利要求7-8的衍生物混合物作为活性成分，以及一种或多种药理学可接受的助剂和/或 载体，另外含与其它活性成分包括药物、营养增补剂、功能性食品、营养制品和医疗器械相结合。
12.权利要求11的药物组合物，配制为用于经口、局部或肠胃外给药。
13.单独的或混合物形式的权利要求1-6的一种或多种酰胺衍生物或权利要求7-8的 衍生物混合物用于生产药物制剂的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述药物制剂是可用于治疗或预防人或动物疾病的制备物。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病选自胃肠道疾病，诸如胃肠肿瘤、急性胃肠炎、 慢性非特异性腹泻、旅行者腹泻、抗生素相关的腹泻、肠易激综合征、霍乱、先天性氯高性腹 泻、先天性钠腹泻、慢性分泌性腹泻、囊性纤维化、慢性炎症性肠病(CIBD)、营养不良诱导的 肠病、胃肠外营养总量诱导的粘膜萎缩、放射线疗法或化学疗法诱导的肠病、短肠综合征和 肠功能不全、结肠腺癌的预防和治疗、肠息肉病、隐窝炎、过敏性小肠结肠炎；-血液学疾病诸如中间型β-地中海贫血、镰刀形细胞贫血症； -遗传性代谢病，诸如鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷、χ-连锁的肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD)；-肥胖症疾病，诸如胰岛素抵抗、代谢综合症。
全文摘要
本发明涉及短链脂肪酸的新的衍生物，特别是丁酸的衍生物，所述衍生物可用于所有已知的与丁酸有关的临床应用并且由于没有丁酸盐所特有的使人不愉快的感官特性而表现出适合于容易口服的物理化学特性。所述新的化合物是可以通过相应的脂肪酸卤化物与天然存在的氨基酸、苯丙氨酸或其适合的衍生物之间的反应来合成的酰胺衍生物，并且具有差的吸湿性、可容易称量的形式，对酸和碱稳定并且能够以随时间恒定的方式在小肠和大肠水平释放所述酸。它们没有令人不愉快的气味并且几乎是无味的，从而允许生产用于口服且适合于治疗慢性疾病和适合于儿科领域的制备物。
文档编号C07C233/91GK102105436SQ200980118019
公开日2011年6月22日 申请日期2009年4月21日 优先权日2008年4月21日
发明者奥列塔·(埃雷迪)·马佐尼, 安东尼奥·卡利尼亚诺, 安娜·科鲁佐, 罗伯托·贝尔尼卡纳尼 申请人:奥列塔·(埃雷迪)·马佐尼, 安东尼奥·卡利尼亚诺, 安娜·科鲁佐, 罗伯托·贝尔尼卡纳尼