专利名称：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的新晶型的利记博彩app
4- [4- (2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1 -基]
苯甲酸的新晶型本发明涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的 新晶型(该试剂)。该试剂(agent)具有人11_ β _羟基类固醇脱氢酶1型酶(11 PHSDl) 的抑制活性，因此在治疗包括代谢综合征在内的疾病状态中具有价值，并用于温血动物如 人类的治疗方法中。本发明还涉及该试剂晶型的制造方法、涉及含有它们的药物组合物，和 涉及它们在制备抑制温血动物诸如人类的Ili^HSDl的药物中的用途。该试剂在下式(I)中图解说明糖皮质激素(在人类中为皮质醇，在啮齿动物中为皮质酮)是反调节激素，也就 是说它们具有对抗胰岛素的作用(Dallman MF, Strack AM，Akana SF等人，1993 ;Front Neuroendocrinol 14，303-347)。它们调节糖原异生涉及的肝酶的表达，并通过从脂肪组织 中释放甘油(提高的脂解作用)和从肌肉中释放氨基酸(降低的蛋白质合成和提高的蛋 白质降解)来增加底物供应。在前脂肪细胞分化成能够储存甘油三酯的成熟脂肪细胞中， 糖皮质激素也是重要的(Bujalska IJ 等人，1999 Endocrinology 140,3188-3196)。这在 “应力”诱发的糖皮质激素与中心性肥胖(其本身是2型糖尿病、高血压和心血管病的强危 险因素)相关联的疾病状态中可能是至关重要的(Bjorntorp P & Rosmond R 2000 ；Int. J.Obesity 24，S80-S85)。如今公认的是，糖皮质激素活性不仅受皮质醇分泌的控制，还在组织水平上受 活性皮质醇和非活性可的松在ll-β羟基类固醇脱氢酶-11 β HSDl (其激活可的松)和 11 β HSD2(其钝化皮质醇)作用下的细胞内相互转换的控制(Sande印TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12，446-453)。最初使用的生胃酮(抑制 11 β HSDl 和2的抗溃疡药)治疗显示出这种机制在人类中可能是重要的，该治疗(Walker BR等 人，1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)导致提高的胰岛素敏感性，这表明 11 β HSDl可能通过降低活性糖皮质激素的组织水平来充分调节胰岛素的效果(Walker BR 等人 1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)。临床上，库兴氏综合征与皮质醇过量有关，皮质醇过量进而又与葡萄糖耐受不良、 中心性肥胖(在该脂肪贮库(depot)中由刺激前脂肪细胞分化引起)、血脂异常和高血压有关。库兴氏综合征表现出许多与代谢综合征明显相似之处。尽管代谢综合征通常与 过量的循环皮质醇水平不相关联(Jessop DS等人，2001 J. Clin. Endocrinol. Metab. 86， 4109-4114)，但组织内异常高的IliiHSDl活性预期会有相同效果。与瘦对照组相比，在肥 胖人群中显示出尽管具有类似或更低的血浆皮质醇水平，但皮下脂肪中的Ili^HSDl活性 极大增强(Rask E 等人，2001 J.Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421)。此外同皮下脂肪 相比，与代谢综合征相关的中心性脂肪(central fat)表达非常高的11 β HSDl活性水平 (Bujalska IJ 等人，1997 ；Lancet 349，1210-1213)。因此，在糖皮质激素、11 β HSDl 和代谢 综合征之间看似乎存在联系。Ili^HSDl敲除小鼠显示在响应禁食时糖皮质激素诱导的糖异生酶活化减弱，和 在响应应激或肥胖时血糖水平较低(Kotelevtsev Y等人，1997 ；Proc. Natl. Acad. Sci USA 94，14924-14929)，这表明Ili^HSDl的抑制在2型糖尿病降低血糖和肝葡萄糖排出量中的 效用。此外，这些小鼠表达抗动脉粥样硬化的脂蛋白谱，具有低的甘油三酯，提高的HDL胆 固醇和提高的载脂蛋白 AI 水平。(Morton NM等人，2001 J. Biol. Chem. 276，41293-41300)。 这种表型归因于脂肪分解代谢酶和PPARa的肝高表达。这再次表明11 β HSDl抑制在治疗 代谢综合征的血脂异常中的效用。代谢综合征与Ili^HSDl之间有联系的最有说服力的证据来自转基因小鼠过表达 11 β HSDl 的近期研究(Masuzaki H 等人，2001 ；Science 294，2166-2170)。当在脂肪特异性 启动子控制下表达时，11 β HSDl转基因小鼠具有高的脂肪水平的皮质酮、中心性肥胖、胰岛 素抗性糖尿病、高血脂和过度摄食。最重要地，这些小鼠的脂肪中Ili^HSDl活性的高水平 类似于在肥胖对象中观察到的那样。肝11 β HSDl活性和血浆皮质酮水平是正常的，但是， 皮质酮的肝门静脉水平增加了 3倍，这被认为是肝脏中的这些代谢效应的原因。总体而言，现在清楚的是，简单地通过仅在脂肪中以类似于肥胖人的水平过表达 11 β HSDl，可以在小鼠中模拟完全代谢综合征。IliiHSDl组织分布广泛，并与糖皮质激素受体的组织分布重叠。因此，11 β HSDl 的抑制可以在许多生理学/病理学方面潜在地对抗糖皮质激素的效应。11 β HSDl存在于人 骨骼肌中，而且在文献中充分记载了糖皮质激素对抗胰岛素对蛋白质转换和葡萄糖代谢的 合成作用(Whorwood CB 等人，2001 J. Clin. Endocrinol. Metab. 86，2296-2308)。骨骼肌因 此一定是基于11 β HSDl的疗法的重要靶标。糖皮质激素也降低胰岛素分泌，这可能加重糖皮质激素诱发的胰岛素抗性的效 应。胰岛表达11 β HSDl且生胃酮可以抑制11-脱氢皮质酮对胰岛素释放的效应(Davani B 等人，2000 J. Biol. Chem. 275，34841-34844)。因此在糖尿病治疗中，11 β HSDl抑制剂可能 不仅在组织水平上对胰岛素抵抗起作用，而且本身还可增加胰岛素分泌。骨骼发育和骨功能也受糖皮质激素作用的调节。11 β HSDl存在于人骨破骨细胞和 成骨细胞中，且用生胃酮治疗健康的志愿者显示出骨再吸收标记的下降且骨形成标记不变 (Cooper MS等人，2000 ；Bone 27, 375-381) 骨中11 β HSDl活性的抑制可用作治疗骨质疏 松症的保护性机制。糖皮质激素也可能涉及眼病，如青光眼。113HSD1已显示出影响人的眼内 压，且IliiHSDl的抑制预期可减轻与青光眼相关的眼内压增加(Rauz S等人，2001 ； Investigative Opthalmology & Visual Science 42,2037-2042)。
在啮齿动物和人类中，11 β HSDl与代谢综合征之间都存在有说服力的联系。证据 表明，在2型肥胖糖尿病患者体内特异性抑制11 β HSDl的药物会通过降低肝糖异生来降低 血糖，减轻中心性肥胖，改善致动脉粥样化的脂蛋白表型，降低血压和降低胰岛素抵抗。肌 肉中的胰岛素效应会得到增强，来自该岛的β细胞的胰岛素分泌也可得到提高。目前存在代谢综合征的两个主要的公认定义。1)成人治疗组(Adult Treatment Panel) (ATP III 2001 JMA)的代谢综合征定义 表明，如果患者具有三种或更多种下列症状，则存在代谢综合征腰围测量对男性而言至少为40英寸(102cm)，对女性而言至少为35英寸(88cm)；血清甘油三酯水平至少为150mg/dl (1. 69mmol/l)；HDL 胆固醇水平男性小于 40mg/dl (1. 04mmol/l)，女性小于 50mg/dl (1. 29mmol/ 1)；血压至少为135/80mm Hg ；和/或血糖(血清葡萄糖)至少为110mg/dl(6. Immo 1/ 1)。2) WHO会议已推荐下列定义，其不涉及因果关系并被推荐为可适时改进的工作定 义患者具有至少一种下列状况葡萄糖耐受不良、葡萄糖耐量减低(IGT)或糖尿病 和/或胰岛素抵抗；以及两种或更多种下列状况高的动脉压；高的血浆甘油三酯；中心性肥胖；尿微量白蛋白。我们已发现，该试剂或其药学上可接受的盐是有效的IliiHSDl抑制剂，因此在治 疗与代谢综合征相关的疾病状态中具有价值。我们还发现，本发明的化合物具有改进的性 质，这可使之成为用作药物的更好候选物。我们现在进一步发现该试剂的晶型。这些晶型被称为形式2、形式3和形式4。因此本发明一方面涉及4- [4- (2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基] 苯甲酸(形式2)的晶型，其X射线衍射图谱具有至少一个测得在大约2-θ = 18.0的特征 峰。 2- θ ( θ )值应用CuKa辐射测得。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在 大约2-θ =18.0°和17. 7°的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ =18. 0、17. 7 和 18. 4° 的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ =18. 0,17. 7、18. 4、8· 9 和 20. 5° 的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ =18. 0,17. 7,18. 4、8· 9,20. 5,10. 4,21. 9,13. 4,27. 6 和 16. 7° 的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其具有应用CuKa辐射的X射线粉末衍
6射图谱基本上与
图1所示的χ-射线粉末衍射图谱相同。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少一个在 2-θ =18.0°加或减(士)0. 5° 2-θ的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在 2-θ =18.0°和17. 7°的特征峰，其中所述值可以士0.5° 2-θ。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-Θ = 18.0、17. 7和18.4°的特征峰，其中所述值可以士0. 5° 2-θ。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-Θ = 18. 0、17. 7、18. 4、8. 9和20. 5°的特征峰，其中所述值可以士0. 5° 2-θ。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-Θ = 18. 0,17. 7,18. 4、8. 9,20. 5,10. 4,21. 9,13. 4,27. 6 和 16. 7 ° 的特征峰，其中所述值可以 士0. 5° 2- θ。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少一个在 2- θ = 18. 0°的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在 2- θ =18.0°和17. 7°的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-Θ = 18. 0、17. 7和18. 4°的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-Θ = 18. 0,17. 7、18. 4,8. 9 和 20. 5° 的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-Θ = =18. 0,17. 7,18. 4,8. 9,20. 5,10. 4,21. 9,13. 4,27. 6 和 16. 7° 的特征峰。根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其具有如图1所示的应用CuKa辐射的 X射线粉末衍射图谱。^AImmm^ 2 的十个Ji突出的 χ ^mnMmm
权利要求
4 [4 (2 金刚烷基氨基甲酰基) 5 叔丁基 吡唑 1 基]苯甲酸的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2 θ值的X射线衍射图谱18.0和17.7°。
2.如权利要求1所述的晶体化合物，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X 射线粉末衍射图谱18. 0、17. 7、18. 4和8. 9°。
3.如权利要求1所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X 射线粉末衍射图谱18. 0,17. 7、18. 4,8. 9和20. 5°。
4.如权利要求1所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X 射线粉末衍射图谱18. 0,17. 7,18. 4,8. 9,20. 5,10. 4,21. 9,13. 4,27. 6 和 16. 7°。
5.如权利要求1所述的晶体化合物，其具有基本上与图1所示相同的应用CuKa辐射的 X射线衍射图谱。
6.4- [4- (2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有熔 点大约309. 9 0C (开始)。
7.4-[4- (2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有应 用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线衍射图谱18. 7和11.7°。
8.如权利要求7所述的晶体化合物，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-Θ值的X 射线粉末衍射图谱18. 7,11. 7和19. 2°。
9.如权利要求7所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-Θ值的X 射线粉末衍射图谱18. 7、11.7、19. 2、7. 8、14. 1、14. 9 和 9. 4°。
10.如权利要求7所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-Θ值的X 射线粉末衍射图谱18. 7,11. 7,19. 2,7. 8,14. 1,14. 9,9. 4,15. 6,16. 1 和 9. 6°。
11.如权利要求 所述的晶体化合物，其具有基本上与图3所示相同的应用CuKa辐射 的X射线衍射图谱。
12.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有 熔点大约309. 30C (开始)。
13.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有 应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线衍射图谱16. 2和20. 6°。
14.如权利要求13所述的晶体化合物，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的 X射线粉末衍射图谱16. 2,20. 6和17. 7°。
15.如权利要求13所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-Θ值的 X射线粉末衍射图谱16. 2、20. 6、17. 7、10. 8和15.5°。
16.如权利要求13所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的 X 射线粉末衍射图谱16. 2,20. 6、17. 7、10. 8、15. 5,20. 9,26. 1,11. 6 和 26. 7。
17.如权利要求13所述的晶体化合物，其具有基本上与图6所示相同的应用CuKa辐射 的X射线衍射图谱。
18.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有 熔点大约312. O0C (开始)。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1、7和13任意一项的化合物以及药学上可接受 的稀释剂或载体。
20.根据权利要求1、7和13任意一项的化合物，用于温血动物诸如人类的预防性或治疗性治疗方法中。
21.根据权利要求1、7和13任意一项的化合物，用作药物。
22.根据权利要求1、7和13任意一项的化合物在制备用于在温血动物诸如人类中产生 11 β HSDl抑制效果的药物中的用途。
23.产生11β HSDl抑制效果的方法，其通过给需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的 根据权利要求1、7和13任意一项的化合物。
24.根据权利要求23的方法，其中11β HSDl抑制效果用于治疗2型糖尿病。
全文摘要
本文描述了4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的新晶型、及其在抑制11βHSD1中的用途、制备方法和包含它们的药物组合物。
文档编号C07D231/14GK101969946SQ200980103711
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月3日 优先权日2008年2月4日
发明者A·斯托克, G·P·汤金森, J·S·斯科特, M·帕克, P·R·O·怀塔摩尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司