专利名称：4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及-一种甾族化合物的合成方法，具体涉及-一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。
背景技术：
4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物能抑制雄激素的生物合成。其中乂以4-羟基—i-雄甾烯-3，1.7-二酮(俗称福马司坦)的抑制作用最大。它还具有一定的抗着床、抗早孕作用，且对乳腺癌也有-一定的抑制作用。目前d有的福马司坦的合成方法复杂，产品质量差，收率不到20%。
发明内容
本发明的目的是克服上述问题，提供-一 种反应歩骤少，收率高的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。 实现本发明目的的技术方案是-,中4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步骤①将4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液在-5°C 5°C的温度下反应3h 10h，经后处理制得4， 5-环氧-3- S甾族化合物；②将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮蹈族化合物在15°C 25t的温度——F加入到浓度为4(hrt% 70wt、的稀硫酸中，反应2h 4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将歩骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。
反应式如下
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式中I表示4-羟基-4-烯-3-,留族化合物；II表示4，5-环氧-3-,甾族化合
物；I:I::[表示4-烯-3-酮甾族化合物；其巾R,为氢原子或者甲基;R2为氢原子或者羟基且
R3为氢原子或者甲基，或者R2和R3共同为氧原子。 上述步骤①屮所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。 上述歩骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、丙二醇或者乙二醇。 上述步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者
碳酸钾溶液。 上述步骤①中所述的后处理为将反应液倒入冰水中搅拌lh 4h后过滤，滤渣用 水至中性，在60。C 80°C的温度下烘干至恒重。 l:述步骤②中所述的后处理为将反应液倒入冰水中搅拌lh 4h后静置6h 24h，过滤，滤渣用水洗至中性，在60°C 80^的温度下烘干至恒重。 上述步骤③屮所述的精制为二次精制第一次精制的歪结晶溶剂为甲醇，第二次 精制的重结晶溶剂为内S或者甲醇。 上述步骤③中所述的二次精制方法为将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加 入到甲醇中并加热至完全溶解，随后加入碳并加热至沸腾J兑色热过滤后回收甲醇，析出晶 体后冷冻处理得半精品；接着将半精品加入到丙酮或者甲醇中并加热至完全溶解，回收丙 ftl或者甲醇并留下部分内酮或者甲醇直至析出晶体,冷冻处理后得精品。 木发明具有积极的效果(l)木发明的方法改变了传统的破环氧时采用酸为催化 剂在有机溶剂中反应，而是釆用稀硫酸在常温下直接破环氧，这样可以直接在C4位引入羟 某(传统方法先引入甲氧基，再经水解才能引入轻棊)，不仅縮短了工艺流程，而且反应温 和，另外稀硫酸价格便宜，又进一歩降低了成本，对于产品质量和收率也仃较大提高。(2)本 发明的方法采用两次精制的方法得到精品,对f产品质一:和收率也有较大提高。
具体实施例方式(实施例1、合成4-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮)
本实施例的合成方法具有以下歩骤 ①将5()g的4-雄甾烯-3， 17- 二酮加入到5()倍体积的甲醇中，同时加入129m i浓 度为4M的氢氧化钠溶液，控制温度为0"C ,然后滴加171ml浓度为36. 6wt %的双氧水溶液， 滴完后保温反应5h，然后将反应液倒入2500ml的冰水巾搅拌2h后过滤，滤渣用水至巾性， 并在75'C下烘干至恒重，得43g的4， 5-环氧-雄甾垸-3， 17- 二酮，收率为89% ，熔点为 146。C 174°C。 ②在20°C的温度下将12g歩骤①制得的4, 5-环氧-雄甾烷-3， 17- 二酮分次加入 到93ml预先配置好的6()wt^的稀硫酸中，搅拌反应3h，经薄层层析检测原始斑点消失(硫 酸显色)后将反应液倒入500ml的冰水中搅拌3h后静置i2小时，过滤，滤渣用水洗至中性， 在75°C的温度下烘千至恒重，得9g的4-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮的制备粗品，熔点为 155。C 1S7。C。 ③精制先将9g粗品用30倍体积的甲醇加热至全部溶解，加入少g碳至微沸后脱
色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处理，得4. 7g半精品，熔点
为195°C 2()7°C 。接着再用25倍体积的丙酮加热至全部溶解，回收丙酮并留——F约4倍体积
的丙酮即Yj晶体析出，处理后得4g精品，熔点为20CTC 204°C ，收率高达33% ，用HPLC (高
效液相色谱)法测定成品纯度为98.5%。(实施例2、合成4-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮) 本实施例的步骤①与实施例1相同。不同之处在于 步骤②中在25"C的温度下将36g步骤①制得的4， 5- 甾烷-3,17- 二,
分次加入到1.86ml预先配置好的5(hrtX的稀硫酸中，搅拌反应5h， "i芳li层析检测原始斑 点消失(硫酸显色)后将反应液倒入2000ml的冰水中搅拌3h fi劲iS i2小时，过滤，滤渣 )1:]水洗至屮性，在75°C的温度下烘千至恒歪,得29g的4-轻基-4-雄甾烯-3， 1.7- 二酮的制 备粗品，熔点为155°C 187°C。 步骤③的精制中先将29g粗品用30倍体积的甲醇加热至全部溶解，加入3g碳至 微沸后，回流45min后脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶休析出，停止加热，放冷后，冷冻处 理，得化g半精品，熔点为195°C 2()6°C。接着再用25倍体积的丙酮加热至全部溶解，回收 内酮并留下约4倍体积的丙酮即有晶体析出，处理后得12, 5g精品，熔点为200i: 204"C, 收率高达35%，用:HPLC法测定成品纯度为98%。(实施例3、合成19降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17 P -羟基)
①将4-()g的19降-4-雄甾烯-3-氧代-17 P -径4^加入到40倍体积的的甲醇屮，同 时加入130ml的浓度为4M的氢氧化钠，控制温度为-rC,然后滴加170ml浓度为36. 6wt% 的双氧水溶液，搅拌反应8h,以薄层层析追踪反应终点。然后冲水水析，得平固体状乳胶 物，用二氯甲烷提取处理得29g的19降 4， 5 环氧-雄甾烷-3-氧代-i7 f3 -羟基，收率为 75% ，烙点为16()°C 176。C 。 ②在15 "C的温度下将10. 6g步骤①制得的19降-4， 5-环氧-雄甾烷-3-氧 代-17 f3 -羟基分次加入到158ml预先配置好的4()wt %的稀硫酸中，保温反应4h，以薄层层 析追踪反应终点，然后将反应液倒入1000ml的冰水中搅拌3h，静置16h，过滤，滤渣用水洗至中性，在65°C的温度下烘干至恒重，得8g的19降羟基雄甾稀-3 氧代-17 P -羟 基粗品，熔点为137" 157"。 ③精制先将8g粗品用50倍休积的甲醇加热至全部溶解，加少量碳至微沸后脱 色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处，得4. 9g半精品，熔点为 178"C 1S5。C 。接着W用40倍体积的甲醇加热至全部溶解，回收甲醇留下约3倍体积甲醇 即有晶体析出，处理后得3, 3g精品，熔点184。C 189。C，收率为30%，用HPLC法测定成品 纯度为98, 5%。
权利要求
一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于具有以下步骤①将4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液在-5℃～5℃的温度下反应3h～10h，经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮甾族化合物在15℃～25℃的温度下加入到浓度为40wt％～70wt％的稀硫酸中，反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品；反应式如下式中I表示4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-环氧-3-酮甾族化合物；III表示4-烯-3-酮甾族化合物；其中R1为氢原子或者甲基；R2为氢原子或者羟基且R3为氢原子或者甲基，或者R2和R3共同为氧原子。
2. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在f : 歩骤①中所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。
3. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、丙二醇或者乙二醇。
4. 根据权利要求1.所述的4-羟基-4-烯-3-酮蹈族化合物的合成方法，其特征在于 步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者碳酸钾溶液。
5. 根据权利要求1.所述的4-羟某-4-烯-3-酮蹈族化合物的合成力'法，其特征在于歩骤①中所述的后处理为将反应液倒入冰水中搅拌1h 4h后过滤，滤渣用水至中性，在6()" s(rc的温度'卜'烘.I '至恒重。
6. 根据权利要求i所述的4-羟基-4-烯-3-酮蹈族化合物的合成方法，其特征在于 步骤②中所述的后处理为将反应液倒入冰水中搅拌lh 4h后静置6h 24h，过滤，滤渣用水洗至中性，在eot: 80°C的温度下烘干至恒重。
7. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在f : 歩骤③中所述的精制为二次精制第- -次精制的重结晶溶剂为甲醇，第二次精制的重结晶 溶剂为丙酮或者甲醇。
8. 根据权利耍求7所述的4-羟基-4-烯-3-,甾族化合物的合成方法,其特征在T : 步骤③巾所述的二次精制方法为将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇中并 加热至完全溶解，随后加入碳并加热至沸腾，脱色热过滤后回收甲醇，析出晶体后冷冻处理 得半精品；接着将半精品加入到丙酮或者甲醇屮并加热至完全溶解，M收丙酮或者甲醇并 留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶体，冷冻处理后得精品。
全文摘要
本发明公开了一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步骤①将4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液在-5℃～5℃的温度下反应3h～10h，经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮甾族化合物在15℃～25℃的温度下加入到浓度为40wt％～70wt％的稀硫酸中，反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。本发明的方法不仅缩短了工艺流程，而且反应温和，降低了成本，对于产品质量和收率也有较大提高。
文档编号C07J75/00GK101693734SQ200910309399
公开日2010年4月14日 申请日期2009年11月6日 优先权日2009年11月6日
发明者汤志伟, 翁菊英, 蒋澄宇, 顾向忠 申请人:常州佳尔科药业集团有限公司;