κ-选择性阿片受体拮抗剂的利记博彩app

专利名称：κ-选择性阿片受体拮抗剂的利记博彩app
K-选择性阿片受体拮抗剂酒精使用障碍是值得注意的且遍及世界范围的健康问题，并且是严重的医学病症 和行为如肝硬化、肝癌、冠心病、缺血性中风、胎儿酒精综合征、车祸和伤亡事故以及家庭暴 力的病因。酒精依赖性是慢性复发性病症，并且复发代表了治疗工作的主要挑战。迄今，目前 还没有已经证明在预防复发和持续戒除中令人满意的治疗干预方法。对于能够使患者更好 地控制他们的酒精摄入以及复发的斗争风险(battle risks)的新的更有效的药物治疗存
在着需求。目前在美国用于治疗人的酒精依赖性的药物标准是纳曲酮(阿片拮抗剂)、阿坎 酸(官能化谷氨酸拮抗剂)和二硫化四乙基秋兰姆(醛脱氢酶抑制剂)。与行为管理相结 合，这些药剂被批准用于维持戒除。尽管用这些治疗观察到了适度的功效，但它们全部遇到 了顺从问题，至少部分促成了临床上未满足的需要。例如，诊断有酒精依赖性的许多患者 具有同时发生的焦虑和/或抑郁症或精神分裂症的症状。如上所述的目前的治疗对可能 在后续酒精使用障碍复发中起着重要作用的这些共存性疾病(comorbid)症状没有提供益 处。本发明提供了这样一种药剂，其能够使患者戒除或减少大量酒精饮用，并且减轻焦虑和 /或抑郁症或精神分裂症的伴发症状。纳曲酮是对三种阿片受体μ、κ和δ中的每一种具有拮抗剂活性的μ受体优 先的阿片受体拮抗剂。临床上，纳曲酮已经在维持酒精戒除并减轻酒精渴求中证实了功效。 然而，纳曲酮可以在每天超过50mg的剂量下引起肝中毒，需要适当的监测。该肝中毒特别 与由于酒精使用而对肝脏损伤具有增强的敏感性的患者群体有关。取决于实验条件，κ阿片受体的选择性活化已经表明增加或减低酒精的摄入；文 献中的差异可能与κ激动剂的附加药理学效应(例如烦躁和认知破坏)有关。另一方面， 已经表明，选择性药理学K受体拮抗作用或K受体的基因缺失减低了酗酒动物模型中的 酒精自我摄入(self-administration)。这表明，相比于μ和δ阿片受体，属于κ阿片受 体选择性拮抗剂的药剂能够满足酒精使用障碍治疗中的重要需求。对于证明了 κ阿片受体拮抗剂选择性的酒精使用障碍治疗中的药剂存在着需 求。还有，对于会改善以下一种或多种的结果的药剂存在着需求每个月戒断的天数；每一 个月酗酒天数；以及一个月中的每一饮酒天的饮用量。在酒精使用障碍的治疗中，进一步对 于患有酒精使用障碍的患者中作为常常独立的共存性疾病的焦虑和抑郁症或精神分裂症 之一或二者证明了功效的药剂存在着需求。阿片受体拮抗剂，如在WO 2004/026305中的那些化合物，已经被公开。本文所公开的化合物是κ阿片受体拮抗剂。该化合物的性能使得其适合作为促 进酒精使用障碍消除的治疗剂，例如在规定时期内减少每一次饮用期间所使用的酒精量； 在规定时期内减少酒精使用天数的频率；在规定时期内维持减低的量和/或使用频率；或 在规定时期戒除酒精摄入。如小动物模型中所示的化合物性质使得其适合于治疗患有焦虑 和/或抑郁或精神分裂症的患者、或者在也患有酒精使用障碍的患者中作为独立的共存性 疾病的患者的焦虑和/或抑郁或精神分裂症。
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本发明的一个方面提供 3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或
其药用盐。本发明的第二方面提供 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷基-甲基]苯氧基]苯甲酰 胺或其药用盐。本发明的第三方面提供了包括3-氟-4-[4-[2-(3，5_ 二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐与药用载体、稀释剂和/或赋型剂的药物 制剂。本发明的第四个方面提供包括(S)-3_氟-4-[4-[2-(3，5_ 二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐与药用载体、稀释剂和/或赋型剂的药物 制剂。本发明的第五个方面提供在需要的患者中选择性拮抗k阿片受体的方法，该方法 包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧 基]苯甲酰胺或其药用盐给药于到所述患者。本发明的第六方面提供了在需要的患者中治疗酒精使用障碍的方法，该方法包括 将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基] 苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。本发明的第七方面提供了在需要的患者中治疗选自恐慌症、强迫症、社交恐惧症、 泛焦虑症、特定恐惧症和创伤后应激障碍中的焦虑症的方法，该方法包括将治疗有效量的 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药 用盐给药于所述患者。
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本发明的第八方面提供了在需要的患者中治疗选自恐慌症、强迫症、社交恐惧症、 泛焦虑症、特定恐惧症和创伤后应激障碍中的焦虑症和酒精使用障碍的方法，该方法包括 将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基] 苯甲酰胺或药用盐给药于所述患者。本发明的第九方面提供了在需要的患者中治疗选自重性抑郁、情绪不良和双相障 碍中的抑郁病的方法，该方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基) 吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。本发明的第十方面提供了在需要的患者中治疗选自重性抑郁、情绪不 良和双相障碍中的抑郁病和酒精使用障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药 用盐给药于所述患者。本发明的第十一方面提供了在需要的患者中治疗选自恐慌症、强迫症、社交恐惧 症、泛焦虑症、特定恐惧症和创伤后应激障碍中的焦虑症和选自重性抑郁、情绪不良和双 相障碍中的抑郁病的方法，该方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲 基-苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或药用盐给药于所述患者。本发明的第十二方面提供了在需要的患者中治疗选自恐慌症、强迫症、社 交恐惧症、泛焦虑症、特定恐惧症和创伤后应激障碍中的焦虑症和选自重性抑郁、情 绪不良和双相障碍中的抑郁病和酒精使用障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基-苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其 药用盐给药于所述患者。本发明的第十三方面提供了在需要的患者中治疗精神分裂症的方法，该方法包括 将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基] 苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。本发明的第十四方面提供了在需要的患者中治疗精神分裂症和酒精使用障 碍的方法，该方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。本发明的第十五方面提供了用于治疗的化合物3-氟-4-[4-[2-(3，5_ 二甲基苯 基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基) 吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐。本发明的第十六方面提供了用于治疗酒精使用障碍的化合物3-氟-4- [4- [2- (3， 5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二 甲基苯基)吡咯烷^-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐。本发明的第十七方面提供了用于治疗下列疾病的化合物3-氟-4- [4- [2- (3，5- 二 甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基 苯基)吡咯烷-ι-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐a)选自恐慌症、强迫症、社交恐惧症、泛焦虑症、特定恐惧症和创伤后应激障碍中 的焦虑症；或b)选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病；或C)选自a)中的焦虑症和选自b)中的抑郁病；或
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d)酒精使用障碍和选自a)中的焦虑症；或e)酒精使用障碍和选自b)中的抑郁病；或f)酒精使用障碍和选自a)中的焦虑症和选自b)中的抑郁病；或g)精神分裂症；或h)酒精使用障碍和精神分裂症。本发明的第十八方面提供了化合物3-氟-4- [4- [2- (3，5- 二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐在制备用于治疗酒精使用障碍的药物中的 用途。本发明的第十九方面提供了化合物3-氟-4-[4-[2-(3，5_ 二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的用 途a)选自恐慌症、强迫症、社交恐惧症、泛焦虑症、特定恐惧症和创伤后应激障碍中 的焦虑症；或b)选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病；或C)选自a)中的焦虑症和选自b)中的抑郁病；或d)酒精使用障碍和选自a)中的焦虑症；或e)酒精使用障碍和选自b)中的抑郁病；或f)酒精使用障碍和选自a)中的焦虑症和选自b)中的抑郁病；或g)精神分裂症；或h)酒精使用障碍和精神分裂症。本发明的第二十方面提供了药物组合物，其包括治疗有效量的 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药 用盐，治疗有效量的选自阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪和(+)_三甲丙咪嗪中的叔胺 三环去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药用盐和药用载体、稀释剂和/或赋型剂。该组合物 的优选实施方案包括(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧 基]苯甲酰胺或其药用盐和丙咪嗪或其药用盐。本发明的第二十一方面提供了化合物(S)-3_氟-4-[4-[2-(3，5_ 二甲基苯基)吡 咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐和选自阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙 咪嗪和(+)-三甲丙咪嗪中的叔胺三环去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药用盐在制备治疗 下列疾病的药物中的用途a)酒精使用障碍；或b)选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病；或c)酒精使用障碍和选自b)中的抑郁病。本发明的该方面的优选实施方案包括 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药 用盐和丙咪嗪或其药用盐。已经表明，选择性κ阿片受体拮抗作用在酒精依赖性Wistar大鼠中 降低了依赖性诱导的酒精自我摄入，而非依赖性动物不受影响，Walker和Koob，Neuropsychopharmacology,网上预先公开，2007年5月2日，第1_10页。类似地，缺乏产生 κ阿片受体或内源性配体前体一前强啡肽原(pr印rodynorphin)的基因的小鼠，酒精饮用 量明显少于野性型小鼠(Kovacs 等人，Alcohol :Clin&Exp. Res. 2005,29 :730_739 ；Blednov 等人，Alcohol 2006,40 :73_86)。已经确定，在相同患者中的作为独立共存性疾病的酒精使用障碍和焦虑和/或抑 郁病症之间存在关联。Arch. Gen. Psychiatry, 61,807-816 (2004)。该关联指向用单一活性 药剂同时治疗患者中的酒精使用障碍和独立的共存性疾病焦虑症和/或抑郁症的合意性。 也已经确定，在相同患者中的作为独立共存性疾病的酒精使用障碍和精神分裂症之间存在 关联。Gregg 等人，Clinical Psychology Review, 27,494-510 (2007)。该关联指向用单一 活性药剂同时治疗患者中的酒精使用障碍和独立的共存性疾病精神分裂症的合意性。酒精使用障碍是一组认知、行为和生理症状，表明了具有持续的物质使用，不管是 否有值得注意的与使用相关的问题。具有反复的自我摄入的模式，导致耐受、戒断和强迫性 物质摄取行为。与酒精使用障碍有关的问题有各种各样。可能有重复无法完成重要作用责 任、在身体危险的情况下重复使用、多重法律问题以及经常发生的社会和人与人之间的问 题。这些问题在相同的12个月周期过程中重复发生。耐受是对获得期望效果的增加量的酒精的需要，或者继续使用相同量的酒精具有 削弱的效果。通常，戒断是行为变化，具有生理和认知的成分，当在维持了长期大量使用酒精的 个体中血液或组织的酒精浓度下降时发生。在产生戒断症状以后，个体很可能要摄入酒精 以减轻或避免这些症状。在这里使用的的术语“患者”表示哺乳动物；“哺乳动物”表示哺乳纲类的高级脊 椎动物；术语“哺乳动物”包括但不限于人。酒精使用障碍包括酒精滥用和酒精依赖性；术语依赖性表示对酒精依赖的心 理和/或生理表现。尤其，术语“酒精使用障碍”包括戒断障碍例如有或没有知觉扰 乱的酒精戒断和酒精戒断精神错乱。参见DSM-IV-TR.，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.第 4 修订版，Text Revision(2000)。还有，国际疾病分类 (InternationalClassification of Diseases)，第十次修订本(ICD-IO)及更新提供了这 里所述的许多疾病的分类。技术人员将会认识到，对于本文所述的疾病以及在DMS-IV-TR 和ICD-10中所述的疾病具有可供选择的命名法则和分类系统，并且术语和分类系统随着 医学科学进展而演变。在这里使用的术语“治疗有效量”与治疗有效剂量具有相同意义，并且是指化合物 或药用盐的量，该量在用于治疗酒精使用障碍、如上所述的焦虑症、如上所述的抑郁病、酒 精使用障碍和焦虑症和抑郁病后二者中的一种或两种的组合、精神分裂症或酒精使用障碍 和精神分裂症的组合的一种或多种给药中是足够的。这里所使用的术语“治疗”是指患者的处理和护理，用于削弱或中断酒精的自我摄 入和使用。该术语意欲包括对于患者所患有的酒精使用障碍的所有干预措施，例如给药活 性化合物以减轻症状或并发症，延迟酒精使用障碍的进展以及减少每一个月中的每一个饮 酒日或每一个月中的大量饮用日的酒精消耗量或者这两种情况。用于对抗酒精使用障碍的 患者的处理和护理包括给药活性化合物，以抑制恢复使用、继续使用或增强使用的生理学或心理学起始。需要医治的患者优选是哺乳动物，尤其人。这里所使用的术语“治疗”还表 示患者的下列疾病的处理和护理选自恐慌症，强迫症，社会恐惧症，泛焦虑症，特定恐惧症 和创伤后应激障碍中的焦虑症；选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病；或两者； 精神分裂症，并且可能进一步包括所述患者中的酒精使用障碍。该术语意图包括对患者所患有的疾病的所有干预措施，例如给药活性化合物以减 轻症状或并发症，以及延迟疾病的进展。需要医治的患者优选是哺乳动物，尤其人。酒精使用的范围是从无(戒除)到低风险使用；然后是不健康的使用(过量的)， 包括危险使用和问题使用；再到酒精使用障碍，包括酒精滥用和酒精依赖性。当它引起或升 高酒精相关问题的风险或使其他健康问题的管理复杂化时，酒精摄入是过量的。应该清楚 的是，渐增的酗酒(每月酗酒天数、一个月内的每一个饮酒日的摄入量或二者)与增加的对 患者的不利后果以及沿着酒精使用范围的更高阈值有关，直到该模式达到规定阶段的酒精 疾病状态(酒精滥用和酒精依赖性)。在美国，一日饮用5个或更多标准杯(或每周十五或 更多标准杯)的男性和一日饮用四个或更多标准杯(或每周八个或更多标准杯)的女性处 于酒精相关问题的风险(即危险使用)。在欧洲，每日饮用4单位(32g)的男性和每日饮用 3单位(24g)的女性处于酒精相关问题(危险的使用)。对酒精的个体反应不同，然而，处 于危险使用水平下的酒精摄入可能是取决于许多因素例如年龄、共存疾病和药物使用而需 要治疗的问题。美国的标准杯是含有约14克的纯酒精(约0. 6液量盎斯或1. 2大汤匙)的任何 饮料。标准杯当量是12盎司的啤酒或清凉饮料；8-9盎司的麦芽酒；5盎司的佐餐葡萄酒； 3-4盎司的强化酒(比如雪利酒或波尔图葡萄酒)；2-3盎司的浸果酒、利口酒或开胃酒； 1. 5盎司的白兰地酒(单个小量杯)；和1. 5盎司的烈酒(单个小量杯的80美制酒度用酒 精纯度的杜松子酒、伏特加酒、威士忌酒等)。这些是近似的，因为不同品牌和类型的饮料在 它们的实际酒精含量上不同。在欧洲，一个单位是标准饮料，包括二分之一品脱寻常强度的 啤酒；单一标准量的烈酒；和一标准杯葡萄酒。如美国的衡量标准一样，它们是近似的，因 为不同品牌和类型的饮料在它们的实际酒精含量上不同。本发明的化合物的药用盐以及制备它们的普通方法在本领域中是众所周知的。例 如参见 P. Stahl 等人，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use，(VCHA/ffiley-VCH;2002) ；S.M.Berge 等人，“Pharmaceutical Salts，” Journal of Pharmaceutical Sciences,第 66 卷，第 1 号，1977 年 1 月。如药物制剂中的术语“制剂”或“药物组合物”意图包括含有 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其 药用盐，或与其对映异构体或其对映异构体的药用盐相混合，和构成载体的惰性成分的产 物。相应地，该药物制剂包括通过将单独的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐或与其对映异构体或对映异构体的药用盐 的混合物和药用载体、稀释剂和/或赋型剂混合而制备的任意组合物。包括治疗有效量的(S)-3_氟-4-[4-[2-(3，5_ 二甲基苯基)吡咯烷基-甲 基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐，治疗有效量的选自阿米替林，氯米帕明，多虑平，丙咪嗪 和(+)_三甲丙咪嗪中的叔胺三环去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药用盐的本发明组合物 可以便利地在含有所述活性组分与适合的(药用)载体、稀释剂和/或赋型剂的药物组合
9物中给药。这种药物组合物可以通过制备方法制备，且含有本领域公知的载体、稀释剂和/ 或赋型剂。普遍公认的这种方法和成分的概要是Remington :The Science and Practice of Pharmacy Mack Publishing Co.，第19版，1995)。组合物可以进行胃肠外(例如通过 静脉内)或口服给药。活性化合物在这种治疗有效的组合物中的量应使得提供每一种活性 成分的有效剂量水平。应该理解的是，本发明的化合物作为立体异构体存在。在这里使用的本发明的 化合物也意欲包括它的外消旋混合物。在这里，(R)-和(S)-的Cahn-Ingold-Prelog表 示法用于表示特定的异构体。特定的立体异构体可以通过使用对映异构纯或富集的起始 原料的立体有择合成来制备。起始原料或化合物的特定立体异构体可以通过本领域中 公知的技术来拆分，仿Il众口见于 Stereochemistry of Organic Compounds, Ε. I. Eliel 禾口 S. H. Wilen (Wiley 1994)以及 Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J.，Jacques, A. Collet和S. H. WiIen (Wiley 1991)中的技术，包括用手性静止相的色谱法、酶促拆分、或 用于该目的而形成的非对映异构体例如非对映异构体盐的分级结晶或色谱法。在手性化合 物被拆分为它的异构体，但没有测定绝对构型或旋光度的情况下，该异构体任意地被指定 为异构体1、异构体2等。虽然含有本发明的化合物的所有混合物被认为在本发明范围内， 但优选的实施方案是单一对映异构体。在本发明的化合物的合成中用作起始原料的化合物是众所周知的，在不能从市场 上买到的情况下，可以容易地使用所提供的特定文献按照本领域普通技术人员常用或者存 在于一般参考教科书中的标准工序来合成。已知工序和方法的实例包括在一般参考教科书例如Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc,1989 ；Compendium of Organic Synthetic Methods,第 1-10 卷，1974-2002, Wiley Interscience ；Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure,第 5 版，Michael B. Smith 禾口 Jerry March, Wiley Interscience,2001 ；Advanced Organic Chemistry,第 4 版，Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey 禾口 Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000等以及在这些参考文献中弓丨用的文献中所述的工序和方法。所述叔胺三环去甲肾上腺素再摄取抑制剂阿米替林、氯米帕明、多虑平和丙咪嗪 在市场上可以盐酸盐形式购买到。化合物(+)_三甲丙咪嗪在市场上可以马来酸盐形式购 买到。由市场上可买到的盐形式制备可供选择的药用盐的方法是按照本领域普通技术人员 所通常使用的标准方法。在这里所使用的“equiv”是指当量；“mg”是指毫克；“g”是指克；“kg”是指千克； “mmol”是指毫摩尔；“mL”是指毫升；“ ym”是指微米；“cm”是指厘米；“L”是指升；“。C”是 指摄氏度；“M”是指摩尔浓度；"人”是指埃；“h”是指小时；“ν/ν”是用于描述物质在混合物 或溶液中的浓度的“按体积计”;“DMA”是指二甲基乙酰胺；“DCE”是指二氯乙烷；“AcOH”是 指乙酸；“DCM”是指二氯甲烷；“EtOH”是指乙醇；“MS”是指质谱；“APCI”是指大气压化学 电离；“API”是指大气压电离；“EIC”是指提取离子色谱法；“tK”是指保留时间；术语“对映 异构体过量”或“ee”是指一种对映异构体El在两种对映异构体(E1+E2)中过量的百分率， 使得{(E1-E2)/(E1+E2) 1X100 = % ee ；“DTT”是指二硫苏糖醇或克莱兰氏试剂(Cleland's reagent) ；“HEPES”是指N-(2_羟乙基)哌嗪-N' -(2-乙烷磺酸)；“EDTA”是指乙二胺四乙酸；“GTP”是指鸟苷5，-三磷酸；“⑶P”是指鸟苷5，- 二磷酸；“MTEP”是指3_[ (2-甲 基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶；“Sc”是指皮下；“ip”指腹膜内；‘>”指口服；“i. v.，， 是指静脉内。中间体1的制备3~氟-4- (4~甲酰基_苯氧基)~苄腈将4-羟基-苯甲酸(50g, 1. 00equiv,409. 4mmol)和 3，4_ 二氟-节腈(56. 96g, l.OOequiv)在DMA(750mL)中的混合物在23°C下搅拌，直到完全溶解为止。添加碳酸钾 (1. 5equiv,84. 88g)，并将混合物在100°C下加热3小时。冷却至室温，将该反应混合物倾倒 于H2O-冰(1.5L)上。用滤纸将固体过滤，用水洗涤固体两次，并在减压下干燥，以获得中 间体 1。(82. 40g，83% 收率)。MS (APCI) (M+-I) 240. O中间体2的制备3-氟-4- (4-甲酰基_苯氧基)_苯甲酰胺往3-氟-4-(4-甲酰基-苯氧基)_ 苄腈(17. 72g, 1. OOequiv ；73. 460mmol)在二 甲亚砜(75mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0. 5equiv，5.08g)。将该混合物冷却至10°C， 并滴加过氧化氢(35%水溶液，7. 4mL, 1. 05equiv)，将内部温度保持在40°C以下。在添加之 后，将反应混合物搅拌3小时。将该混合物倾倒于H2O-冰(300mL)上。用滤纸将固体过滤， 用水将固体洗涤两次，并在减压下干燥，以获得中间体2。(17.3(^，91%收率)。MS(APCI) (M++1) 260. 1实施例14-14-「2- (3, 5- 二甲基-苯基)-吡咯烷基甲基1 -苯氧基丨_3_氟-苯甲酰胺部分1-外消旋4-{4-「2-(3,5_ 二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯氧 基丨-3-氟-苯甲酰胺将3-氟-4-(4_甲酰基-苯氧基)_苯甲酰胺在DCE 乙酸，25 2(100mg,
11Ieq, 6. 7mL，0. 06M)中的溶液添加到密封管内的2_ (3，5_ 二甲基-苯基)-吡咯烷(70mg， 0.4mmol，l当量)中。将该混合物在室温下旋转搅拌16小时。分两份添加三乙酰氧基硼氢 化钠(1. 5当量；127mg)。将该混合物在室温下搅拌10小时。在40°C下在氮气流下过夜除 去溶剂。将粗反应混合物溶于DCM中，并吸附到Stratta_NH2 (55微米，70人)Phenomenex, Inc.，411 Madrid Avenue, Torrance, California, 90501-1430, U. S. Α.上。使用梯度 CHCl3 EtOH NH4OH(97 3 0. 3 到 88 12 1. 2)通过快速色谱法在 SiO2 柱上提 纯，获得作为外消旋混合物的标题化合物(100mg，60%)。MS(EIC) :(M+1)419部分24-14-「2- (3, 5- 二甲基-苯基)-吡咯烷基甲基1 -苯氧基丨_3_氟-苯甲酰胺 异构体-1和2 将实施例1部分1的对映异构体的外消旋混合物(40mg)通过使用Chiralpak AD (250mmX4. 6mm, 10 μ m)的手性色谱法来提纯，用 Hex-0. 2% DMEA/EtOH 90/10 ；流速 lml/ min ;tE = 6. 7min来洗脱，从而获得异构体1化合物(9. 6mg)。根据LC/MS的纯度(％ ) 99%,ee(% ) 98 %;MS (EIC) (M+l) 419 (在这里称之为实施例1A)。第二种洗脱对映异构体 (9. 7mg)，tE = 12. 9min.被称为异构体2化合物(在这里称之为实施例1B)。根据LC/MS的 纯度(％ ) 99%, ee(% )98% ；MS(EIC) (M+l)419。使用公知的Mosher方法，异构体1 (实施例1A)和异构体2 (实施例1B)的绝对构 型被分别确定为(S)和(R)。一般，该方法包括用手性试剂α-甲氧基-α-(三氟甲基) 苯基乙酸(MTPA)的两种对映异构体对手性底物进行衍生化，随后对所得非对映异构体的1H NMR谱进行对比分析。还可以通过Η2信号的多重性来确定2-苯基吡咯烷的绝对构型。如果 Moshers酰胺中的MTPA结构部分的构型是(R)且Η2信号是双二重峰(该耦合(couplings) 中的一个大约是另一个的两倍)，所研究的胺的绝对构型是(S)。如果该信号是表观三重峰 (二耦合相似)，则绝对构型是(R)。相反地，如果MTPA助剂的构型是(S)，则H2在(S)-2-苯 基吡咯烷中作为三重峰出现，在(R)-2-苯基吡咯烷中作为双二重峰出现。而且，细节可以 在 P. Vidal 等人，Organic Letters, 9 (21), 4123-4126 (2007)中获得。如上所述，制备对映异构体的外消旋混合物，并通过手性色谱法分离成实施例IA 和1Β。制备实施例IA的优选方法是使用对映异构纯2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷的对映 选择性合成，基本上按照以上在实施例1、部分1中所述的工序。如上所述，实施例IA的化合物或其药用盐是选择性拮抗剂，或者在κ阿片受体处 选择性阻断激动剂的效应。实施例IA的化合物的特征是其结构特征和由包括κ受体选择性(结合亲合力)、κ受体活性(拮抗剂效力)、在小动物模型中减少酒精摄入的效力、在 小动物模型中的生物利用率以及在小动物模型中对于不希望有的副作用的耐受性在内的 那些特征所提供的生物学性能中的一种或多种。另外，实施例IA的化合物在小动物模型试 验中证明了抗焦虑、抗抑郁和抗精神病活性。本文所使用的κ阿片受体选择性是指小于InM，更尤其低于或等于0.6nM的在κ 受体处的体外结合亲和力。相反，对于μ和δ阿片受体的体外结合亲和力大于5ηΜ，一般高于8ηΜ。还有，这里所使用的选择性κ阿片受体拮抗剂效力是指低于6ηΜ，更尤其低于3ηΜ 的已知激动剂的体外竞争性结合置换。相反，已知的μ和δ受体激动剂的体外竞争性结合置换大于15ηΜ，通常大于 20ηΜ。本发明的化合物被称作选择性的κ阿片受体拮抗剂。该描述意图在其范围内包 括“中性拮抗剂”和“反向激动剂”。“中性拮抗剂”是没有固有活性的可逆的受体配体。它 没有影响受体自身的基础活性(组成性受体活性)并防止激动剂(内源性的或非内源性 的)以竞争方式结合于受体。“反向激动剂”是具有负固有活性的配体。它通过将受体构象 的平衡转移到其非活性状态来抑制该受体自身的活性(组成性受体活性)并抑制激动剂与 受体结合。在高组成性受体活性环境中，反向激动剂将自身由中性拮抗剂分化。实施例IA的化合物或其药用盐在酒精使用障碍的治疗中以及在治疗也可能存在 的独立的共存性疾病焦虑和/或抑郁或精神分裂症中在宽剂量范围内是有效的。例如，每 日剂量正常在约0. 05到约50mg/kg的体重的范围内。在成人的治疗中，约0. 5到约50mg/ kg的范围的单剂量或分剂量是典型的。然而，应该理解的是，实际上给药的化合物的量将由 医生考虑相关情况来确定，包括所要治疗的疾病或共存性疾病，个体患者的年龄、体重和反 应，患者症状的严重性，以及选择的给药途径，因此以上剂量范围不打算限制该范围。还应 该理解的是，化合物给药量应该是在获得选择性中心κ受体占有率并且不明显阻断μ或 δ阿片受体或其他受体的剂量范围内。化合物可以通过各种途径如口服，透皮，皮下，舌下， 鼻内，肌内或静脉内途径来给药。众所周知，双组分药物中的各组分的剂量取决于几种因素，例如所选择的特定化 合物的效力、给药模式、患者的年龄和体重、所要治疗的疾病的严重性等。这被认为是在本 领域技术人员的能力范围内，人们可以温习现有文献来确定叔胺三环去甲肾上腺素再摄取 抑制剂组分的最佳剂量。该去甲肾上腺素再摄取抑制剂的平均成人日剂量是 含有两种活性组分的那些组合物可以相同物理形式或伴随地根据上述剂量来给 药。每一种活性组分的剂量可以独立地测量，并且可以作为单一组合剂量给予，或者可以独 立地给予。它们可以在相同时间或不同时间给予，只要两种活性成分在24小时的时间内给 药于患者一次。伴随的或同时发生的给药是指患者在使用一种药物的大约5分钟内使用另 一种药物。因为目的是提供对患者的快速的症状缓解，在大多数情况下当开始治疗时，该两 种药物将在时间上接近地给药于患者，通常是伴随地给药；此后，各药物给药的定时可以调 节，只要两种药剂在24小时时期内同时在患者中具有活性。DSM-IV-TR中所述的酒精依赖性标准是酒精使用的方式，导致临床上显著的损害 或痛苦，如由在相同的十二个月期内的任何时间发生的选自下列组中的至少三种所表现 的(1)如由(a)或(b)所定义的耐受(a)需要明显增加的量的酒精来达到醉酒或所需效 果；(b)持续使用相同量的酒精而效果明显削弱；(2)如由(a)酒精的特征性戒断综合症或 (b)摄取相同或紧密相关的物质来减轻或避免戒断症状所例证的戒断；(3)酒精常常以较 大量或较长时间摄取，然后有意的；(4)具有持续的愿望或不成功的努力来降低或控制酒 精使用；(5)花费大量时间在获得酒精、使用酒精或从其效应中恢复所需的活动上；(6)因 为酒精使用而放弃或减少重要社会、职业或娱乐活动；和(7)继续使用酒精，尽管认识到具 有很可能已由酒精引起或恶化的持续或经常发生的身体或心理问题。酒精依赖性可以具有生理依赖性；S卩，存在耐受或戒断的证据，或者没有生理依赖 性，其中不存在耐受或戒断的证据。然而，应该理解的是，所谓的“心理依赖”可以是拖延的 戒断的结果，其中物理症状不容易被检测到，并且常常表现为心理上的主诉，例如烦躁不安 或快感缺乏。酒精滥用的必要特征是由与重复使用酒精有关的经常发生的和值得注意的不利 的后果所表现的酒精使用的适应不良方式。为了符合滥用标准，在相同的12个月过程中一 定已经重复发生酒精相关的问题或者是持续的。可能有重复无法完成重要作用责任、在身 体危险的情况下重复使用、多种法律问题以及经常发生的社会和人与人之间的问题。不同 于酒精依赖性的标准，酒精滥用的标准不包括耐受、戒断或强迫使用的模式，代之以仅包括 重复使用的有害后果。酒精滥用的诊断后于酒精依赖性的诊断，如果个体酒精使用方式曾 经满足依赖性的标准。有关由本发明化合物或其药用盐治疗的酒精使用障碍的进一步信息和细节见于 DSM-IV-TR 中。由本发明的化合物或其药用盐治疗的独立的共存性疾病焦虑症选自恐慌症，强迫 症，社会恐惧症，泛焦虑症，特定的恐惧症以及创伤后应激障碍。在患者中，这些病症可以单 独治疗，或者与酒精使用障碍一起治疗。考虑为可治疗的共存性疾病的特定焦虑症如在DSM IV TR中所定义，并且在美国卫生及公共服务部(United States Department of Healthand Human Services),国家精神卫生研究所(National Institute of Mental Health), NIH Publication No. 06-3879 中有描述。有关如上所述的由本发明化合物或其药用盐治疗的焦虑症的进一步信息和细节 见于 DSM-IV-TR 中。由本发明化合物或其药用盐治疗的独立的共存性疾病抑郁病选自重性抑郁、情绪 不良和双相障碍。在患者中，这些病症可以单独治疗，或者与酒精使用障碍一起治疗。根据 本发明考虑为可治疗的共存性疾病的特定抑郁病如在DSM IV TR中所定义，且在美国卫生 及公共服务部(United States Department of Health and Human Services)，国家精神卫 生研究所(National Institute of Mental Health), NIH Publication No. 02—3561 中有 描述。有关如上所述的由本发明化合物或其药用盐治疗的抑郁症的进一步信息和细节 见于 DSM-IV-TR 中。由本发明化合物或其药用盐治疗的独立的共存性疾病精神分裂症包括偏执狂、紊 乱、紧张症，未分化和残留亚型。在患者中，这些病症可以单独治疗，或者与酒精使用障碍一 起治疗。考虑为可通过本发明治疗的共存性疾病的精神分裂症如在DSM IV TR中所定义。有关由本发明化合物或其药用盐治疗的精神分裂症的进一步信息和细节见于 DSM-IV-TR 中。如前所述，上述焦虑症、上述抑郁病和酒精使用障碍可以同时通过本发明的化合 物或其药用盐来治疗；或者上述精神分裂症和酒精使用障碍可以同时通过本发明的化合物 或其药用盐来治疗。实施例IA的化合物的给药优选与教育和/或行为修正程序结合和/或在教育和/ 或行为修正程序之后，以加强频率和/或使用量的减少或戒除酒精。该程序可通过集中于 教育和行为修正目标、减小程序未完成的发生率而更为有效。如上所述，实施例IA的化合物是κ阿片受体选择性拮抗剂。该选择性在体外和 体内试验中均被证明。所有体外和体内实验根据礼来公司(Eli Lilly and Company)的动 物护理和使用委员会(Animal Care and Use Committee)的政策，遵循美国实验室动物照 护评鉴协会(the American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care)批准的指导方针来进行。体外κ亲和性GTP-Y-S 结合试验邻近闪烁分析(SPA)型GTP- γ -S35测定程式基本上根据(Emmerson等人， J. Pharm Exp Ther. 278,1121 (1996) ；Horng 等人，Societyfor Neuroscience Abstracts, 434.6(2000)和(DeLapp等人，JPET 289,946(1999)测定程式来进行。将膜再悬浮于 20mM HEPESUOOmM NaCl、5mM MgCl2UmM DTT 禾口 ImM EDTA 中。将 50 μ L 的 GTP-γ-[35S]、 化合物、膜悬浮液(20微克/孔)和小麦胚芽凝集素涂层的SPA珠粒(WGA PVT SPA，GE Healthcare, 800 Centennial Avenue, Piscataway, NJ08854) (lmg/孑L )力口入至Ij透明底部 96孔试验板中。将GDP(200yM，以获得50M终浓度/孔)加入到膜溶液中，然后添加到试 验板中。将板密封，并在室温下孵育4小时，然后放入冰箱中过夜，以允许珠粒沉降。在 4°C下的信号稳定性被确定为> 60小时。将板加热到室温，在WallacMicroBeta 闪烁计数器(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, 549Albany Street, Boston, MA 02118 USA中计数。关于拮抗剂试验，按下列浓度添加具体激动剂μ-阿片受体(MOR) DAMGO([D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5_ol]-Enk印halin，Sigma-Aldrich 目录号 E7384) 1 μ M ； δ -阿片受体(DOR) DPDPE ((D-Pen2，D-Pen5)-Enk印halin，Bachem 目录号 Η-2905)30ηΜ ；以及 κ _ 阿片受体(KOR) U69593 ((+) - (5 α , 7 α , 8 β ) -N-甲基 _Ν-[7_(1-吡咯烷基)_1_ 氧杂螺 [4.5]癸-8-基]-苯乙酰胺，Sigma-Aldrich目录号U103) 300nM。Kb值使用如以前所报告 (DeLapp 等人，1999)的 Cheng-Prusoff 方程式的变型(参见 Cheng 和 Prusoff，Biochem. Pharmacol. 22,3099(1973)来测定。关于η > 1评价，所总结的平均值是所述试验数的几何 平均值(η = 2 或 3)，作为平均 Log Kb =平均(Kbl+Kb2+Kb3) ；SE = STDEV (Kbl+Kb2+Kb3) / SQRT η (η = 2 or 3)；几何平均值Kb (nM) =10"平均 Log Kb ；SEM = SE χ几何平均值Kb (nM) xLN(lO)来计算。表1
阿片受体 体外拮抗作用 GTP-y-SWnM)
IyxhKh5
实施例No. 1 (外消旋) IA (异构体1)
56.7 (η = 1)5.43 (η= 1)293 (η = 1)
40.1 (21.3，η = 3) 2.12 (1.06, η = 3) 264 (111, η = 3)
IB (异构体 2) 69.6(22.8, η = 2) 44.8 (14.7, η = 2) 220(149, η = 2) Ki值使用Cheng和Prusoff (参见上文)方程式Ki = EC50/ (1+ [配体]/Kdx)来测 定，并且在以下表2中报告。关于η > 1评价，所总结的平均值是所述试验数的几何平均值 (η = 2 或 3)，作为平均 Log Ki =平均(Kil+Ki2+Ki3) ；SE = STDEV (Kil+Ki2+Ki3)/SQRT η (η =2 或 3)；几何平均值 Ki (nM) = 10"平均 Log Ki ；SEM = SE χ 几何平均值 Ki (nM) xLN(10) 来计算。这些数据表明实施例1的化合物(外消旋)和尤其实施例IA的化合物(异构体 1)是κ受体选择性高于μ和δ受体的有效的阿片受体拮抗剂。表2
体外结合 高 Na+/GDP KiCnJVD
实施例No. 1 (外消旋) IA (异构体1) IB (异构体2)
U
12 (η = 1) 16.4 (8.25, η = 3) 101 (33.7’ η = 2)
κ
0.225 (η = 1) 0.597 (0.373，η = 3) 13.9(0.293, η = 2)
δ
170 (η = 1) 122 (38.6, η = 3) 165 (18.6’ η = 2)
16
这些数据显示，实施例1的化合物(外消旋)和特别是实施例1A(异构体1)的化 合物相对于μ和δ受体而言选择性结合κ阿片受体。大鼠脑中的阿片受体占有率(RO)为了在体外效力与体内功效间建立联系以及评价本发明的化合物在阿片受体上 的占有率，使用用于监测阿片RO的体内大鼠模型。在该试验中，将微剂量的纳曲酮(IOg/ kg) ((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5_ 环氧基-3，14- 二氢吗啡烷 _6_ 酮)、naltriben (IOg/ kg) (17-(环丙基甲基)-6，7- 二脱氢-3，14b- 二羟基-4，5 α -环氧基-5，7-2’，3’-苯并[b] 呋喃并吗啡烷)和GR103545 ([(-)-(R)-甲基4- [ (3,4- 二氯苯基)乙酰基]-3-1 [ (1-吡咯 烷基)甲基]-1-哌嗪羧酸酯)(1.5g/kg)同时在单次注射中静脉内给药，并且分别用作μ、 δ和κ受体的RO示踪剂。三种示踪剂的给药允许人们理解所占据的阿片受体亚型的相 对选择性以及有效的在任何特定亚型发生的受体占有度。在RO中，示踪剂在各个脑区域中 的分布通过LC/MS/MS(API4000，MDS Sciex)来测定，提供了以高灵敏性检测示踪剂在脑中 的量的非放射性方法。然后，受体占有率作为示踪剂在用本发明的化合物处理的动物对用 单独的载体处理的动物中的特定累积率的差别来计算。在该方法中，纹状体(高μ、S和 κ阿片受体密度区)被认为是特异性示踪剂积累区，而小脑(缺乏阿片受体的脑区域)代 表了非特异性的示踪剂积累区。在单个口服剂量的本发明化合物之后90分钟或在给药之 后5. 5小时测定受体占有率，用于剂量反应评价。数据表示每一剂量组的3-6只大鼠中的 受体占有率的平均值士 SEM，每一只大鼠体重约230g。雄性Harlan Sprague Dawley大鼠用本发明的实施例IA的化合物处理，使用3% 乳酸/水口服制剂，剂量为0. 03、0. 01、0. 3、1、3、10和30mg/kg。在口服给药之后5. 5小时， 试验动物在纹状体中表现了剂量依赖性水平的κ受体占有率。计算的本发明的实施例IA 的化合物的κ受体占有率的ED50是0.45mg/kg。与体外结合数据一致，本发明的实施例 IA的化合物显示了体内对κ阿片受体的高选择性，在最高达30mg/kg的剂量下没有产生显 著的μ或S受体占有率(在纹状体中测定)，意味着这些受体的ED50高于30mg/kg。增 高的κ受体占有率水平通过在高达30mg/kg的剂量的本发明实施例IA的化合物的血浆和 脑接触中的大致成比例的增加来驱动。这些数据支持在口服给药之后实施例IA的化合物 以高效力选择性结合于大鼠脑中的κ阿片受体。在给药之后，实施例IA化合物在大鼠纹状体中的接触水平在用于定量阿片受体 占有率水平的相同样本中测定。实施例IA的水平通过LC/MS/MS(API 4000,MDS Sciex)来 检测，由用大鼠脑勻浆制备的实施例IA的标准曲线来定量。表3脑水平 在给药之后本发明实施例IA在大鼠中的血浆接触水平由从在用于受体占有率的 组织采集时收集的干流血(trunk blood)中分离的血浆测定。实施例IA的化合物的水平 通过LC/MS/MS(API 4000,MDS Sciex)来检测，并且由在载体处理的大鼠血浆中制备的实施 例IA的标准曲线来定量。表 4血浆水平 P-大鼠操作规程P大鼠12小时酒精饮用试验动物是选择性繁殖的嗜酒(P)大鼠。这些大鼠主动每天摄入超过5g/kg的酒 精，满足酗酒动物模型的所有可感觉出的标准。它们达到了 50-200mg%m血液酒精含量； 它们将操作性反应，以获取酒精；它们消费酒精是为了获得药理学效应，而非获得味道、气 味或热卡性能；并且它们产生了代谢和生理耐受性，最终成为慢性酒精依赖。动物从美国印第安纳州印第安纳波利斯市的印第安纳大学医学中心的繁殖场获得雌
18性P大鼠。大鼠各自在环境控制设施中收养，并维持12小时光亮/黑暗周期(在15:00熄 灯)。化合物在使用之前将所有药物新鲜混合，并且以lmL/kg的体积给药。通过滴加85%的乳 酸，将化合物溶于无菌水中。除非另有规定，化合物在黑暗周期开始之前使用平衡的受试者 组内设计(η = 8-11/实验)口服给药。实验工序在4天群体驯化之后，大鼠在饲养笼中除标准水瓶以外还获得EtOH瓶(10% ν/ ν ；Ancare，Be 1 Imore，NY)的饲养笼。水和10% EtOH以及标准实验室食物可自由获取。一 旦大鼠达到稳定的每日摄入量水平，EtOH溶液增加到15% ν/ν。在药物检验之前大约6-9 个月的期间，监测 EtOH 和水的消耗。经由 PC-controlled Drinking&Feeding Monitoring System(TSE Systems,Bad Homburg，Germany)的力传导测定食品和流体摄入。在药物或载 体给药之后，食物、水和15% (v/v)EtOH的消耗连续监测12小时。对于某些实验，持续监测 24小时。在口服给药lmg/kg和3mg/kg时，实施例IA的化合物降低了消耗的乙醇量(ρ <0. 05，相比于载体)。P大鼠对酒精的反应的速进比率该试验评价了酒精戒除之后P大鼠争取获取酒精的动机。该动物模型模拟酒精渴 求。雌性P大鼠(美国印第安纳州印第安纳波利斯市印第安纳大学医学中心)在环境 控制设施中成对收养，维持12小时光量/黑暗周期(在06:00点灯)。通过滴加85%乳酸将化合物溶解在无菌水中，在使用之前新鲜混合，并且以ImL/ kg的体积给药。除非另有说明，在实验期之前，化合物口服给药60分钟。剂量使用平衡的 受试者组内设计(η = 8-11/实验)分配。为了降低新奇诱发的酒精避免(EtOH)，在操作性训练之前的2天间，饲养笼上的 水瓶用含有15% EtOH(ν/ν ；Ancare, Bellmore, NY)的瓶替代。在实验的整个剩余部分中， 允许大鼠在饲养笼内随意获得水和标准实验室食物。在标准大鼠操作实验箱中每日60分钟，在声音减弱的实验箱(MEDAssociates， Inc.，St. Albans, VT, USA)内收养。操作实验箱的地板栅格的0. 5cm直径不锈钢条间隔大 约1.5cm。每一操作实验箱中的两个可伸缩的操作杠杆位于格栅地板以上大约15cm，并隔 开13cm。凹进槽位于杠杆之间的空间，通过该凹进槽，浸渍杯(dipper cup) (0. ImL容量) 升高，以输送随因反应的酒精(15% EtOH, ν/ν)。在增强反应时，在4秒钟的浸渍杯接近的 过程中照亮刺激灯。控制刺激和行为反应的操作，通过个人电脑记录，用于脱机分析。各期 间的末尾，停止全部刺激，收回杠杆。训练大鼠以对杠杆加压，用于EtOH增强。最初，任何一个杠杆上的反应被认为是 正确反应，并用增强来酬谢。增强的获得通过照亮在产生反应的杠杆以上的刺激灯来发出 信号。一旦大鼠学会加压杠杆来获得EtOH报酬，反应的偶然性改变，使得使用增强的固定 比率(FR)-I时间表，在一个杠杆(活性杠杆)上作出的反应增强，而在另一个(非活性)杠 杆上的反应没有增强。在3-4周的期间内，反应偶然性增加到FR-3，使得每次增强需要3个杠杆加压。一旦达到稳定的反应水平，该反应偶然性改变为增强的渐进比率时间表。对于 该工序，在整个试验期间，反应需要缓慢增加，使得大鼠逐渐地更努力工作来接受EtOH奖 赏。具体地说，反应要求提高如下所有大鼠在增强的FR-I时间表开始；在三个增强之后， 该时间表增加到FR-2 ；在在该水平下三个增强之后，时间表增加到FR-4 ；在FR-4下三个增 强之后，时间表增加到FR-6;依此类推。安排每一个期间，持续总共60分钟。记录所消耗 的EtOH量(mL和g/kg)，以及对活性和非活性杠杆的反应次数，以及断点，后者被定义为在 该期间达到的最高FR值。在测试之前60分钟，口服给药1、3和10mg/kg的实施例IA的化合物。在IOmg/ kg的给药(P <0.05，与载体比较)之后，活性杠杆反应的次数减少。在10mg/kg剂量(ρ <0. 05，与载体比较)下，酒精摄入量和断点的量也减少。该数据证明了争取获得酒精的动 机减低，尽管它们对酒精有广泛的操作性历史。应激诱导的高体温(大鼠)高体温是响应于应激的、在许多物种中已经可靠地被证明的一般现象，并且是充 分表征的战或逃反应的组分。本试验评价了作为其抗焦虑效应的量度的试验化合物。用于 分析应激诱导的高体温的常规的和最低侵入性方法是经由肛表测定体温以及体温的应激 诱导增高。该工序要求在测量基线体温读数(基线温度，Tl)之前对动物定量给药。实验 员的处理以及直肠探针的插入产生了在10-15分钟内达到峰值的体温的适中增高。第二次 体温测量(Τ2)在第一次测量之后10分钟记录。体温的改变(Τ2-Τ1)被定义为应激诱导的 高体温反应。测试体重275_350g的雄性Fischer F-344大鼠(Harlan，美国印第安纳州印第安 纳波利斯市)。所有动物单独收养，食品和自动化水可随意获得，并且维持12小时光量/黑 暗周期(06:00开灯)。在各实验之前的当天，从指定用于试验的大鼠的饲养笼移走食物， 使得动物在实验之前禁食大约12-18小时。按照η = 10的组，将大鼠从群居室运送到处置 室，用于定量给药。大鼠以lmL/kg的体积剂量口服给药，其中1、3和10mg/kg的试验化合 物溶于无菌水中，并滴加有85%乳酸。使用溶于水中的促代谢型谷氨酸亚型5(mGlu5)拮抗 剂3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶(MTEP) (10mg/kg)作为阳性对照。紧接 定量给药之后，将大鼠返回到它们的饲养笼，实验人员关闭灯，并离开房间。对于60分钟预 处理期的剩余部分，投配室(房间A)变黑。在预处理期之后，大鼠单独地被送入到明亮的点灯的相邻房间(房间B)，在该 房间中基线体温通过插入用矿物油润滑的直肠探针来测定。体温使用具有Physitemp RET-2 大鼠直肠探针(Physitemp InstrumentsInc.，154 Huron Ave. Clifton, NJ 07013) 的Physitemp BAT-12 微探针温度计来评价。该探针插入到直肠中大约2cm。测量核心体 温(这是基线体温，Tl，°C)。然后将该大鼠放回到饲养笼中，并保持在房间B中。10分钟 以后，记录第二次体温测量(T2)。第一和第二体温测量之差(T2-T1)用作应激诱导的高体 温的指数。进行用于评价与阈下剂量的利眠宁(CDP) —起定量给药的实施例IA的化合物的
组合的第二研究。对于药物组合研究，实施例1A(1、3和10mg/kg，口服，60分钟预处理)与利眠宁 (lmg/kg，口服，水载体)一起定量给药，并且使用单独的lmg/kg利眠宁(chlordiaz印oide)作为阳性对照。研究1.在测量基线核心体温之前60分钟，口服给药1、3和10mg/kg的实施例 IA的化合物。化合物产生了剂量依赖性、但不显著的应激诱导的高体温(T2-T1)的减低。 重要的是，基线核心体温不受影响。阳性对照化合物显著地减低了应激诱导的高体温(P <0. 05)，没有影响基线体温。研究2.在测量基线核心体温之前60分钟，1、3和10mg/kg的实施例IA的化合物 与lmg/kg利眠宁一起口服给药。不同的组接受单独的10mg/kg实施例IA或单独的lmg/kg 利眠宁(口服，在基线体温之前60分钟)。实施例IA化合物提高了利眠宁的阈下剂量，从 而产生了应激诱导的高体温的显著减低(P < 0. 05)。重要的是，基线核心体温不受影响。研究1.单独的实施例IA的化合物载体=0.98士0. 10 ；lmg/kg实施例IA = 0. 84士0. 07，3mg/kg 实施例 IA = 0. 80 士0. 10 ； 10mg/kg 实施例 IA = 0. 75 士0. 11 ；MTEP 对 照=0. 42 士 0. 09。研究2.实施例IA的化合物和利眠宁载体=0. 86士0. 06 ；单独的lmg/kg⑶P =0. 75 士 0. 06 ；单独的 10mg/kg 实施例 IA = 0. 74 士 0. 04 ； lmg/kg 实施例 IA 和 CDP =0. 68 士 0. 06 ；3mg/kg 实施例 IA 和 CDP = 0. 70 士 0. 07 ； 10mg/kg 实施例 IA 和 CDP = 0. 57 士 0. 07。研究1和2的数据证明了单独的实施例IA的化合物具有适度的抗焦虑效果。然 而，与苯二氮杂革:结合，用较低剂量的实施例IA的化合物发现了更强的抗焦虑效果。这些 数据表明，单独的实施例IA的化合物，或者作为苯二氮杂革.抗焦虑剂的辅助治疗可用于焦虑症。小鼠强迫游泳试验本试验评价了试验化合物对作为抗抑郁效应的量度的小鼠移动性的效应。与载体 相比，不动性越低，抗抑郁样效应越显著。雄性NIH-Swiss 小鼠(25_30g) (Harlan Sprague-Dawley，美国印第安纳州印第安 纳波利斯)在使用之前在动物园收养至少一周，其中水和啮齿类食物在该驯化期间可自由 获得。将动物从动物园转移到它们的饲养笼中的试验区域，使之在试验之前适应新环境至 少1小时。将小鼠在填充有6cm水(22_25°C )的透明塑料圆筒(直径10cm ；高度25cm)中 放置6分钟。对6分钟试验期的最后4分钟过程中的不动持续时间评分。当漂浮不动或者 仅仅做保持其头部在水以上所需的那些运动时，小鼠被记录为不动。在试验之前1小时，试验化合物以1. 0mg/kg、3. 0mg/kg和10. 0mg/kg的量口服给 药，每组η为8，试验化合物溶于5mL的无菌水和30mL的稀释(IOx)乳酸中。丙咪嗪作为阳 性对照评价，15mg/kg :p，在试验之前30分钟，η为4。在10. 0mg/kg下，实施例IA的化合物 证明了抗抑郁样活性(P < 0. 05，与载体比较，Dunnett试验)。进行第二次研究，评价lmg/kg和3mg/kg剂量的实施例IA的化合物，其单独使用 以及与5mg/kg丙咪嗪组合。丙咪嗪单独以5mg/kg和15mg/kg计量评价，在该研究中包括载 体对照。对于组合研究，实施例IA的化合物在腹膜内给药丙咪嗪之前30分钟口服给药，该 试验在丙咪嗪给药之后30分钟启动。对于所有组，评价η为8的每组。为了评价单独的实 施例IA的化合物，在给药之后60分钟启动试验，仅用丙咪嗪处理的动物的试验在给药之后30分钟启动。3mg/kg剂量的实施例IA化合物和5mg/kg的丙咪嗪基本上与单独的15mg/k 剂量的丙咪嗪一样有效，并且与载体对照、单独的丙咪嗪5mg/kg和单独的3mg/kg的实施例 IA中的每一个相比均具有统计学显著性。lmg/kg剂量的实施例IA的化合物和5mg/kg丙 咪嗪也证明与载体对照、单独的丙咪嗪5mg/kg和单独的lmg/kg实施例IA中的每一个相比 均具有统计学显著的抗抑郁效果。如初始研究中那样，丙咪嗪15mg/kg与载体对照相比(ρ < 0. 05，Dunnett试验，用于全部统计学评价)证明了统计学显著的抗抑郁效果。表5实施例IA和丙咪嗪对小鼠强迫游泳试验中的不动性的效应处理平均值(S)SE
载体183. 9011. 23
实施例IA-lmg/kg151. 5310. 59
实施例lA-3mg/kg172. 0213. 05
丙咪嗪5mg/kg161. 9413. 54
实施例IA-lmg/kg和丙咪嗪5mg/kg90. 9312. 35
实施例lA-3mg/kg和丙咪嗪5mg/kg67. 988. 47
丙咪嗪15mg/kg61. 7011. 20第二研究的数据证明，当实施例IA和丙咪嗪的组合剂量以在各化合物单独给药 时没有证明统计学显著活性的剂量给药时，获得了抗抑郁样活性的增强效果。前脉冲抑制听觉惊跳反射的前脉冲抑制(PPI)用来评价在许多神经和精神疾病中观察到的 感觉信息加工缺乏。精神分裂症患者表现了减低的感觉运动门控，这反映在惊跳反射的减 低的前脉冲抑制(PPI)上。这一减低的抑制可以通过药物抗精神病药来改善(逆转)。诱 导精神病样状态的某些药物化合物(例如，多巴胺激动剂，NMDA拮抗剂)也破坏(抑制) PPI，且抗精神病药剂可以反转这些缺乏。PPI代表了门控或滤出不相关或扰乱刺激的机制， 并且在操作上定义为在高强度的惊跳诱导的刺激之前存在的低强度刺激所产生的惊跳反 射的减低。方法实验1 :(+)-(5α，7α，8β)-Ν_ 甲基-N-「7_(l-吡咯烷基)_1_ 氧杂螺「4，51 癸-8-基1-苯乙酰胺(U69593，选择性κ阿片受体激动剂)诱导的PPI破坏的逆转体重约250g并且在饲养笼中维持随意食物和水的Sprague Dawley大鼠，40只雄 性，(Harlan,印第安纳州印第安纳波利斯)被分为每组8只的5组，并在试验之前1小时用 载体、0. 1、0. 3或1. Omg/kg实施例IA的化合物定量给药(口服)。每只大鼠在试验之前15 分钟用3mg/kg U-69593(经由皮下注射)或载体定量给药。前脉冲抑制程序在5分钟驯化期之后，启动40个试验期的第一个试验。前5个 试验由115dB惊跳爆发组成，剩余35个试验是前脉冲和惊跳试验的假随机组合。前脉冲试 验由在65dB前脉冲的声音之后的115dB猝发声(sound bursts)组成。惊跳试验由115dB 猝发声组成。另外，具有5个对照试验，其中评价对60dB本底噪声的基线反应。试验间隔(ITI)为15-45秒，并且由60dB本底噪声组成。每一试验的惊跳幅度通 过加速度计(Hamilton Kinder, SM100RP型)来测定，其中对于每一试验，在提供40毫秒、
22115dB惊跳刺激时引发的120毫秒周期内记录按牛顿计的平均力。对惊跳反应性的抑制以每一只大鼠从平均前脉冲惊跳反应性与平均基线惊跳反 应性的百分率改变来测定。[(平均基线惊跳-平均前脉冲惊跳)/平均基线惊跳]X100。实施例IA作为在无菌水载体中的溶液制备，该无菌水载体滴加有85%乳酸直至 可溶，并且以0. 1、0.3和1.0mg/kg的剂量、以lml/kg剂量体积口服给药。U-69593作为在无菌水载体中的溶液制备，并以3. Omg/kg的剂量和以lml/kg剂量 体积皮下给药。数据使用单向方差分析法(治疗)来分析，用Durmett多次对比检验来评价事后 显著性。统计学分析用GraphPad Prism v. 4. 03进行。实验2 吗啡诱导的PPI破坏的逆转Sprague Dawley大鼠，56只雄性(Harlan，印第安纳州印第安纳波利斯)，体重约 250克，并在饲养笼中维持随意食物和水，分为每组14只的4组，在试验之前1小时用IOmg/ kg或30mg/kg实施例IA或载体定量给药(口服)，然后在试验之前15分钟用20mg/kg吗 啡(经由皮下注射)或载体定量给药。前脉冲抑制程序和实施例IA的制备如上所述。吗啡作为在无菌水载体中的溶液制备，并以20. Omg/kg的剂量和以lml/kg剂量体 积皮下给药。数据使用单向方差分析法(治疗)来分析，用Durmett多次对比检验来评价事后 显著性。统计学分析用GraphPad Prism v. 4. 03进行。表6PPI结果实验1 ；实施例IA比对U-69593 表 7PPI结果实验2 ；实施例IA比对吗啡 表6和7中的数据证明，实施例IA的化合物能够逆转大鼠中由κ激动剂 (U-69593 ；表6)和μ激动剂(吗啡；表7)诱导的感觉运动门控缺乏。这些数据支持在精 神分裂症患者的治疗中使用实施例IA的化合物。
权利要求
3 氟 4 [4 [2 (3，5 二甲基苯基)吡咯烷 1 基 甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐。
3.药物组合物，其包括根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐与药用载体、稀释 剂和/或赋型剂。
4.在需要的患者中选择性拮抗κ阿片受体的方法，该方法包括将治疗有效量的 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药 用盐给药于所述患者。
5.在需要的患者中治疗酒精使用障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药 用盐给药于所述患者。
6.在需要的患者中治疗选自恐慌症、强迫症、社交恐惧症、泛焦虑症、特定恐惧症和 创伤后应激障碍中的焦虑症的方法，该方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3， 5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。
7.在需要的患者中治疗选自恐慌症、强迫症、社交恐惧症、泛焦虑症、特定恐惧症 和创伤后应激障碍中的焦虑症以及酒精使用障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药 用盐给药于所述患者。
8.在需要的患者中治疗选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病的方法，该方 法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯 氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。
9.在需要的患者中治疗选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病以及酒精使 用障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。
10.在需要的患者中治疗选自恐慌症、强迫症、社会恐惧症、泛焦虑症、特定恐惧症和创 伤后应激障碍中的焦虑症以及选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病的方法，该 方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基] 苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。
11.在需要的患者中治疗选自恐慌症、强迫症、社会恐惧症、泛焦虑症、特定恐惧症和 创伤后应激障碍中的焦虑症，选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病以及酒精使 用障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3;5-二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐给药于所述患者。
12.在需要的患者中治疗精神分裂症的方法，该方法包括将治疗有效量的 (S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药 用盐给药于所述患者。
13.在需要的患者中治疗精神分裂症和酒精使用障碍的方法，该方法包括将治疗有效 量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或 其药用盐给药于所述患者。
14.用于治疗的根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐。
15.用于治疗酒精使用障碍的根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐。
16.用于治疗下列疾病的根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐a)选自恐慌症、强迫症、社交恐惧症、泛焦虑症、特定恐惧症和创伤后应激障碍中的焦 虑症；或b)选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病；或c)选自a)中的焦虑症和选自b)中的抑郁病；或d)酒精使用障碍和选自a)中的焦虑症；或e)酒精使用障碍和选自b)中的抑郁病；或f)酒精使用障碍和选自a)中的焦虑症和选自b)中的抑郁病；或g)精神分裂症；或h)酒精使用障碍和精神分裂症。
17.药物组合物，其包括治疗有效量的(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯 烷-1-基-甲基]苯氧基]苯甲酰胺或其药用盐，治疗有效量的选自阿米替林、氯米帕明、 多虑平、丙咪嗪和(+)_三甲丙咪嗪中的叔胺三环去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药用盐， 以及药用载体、稀释剂和/或赋型剂。
18.化合物(S)-3-氟-4-[4-[2-(3，5-二甲基苯基)吡咯烷基-甲基]苯氧基] 苯甲酰胺或其药用盐和选自阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪和(+)_三甲丙咪嗪中的 叔胺三环去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药用盐在制备治疗下列疾病的药物中的用途a)酒精使用障碍；或b)选自重性抑郁、情绪不良和双相障碍中的抑郁病；或c)酒精使用障碍和选自b)中的抑郁病。
全文摘要
用于治疗酒精使用障碍戒断以及作为独立的共存性疾病的焦虑症和/或抑郁或精神分裂症的式(I)的选择性κ阿片受体拮抗剂。
文档编号C07D207/08GK101925576SQ200980102650
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月13日 优先权日2008年1月22日
发明者C·H·米奇, C·佩德雷加尔-特尔塞罗, D·L·麦金兹, N·迪亚斯比佐 申请人:伊莱利利公司