专利名称：哒嗪酮葡糖激酶激活剂的利记博彩app
哒嗪酮葡糖激酶激活剂本发明涉及式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.根据权利要求1的式I化合物，其具有式(Ix)
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中X是氧。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中X选自由以下组成的组NR，S，S(O),S (O) 2 和CH2,并且其中R是氢或低级烷基。
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中X不存在。
6.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R1是芳基，所述芳基是未取代 的或被以下基团独立地单_、二-或三-取代的卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级羟烷基， 低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，-S (O2)-低级烷基，芳基，-CH2-芳基，-0-芳基，杂芳基，氰 基，低级烷酰基，环烷基，杂环基或-C (0)-杂环基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R1是苯基，所述苯基是未取代 的或被以下基团独立地单_、二-或三-取代的卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，氰 基，低级烷氧基，低级羟烷基，-S (O2)-低级烷基，低级烷基或低级烷酰基。
8.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R1选自由以下组成的组 -杂芳基，其是未取代的或被卤素，低级烷基或低级卤代烷基取代的，-2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-5-基， -2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-2-基甲基， -5,6,7,8-四氢-萘-1-基，-IH-吲哚-4-基，其是未取代的或被低级羟烷基取代的，-4-羟基-吲哚-1-基，-2，2- 二甲基-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-基，-7-甲基-2，3- 二氢化茚-4-基，-2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基，禾口-异喹啉基。
9.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R1选自由以下组成的组2，3-二 氟-苯基，2，4-二氟-苯基，2，5-二氟-苯基，2，6-二氟-苯基，`5，6，7，8-四氢-萘-1-基， 3-苯氧基-苯基，2-(吡咯烷-1-羰基)-苯基，2-环戊基-苯基，2-环己基-苯基，2-吡 咯烷-1-基_苯基，2-哌啶-1-基-苯基，2-吗啉-4-基-苯基，2-乙酰基-苯基，2-氰 基-苯基，2-氟-苯基，2-甲磺酰基-苯基，2-甲氧基-苯基，2-甲基-吡啶-3-基，2-三 氟甲基-苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-甲氧基-苯基，4-三 氟甲基-苯基，环戊基，环戊基甲基，异喹啉-5-基，甲基，萘-1-基，邻-甲苯基，苯基，批 啶-3-基，喹啉-5-基，喹啉-8-基，2-联苯基，2，3，6-三甲基-苯基，2，2- 二甲基-2，3- 二 氢_苯并呋喃-7-基，2-叔丁基-苯基，2，6- 二甲基-环己基，2，3- 二氯-苯基，7-甲基-2， 3- 二氢化茚-4-基，环丁基，IH-吲哚-4-基，2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基，2-三氟 甲氧基-苯基，6-甲基-吡啶-2-基，2-氟-5-甲基-苯基，2-(2_羟基-乙基)-苯基， 4，6- 二甲基-嘧啶-2-基，2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基，3-氯-2-氟-苯基，(2，6- 二氟-3-甲基-苯基，4-三氟甲基-嘧啶-2-基，2-氟-4-甲氧基-苯基，2，4- 二甲 基-苯基，2-氯-4-甲氧基-苯基，2-氯-4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-2，6- 二氟-苯 基，2-氯-苯基，2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-5-基，2-(2-氯-苯基)-乙基和 2-氯-3-三氟甲基-苯基，2-氯-3-甲氧基-苯基和3-氟-吡啶-2-基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R2选自由以下组成的组-低级烷基，-环烷基，-杂环基，和-芳基，其是未取代的或被卤素独立地单_或二 _取代的。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R2选自由以下组成的组苯 基，二氯_苯基，二氟_苯基，环丁基，环戊基，环己基，丙基，3-戊基，异丙基，苯基，叔丁基， 四氢_呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基和四氢-吡喃-4-基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中R3是通过环碳原子连接到 所示胺基的未取代的或取代的杂芳基，其中一个杂原子是与连接环碳原子相邻的氮，所述 取代的杂芳基在除与所述连接碳原子相邻外的位置被以下基团独立地取代卤素，低级 烷基，低级商代烷基，低级羟烷基，低级烷氧基羰基，羧基，低级烷酰基烷氧基，环烷基，芳 基，-CH2-芳基，杂环基或-CH2-杂环基。
13.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物，其中R3是选自由以下组成的组的 杂芳基IH-吡唑-3-基，噻唑-2-基，[1,2,4]噻二唑-5-基，[1,3,4]噻二唑_2_基，口比 啶-2-基和吡嗪-2-基，其是未取代的或在除与所述连接碳原子相邻外的位置被以下基团 独立地取代卤素，低级烷基，低级卤代烷基，低级羟烷基，低级烷氧基羰基，羧基，低级烷酰 基烷氧基，环烷基，芳基，-CH2-芳基，杂环基或-CH2-杂环基。
14.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中所述的在R3的杂芳基是被卤 素，低级烷基，低级商代烷基，低级羟烷基，低级烷氧基羰基，羧基或低级烷酰基烷氧基取代 的。
15.根据权利要求1至14中任何一项的式I化合物，其中所述的在R3的杂芳基是被 1-(S) -2，3- 二羟基-丙基，1-(R) -2，3- 二羟基-丙基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-乙 基，2-甲氧基-乙基，甲基，氯，氟，三氟甲基，甲氧基羰基或羧基取代的。
16.根据权利要求1的式I化合物，其中X不存在，R1是氢，Y是氢并且Q是O-芳基。
17.根据权利要求1的式I化合物，其中X是0，Y选自由卤素，低级烷基和芳基组成的 组，并且Q是氢。
18.根据权利要求1的式I化合物，其中X-R1和Y与它们连接的C原子一起形成苯基 部分，所述苯基是未取代的或被卤素，低级烷基或低级烷氧基单_、二 _或三取代的。
19.A根据权利要求1的式I化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组6-{3_环戊基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-6_氧代-6Η-哒嗪-1-基]-丙酰基氨 基}_烟酸甲酯，6-{3_环戊基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-6_氧代-6Η-哒嗪-1-基]-丙酰基氨 基}_烟酸，6-[3-环戊基-2-(6-氧代-4-邻-甲苯基氧基-6Η-哒嗪-1-基)_丙酰基氨基]-烟酸甲酯，6- {3-环戊基-2- [4- (2-氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰基氨基}-烟 酸甲酯，3_环戊基-2-[4-(2，6- 二氟-3-甲基-苯氧基)-6_氧代-6H-哒 嗪-1-基]-N-[l- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3_环戊基-N- [ 1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4-(萘-1-基氧 基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，6- {3-环戊基-2- [4- (2-氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸，3_环戊基-2- [4- (2，6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1- (2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，6- [3-环戊基-2- (6-氧代-4-邻-甲苯基氧基-6H-哒嗪-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸，3-环戊基-N- [1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (1H-吲哚-4-基 氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环戊基-2- [4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [5- ((S) -1，2- 二 羟基_乙基)_吡嗪-2-基]-丙酰胺，3-环戊基-N-[l-(2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-[6-氧代_4_(5，6， 7，8-四氢-萘-1-基氧基)-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环己基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]-Ν-[1_(2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，N- [1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (3-乙氧基-2，6- 二氟-苯 氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，2-[4- (2-氯-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-3-环戊基-N- [1- ((R) -2，3- 二羟 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，6- {3-环戊基-2-[6-氧代-4- (5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-6H-哒嗪基]-丙 酰基氨基}_烟酸，3_ 环戊基-N- [ 1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-氟-5-甲 基-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环戊基-2-[4-(2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N-[1- ((S) -2，3- 二 羟基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-环戊基-N- [1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧基-苯 氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3_ 环戊基-N- [ 1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (7-甲基-2，3- 二 氢化茚-4-基氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环己基-2- [4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二 羟基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，6- {3-环戊基-2-[6-氧代-4- (5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-6H-哒嗪基]-丙 酰基氨基}_烟酸甲酯，3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-5-基氧基)-6_氧代-6H-哒 嗪-1-基]-N-[l-(2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-环戊基-2- [4- (2，3- 二氯-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二 羟基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2-[4- (3-氯-2-氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-3-环戊基-N- [1- ((R) -2， 3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-环戊基-2-[4- (2-氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1- (2-羟基-2-甲 基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-环己基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N-[1- (2-羟基-乙 基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，N- (5-氯-1-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-环戊基-2- [6-氧代-4- (2-三氟甲基-苯氧 基)-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环戊基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N-[1- (2-羟基-乙 基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-环戊基-N- [1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (6-氧代-4-邻-甲 苯基氧基-6H-哒嗪-1-基)-丙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]-4-甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-[6-氧代-4- (2-吡 咯烷-1-基_苯氧基)-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环戊基-N-[l-(2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-[6-氧代-4-(2，3， 6-三甲基-苯氧基)-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环戊基-2- (6-氧代-4-苯氧基-6H-哒嗪-1-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺， 3-环戊基-N-[1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-[6-氧代-4- (2-三 氟甲基-苯氧基)-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3_环戊基-2- [4- (2，3- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1- (2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2- [4- (2-氰基-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-3-环戊基-N- [1- (2-羟基-2-甲 基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2- [4- (2-乙酰基-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-3-环戊基-N- [1- (2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N-[1- (2-羟基-2-甲基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，2-[4-(2-氯-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]-Ν-[1-(2-羟基-2-甲基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，2-[4- (2-氯-4-甲氧基- 苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]_3_环己基-N- [1- (2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-环戊基-N-[1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [6-氧代-4- (2-三 氟甲氧基-苯氧基)-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环戊基-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-[6_氧代_4_(2_三氟甲基-苯氧 基)-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，4-甲基-2-[6-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)_6H_哒嗪-1-基]-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，4-甲基-2- [4-(萘-1-基氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-戊酸[1- ((R) _2，3- 二羟 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，3-环丁基-2- [4- (2，6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1-(2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，6-{3-环戊基-2-[4-(2-环戊基-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰基氨 基}_烟酸，2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，3_环戊基-2- [4- (2-环戊基-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1- (2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2-[4-(2，6_二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]_4_甲基-戊酸[1_(2_羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，3-环己基-2-[4-(2，4-二甲基-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]-N-[l_(2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3_环戊基-2- [4- (2，5- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1- (2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2-[4-(2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N-[1- ((R) -2，3- 二羟基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，3-环戊基-2-[6-氧代-4- (2-三氟甲基-苯氧基)-6H-哒嗪-1-基]-N-吡嗪_2_基-丙 酰胺，4-甲基-2-[6-氧代-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-6H-哒嗪基]-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]-4-甲基-戊酸[1_((R)_2， 3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，3-环戊基-N-[1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (3-甲氧基-苯 氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，3-环戊基-N-[l-(2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-(6-氧代-4-苯硫 基-6H-哒嗪-1-基)-丙酰胺，2-[4-(2，6_ 二氟-苯氧基)-6_氧代-6H-哒嗪-1-基]-4-乙基-己酸[1_(2_羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-6_ 氧代-6H-哒嗪-1-基]_3-(2，6_ 二 氟-苯 基)-N-[l-(2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-环丁基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N-[1- (2-羟基-乙 基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N-[1- (2-羟基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，3_环戊基-N- [ 1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [6-氧代-4-(喹 啉-8-基氧基)-6H-哒嗪-1-基]-丙酰胺，2-[4- (2-叔丁基-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-3-环戊基-N- [1- (2-羟 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-环戊基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二 羟基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，或其药用盐。
20.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至19中任何一项的式I化 合物或其药用盐和药用载体。
21.用作治疗活性物质的根据权利要求1至19中任何一项所述的式I化合物。
22.用于治疗糖尿病的根据权利要求1至19中任何一项所述的式I化合物。
23.根据权利要求1至19中任何一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药 物用于治疗糖尿病。
24.一种治疗代谢疾病和/或紊乱的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给药治疗 有效量的根据权利要求1至19中任何一项的式I化合物的步骤。
25.一种用于制备根据权利要求1至19中任何一项的式I化合物的方法，该方法包括 a)使式(VIII)化合物 其中X，Y，Q，R1和R2如权利要求1中所定义，与式(IX)化合物R3-NH2,其中R3如权利要求1中所定义，在酰胺偶联剂和碱存在下反应，以获得式I化合物 并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
26.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物以及其药用盐，其中X，Y，Q和R1至R3如说明书中所定义，其中取代基是如说明书中公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗代谢疾病和紊乱，例如II型糖尿病。
文档编号C07D401/12GK102007116SQ200980113224
公开日2011年4月6日 申请日期2009年4月6日 优先权日2008年4月16日
发明者南希-埃伦·海恩斯, 史蒂文·约瑟夫·贝特尔, 拉马凯斯·萨拉布, 李·阿波斯托·麦克德莫特, 杰斐逊·赖特·蒂利, 纳森·罗伯特·斯科特, 罗伯特·弗朗西斯·凯斯特, 钱义民 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司