专利名称：制造核苷四磷酸类似物的方法
技术领域：
本发明提供化合物及制造腺嘌呤核苷四磷酸化合物的方法。特别是，本发明提供组合物及制造腺嘌呤核苷-呋喃核糖苷四磷酸(adenosine-ribofuranoside tetraphosphate)化合物的方法。
背景技术：
P2Y2受体存在于身体的粘膜表面，包括肺、眼、上气道、口、阴道及胃肠道，以及非粘膜表面上，例如视网膜色素上皮(RPE)。P2Y2受体协调下呼吸道的上部以及消化道的粘液纤毛清除能力的整个机制。经由局部递送可结合并活化这些受体的分子，能治疗性调节此过程。P2Y2受体存在于排列在气道的这三种主要细胞类型的每一种上纤毛上皮细胞、 杯状细胞及第二型肺泡细胞。随着纤毛上皮细胞上P2Y2受体的活化，从细胞释放盐及水， 粘液分泌物被水合化，并增加纤毛摆动频率。杯状细胞上P2Y2受体的活化调节粘蛋白 (mucin)的释放。以及当第二型肺泡细胞上P2Y2受体被活化时，释放表面活性剂维持最小周边气道(peripheral airways)的表面张力及防止他们萎缩。肺脏及上气道通过P2Y2调节的粘膜水合作用的活化及纤毛清除能力，提供机会用于治疗疾病如囊性纤维化及包括鼻部症状如充血、压力及鼻塞的上呼吸道失调。这些上呼吸道失调包括鼻窦炎、过敏性鼻炎、以及上呼吸道感染，如一般的感冒与流行性感冒。再者，增加肺脏的纤毛清除能力使能从肺脏非侵略性的收集粘液样品，其可能有助于肺癌的诊断。慢性阻塞性肺病(COPD)的特征是粘液分泌物保留于肺脏，经过一段时间后造成渐进式肺功能障碍。经诊断为COPD的许多病人具有称慢性支气管炎(CB)的病症。囊性纤维化及先天性纤毛运动异常症(PCD)是肺脏失调的其它实例，其具有类似于COPD的临床概况。先天性或继发性纤毛运动异常症导致留存的分泌物只能经由咳嗽清除。具有COPD的大部分病人利用咳嗽帮助清除因纤毛清除能力受损而留存的分泌物。鼻窦炎的特征也是留存的粘液分泌物的累积，其为副鼻窦发炎通常与上呼吸道感染有关联。在美国，此症状影响许多人。中耳炎(OM)是中耳的病毒或细菌感染，主要对三岁以下的儿童来痛苦。其通常因上呼吸道感染而加速发生，通过鼻咽及咽鼓管散布到中耳内。抗生素治疗后，中耳内累积的液体导致听力受损及潜在的语言及认知发展延迟。增进中耳分泌物的清除应可减少或消除中耳炎的重大后遗症。肺炎是一种与留存的分泌物有关的呼吸系统疾病。此病每年折磨很多人，且是慢性病病人死亡的主要原因。在那些处于发展为肺炎的风险的人中，不会行动的病人通常具有发展该病的高风险。有时，增加泪水系统的排水是理想的治疗，因为鼻泪管系统的不当功能可造成过量流泪(泪漏)、粘液脓性排出、及/或复发性泪囊炎。目前鼻泪管阻塞的治疗大部分是侵略性的手术程序，此并不理想。眼泪分泌可来自副泪器组织受刺激，通过P2Y2及/或P2W 嘌呤受体中介机制，类似于水合化气道上皮细胞者。干眼症是角膜前泪液膜异常所产生的适应症的一般用语，特征为减少眼泪产生或增加泪液膜蒸发，并伴随其造成的眼表疾病。目前干眼症的药物制疗经常局限于投予人工泪液(生理食盐水)以对眼睛暂时再补充水分。 此种治疗通常只提供短期的舒缓，且需时常投药。通常粘液分泌物是通过纤毛清除能力(MCC)系统移除。MCC依赖三种成分的整合作用1)杯状细胞及粘膜下腺的粘液分泌；幻上皮细胞上纤毛的运动，将粘液推进穿过腔道表面；以及；3)传送离子进出腔道上皮细胞，此伴随控制水流入粘液中。子宫、子宫颈及阴道粘膜细胞的分泌功能也对生殖道的功能及健康具有深切的作用。举例而言，子宫颈粘液的质和量改变遍及月经周期，且如此改变戏剧性影响受孕。在提高雌激素含量的影响下，子宫颈粘液变得稀少以使精虫通过。月经周期的末期，由于孕酮(progesterone)含量增加， 粘液变得粘稠且不利于精子穿入，藉此关闭受孕的窗口。如此子宫颈粘液的粘稠化被认为是仅用黄体激素(progestin)避孕的避孕作用的主要模式。因此，有需要发展制造作用在P2Y受体，例如P2A或P21受体的化合物的新颖的及改良方法。
发明内容
本发明的一态样提供一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-A化合物与式II-A化合物以形成式III-A化合物，其中式I-A是以下式表示
权利要求
1. 一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-A化合物与式II-A化合物以形成式 III-A化合物，其中式I-A是以下式表示其中R1是C1-C4烷基；R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2 —起形成碱土金属；以及 χ是0、1或2 ； 式II-A是以下式表示
2.如权利要求1所述的方法，其中R2是H、Na或K。
3.如权利要求1所述的方法，其中该式I-A化合物是以下式表示
4.如权利要求1所述的方法，其中该式II-A化合物是以下式表示
5.如权利要求1所述的方法，其中该式III-A化合物是以下式表示
6.如权利要求1所述的方法，其中式I-A化合物是以下式表示
7.如权利要求1所述的方法，其中该式II-A化合物是以下式表示
8.如权利要求1所述的方法，其中该式III-A化合物是以下式表示
9.如权利要求1所述的方法，进一步包含混合一路易斯酸。
10.如权利要求9所述的方法，其中该路易斯酸是Μη)(2，其中X是卤素。
11.如权利要求1所述的方法，进一步包含混合式III-A化合物与烷化剂以形成式 IV-A化合物，其中式IV-A是以下式表示
12.如权利要求11所述的方法，其中该式IV-A化合物是以下式表示
13.如权利要求11所述的方法，其中该烷化剂是R-X，其中R是甲基以及X是溴、碘、甲 ^酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
14.如权利要求11所述的方法，其中该式I-A化合物是以下式表示
15.如权利要求14所述的方法，进一步包含混合式V-A化合物与R’ O-P(O) (OR’ )-O-P(O) (OR’)2及磷酸偶合剂以形成式I-A化合物，其中R’是H或碱金属，以及式 V-A是以下式表示
16.如权利要求15所述的方法，其中该式V-A化合物是以下式表示
17.如权利要求15所述的方法，其中该式V-A化合物是以下式表示
18.如权利要求15所述的方法，其中该磷酸偶合剂是1，1'-羰基二咪唑。
19.如权利要求15所述的方法，进一步包含混合式VI-A化合物与磷酸化剂以形成式 V-A化合物，其中式VI-A是以下式表示
20.如权利要求19所述的方法，其中该式VI-A化合物是以下式表示
21.如权利要求19所述的方法，其中该磷酸化剂是P(O)(O-烷基)3。
22.如权利要求19所述的方法，进一步包含混合式VII-A化合物与酰基-去保护剂以 形成式VI-A化合物，其中式VII-A是以下式表示
23.如权利要求22所述的方法，其中该式VII-A化合物是以下式表示
24.如权利要求22所述的方法，其中酰基_去保护剂是碱和C1-C6醇的混合物。
25.如权利要求22所述的方法，其中去保护剂是NH3和MeOH的混合物。
26.如权利要求22所述的方法，进一步包含混合式VIII-A化合物、烷氧基酚及路易斯 酸以形成式VII-A化合物，其中式VIII-A是以下式表示
27.如权利要求沈所述的方法，其中该式VIII-A化合物是以下式表示
28.如权利要求沈所述的方法，其中该路易斯酸是SnCl4或TiCl4。
29.如权利要求1所述的方法，其中该式I-A化合物是以下式表示
30.如权利要求1所述的方法，其中该式II-A化合物是以下式表示
31.如权利要求11所述的方法，其中该式I-A化合物是以下式表示
32.如权利要求31所述的方法，进一步包含混合式VI-A化合物与磷酸化剂以形成式 I-A化合物，其中式VI-A是以下式表示
33.如权利要求32所述的方法，其中该式VI-A化合物是以下式表示
34.如权利要求32所述的方法，其中该磷酸化剂是P(O)(O-烷基)3。
35.如权利要求32所述的方法，进一步包含混合式VII-A化合物与酰基-去保护剂以形成式VI-A化合物，其中式VII-A是以下式表示
36.如权利要求35所述的方法，其中该式VII-A化合物是以下式表示
37.如权利要求35所述的方法，其中该酰基-去保护剂是碱和C1-C6醇的混合物。
38.如权利要求35所述的方法，其中酰基-去保护剂是NH3和MeOH的混合物。
39.如权利要求35所述的方法，进一步包含混合式VIII-A化合物、烷氧基酚及路易斯酸以形成式VII-A化合物，其中式VIII-A是以下式表示
40.如权利要求39所述的方法，其中该式VIII-A化合物是以下式表示
41.如权利要求39所述的方法，其中该路易斯酸是SnCl4或TiCl4。
42.一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-C化合物和式II-C化合物以形成式III-C化合物，其中式I-C是以下式表示
43.如权利要求42所述的方法，其中R2是H、Na或K。
44.如权利要求42所述的方法，其中该式I-C化合物是以下式表示
45.如权利要求42所述的方法，其中该式II-C化合物是以下式表示
46.如权利要求42所述的方法，其中该式III-C化合物是以下式表示
47.如权利要求42所述的方法，其中该式I-C化合物是以下式表示
48.如权利要求42所述的方法，其中该式II-C化合物是以下式表示
49.如权利要求42所述的方法，其中该式III-C化合物是以下式表示
50.如权利要求42所述的方法，进一步包含混合路易斯酸。
51.如权利要求50所述的方法，其中该路易斯酸是MnCl2。
52.如权利要求42所述的方法，进一步包含混合式III-C化合物与烷化剂以形成式 IV-C化合物，其中式IV-C是以下式表示
53.如权利要求52所述的方法，其中该式IV-C化合物是以下式表示
54.如权利要求52所述的方法，其中该烷化剂是R-X，其中R是甲基，X是溴、碘、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
55.如权利要求52所述的方法，进一步包含混合式V-C化合物、吗福啉和碳二亚胺偶合剂以形成式I-C化合物，其中式V-C是以下式表示
56.如权利要求55所述的方法，其中该式V-C化合物是以下式表示
57.如权利要求55所述的方法，其中该式V-C化合物是以下式表示
58.如权利要求55所述的方法，其中该碳二亚胺偶合剂是N，N'- 二环己基碳二亚胺。
59.如权利要求55所述的方法，进一步包含混合式VI-C化合物和磷酸化剂以形成式 V-C化合物，其中式VI-C是以下式表示
60.如权利要求59所述的方法，其中该式VI-C化合物是以下式表示
61.如权利要求59所述的方法，其中该磷酸化剂是P(O)(O-烷基)3。
62.如权利要求59所述的方法，进一步包含混合式VII-C化合物和酰基-去保护剂以形成式VI-C化合物，其中式VII-C是以下式表示
63.如权利要求62所述的方法，其中该式VII-C化合物是以下式表示
64.如权利要求62所述的方法，其中酰基-去保护剂是碱和C1-C6醇的混合物。
65.如权利要求62所述的方法，其中酰基-去保护剂是NH3和MeOH的混合物。
66.如权利要求62所述的方法，进一步包含混合式VIII-C化合物、烷氧基酚和路易斯酸以形成式VII-C化合物，其中式VIII-C是以下式表示
67.如权利要求66所述的方法，其中该式VIII-C化合物是以下式表示
68.如权利要求66所述的方法，其中该路易斯酸是BF3· 0Et2。
69.一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-D化合物和式II-D化合物以形成式III-D化合物，其中式I-D是以下式表示
70.如权利要求69所述的方法，进一步包含混合一路易斯酸。
71.如权利要求70所述的方法，其中该路易斯酸是^1 ，以及X是卤素。
72.如权利要求69所述的方法，进一步包含混合式IV-D化合物与烷化剂以形成该式 II-D化合物，其中式IV-D是以下式表示
73.如权利要求72所述的方法，其中该烷化剂是SO2(OR’)2，其中R’是C1-C4烷基。
74.如权利要求72所述的方法，进一步包含混合式V-D化合物和磷酸化剂以形成该式 I-D化合物，其中式V-D是以下式表示
75.如权利要求74所述的方法，其中该方法包含混合该式V-D化合物和P(O)(OR’)3， 然后混合(OR”) 2P (0) OP (0) (OR”)2，其中 R’ 是 C「C4 烷基，R” 是 H 或 N (R’ ”)4，以及 R’，，各自独立地表示H或C1-C4烷基。
76.如权利要求74所述的方法，进一步包含水解式VI-D化合物以形成式V-D化合物， 其中式VI-D是以下式表示
77.如权利要求76所述的方法，进一步包含混合式VII-D化合物、式VIII-D化合物和路易斯酸以形成该式VI-D化合物，其中式VII-D是以下式
78. —种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-E化合物、式II-E化合物和氧化剂以形成式III-E化合物，其中式I-E是以下式表示
79.如权利要求78所述的方法，进一步包含混合路易斯酸。
80.如权利要求79所述的方法，其中该路易斯酸是&iCl2。
81.如权利要求78所述的方法，进一步包含混合酰基-去保护剂和该式III-E化合物。
82.如权利要求81所述的方法，其中该酰基-去保护剂是碱和C1-C6醇。
83.如权利要求81所述的方法，进一步包含混合式IV-E化合物和氧化剂以形成I-E， 其中式IV-E是以下式表示
84.如权利要求83所述的方法，其中该氧化剂是碘。
85.如权利要求83所述的方法，进一步包含混合式V-E化合物和磷酸化剂以形成式 IV-E化合物，其中式V-E是以下式表示式III-E是以下式表示
86.如权利要求85所述的方法，其中该磷酸化剂是焦磷酸。
87.如权利要求85所述的方法，进一步包含混合式VI-E化合物和式VII-E化合物以形成式V-E化合物，其中式VI-E是以下式表示
88.如权利要求87所述的方法，进一步包含混合式VIII-E化合物和烷化剂以形成式 VI-E化合物，其中式VIII-E是以下式表示
89.如权利要求88所述的方法，其中该烷化剂是碘甲烷。
90.一种以下式表示的化合物
91. 一种以下式表示的化合物:
92. 一种以下式表示的化合物
全文摘要
本发明提供化合物及制造腺嘌呤核苷-呋喃核糖苷四磷酸化合物的方法。预期该化合物具有活性于P2Y受体以及可用于治疗内科疾病，例如囊性纤维化及上呼吸道失调。
文档编号C07H19/20GK102317300SQ200980104828
公开日2012年1月11日 申请日期2009年2月13日 优先权日2008年2月15日
发明者P·丹·库克, 卡门·M·巴尔蒂诺, 托马斯·安德里亚斯·瓦尔德巴赫, 王钟国, 肖米尔·戈什, 莱斯洛·瓦莱迪 申请人:微量医疗技术有限公司