专利名称：高纯度l-核糖的制备方法
技术领域：
本发明属于化工领域，涉及的是一种以钼化合物为催化剂，在高温高压条件下，将 L-阿拉伯糖转化为L-核糖，对产物L-核糖进行分离纯化，制备结晶L-核糖的方法。
背景技术：
L-核苷是天然核苷的对映异构体，两者在所有手性中心上的构型相反。除旋光 活性外，L-核苷的物理、化学性质均与D-核苷对映体相同，然而其药理性质却有极大差 另O。虽然早在60年代就有人报道了 L-核苷的合成，但直到最近，随着抗HIV、HBV筛选系 统的建立，人们才发现了 L-核苷类化合物的抗病毒活性。Belleace等人通过合成一特殊 核苷类物质(士)_2'，3'-双脱氧-3'-硫代胞苷(BCH-189)，发现了 L-核苷类化合物 不仅有更强的抗病毒活性，而且有更低的细胞毒性Belleau B, Dixit D, Nguyen-Ga N, et al. International Conferenc eonAIDS. Montreal，1990。此后，人们合成了大量的非天然 L-核苷及其类似物并进行了生物活性筛选，而且对其抗病毒活性进行了广泛的研究。正是 由于其显著的医学活性和低毒性的特点，L型核苷类药物才广泛应用于抗乙型肝炎病毒、抗 艾滋病、抗过敏及抗肿瘤等领域。近年来，随着L型核苷类药物的临床需求逐年加大，对于这类药物的合成方法的 研究也引起了科研工作者的极大关注。现在应用最多的就是通过中间体“L-核糖”来合成 L型核苷类药物，因此L-核糖在医药、化工领域的需求量也逐年增加。如何简化L-核糖的 合成方法，降低生产成本，并提高L-核糖的总产率，已达到大规模工业生产的目的，是核苷 研究中十分热门的课题，有关方面的开发与研究也十分活跃。目前，合成L-核糖的主要方 法有化学合成法与微生物合成法。化学合成法研究较早，近年来也有较多的报导，微生物 合成法近年来也引起了人们极大的兴趣，但由于化学合成法具有种类繁多及方便灵活的特 点，目前微生物合成法还无法代替化学合成法。下面来具体介绍一下化学合成法(I)Takahashi等人由D-甘露糖_1，4_内酯开始，经八步反应有效地合成了 L-核 糖，且所有反应均在室温下进行，反应条件温和，总收率为50%。该合成方法在Mitsimobu 条件下实现C4构型转化，每步产率都较高，但历经八步，给分离纯化带来了很多麻烦，且 产生了毒害大的磷氧化物等副产物。[Takahashi H ；Iwai Y. ；Hitomi Y. ；and Ikegami S. Org. Lett. 2002，4，2401 ；(2) Jung等人开发了一种新的氧化还原途径，以D-核糖为原料，采用了羟基的选 择性保护及选择性水解的方法，将D-核糖的C-5羟甲基氧化法为醛基，将C-I醛基还原为 羟甲基，通过C-I，C-5上基团的相互转变，实现了 D-核糖的立体构型的转变，经过六步反应 合成 L-核糖，总收率为 45%。Jung，M. E. ；Xu, Y. Tetrahedron Lett. 1997，38 (24)，4199；(3)D-半乳糖与L-核糖的C3与C4构型相同，Shi等人利用这种构型上的相似 性，化学选择性地氧化解离D-半乳糖的C5-C6键，然后使C2的构型发生翻转，有效地合 成了 L-核糖。该合成路线历经9步，但每步反应产率均较高，反应条件较为温和，总收率 为 57%。Shi，Ζ. D. ； Yang, B. H. ； ffu, Y. L. Tetrahedron 2002，58，3287. and TetrahedronLett.2001,42,7651]； (4)Kubler等人将15% 25%的阿拉伯糖水溶液以带有钼酸根离子的苄基三甲 基季铵盐阴离子交换树脂处理，得到L-核糖、L-阿拉伯糖、L-来苏糖和L-木糖的混合物， 异构化反应混合物可通过离子交换树脂柱及结晶法分离提纯.L-核糖的总收率为32% .Kubala，J. ；Burdat sova, A. Czech. CS 275 890，1992(5)奚强等人以L-阿拉伯糖为原料，经过钼酸盐类催化剂发生C-2立体异构化反 应，生成以Mo为中心的络合物，C-I的酰基与苯胺反应得到糖胺，糖胺在苯甲酸条件下分 解得到L-核糖，收率为30%。奚强，李俊，林丫丫等.L-核糖的合成.武汉工程大学学报 [J]· 2009，31 (5)，18(6)以L-阿拉伯糖为原料，经过四步反应合成L-核糖，通过Swer氧化反应和立 体选择性还原反应，水解去除保护基团后，分离纯化得到L-核糖，所得L-核糖的总产率为 76. 3%。Masao，A. ；Daichi，0. ；Yoshinori，Τ· et al. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50 (6), 866]；上述所公开的化学合成法都有各自的缺点，主要表现为反应步骤多，生产成本 高，L-核糖的纯度不高、总收率低，不利于大规模的工业生产。
发明内容
本发明旨在解决上述现有技术中存在的问题，提供了一种高纯L-核糖的化学制 备方法。本发明与现有技术制备L-核糖的区别在于现有技术并没有公开以本发明的生产 工艺、提纯方法制备出含量达99%的高纯度L-核糖。本发明以廉价易得的L-阿拉伯糖为 原料，在钼化合物催化剂的催化下，经过一步反应制备出高纯度的L-核糖，将L-阿拉伯糖 经过简单纯化后投入反应釜直接进行下一循环的反应。该发明工艺简单，生产成本低，易于 进行大规模的工业生产。L-核糖的纯度高，解决了医药、化工领域对高纯度L-核糖巨大需 求量的问题。本发明的高纯度L-核糖制备方法包括如下工艺步骤(a)将一定浓度的L-阿拉伯糖溶液，在钼化合物催化剂的催化下，置于高高压反 应釜中搅拌；(b)用阴阳离子树脂对反应液进行脱色除盐；(c)净化后的反应液减压浓缩，投入L-阿拉伯糖晶体进行结晶，分离预取出部分 L-阿拉伯糖；(d)在一定温度下，将(C)中所得母液减压浓缩，进行色谱分离，分别获得纯净的 L-核糖溶液及L-阿拉伯糖溶液，用高效液相色谱对系统平衡之后流出液的组成进行测定；(e)将(d)分离得到的L-核糖溶液进行浓缩结晶。所述步骤(a)中的L-阿拉伯糖溶液的浓度为10-65 %。所述步骤(a)中的高温条件为95_150°C。所述步骤(a)中的高压条件为0. 1-10. OMPa0所述步骤(a)中的钼化合物催化剂可以为钼酸，钼酸铵，钼酸钠，三氧化钼和其他 的含MoO42-的盐，钼酸具有最佳催化效果。所述催化剂钼酸的量为所反应的L-阿拉伯糖重量的0. 01-20%。所述步骤(a)中的反应时间为0. 1-5. Oh。
所述步骤(a)中L-阿拉伯糖转化为L-核糖的转化率为5_50%。所述步骤(b)中的脱色过程，阴阳离子树脂可以用活性炭代替。所述步骤(C)中预取出的L-阿拉伯糖经过简单纯化后，投入反应釜直接进行下一 循环的反应。所述步骤(d)中的分离L-阿拉伯糖溶液与L-核糖溶液的色谱分离设备为模拟移 动床。所述步骤(d)中的色谱分离温度为40_90°C。
所述步骤(d)中的吸附剂为为Ca型阳离子树脂。对所述步骤(d)中的L-核糖溶液及L-阿拉伯糖溶液进行多次色谱分离，以提高 分离效率和产品纯度。所述L-核糖晶体的含量为99%。对于本发明高纯L-核糖的制备方法来说，解决上述技术问题是通过如下过程进 行的以钼化合物为催化剂，以水为溶剂，在高温高压条件下，将L-阿拉伯糖转化为L-核 糖，用离子交换树脂对反应液进行除盐脱色，将净化后的反应液减压浓缩，投入L-阿拉伯 糖晶体进行结晶，分离预取出部分L-阿拉伯糖，将所得母液减压浓缩，以树脂为吸附剂，以 纯水为洗脱剂，在模拟移动床上进行色谱分离，模拟移动床的构造原理是多根色谱单柱的 串联组合，以提高分离效率和产品纯度，最后将分离得到的L-核糖溶液进行浓缩结晶就得 到了高纯度的L-核糖。本发明中所用的钼化合物催化剂，包括H2MoO4, MoO3, Na2MoO4, (NH4) 2M04及其他的含 MoO42-的盐。在上述所叙钼化合物催化剂中，具有最佳催化效率的为Η2Μο04。本发明中的反应液为L-阿拉伯糖的水溶液，其适合浓度为10-65%，优选浓度为 15-30%。本发明中将L—阿拉伯糖转化为L-核糖，是在0. 1-10. OMPa，95_150°C条件下进 行的，反应时间为0. l-24h。优选反应压强为0. l_5.0MPa，温度为110_125°C，反应时间为 0.2-3h。本发明中在钼化合物催化下，L-阿拉伯糖转化为L-核糖的转化效率为5-35%，在 较佳条件下的转化效率为20-30%。本发明中反应液中成分为L-阿拉伯糖，L-核糖，木糖，糠醛等固形物杂质，钼化合 物成分，及焦糖色素。优选条件下只有L-阿拉伯糖，L-核糖，钼化合物成分及少量木糖和 焦糖色素。本发明中所用的钼化合物催化剂的用量为所投L-阿拉伯糖重量的0. 02-10%，其 中能使L-阿拉伯糖在较短时间内实现有效转化的优选催化剂用量为0. 3-1 %。反应液经阴阳离子树脂脱色除盐净化后，采用配有20根柱子，填充了钙型阳离子 树脂为吸附剂的模拟移动床色谱系统，将产物L-核糖与底物L-阿拉伯糖分离。分离温度 40-900C，优选60-80°C。系统平衡之后流出液的组成经HPLC检测1. L-核糖醇部分，L-核 糖含量彡99% ；2. L-阿拉伯糖-杂质部分，其中L-阿拉伯糖含量75-80%，木糖和其他杂 糖 20-25%。模拟移动床出来后的L-核糖部分经减压浓缩结晶，得到99%的L-核糖白色晶体。本发明将L-阿拉伯糖部分经过简单纯化后投入反应釜直接进行下一循环的反应，L-阿拉伯糖的价格低廉及循环使用解决了生产成本高的问题，并且经过减压浓缩的步 骤对L-核糖提纯也得到了纯度较高的L-核糖晶体，合成过程采用的是模拟移动床树脂分 离的操作，相对于现有技术来说操作较简单，安全，可以应用到规模化工业生产中。
具体实施例方式下面结合具体实 例对本发明做进一步说明。下面的实施例并不限于本发明的保 护范围。所有对本发明的实施和改进都在本发明的保护范围内。实施例1在配好的25%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量0. 5%的钼 酸，放入反应釜中，在120°C，0. 15MPa条件下反应1. 5h，经阴阳离子除盐脱色后，得到无色 透明的净化反应液。用高效液相色谱对反应液进行检测，其中L-阿拉伯糖68. 32%, L-核 糖22. 70%，主要杂质为木糖占8. 48%。将净化后的反应液减压浓缩，投入L-阿拉伯糖晶体 进行结晶，分离预取出部分L-阿拉伯糖，将L-阿拉伯糖经过简单纯化后投入反应釜直接进 行下一循环的反应，再在减压条件下将30L净化液浓缩到可溶性物含量46% (W/W)。浓缩 的净化液通过共有20根2. 5X50cm柱子，填充了钙型阳离子树脂为吸附剂、纯水为洗脱剂 的模拟移动床色谱系统，以达到将产物L-核糖与底物L-阿拉伯糖分离的目的。分离温度 60°C，进料速率4ml/min，纯水洗涤速率24ml/min。系统平衡之后流出液的组成为1. L-核 糖醇部分，L-核糖含量> 99%，浓度15% ；2.阿拉伯糖-杂质部分，总可溶性物浓度22%， 其中阿拉伯糖含量78. 10 %，木糖17. 53 %，其它杂质4. 37 %。最后将分离得到的L-核糖溶 液进行浓缩结晶就得到了纯度为99%的L-核糖。实施例2按实施例1的步骤，对反应条件进行改变，将反应时间改为lh，用高效液相色谱对 反应液进行检测，测得L-阿拉伯糖79. 15%, L-核糖16. 42%，主要杂质为木糖占4. 43%。实施例3步骤同实施例1，将反应时间改为3. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检测，测得 L-阿拉伯糖63. 13%，L-核糖18. 82%，主要杂质为木糖占18. 05%。实施例4在配好的50%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量0. 5%的钼 酸，放入反应釜中，在120°C，0. 15MPa条件下反应1. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检 测，测得L-阿拉伯糖58. 63%, L-核糖16. 42%，木糖及其他条糖占24. 95%。实施例5在配好的25%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量1. 0%的钼 酸，放入反应釜中，在120°C，0. 15MPa条件下反应1. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检 测，测得L-阿拉伯糖61. 88 %，L-核糖23. 26 %，主要杂质为木糖占14. 86 %。实施例6在配好的25%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量0. 的钼 酸，放入反应釜中，在120°C，0. 15MPa条件下反应1. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检 测，测得L-阿拉伯糖83. 45%, L-核糖13. 23%,主要杂质为木糖占3. 32%。实施例7
在配好的25%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量0. 5%的钼 酸，放入反应釜中，在120°C，0. 5MPa条件下反应1. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检测， 测得L-阿拉伯糖69. 09%, L-核糖24. 04%，主要杂质为木糖占6. 87%。实施例8将含有2%木糖的L-阿拉伯糖配成25%的水溶液，加入相当于L-阿拉伯糖质量 0.5%的钼酸，放入反应釜中，在120°C，0. 15MPa条件下反应1. 5h，用高效液相色谱对反应 液进行检测，测得L-阿拉伯糖62. 43%, L-核糖22. 18%，主要杂质为木糖占15. 39%。实施例9在配好的25%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量0. 5%的钼 酸，放入反应釜中，在120°C，5. OMPa条件下反应0. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检测， 其中L-阿拉伯糖72. 01%，L-核糖23. 86%，主要杂质为木糖占4. 13%。实施例10在配好的25%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量0. 5%的钼 酸钠，放入反应釜中，在120°C，0. 15MPa条件下反应1. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检 测，其中L-阿拉伯糖75. 32%，L-核糖17. 18%，主要杂质为木糖占7. 50%.实施例11在配好的25%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量0. 5%的钼 酸铵，放入反应釜中，在120°C，0. 15MPa条件下反应1. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检 测，其中L-阿拉伯糖72. 94%, L-核糖19. 65%，主要杂质为木糖占7. 41 %。实施例12在配好的25%的L-阿拉伯糖水溶液中加入相当于L-阿拉伯糖质量0. 5%的三氧 化钼，放入反应釜中，在120°C，0. 15MPa条件下反应1. 5h，用高效液相色谱对反应液进行检 测，其中L-阿拉伯糖73. 59%, L-核糖21.57%,主要杂质为木糖占4. 84%。
权利要求
1.一种高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下工艺步骤(a)将一定浓度的L-阿拉伯糖溶液，在钼化合物催化剂的催化下，置于高高压反应釜 中搅拌；(b)用阴阳离子树脂对反应液进行脱色除盐；(c)净化后的反应液减压浓缩，投入L-阿拉伯糖晶体进行结晶，分离预取出部分L-阿 拉伯糖；(d)在一定温度下，将(c)中所得母液减压浓缩，进行色谱分离，分别获得纯净的L-核 糖溶液及L-阿拉伯糖溶液，用高效液相色谱对系统平衡之后流出液的组成进行测定；(e)将(d)分离得到的L-核糖溶液进行浓缩结晶。
2.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的 L-阿拉伯糖溶液的浓度为10-65%。
3.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的 高温条件为95-150°C。
4.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的 高压条件为0. 1-10. OMPa0
5.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的 钼化合物催化剂可以为钼酸，钼酸铵，钼酸钠，三氧化钼和其他的含Mo042_的盐，钼酸具有最 佳催化效果。
6.根据权利要求5所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述催化剂钼酸的 量为所反应的L-阿拉伯糖重量的0. 01-20%。
7.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的 反应时间为0. 1-5. Oh。
8.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中 L-阿拉伯糖转化为L-核糖的转化率为5-50%。
9.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中的 脱色过程，阴阳离子树脂可以用活性炭代替。
10.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中预 取出的L-阿拉伯糖经过简单纯化后，投入反应釜直接进行下一循环的反应。
11.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中的 分离L-阿拉伯糖溶液与L-核糖溶液的色谱分离设备为模拟移动床。
12.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中的 色谱分离温度为40-90°C。
13.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中的 吸附剂为为Ca型阳离子树脂。
14.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，对所述步骤(d)中 的L-核糖溶液及L-阿拉伯糖溶液进行多次色谱分离，以提高分离效率和产品纯度。
15.根据权利要求1所述的高纯度L-核糖的制备方法，其特征在于，所述L-核糖晶体 的含量为99%。
全文摘要
本发明公开了一种制备高纯度L-核糖的方法。在高温高压条件下，以价格低廉的L-阿拉伯糖为原料，钼化合物为催化剂合成L-核糖，用离子交换树脂对反应液进行脱色除盐，将净化后的反应液减压浓缩，投入L-阿拉伯糖晶体进行结晶，分离L-阿拉伯糖，将其经过简单纯化后直接进行到下一循环的反应中，将所得母液减压浓缩，以树脂为吸附剂、纯水为洗脱剂，在模拟移动床上进行色谱分离，模拟移动床的构造原理是多根色谱单柱的串联组合，以提高分离效率和产品纯度，将分离得到的L-核糖溶液进行浓缩结晶就得到了纯度为99％的L-核糖。该发明工艺简单，生产成本低，易于进行大规模的工业生产，解决了医药、化工领域对高纯度L-核糖巨大需求量的问题。
文档编号C07H3/02GK102108088SQ20091026549
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者刘慧娟, 张厚瑞, 詹庄平 申请人:唐传生物科技(厦门)有限公司