专利名称：：一种新型喹诺酮类化合物及其制备和应用的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种新型喹诺酮类化合物的制备方法及其应用。(二)
背景技术：
：喹诺酮类抗菌药是临床使用最广泛的抗感染药之一，由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选，用量已超过头孢类抗生素，成为第一大抗菌用药。随着喹诺酮类抗菌药物的广泛使用，耐药菌日益增多，因此，探索新型喹诺酮类化合物已成为重要的研究方向。进入21世纪以来，杀菌能力更强，抗菌谱更广的喹诺酮类新品种不断涌现，喹诺酮类药物的研发和日益活跃，本发明既是在此背景下，对喹诺酮的结构进行改造和创新，合成了一系列具有新颖结构特征和较高活性的新化合物。(三)
发明内容本发明要解决的技术问题是在喹诺酮主环的l位引入氨基酸酯片段，同时适当改变主环3位、5位、6位、7位、8位，得到了一类新型的具有较高活性的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用。本发明采用的技术方案如下一种新型喹诺酮类化合物，其结构如式(1-1)或式(1-2)所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I-l)或式(I-2)中，RhR2各自独立选自下列之一氢、QC6的烷基、C5C6的环烷基、QC6的烷基氧基、dC6的醇基、C2C6的醚基、(^C6的烷基硫基、dC6的硫醇基、C2C6的硫醚基、dC6的烷胺基、dC6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6C7芳基、取代芳基；R3、R4各自独立选自CiC6的烷基、C5C6的环烷基、杂环芳基、苄基、取代苄基、C6C7芳基或取代芳基；R5为氢、卤素或硝基；Rs为卤素；R7、R8各自独立选自卤素或CiC3的烷基。进一步，RhR2各自优选为氢，或者Rl为氢，R2选自下列之一氢、QC6的烷基、C5C6的环烷基、&(]6的烷基氧基、dC6的醇基、C2C6的醚基、(^C6的烷基硫基、dC6的硫醇基、C2C6的硫醚基、dC6的烷胺基、dC6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6C7芳基、取代芳基；本发明所述的杂环芳基优选苯并吡咯基、咪唑基等；所述的杂环芳基亚烷基指杂环芳基的环上被亚烷基取代，如苯并吡咯-2-亚甲基或咪唑-2-亚甲基等；所述的取代苄基的苯环可以被羟基、硝基、QC3的烷基等基团取代，如4-羟基苄基；所述的芳基优选为苯基；所述的取代芳基的芳环可以被羟基、硝基、QC3的烷基等基团取代；本发明所述的醇基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧酸基分别是由对应的醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸中的烃基失去一个氢原子得到的基团。本发明中，优选R3、R4各自独立选自CiC6烷基，更优选CiC3烷基；R5优选为氢；R6优为卤素，更优选为F;R7优选为卤素，更优选为F;R8优选为卤素，更优选为F。本发明提供一种上述式(I-1)所示的喹诺酮类化合物的制备方法，具体如下一种式(I-1)所示的新型喹诺酮类化合物的制备方法，按照如下步骤进行(1)在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A;(2)在有机溶剂B中，步骤(1)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B;(3)在有机溶剂C中，步骤(2)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，所得产物C粗品经碱性水解，经分离纯化即得到所述的喹诺酮类化合物；式(II)中或式(IV)中，RhR2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs的定义同上。所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C各自独立选自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺；进一步，所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C各自独立优选下列之一苯、甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。本发明所述的"各自独立"是指不相互依存，相对独立，可以相同也可以不同。本发明优选所述化合物(II)、化合物(III)与化合物(IV)的投料摩尔比为1:Q.91.5:0.91.5，更优选为l:C).91.2:0.91.2。步骤(1)所述的缚酸剂可以是无机碱或有机碱，具体可选自下列之一①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；优选缚酸剂为三乙胺、吡啶或碳酸钾。本发明推荐所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为O.83.0:1，优选1.02.5:1。步骤(1)中有机溶剂A的体积用量以化合物(II)的质量计推荐为28ml/g。本发明步骤(1)所述的反应可在208(TC的温度条件下进行，优选在306(TC的温度条件下进行；反应时间一般在220小时，优选512小时。步骤(1)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如过滤、脱溶等)即可得到产物A的粗品。本发明步骤(2)中有机溶剂B的体积用量以化合物(III)的质量计推荐为28ml/g。步骤(2)所述的反应可在08(TC的温度条件下进行，优选在205(TC的温度条件下进行；反应时间一般在250小时，优选525小时。步骤(2)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如脱溶等)即可得到产物B的粗品。步骤(3)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶等；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.82.5:1。步骤(3)所述的环合反应可在5018(TC的温度条件下进行，优选在8013(TC的温度条件下进行；反应时间一般在250小时，优选530小时。所述的环合反应在充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如过滤、脱溶等)即可得到产物C的粗品，产物C的粗品随后进行碱性水解。本发明步骤(3)所述的碱性水解，推荐在氢氧化钠水溶液中进行，优选氢氧化钠水溶液的质量浓度为560%。水解完全后经分离纯化即得到式(1-1)所示的喹诺酮类化合物。所述的分离纯化可采用如下方法反应结束后，用质量浓度为530%的酸处理成近中性，过滤得到粗品，重结晶得如式(1-1)所示产物，重结晶溶剂可选用有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C或dC4的醇类。本发明也提供了一种式(I-2)所示的新型喹诺酮类化合物的制备方法，按照如下步骤进行(a)在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A;(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B;(c)在有机溶剂C中，步骤(b)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，经后处理得到所述的喹诺酮类化合物。式(II)、式(III)或式(IV)中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs的定义同上。所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C各自独立选自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺；进一步，所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C各自独立优选下列之一苯、甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。本发明优选所述化合物(II)、化合物(III)与化合物(IV)的投料摩尔比为1:0.91.5:0.91.5，更优选为l:C).91.2:0.91.2。步骤(a)所述的缚酸剂可以是无机碱或有机碱，具体可选自下列之一①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；优选缚酸剂为三乙胺、吡啶或碳酸钾。本发明推荐所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.83.C):1，优选1.02.5:1。步骤(a)中有机溶剂A的体积用量以化合物(II)的质量计推荐为28ml/g。本发明步骤(a)所述的反应可在2(T8(TC的温度条件下进行，优选在3(T6(TC的温度条件下进行；反应时间一般在220小时，优选512小时。步骤(a)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如比如过滤、脱溶等)即可得到产物A的粗品。本发明步骤(b)中有机溶剂B的体积用量以化合物(III)的质量计推荐为28ml/g。步骤(b)所述的反应可在08(TC的温度条件下进行，优选在205(TC的温度条件下进行；反应时间一般在250小时，优选525小时。步骤(b)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如脱溶等)即可得到产物B的粗品。步骤(C)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶等；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.82.5:1。步骤(c)所述的环合反应可在5018(TC的温度条件下进行，优选在8013(TC的温度条件下进行；反应时间一般在250小时，优选530小时。所述的环合反应在充分反应后，所得反应液通过常规后处理即可得到式(1-2)所示的喹诺酮类化合物，所述的后处理可采用如下方法过滤、脱溶得到粗品，粗品重结晶得到目标产物，重结晶溶剂可使用有机溶剂溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C或C1C4的醇。本发明所述的式(1-1)和式(1-2)所示的新型喹诺酮类化合物能应用于抑制革兰氏阳性菌的活性，所述的革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉等，特别适合用于抑制枯草芽孢杆菌的活性。与现有技术相比，本发明的有益效果在于本发明所制备的化合物引入了具有新颖结构特征和生理功能的基团，丰富了喹诺酮类化合物的结构范畴，扩展了其应用范围。所制备的化合物具有抑制以枯草芽孢杆菌为代表的革兰氏阳性菌活性的作用，并且因其引入了新的具有生理功能的基团，有望扩展该新型喹诺酮类化合物在其他方面的应用。(四)具体实施例下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此本发明涉及的由(II)、(III)和(IV)所制得化合物(1-1)及(I-2)如表l所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>需要说明的是，表l显示的是最终产物所带基团的情况，其中R3、R4为H并不表示反应物(III)、(IV)中的R3、R4为H，下列实施例中，反应物(III)、(IV)中的R3、R4都为乙基。由于本发明涉及物质较多，但制备方法相似，只是相关基团的替换，故仅选取其中几个代表性化合物对其制备进行描述实施例l:1-(羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物l)反应式如下在25mL烧瓶中加入I1-1(5.0mmo1)、III-1(5.0mmo1)、三乙胺(10mmol)，溶剂苯约8mL，搅拌溶解，在室温下反应5h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-1(5.0mmo1)，室温下反应约8h，直接脱溶所得粗品用苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钠8mmo1，于回流状态下搅拌15h，过滤，滤液脱溶得粗品，所得粗品在20%氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20%的盐酸调节至近中性，过滤，甲苯重结晶得白色粉末化合物l，总收率约61%。化合物l表征IR(KBr)v:3422，3058，1725，1619，1523，1492，1448，1351，1226，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d5.42(d，J=6.8Hz，2H，CH2)，8.19(m，1H，ArH)，9.07(s，1H)，13.67(s，br，1H，C00H)，14.24(s，br，1H，C00H)MS(70eV):m/z(%)=301(M+).实施例2:l-(羧甲基异丁基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物5)反应式与实施例l相似，在25mL烧瓶中加入II-l(10.Ommol)、III-l(10.0mmol)、三乙胺(20mmo1)，溶剂苯约20mL，搅拌溶解，在室温下反应6h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于50mL反应瓶中，加入IV-5(lO.Ommol)，室温下反应约IOh，直接脱溶所得粗品用苯约30mL溶解其于100mL反应瓶中，加入碳酸钠16mmol，于回流状态下搅拌18h，过滤，滤液脱溶得粗品，所得粗品在20%氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20%的盐酸调节至近中性，过滤，甲苯重结晶得白色粉末化合物5，总收率约60%。化合物5表征IR(KBr)v:3427，1727，1607，1484，1349，1239，1112，1045cmHNMR(DMSO—d6，400MHz):d0.81—0.96(m，6H，CH3)，1.49—1.50(m，1H，CH):2.17-2.22(m，2H，CH2)，5.72-5.76(m，IH，CH)，8.18-8.23(m，IH)，9.21(s，1H，CH)，13.99(s，br，2H，C00H)MS(70eV):m/z(%)=357(M+).实施例3:l-(羧甲基苯基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物9)反应式与实施例l相似，在50mL烧瓶中加入I1-1(5.0mmol)、III-1(5.0mmol)、三乙胺(lOmmol)，溶剂甲苯约8mL，搅拌溶解，在60。C下反应3h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-9(5.0mmo1)，室温下反应约12h，直接脱溶得粗品，用苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钾8mmol，于回流状态下搅拌22h，过滤，滤液脱溶得粗品，得粗品在20%氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20%的盐酸调节至近中性，过滤，甲苯重结晶得白色粉末化合物9，总收率约62%。化合物9表征IR(KBr)v:3433，1729，1631，1484，1349，1243，1115，1052cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d7.11(s，1H，CH)，7.43-7.45(m，5H，ArH)，8.20-8.22(m，1H，ArH)，8.39(s，1H，CH)，14.04(s，br，2H，COOH)MS(70eV):m/z(%)=377(M+).实施例4:l-(对羟基苄基-羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物13)反应式与实施例l相似，在25mL烧瓶中加入I1-1(6.0mmol)、III-1(6.0mmol)、三乙胺(12mmo1)，溶剂苯约10mL，搅拌溶解，在室温下反应7h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-13(6.0mmo1)，室温下反应约10h，直接脱溶所得粗品用苯约20mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钠IOmmol，于回流状态下搅拌20h，过滤，滤液脱溶得粗品，所得粗品在20%氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20%的盐酸调节至近中性，过滤，甲苯重结晶得白色粉末化合物13，总收率约59%。化合物13表征IR(KBr)v:3427，2920，2877，1735，1647，1486，1349，1244，1118，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d3.01-3.05(m，2H，CH2)，3.49-3.51(m，1H，CH)，5.04(s，1H，OH)，6.12-6.14(m，2H，ArH)，7.18-7.21(m，2H，ArH)，8.11-8.13(m，1H，ArH)，9.25(s，1H，CH)，12.44(s，br，1H，COOH)，13.78(s，br:1H，COOH).MS(70eV):m/z(%)=407(M+).实施例5:l-(苯并吡咯基-羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物15)反应式与实施例l相似，在25mL烧瓶中加入I1-1(5.0mmol)、III-1(5.0mmol)、三乙胺(lOmmol)，溶剂二甲基亚砜约8mL，搅拌溶解，在8(TC下反应17h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-15(5.0mmo1)，室温下反应约IOh，直接脱溶所得粗品用苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入氢氧化钠8mmol，于回流状态下搅拌3h，过滤，滤液脱溶得粗品，所得粗品在20%氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20%的盐酸调节至近中性，过滤，N，N-二甲基甲酰胺重结晶得白色粉末化合物15，总收率约58%。化合物15表征IR(KBr)v:3433，2878，1731，1633，1482，1342，1241，1122，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d3.91-3.93(m，1H，CH)，7.22-7.51(m，5H，ArH)，8.12(d，J=12.0Hz，1H，ArH)，9.05(s，1H，CH)，9.25(m，1H，NH)，13.73(s，br，2H，COOH).MS(70eV):m/z(%)=416(M+).实施例6:1-(羟甲基羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物17)反应式与实施例l相似，在100mL烧瓶中加入I1-1(20.0mmo1)、III-1(20.0mmol)、三乙胺(40mmo1)，溶剂N，N-二甲基甲酰胺约50mL，搅拌溶解，在室温下反应19h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-17(20.0mmol)，室温下反应约llh，直接脱溶所得粗品用苯约60mL溶解其于250mL反应瓶中，加入吡啶35mmol，于14(TC下搅拌28h，过滤，滤液脱溶得粗品，所得粗品在20%氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20%的盐酸调节至近中性，过滤，甲苯重结晶得白色粉末化合物17，总收率约63%。化合物17表征IR(KBr)v:3510，3421，2925，2878，1725，1646，1456，1345，1246，1121，1066cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d3.43-3.45(m，1H，CH)，3.82-3.85(m，2H，CH2)，8.16(d，J=12.0Hz，1H，ArH)，9.11(s，1H，CH)，13.89(s，br，2H，COOH).MS(70eV):m/z(%)=331(M+).实施例7:l-(乙基甲基硫醚羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物21)反应式与实施例l相似，在125mL烧瓶中加入I1-1(15.0mmol)、III-1(15.0mmol)、三乙胺(30mmol)，溶剂二甲苯约50mL，搅拌溶解，在80。C下反应2.5h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-21(15.0mmo1)，(TC下反应约48h，直接脱溶所得粗品用甲苯约50mL溶解其于150mL反应瓶中，加入三乙胺50mmol，于回流状态下搅拌18h，过滤，滤液脱溶得粗品，所得粗品在20%氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20%的盐酸调节至近中性，过滤，甲苯重结晶得白色粉末化合物21，总收率约62%。化合物21表征IR(KBr)v:3433，2967，2847，1735，1648，1452，1341，1242，1128，1064cm—1.4NMR(DMSO—d6，400MHz):d2.13—2.15(m，2H，CH2)，2.32(s，3H，CH3)，2.52-2.55(m，2H，CH2)，3.03-3.04(m，1H，CH)，8.12(d，J=12.0Hz，1H，ArH)，9.06(s，1H，CH)，13.21(s，br，2H，COOH)MS(70eV):m/z(%)=375(M+).实施例8:l-(2-亚甲基咪唑基-羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物25)反应式与实施例l相似，在25mL烧瓶中加入II-l(2.5mmo1)、III-l(2.5mmo1)、三乙胺(5mmo1)，溶剂苯约5mL，搅拌溶解，在室温下反应4h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-25(2.5mmo1)，室温下反应约8h，直接脱溶所得粗品用苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钠5mmo1，于回流状态下搅拌16h，过滤，滤液脱溶得粗品，所得粗品在20%氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20%的盐酸调节至近中性，过滤，DMF重结晶得白色粉末化合物25，总收率约61%。化合物25表征IR(KBr)v:3433，2967，2847，1735，1648，1452，1341，1242，1128，1064cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d2.99-3.02(m，2H，CH2)，3.83-3.84(m，1H，CH)，7.22(s，1H，ArH)，8.11-8.14(m，1H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，9.13(s，1H，CH)，13.21(s，br，1H，COOH).13.42(s，br，1H，COOH).MS(70eV):m/z(%)=381(M+).实施例9:l-(甲酸乙酯基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物2)，反应式如下在25mL烧瓶中加入I1-1(5.0mmol)、III-1(7.0mmol)、三乙烯二胺(8mmol)，溶剂二甲苯约15mL，搅拌溶解，在2(TC反应20h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-1(7.0mmol)，(TC下反应约50h，直接脱溶所得粗品用苯约45mL溶解其于150mL反应瓶中，加入N，N-二甲胺基吡啶15mmo1，于回流状态下搅拌19h，过滤，滤液脱溶得粗品，DMF重结晶得白色粉末化合物2，总收率约68%。化合物2表征IR(KBr)v:3426，3070，2986，1760，1678，1488，1381，1329，1269，1108，1078cmHNMR(CDC13，400MHz):d1.33(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.41(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.18-4.21(m，2H，CH2)，4.25-4.27(m，2H，CH2)，5.04(s，2H，CH2)，6.98(d，J=12.0Hz，1H，ArH)，8.19(s，1H，CH)MS(70eV):m/z(%)=357(M+).实施例10:l-(l，l-二甲基-甲酸乙酯基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物4)反应式与实施例9相似，在25mL烧瓶中加入I1-1(5.Ommol)、III-1(5.0mmol)、吡啶(15mmo1)，溶剂苯约8mL，搅拌溶解，在室温下反应12h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-4(8.0mmo1)，室温下反应约18h，直接脱溶所得粗品用甲苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钠15mmo1，于回流状态下搅拌20h，过滤，滤液脱溶得粗品，异丙醇重结晶得白色粉末状化合物4，总收率约66%。化合物4表征IR(KBr)v:3459，3068，2982，2937，1739，1696，1523，1486，1415，1370，1241，1188，1056cm—1.4NMR(CDC13，400MHz):d0.92(d，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.16(d，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.39(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.55-2.59(m，1H，CH)，4.21-4.30(m，2H，CH2)，4.35-4.41(m，2H，CH2)，5.14(s，IH)，8.13-8.19(m，1H，ArH)，8.73(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=399(M+).实施例ll:l-(l-苯基-甲酸乙酯基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物io)反应式与实施例9相似，在125mL烧瓶中加入I1-1(15.0mmol)、III-1(20.0mmol)、三乙胺(30mmol)，溶剂DML约30mL，搅拌溶解，在室温下反应5h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-IO(20.0mmol)，室温下反应约12h，直接脱溶所得粗品用苯约50mL溶解其于150mL反应瓶中，加入碳酸钠30mmol，于回流下搅拌35h，过滤，滤液脱溶得粗品，乙醇重结晶白色粉末状化合物IO，总收率约67%。化合物10表征IR(KBr)v:3434，2958，1748，1690，1631，1510，1483，1341，1317，1242，1188，1059cm—1.4NMR(CDC13，400MHz):d1.22(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.17-4.22(m，2H，CH2)，4.29-4.39(m，2H，CH2)，6.65(s，1H，CH)，7.37-7.39(m，2H，ArH)，7.52-7.54(m，3H，ArH)，8.11—8.16(m，1H，ArH)，8.12(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=435(M+).实施例12:l-(对羟基苄基-羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物14)反应式与实施例9相似，在125mL烧瓶中加入I1-1(15.0mmo1)、III-1(17.0mmol)、三乙胺(35mmo1)，溶剂二甲苯约50mL，搅拌溶解，在室温下反应15h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-14(15.0mmo1)，室温下反应约20h，直接脱溶所得粗品用DMF约80mL溶解其于150mL反应瓶中，加入碳酸钾25mmol，于15(TC下搅拌15h，过滤，滤液脱溶得粗品，正丁醇重结晶白色粉末状化合物14，总收率约67%。化合物14表征IR(KBr)v:3433，2925，2887，1732，1642，1466，1342，1243，1121，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d1.24(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.29(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.11-3.13(m，2H，CH2)，3.42-3.45(m，1H，CH)，4.12—4.13(m，2H，CH2)，4.23—4.26(m，2H，CH2)，5.14(s，1H，OH)，6.15—6.17(m，2H，ArH)，7.22-7.25(m，2H，ArH)，8.15-8.17(m，1H，ArH)，8.26(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=463(M+).实施例13:l-(苯并吡咯基-羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物16)反应式与实施例9相似，在25mL烧瓶中加入I1-1(5.0mmo1)、III-1(5.0mmol)、三乙胺(lOmmol)，溶剂苯约8mL，搅拌溶解，在室温下反应5h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-16(5.0mmo1)，室温下反应约8h，直接脱溶所得粗品用苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钠8mmo1，于回流下搅拌15h，过滤，滤液脱溶得粗品，DMF重结晶白色粉末状化合物16，总收率约69%。化合物16表征IR(KBr)v:3443，2925，2867，1735，1632，1486，1345，1243，1121，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d1.26(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.92-3.93(m，1H，CH)，4.17-4.19(m，2H，CH2)，4.26—4.28(m，2H，CH2)，7.19—7.22(m，5H，ArH)，8.15—8.17(m，1H，ArH)，8.89(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=472(M+).实施例14:l-(羟甲基羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物18)反应式与实施例9相似，在50mL烧瓶中加入II-l(10.Ommol)、III-l(12.0mmol)、吡啶(30mmo1)，溶剂DMF约20mL，搅拌溶解，在室温下反应5h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-18(15.0mmo1)，室温下反应约8h，直接脱溶所得粗品用甲苯约50mL溶解其于150mL反应瓶中，加入氢氧化钠20mmol，于回流下搅拌25h，过滤，滤液脱溶得粗品，DMF重结晶得白色粉末状化合物18，总收率约67%。化合物18表征IR(KBr)v:3502，3455，2928，2877，1742，1646，1434，1356，1232，1129，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d1.25(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.37(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.42-3.43(m，1H，CH)，3.72-3.75(m，2H，CH2)，4.19-4.21(m，2H，CH2)，4.28-4.31(m，2H，CH2)，8.15-8.17(m，1H，ArH)，8.89(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=387(M+).实施例15:l-(乙基甲基硫醚羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物22)反应式与实施例9相似，在25mL烧瓶中加入II-l(5.Ommol)、III-l(5.0mmol)、N，N-二甲胺基吡啶(lOmmol)，溶剂二甲苯约15mL，搅拌溶解，在80。C下反应15h，过滤，滤液脱溶得粗品，用二甲苯溶解该粗品于50mL反应瓶中，加入IV-22(9.0mmol)，(TC下反应约48h，直接脱溶所得粗品用二甲苯约30mL溶解其于125mL反应瓶中，加入氢氧化钾16mmol，于12(TC下搅拌18h，过滤，滤液脱溶得粗品，异丙醇重结晶得白色粉末状化合物22，总收率约67%。化合物22表征IR(KBr)v:3455，2968，2837，1740，1649，1447，1356，1266，1196，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d1.21(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.22-2.23(m，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.54-2.57(m，2H，CH2)，3.12-3.15(m，1H，CH)，4.12-4.15(m，2H，CH2)，4.24-4.29(m，2H，CH2)，8.12—8.15(m，1H，ArH)，9.01(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=431(M+).实施例16:l-(2-亚甲基咪唑基-羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物26)反应式与实施例9相似，在125mL烧瓶中加入I1-1(15.0mmo1)、III-1(15.0mmol)、碳酸钠(28mmo1)，溶剂苯约50mL，搅拌溶解，在室温下反应15h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-26(18.0mmo1)，(TC下反应约48h，直接脱溶所得粗品用苯约45mL溶解其于125mL反应瓶中，加入氢氧化钠30mmol，于回流下搅拌45h，过滤，滤液脱溶得粗品，DMF重结晶得白色粉末状化合物26，总收率约65%。化合物26表征IR(KBr)v:3435，2968，2839，1744，1649，1467，1359，1246，1157，1098cm—1.4NMR(DMSO—d6，400MHz):d1.24(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.35(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.92-2.93(m，2H，CH2)，3.54-3.57(m，H，CH)，4.13—4.15(m，2H，CH2)，4.29—4.31(m，2H，CH2)，7.45(s，1H，ArH)，8.22—8.24(m，171H，ArH)，8.34(s，1H，ArH)，9.11(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=437(M).实施例17:杀菌活性测定为了明确本专利所合成化合物的实用性，对每一类别化合物，选取部分化合物为代表，采用常规方法进行杀菌活性测定。具体操作程序如下称取0.005g样品溶于500ul丙酮中，分别稀释5倍、IO倍后，以10ul的量加样于直径为0.55cm的纸片上，置于枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉、白色念珠菌四种检测培养基上检测活性。具体结果见下表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注表中数字表示抑菌圈直径(单位cm)，〃0〃表示未经稀释，"/"表示无抑菌圈。测试结果表明，所有样品对枯草芽孢杆菌都有抑制作用，部分样品对金黄色葡萄球菌、烟曲霉有抑制作用。据此可知，本发明所合成化合物具有明显是杀菌活性。权利要求1.一种新型喹诺酮类化合物，其结构如式(I-1)或式(I-2)所示式(I-1)或式(I-2)中，R1、R2各自独立选自下列之一氢、C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C2～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C2～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基；R3、R4各自独立选自C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、杂环芳基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基或取代芳基；R5为氢、卤素或硝基；R6为卤素；R7、R8各自独立选自卤素或C1～C3的烷基。2.一种如权利要求l所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于式(1-1)所示的化合物的制备方法按照如下步骤进行(1)在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A;(2)在有机溶剂B中，步骤(1)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B;(3)在有机溶剂C中，步骤(2)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，所得产物粗品经碱性水解，经分离纯化即得到所述的喹诺酮类化合物；式(II)、式(III)或式(IV)中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义同权利要求l。3.如权利要求2所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C各自独立选自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、⑤N，N-二甲基甲酰胺。4.如权利要求2所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于所述化合物(II)、化合物(III)与化合物(IV)的投料摩尔比为1:0.91.5:0.91.5。5.如权利要求2所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂选自下列之一①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、吡啶、◎N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为C).83.0:1。6.如权利要求2所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.82.5:1。7.如权利要求26之一所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的反应在208(TC进行220小时。8.如权利要求26之一所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的反应在08(TC进行250小时。9.如权利要求26之一所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的环合反应在5018(TC进行250小时。10.一种如权利要求l所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于式(1-2)所示的化合物的制备方法按照如下步骤进行(a)在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A;(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B;(c)在有机溶剂C中，步骤(b)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，经后处理即得到所述的喹诺酮类化合物；式(II)、式(III)或式(IV)中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义同权利要求l1。11如权利要求10所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C各自独立选自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、⑤N，N-二甲基甲酰胺。12如权利要求10所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于所述化合物(II)、化合物(III)与化合物(IV)的投料摩尔比为1:0.91.5:0.91.5。13如权利要求10所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂选自下列之一①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.83.0:1。14如权利要求10所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤(C)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.82.5:1。15如权利要求1014之一所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤(a)所述的反应在208(TC进行220小时。16如权利要求1014之一所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤(b)所述的反应在08(TC进行250小时。17如权利要求1014之一所述的新型喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤(c)所述的环合反应在5018(TC进行250小时。18如权利要求l所述的新型喹诺酮类化合物抑制枯草芽孢杆菌活性的应用。全文摘要本发明公开了一种新型喹诺酮类化合物及其制备和应用，所述喹诺酮类化合物，其结构如式(I-1)或式(I-2)所示，通过如下方法制备(1)式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A；(2)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B；(3)所得产物B在碱作用下进行环合反应，后处理得到式(I-2)所示的化合物；式(I-2)所示的化合物经碱性水解，经分离纯化即得到式(I-1)所示的化合物。本发明所制备的化合物引入了具有新颖结构特征和生理功能的基团，丰富了喹诺酮类化合物的结构范畴。所制备的化合物具有抑制以枯草芽孢杆菌为代表的革兰氏阳性菌活性的作用，有望扩展其他方面的应用。文档编号C07D215/56GK101638384SQ20091030607公开日2010年2月3日申请日期2009年8月25日优先权日2009年8月25日发明者李小玲,章鹏飞,辉郑,顾海宁申请人:杭州师范大学