专利名称：用于治疗疼痛的度洛西汀和Cox-抑制剂的共晶体的利记博彩app
用于治疗疼痛的度洛西汀和Cox-抑制剂的共晶体
本发明涉及度洛西汀和选自COX-抑制剂类的共晶前体的共晶体，其制备方法以 及其作为药物或在药物制剂中的应用，更特别地涉及其在治疗疼痛中的应用。
疼痛是一种复杂反应，其在机能上被分为感觉性疼痛、自发性疼痛、运动性疼痛和 情感成分疼痛。感觉方面包括有关刺激位置和强度的信息，而适应性成分可被认为是激活 内在疼痛调节和动作计划用于逃避反应(逃脱反应)。情感成分似乎包括对疼痛不适感和 刺激威胁的评价，以及由疼痛刺激的记忆和内容引起的消极情绪。
一般来说，疼痛状况可被分为慢性和急性疼痛。慢性疼痛包括神经源性疼痛和慢 性炎症疼痛，例如关节炎，或不明来源的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常发生在非神经组 织受伤之后，例如由于外科手术或炎症所致的组织损伤，或偏头疼。
(+)-⑶-N-甲基-N-[3-(萘-1-基氧基)-3- (2-噻吩基)_丙基]胺，其INN名称 为度洛西汀，也称为(+)-(S)_度洛西汀或(S)-度洛西汀，已知其为有效的5-羟色胺和去 甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)。市场上的度洛西汀用于治疗各种疾病，如焦虑和抑郁，也 包括疼痛，尤其是糖尿病性周围神经病。
权利要求
1.一种共晶体，包括作为游离碱或作为其生理可接受盐的度洛西汀和至少一种选自 COX-抑制剂类的共晶前体。
2.根据权利要求1所述的共晶体，其中，所述共晶前体或所述共晶前体的至少一种具 有至少一个选自由醚、硫醚、醇、巯基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、 硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸盐(酯)、氰胺、肟、腈、 重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、η-杂环、吡咯、ο-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化 物、异羟肟酸、咪唑和吡啶构成的组中的官能团；优选其中所述共晶前体或所述共晶前体的至少一种具有至少一个选自由醇、巯基、酯、 羧酸、伯胺、仲胺、叔胺构成的组中的官能团；最优选其中所述共晶前体或所述共晶前体的至少一种具有至少一个为羧酸的官能团。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的共晶体，其中以这样的方式选择所述共晶前体 或所述共晶前体的至少一种，即，如果与单独的度洛西汀或与度洛西汀和相应活性剂的混 合物相比， 所述共晶体的溶解性提高；和/或 所述共晶体的剂量响应提高；和/或 所述共晶体的效能提高；和/或 所述共晶体的溶出度提高；和/或 所述共晶体的生物利用度提高；和/或 所述共晶体的稳定性提高；和/或 所述共晶体的吸湿性降低；和/或 所述共晶体的形式多样性降低；和/或 所述共晶体的形态得以调整。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶体，其中，所述共晶前体或所述共晶前体之一选自乙酰水杨酸、二氟尼柳、乙柳酰胺、水杨酰胺、三氟醋柳酸、磷柳酸、扑炎痛、对乙酰氨 基酚、丙帕他莫、芬尼定、依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、托芬那 酸、阿西美辛、奥沙美辛、葡美辛、丙谷美辛、丁苯羟酸、双氯芬酸、烯氯苯乙酸、醋氯芬酸、吲 哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美汀、呱氨托美丁、莫苯唑酸、溴芬酸、萘丁美酮、芬替酸、联苯 乙酸、氟比洛芬、氟比洛芬酯、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、扎托洛芬、吡洛芬、非诺洛 芬、维达洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、环氯茚酸、安乃近、丙基安替比林、酮保泰松、莫非布宗、羟 基保泰松、保泰松、阿扎丙宗、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康、酮咯酸、普罗喹宗、 噁丙嗪、地他唑、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、 罗非昔布、伐地昔布、西咪昔布；柏莫洛芬；培比洛芬；替诺柳；醋纽拉酸；吡拉唑酸；希诺 洛芬；氟罗布芬；阿尼罗酸；唑利洛芬；溴芬酸；培美酸；右培美酸；宾达利；氯马扎利；噻洛 芬酸；酮咯酸；芬布芬；非诺洛芬；氟罗布芬；奥沙普秦；或其立体异构体、盐或代谢物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中，所述共晶前体是萘普生、其对映 异构体或其盐；优选其中所述共晶前体是(S)-萘普生或其盐。
6.根据权利要求5所述的共晶体，其中，度洛西汀和(S)-萘普生之间的分子比是
7.根据权利要求6所述的共晶体，其特征在于，对应于熔点的吸热尖峰开始于1M°C。
8.根据权利要求6所述的共晶体，其特征在于，其表现出X射线粉末衍射图谱，其中 在 12.889,10.733,10.527,9. 194,8. 541,7. 594,7.430,6. 656,6. 444,6. 082,5. 975,5. 754、 5. 436,5. 346,5. 259,5. 182,5. 131,4. 953,4. 930,4. 817,4. 766,4. 739,4. 690,4. 654、4.638,4. 597,4. 434,4. 293,4. 266,4. 174,4. 068,4. 005,3. 984,3. 940,3. 886,3. 795、 3. 769,3. 735,3. 715,3. 641,3. 577、和3. 533处具有表示为以人计的d值的峰。
9.根据权利要求6所述的共晶体，其特征在于，其具有尺寸如下的三斜晶系晶胞a = 10.9284(4) Ab = 12.1480(6) AC= 13.5613(7) Aα = 107. 477(3) ° β = 99. 792(3) ° Y = 95. 382(2) °。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中，所述共晶前体是托美汀或其盐。
11.根据权利要求10所述的共晶体，其中，度洛西汀和托美汀之间的分子比是1 2。
12.根据权利要求11所述的共晶体，其特征在于，对应于熔点的吸热尖峰开始于 111°C。
13.根据权利要求11所述的共晶体，其特征在于，其显示出X-射线粉末衍射图谱，其中 在 13. 774,12. 845,11. 510,9. 146,8. 909,8. 462,7. 662,6. 856,6. 435,6. 329,6. 019,5. 881、5.715,5. 571,5. 259,5. 010,4. 928,4. 888,4. 569,4. 443,4. 274,4. 216,4. 136,4. 032、 3. 951,3. 896,3. 830和3. 757处具有表示为以A计的d值的峰。
14.用于生产根据权利要求1至13中任一项所述的共晶体的方法，包括以下步骤 (可选方案I)(a)将共晶前体溶解或悬浮在溶剂中；和(b)将所述溶液或分散体加热到高于环境温度并低于所述溶液或分散体的沸点的温度；(c)在步骤(a)的同时、之后或之前将作为游离碱或盐的度洛西汀一起溶解在溶剂中；(d)将(c)的所述溶液加入到(b)的加热溶剂中，并对其进行混合； 或(可选方案II)(a)将共晶前体和度洛西汀溶解或悬浮在溶剂中；和(b)将所述溶液或分散体加热到高于环境温度并低于所述溶液或分散体的沸点的温度；(d)将溶剂加入到(b)的加热溶剂中，并对其进行混合；然后(对于可选方案I和II)(e)将步骤(d)的混合溶液/分散体冷却至环境温度；(f)滤出得到的共晶体。
15.药物组合物，其特征在于，其包括在生理可接受介质中的治疗有效量的根据权利要 求1至13中任一项所述的共晶体。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶体在治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病以及骨关节炎或纤维肌痛中的应用。
全文摘要
本发明涉及度洛西汀和选自COx-抑制剂类的共晶前体的共晶体，并涉及其制备方法以及其作为药物或在药物制剂中的应用，尤其是在治疗疼痛中的应用。具体的COx-抑制剂是萘普生和托美汀。
文档编号C07D333/20GK102036946SQ200980117973
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月21日
发明者贝特朗 乔迪·卡尔斯·西隆, 布赫雷尔茨 乔迪·比奈特, 卡兰戴尔 利易斯·索拉, 阿特罗 热苏斯·拉米雷斯, 赫尔穆特·海因里希·布施曼 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司