专利名称：螺[环烷基-1,3＇-吲哚]-2＇(1＇H)-酮的新的取代衍生物及其作为p38促分裂原活化蛋 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及p38促分裂原活化蛋白激酶的新的抑制剂。
背景技术：
促分裂原活化蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶是进化保守的酶，它
将膜信号翻译成基因表达响应。在哺乳动物中，可以区分出如下4个MAPK家族细胞 外信号相关激酶(ERK1/2)、Jun氨基末端激酶(JNK1/2/3)、p38蛋白(α、β、γ和 δ )和ERK5。上述蛋白的调控是通过由MAPK、MAPK激酶和MAPK激酶的激酶组成 的三级级联来行使的。p38 MAPK最初被鉴定为细胞因子抑制性抗炎药物(CSAID)的靶标，其在导致 产生TNF-Ci和其他细胞因子的信号传导途径中起主要作用(Lee等，1984)。在应激应答 和促炎刺激(pro-inflammatorystimuli)过程中，MKK3、MKK4 或 MKK6 将苏氨酸(Thr) 和酪氨酸(Tyr)磷酸化从而激活p38 (Kyriakis和Avrach，2001)。进而，p38将其位于丝 氨酸(Ser)和苏氨酸(Thr)残基上的效应子磷酸化，所述效应子也就是蛋白激酶磷酸酶和 转录因子，如ATF-2、MEF2、MAPKAPK2、MSK1/2或MNK1/2。整个激活级联系 统通过如下4种不同的机制来控制基因表达在染色质的NF-kB结合位点处，使转录因 子激活、使mRNA稳定化、mRNA翻译、以及使组蛋白磷酸化(Shi和Gaestel，2002 ； Sacanni 等，2001)。p38有4种不同的亚型ρ38 α、ρ38 β、ρ38 γ和ρ38 δ，其分别由单独的基因 编码，并且每一种都表现出不同的组织表达模式。如借助于mRNA和蛋白质含量所评定 的那样(Beardmore 等，2005; Wang 等，1997)，ρ38 α 和 ρ38 β 被广谱表达，并且ρ38β 的表达与中枢神经系统组织(大脑、皮层、小脑、海马等)更为相关。ρ38γ主要在骨 骼肌中表达，而ρ38δ主要位于心脏、肾脏、肺和肾上腺中。在细胞水平上，ρ38α和 ρ38 δ似乎是与免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞)最相关的亚型 (Hale等，1999)。利用特定的ρ38 α / β抑制剂进行的药理学抑制以及基因靶向研究已 经表明ρ38α是调控炎症反应的亚型，其很可能是通过它的下游底物ΜΑΡΚΑΡ-Κ2来 进行调控的(Kotlyarov等，1999)。同样，该亚型在胚胎发育早期是必要的，如ρ38α基 因敲除(knock-out)小鼠在胚胎发育期第12.5天时会由于胎盘机能不全和血管障碍而死亡 (Allen 等，2000; Tamura 等，2000; Adams 等，2000)，MKK3/MKK6 双基因敲除小鼠 也会表现出相同的表型(Brancho等，2003)。相反，ρ38 β、ρ38 γ和ρ38 δ基因敲除小 鼠不会表现出任何的发育缺陷(Beardmore等，2005; Sabio等，2005)。ρ38β基因敲除 小鼠对促炎因子刺激(LPS)的应答与野生型对照组对促炎因子刺激的应答相似，这揭示 出该亚型对炎症并不起作用(Beardmore等，2005)。通过使用p38抑制剂的不同化学系列，在体内和体外研究了 p38MAPK通路对 炎症的贡献(Pargellis和Regan，2003; Kumar等，2003)。使用最广泛的抑制剂分子SB203580事实上是ρ38 α / β双抑制剂。对ρ38的抑制会使外周血单核细胞、全血或是 人类单核细胞系THP-I中TNF-α以及其他促炎细胞因子(如IL_1、IL_6和IL_8)的释
放终止。 由于p38介入了 TNF-α的产生，因此已经在其中TNF-α具有病理生理学作用 的动物疾病模型中，对ρ38抑制剂进行了测试。对ρ38的抑制使鼠科动物胶原诱发的关 节炎(CIA)和大鼠佐剂诱发的关节炎(AIA)的严重程度降低(Pargellis和Regan，2003)。 此外，p38抑制剂也改善了关节炎动物模型中骨质的重吸收，这可能是由于p38 MAPK参 与到破骨细胞的分化中。对p38的抑制使克罗恩病鼠科动物模型中的炎症反应减弱，并 使人类克罗恩病患者活组织切片中的TNF-α的产生减少(Hollenbach等，2005; Waetzig 等，2002)。由于p38通路为中性粒细胞所专用，所以p38也被认为是慢性阻塞性肺病 (COPD)的靶标(Nick等，2002)。对p38的抑制可以减少中性白细胞增多、以及减少炎 症细胞因子、减少MMP-9以及减轻肺纤维化(Underwood等，2000)。在受辐射的皮肤模 型中，对p38的抑制可以通过阻断细胞凋亡和炎症反应来保护表皮免受严重的紫外线辐 射照射(Hildesheim等，2004)。对p38的抑制也可以使骨髓发育不良综合征患者的骨髓 造血缺陷逆转，该疾病中TNF-α的过度产生导致病理生理作用(Katsoulidis等，2005)。在造血系统恶性肿瘤(hematopoietic malignancies)中，研究表明p38抑制齐[J 能够通过抑制骨髓基质细胞中IL-6和VEGF的产生而阻断多发性骨髓瘤细胞的增殖 (Hideshima 等，2002)。p38涉及关键的细胞机制，如心血管疾病中常见的细胞凋亡、纤维化和细胞肥 大。对p38的药理学抑制已被证实在改善缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综 合征、慢性心力衰竭和心肌梗死后重塑这些疾病中是有用的(See等，2004)。已经报道，对p38的实验性抑制在减轻这样的神经病动物模型的病痛方面是 有效的，该神经病动物模型依赖于神经胶质细胞中COX-2的表达和TNF-Ci的产生 (Schafers 等，2003; Jin 等，2003; Tsuda 等，2004)。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗p38激酶起作用的任何疾病或病症， 所述疾病或病症包括由过多或紊乱的促炎性细胞因子的产生(如人类或其它哺乳动物中 过多或紊乱的TNF、IL-U IL-6和IL-8的产生)而导致的症状。本发明涵盖这样的应 用以及该化合物在制造用于治疗所述细胞因子介导的疾病或病症的药物中的应用。本发 明还涵盖为了治疗任何所述疾病或病症而对人施用有效剂量的p38抑制剂。p38激酶直接起作用或通过促炎性细胞因子(包括细胞因子TNF、IL-U IL_6和 IL-8)起作用的疾病或病症包括但不限于自身免疫疾病、免疫和炎性疾病、破坏性骨疾 病(destructive bone disorders)、月中瘤性疾病(neoplastic disorders)、神经变性疾病、病毒性 疾病、传染性疾病、心血管疾病、血管生成相关疾病(angiogenesis-relateddisorders)和疼 痛相关疾病。可以被预防或治疗的自身免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣 关节炎、强直性脊柱炎、赖特尔综合征、纤维肌炎、炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗 恩病、多发性硬化症、糖尿病、肾小球性肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮症、慢性甲状腺 炎、格雷夫斯疾病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、血 小板减少症、自身免疫性慢性活动性肝炎、重症肌无力或艾迪生病。
可以被预防或治疗的免疫和炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、呼吸窘迫综合征、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、贝赫切特综合症、 炎性眼病如结膜炎和葡萄膜炎、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、结节病、痛风、发 热、移植排斥反应、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎。可以被预防或治疗的心血管疾病包括但不限于缺血再灌注损伤、局灶性脑缺 血、急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、动脉粥样硬化症、血管炎和
再狭窄。 可以被预防或治疗的破坏性骨疾病包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎、以 及多发性骨髓瘤相关性骨疾病。可以被预防或治疗的肿瘤性疾病包括但不限于实性肿瘤如卡波济氏肉瘤、转 移性黑素瘤和造血系统恶性肿瘤(如急性或慢性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤)。可以被预防或治疗的神经变性疾病包括但不限于帕金森氏症、阿尔茨海默氏 病、外伤引起的神经变性疾病或亨丁顿氏舞蹈症。可以被预防或治疗的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲肝、乙 肝和丙肝)、HIV感染、Epstein-Barr感染、巨细胞病毒视网膜炎、SARS或A型禽流感
病毒感染。可以被预防或治疗的传染性疾病包括但不限于败血症、脓毒性休克、内毒素 性休克、格兰氏阴性败血症、毒性休克综合征、志贺氏菌病或脑型疟。可以被预防或治疗的血管生成相关疾病包括但不限于血管瘤、眼新生血管形 成、黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。可以被预防或治疗的疼痛相关疾病包括但不限于神经性疼痛(如糖尿病神经 病变、带状疱疹后遗神经痛或三叉神经痛)、癌症相关性疼痛、慢性疼痛(如腰背疼痛综 合征)和炎性疼痛。可以被预防或治疗的其他杂类疾病或病症包括但不限于骨髓增生异常综合 征、恶病质、子宫内膜异位症、急性皮肤损伤(如晒伤)和伤口愈合。考虑到对p38促分裂原活化蛋白激酶的抑制所介导的生理学效应，最近公开 了一些化合物用于治疗或预防类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急 性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合 征、骨质疏松症、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、动脉 粥样硬化症、骨关节炎和多发性骨髓瘤。例如参见WO 99/01449、WO 00/63204、 WO 01/01986、WO 01/29042、WO 02/046184、WO 02/058695、W002/072576、 WO 02/072579、WO 03/008413、WO 03/033502、W003/087087、WO 03/097062、 WO 03/103590, WO 2004/010995, W02004/014900, WO 2004/020438, WO 2004/020440、WO 2005/018624、WO 2005/032551、WO 2005/073219。近来发现螺[环烷基-1，3'-吲哚]-2' (Γ H)-酮的某些取代衍生物是p38 促分裂原活化蛋白激酶的新颖有效的抑制剂，因此可以用于治疗或预防这些疾病。本发明进一步的目的是提供用于制备所述化合物的方法、含有有效量所述化合 物的药物组合物、所述化合物在制备用于治疗通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶而可 以得到改善的病理学状况或疾病的药物中的应用、以及通过抑制p38促分裂原活化蛋白
权利要求
1.由式⑴表示的化合物及其可药用的盐和N-氧化物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自三唑基、卩恶二唑基和咪唑基，所有这些基 团均可以任选地被一个选自直链或支链的CV4烷基、C3_6环烷基和-CF3的基团取代，或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示氢原子、直链或支链的 CV4烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基-CV2亚烷基、异卩恶唑基、三唑基或吡啶基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1表示可以任选地被一个甲基取代的三唑基，或 者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示氢原子、甲基、环丙基、环丙基 甲基、环丁基或异卩恶唑基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1表示可以任选地被一个甲基取代的三唑基，或 者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示环丙基或异聰唑基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2选自由氯原子和甲基组成的组。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2表示甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3选自由氢原子和甲基组成的组。
8.根据权利要求7的化合物，其中R3表示氢原子。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4和R5各自独立地表示甲基或2-羟 基乙基，或者，R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子合起 来形成由下式表示的环状基团
11.根据权利要求9或10的化合物，其中G5选 自-O-、-S-、-C(R7R8)-*-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、吗啉基和 吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子或甲基，L选自直接键合、-S02_、-(CO) O-和-C(O)NH-,并且R9表示甲基、叔丁基、环丙基、苯基，其中所述苯基可任选地被 氯原子、哌嗪基或吗啉基取代。
12.根据权利要求11的化合物，其中L选自由直接键合和-SO2-组成的组，并且R9 表示甲基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中G1选自基团-CH=和-CF =。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中G2选自氮原子和基团-CH=。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中G3选自由氮原子、基团-CH= 和-CCl =组成的组。
16.根据权利要求15的化合物，其中G3选自由氮原子和基团-CH=组成的组。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物，其中G4选自氮原子或基团-CH=。
18.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中R1表示可以任选地被一个甲基取代 的三唑基，或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示环丙基或异卩恶唑 基，R2表示甲基，R3表示氢原子，R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表 示的环状基团
19.根据权利要求1的化合物，其为以下化合物之一N-环丙基-4-甲基-3-(2 ‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺N-环丙基_3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 N-环丙基-4-甲基-3-(2 ‘-氧代-1'，2 ‘ - 二氢螺[环丁烷-1，3 ‘-吲 哚h6'-基)苯甲酰胺N-异丙基-4-甲基-3-(2 ‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺N-4-二甲基-3-(2'-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺 4-甲基-3-(2'-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺 3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺N-环丁基-4-甲基-3-(2 ‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(2 ‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]_6'-基) 苯甲酰胺N-叔丁基-4-甲基-3-(2 ‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚|-6'-基)苯甲酰胺4-甲基-3-(2‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]_6'-基)-N-(吡啶-2-基) 苯甲酰胺N-(异嗯唑-3-基)-4-甲基-3-(2‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基) 苯甲酰胺4-甲基-3-(2'-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)-N-(1H_1，2， 4-三唑-3-基)苯甲酰胺4-氯-N-环丙基-3-(2 ‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(2 ‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]_6'-基) 苯甲酰胺N-环丙基-6-甲基-5-(2 ‘-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)烟酰胺N-环丙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺 N-(环丙基甲基)-3- (3，3- 二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺 3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-吲哚-6-基)-N-异嗯唑-3-基-4-甲基 苯甲酰胺N-环丙基-4-甲基-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯甲酰胺 N-环丙基-4-甲基-3-(2 ‘-氧代螺[环己烷-1，3' -二氢吲哚]-6'-基)苯甲酰胺N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2' , 3' , 5' , 6'-四氢螺[二氢吲哚_3，4'-吡 喃]-6-基)苯甲酰胺N-异噁唑-3-基-4-甲基-3-(2-氧代-1，2，2'，3'，5'，6'-六氢螺[吲 哚-3，4'-吡喃]-6-基)苯甲酰胺3-(3，3-双(2-羟基乙基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-N-环丙基_4_甲基苯甲酰胺 N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2' , 3' , 5' , 6'-四氢螺[二氢吲哚_3，4'-噻 喃]-6_基)苯甲酰胺N-环 丙基-3-(2-氧代-1，2, 2' , 3' , 5' , 6'-六氢螺[吲哚_3，4'-噻 喃-1-氧化物卜6_基)-4-甲基苯甲酰胺N-环丙基 _3-(1'，1' - 二氧化-2-氧代-1，2，2' , 3' , 5' , 6'-六氢螺[吲 哚-3，4'-噻喃]-6-基)-4-甲基苯甲酰胺N-(环丙基甲基)-3-(Γ，1' - 二氧化-2-氧代-1，2，2' , 3' , 5' , 6'-六 氢螺[吲哚-3，4'-噻喃h6-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-环丙基-4-甲基-3-(1 ‘-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]-6_基)苯甲酰胺 6-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4'-哌 啶hi'-羧酸叔丁酯N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(1' _(甲基磺酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4'-哌 啶h6-基)苯甲酰胺N-环丙基-3-(4，4-二氟-2'-氧代螺[环己烷-1，3' -二氢吲哚]_6'-基)_4_甲 基苯甲酰胺3_(4，4- 二氟-2 ‘-氧代-1 ‘，2 ‘ - 二氢螺[环己烷-1，3 ‘ -口引 哚]-6 ‘-基)-N-异嗯唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺N-环丙基-3-(4-羟基-2'-氧代螺[环己烷-1，3' -二氢吲哚|-6'-基)-4_甲 基苯甲酰胺(主要异构体)N-环丙基-3-(4-羟基-2'-氧代螺[环己烷-1，3' -二氢吲哚|-6'-基)-4_甲 基苯甲酰胺(次要异构体)N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2 ‘-氧代螺[环己烷-1，3 ‘ -二氢吲 哚h6'-基)-4_甲基苯甲酰胺(主要异构体)N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2 ‘-氧代螺[环己烷-1，3 ‘ -二氢吲 哚h6'-基)-4_甲基苯甲酰胺(次要异构体)N-(环丙基甲基)-3-(4_羟基-2 ‘-氧代螺[环己烷-1，3 ‘ -二氢吲 哚]_6'-基)-4_甲基苯甲酰胺N-环丙基-4-甲基-3-(4-(2-吗啉乙氧基)-2'-氧代螺[环己烷-1，3' - 二氢吲 哚]-6'-基)苯甲酰胺N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2 ‘-氧代螺[环己烷-1，3 ‘ - 二氢吲 哚h6'-基)苯甲酰胺(主要异构体)N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2 ‘-氧代螺[环己烷-1，3 ‘ - 二氢吲 哚h6'-基)苯甲酰胺(次要异构体)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4-吗啉基-2'-氧代螺[环己烷-1，3' - 二氢吲 哚h6'-基)苯甲酰胺(主要异构体)N-环丙基-4-甲基-3-(2‘-氧代-1'，2' - 二氢螺[环戊烷-1，3'-吡咯并[2， 3_b]卩比啶]-6'-基)苯甲酰胺3-(5'-氯-2'-氧代螺[环戊烷-1，3' -二氢吲哚]_6'-基)-N-环丙基-苯甲酰胺N-环丙基-3-(3，3- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，2_b]吡 啶-6-基)-4_甲基苯甲酰胺N-环丙基-4-甲基-3-(2‘-氧代-1'，2' -二氢螺[环戊烷-1，3'-吡咯并-[3， 2_b]卩比啶h6'-基)苯甲酰胺N-环丙基-4-甲基-3-(2'-氧代-1'，2，2'，3，5，6-六氢螺[卩比喃-4，3'-吡 咯并-[3，2-b]吡啶]-6'-基)苯甲酰胺N-环丙基_3-(4，4-二氟-2'-氧代-1'，2' - 二氢螺[环己烷-1，3'-吡咯并 [3，2-b]卩比啶h6'-基)-4_甲基苯甲酰胺盐酸盐N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2'-氧代-1'，2' -二氢螺[环己烷-1，3'-吡 咯并[3，2-b]吡啶]_6'-基)苯甲酰胺(主要异构体)N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2'-氧代-1'，2' -二氢螺[环己烷-1，3'-吡 咯并[3，2-b]吡啶]_6'-基)苯甲酰胺(次要异构体)N-环丙基-4-甲基-3-(2‘-氧代-1'，2' - 二氢螺[环戊烷-1，3'-吡咯并[3，.2-c]吡啶]-6'-基)苯甲酰胺N-环丙基-4-甲基-3-(6‘-氧代-6'，7' - 二氢螺[环戊烷-1，5'-吡咯并[2，.3-d]嘧啶h2'-基)苯甲酰胺6' -(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3' -二 氢吲哚]-2'-酮6' -[2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]螺[环丁烷-1，3' -口引 哚]-2' (1' H)-酮6' -(2-甲基-5-(4H_l，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3' - 二氢吲 哚-酮6' -(5-(5-环丙基-411-1，2，4-三唑-3-基)-2_甲基苯基)螺[环戊烷-1，3' -二 氢吲哚]-2'-酮6' -(2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H_l，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1， 3' -二氢吲哚-酮.3，3-二甲基-6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)二氢吲 哚-2-酮.6-(2_ 甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2‘，3'，5'，6'-四 氢螺[二氢吲哚-3，4'-吡喃]-2-酮.1' -(4-氯苯基)-6-(2_甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶h2-酮.6-[3_ 氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-2 ‘ , 3' , 5', 6'-四氢-螺[吲哚_3，4' _吡喃]-2(1H)_酮6' -[2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-2，3，5，6-四氢螺[口比 喃-4，3'-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2' (1' H)-酮盐酸盐.4，4-二氟-6' -(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己 烷-1，3' -二氢吲哚]-2'-酮.4-羟基-6' -(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1， 3' -二氢吲哚]-2'-酮6' -(3-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-羟基-4-甲 基螺[环己烷-1，3' -二氢吲哚]-2'-酮6' -(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-吗啉乙氧基)螺 [环己烷-1，3' -二氢吲哚]-2'-酮.6-(2_甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-Γ _(甲基磺酰基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶h2-酮 .6-(2_甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1 ‘-甲苯磺酰基螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶h2-酮.6' -(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-吗啉基螺[环己 烷-1，3' -二氢吲哚|-2'-酮.6' -(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-嗯二唑-2-基)苯基)螺[环戊烷-1，3' - 二 氢吲哚]-2'-酮.6' -(2-甲基-5-(1，3，4-嗯二唑-2-基)苯基)螺[环戊烷-1，3' - 二氢吲 哚-酮.4，4-二氟-6' -(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-嗯二唑-2-基)苯基)螺-[环己 烷-1，3' -二氢吲哚|-2'-酮.4-羟基-6' -(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-嗯二唑-2-基)苯基)螺[环己烷-1， 3' -二氢吲哚-酮.6' -(5-(5_环丙基-1，3，4-P恶二唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基螺[环己烷-1， 3' -二氢吲哚-酮.6' -(2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3' -二 氢吲哚]-2'-酮.6' -(2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-嘁二唑-5-基)苯基)螺[环戊烷-1，3' -二 氢吲哚]-2'-酮.6-[2_甲基-5-(2-甲基-IH-咪唑-5-基)苯基]-2' , 3' , 5' , 6'-四氢螺[口引 哚-3，4'-吡喃]_2 (IH)-酮.6-(2-甲基-5-(5-甲基-IH-咪唑-2-基)苯基)-2' , 3' , 5' , 6'-四氢螺_[二 氢吲哚-3，4'-吡喃h2-酮。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，用于治疗通过抑制p38促分裂原活化蛋白 激酶能够得到改善的病理学状况或疾病。
21.根据权利要求20的化合物，其中所述的病理学状况或疾病为类风湿性关节 炎、缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、 过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、类风湿性脊椎 炎、牛皮癣、动脉粥样硬化症、骨关节炎或多发性骨髓瘤。
22.—种药物组合物，包含如权利要求1-19中任一项所限定的化合物、以及与该化合 物混合的可药用的稀释剂或载体。
23.权利要求1-19中任一项所限定的化合物在制备用于治疗权利要求20或21所限定 的病理学状况或疾病的药物中的应用。
24.一种治疗患有权利要求20或21所限定的病理学状况或疾病的患者的方法，包括 给所述患者施用有效量的权利要求1-19中任一项所限定的化合物。
25.—种组合产品，其包含(i)根据权利要求1-19中任一项的化合物；和(ii)另外的化合物，其选自(1)M3毒蕈碱受体拮抗剂，(2)β 2-激动剂，(3)PDE4抑 制剂，(4)皮质留类，(5)白三烯D4拮抗剂，(6)表皮细胞生长因子受体激酶抑制剂， (7) A2B腺苷受体拮抗剂，(S)NKl受体激动剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)Syk激酶抑制 齐U，(11)CCR3拮抗剂，(12)VLA_4拮抗剂，(13)氨甲蝶呤，(14)JAK3抑制剂，(15)DHODH抑制剂，以及(16) DMARD (缓解病情的抗风湿药) 。
全文摘要
本发明涉及新的具有通式(I)的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中的应用
文档编号C07D491/10GK102026972SQ200980117671
公开日2011年4月20日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月11日
发明者保罗·罗伯特·伊斯特伍德, 努利亚·阿吉拉·伊斯基耶多, 贝尼特·比达尔·胡安, 雅各布·贡扎利兹·罗德里格斯 申请人:奥米罗有限公司