专利名称：西他沙星中间体的新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种西他沙星中间体的新的制备方法，属于化学药物制备新工艺领域。
背景技术：
西他沙星(sitafloxacin hydrate)是第一制药三共株式会社(DaiichiSankyo)新开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药，用于治疗严重难治性感染性疾病和耐药菌引起的细菌感染。
西他沙星由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。关于西他沙星体外抗菌活性的研究证明，西他沙星具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星口服吸收好、生物利用率大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，西他沙星可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。
西他沙星的化学名为 7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸； 7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R，2S)-2-fluorocyclopropyl]-1，4-dihydro-4-oxo-3-Quinolinecarboxylicacid；结构式为
其中，结构式中的五元N杂环上有一个S构型的手性中心，是合成西他沙星的难点之一。
1994年，日本研究者Youichi Kimura 等在文献(Fluorocyclopropyl)quinolones.2.Synthesis and StereochemicalStructure-Activity Relationships of Chiral7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-(2-fluorocyclopropyl)quinolone Antibacterial AgentsJ.Journal of Medicinal Chemistry (1994)，37(20)，3344-52中报道了西他沙星的合成方法。其中五元N杂环部分的合成工艺为
该篇文献报道该工艺路线图中的24a为(7R) -Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes，即(7R) -氨基-5-[1(R)-苯乙基]-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷，24b为(7S) -Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes，即(7S) -氨基-5-[1(R)-苯乙基]-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷)；即，其中，S构型的24b为下一步合成西他沙星的重要中间体。
该篇文献对化合物24a和24b光学异构体的拆分方法的报道为用流动相为CHCl3-MeOH(95:5)的色谱柱分离，分别得到1.0g的S构型化合物和R构型化合物。
这种拆分方法的缺点是拆分收率较低(＜50％)，操作步骤复杂，成本高，对仪器设备要求高，产量小，更适合实验室操作，而不适合工业化大生产的要求，此种拆分方法的产业化前景较差。
1998年，日本研究者Yukimoto等在文献An efficient synthesis of a keyintermediate of DU-6859a via asymmetric microbial reductionJ.Chemical & pharmaceutical bulletin 1998，46(4)，587中报道了西他沙星的另一种合成方法。其中五元N杂环部分的合成工艺为
在这个工艺中，从化合物VIII到化合物IX的制备工艺为5-苄基-7(R)-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(VIII)通过Mitsunobu反应将羟基转化为氨基制备得到(7S)-氨基-5-[1(R)-苯乙基]-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(IX)，VIII是采用微生物不对称还原方法制得，后再与三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应后再经氢化锂铝还原制得IX。
这种制备方法的缺点是此操作过程中微生物不对称还原方法中涉及的Phaeocrepsis sp.JCM1880不易得且操作复杂，反应条件要求苛刻，后处理繁琐，成本较高；Mitsunobu反应中所用试剂DPPA及氢化锂铝性质活泼，具有一定的危险性，不适于产业化操作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的西他沙星中间体(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷，即(7S)-Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes，(式I)的制备方法，该方法成本低，操作简单，对设备要求少，反应温和，不使用和产生有毒有害物质，产量大，产品光学纯度高，收率高，适合工业化大生产的要求。
具体的说，本发明提供一种(7R)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷((7R)-Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes)，和(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷((7S)-Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes)的光学异构体混合物(式II)，拆分得到单一的(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷((7S)-Amino-5-[1(R)-phenylethyl]-4-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptanes)(式I)化合物的方法。
本发明提供的拆分路线如下
其中，R-CHO为芳香醛； 具体步骤为 1、将消旋体(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式II)溶于50％-95％醇溶液中，加热至30-80℃，向反应液中加入焦谷氨酸盐，控温30-80℃反应5-10小时，加入催化量芳香醛，控温60-100℃反应10-15小时，降温至室温，静置12-20小时，析出固体，过滤，烘干制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸盐(式III)。
其中，所述醇溶液为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等的溶液，其中，优选为丙醇、异丙醇。
其中，所述芳香醛为苯甲醛，香草醛，2-硝基-4-氯水杨醛，茴香醛，4-氯苯甲醛，2-氯苯甲醛，3-氯苯甲醛，2-溴苯甲醛，3-溴苯甲醛，4-溴苯甲醛，4-硝基苯甲醛，2-硝基苯甲醛，3-硝基苯甲醛，4-硝基肉桂醛，5-溴水杨醛，3、4-二氯水杨醛，5-硝基水杨醛，2-氯-6-氟苯甲醛，3-三氟甲基苯甲醛，3-氟苯甲醛，3-溴苯甲醛等。优选为3、4-二氯水杨醛、或5-硝基水杨醛。
其中，焦谷氨酸盐的用量优选为0.8-0.98当量(当量为摩尔比值)。
其中，芳香醛的用量优选为0.1％-30％。
2、将(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸盐(式III)溶于适量水中，用碱溶液中和至pH9-12，析出固体，过滤，烘干即制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式I)。
其中，所述碱溶液为碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、氨水等，优选碳酸氢钠溶液、氨水、氢氧化钠溶液，进一步优选氨水、氢氧化钠溶液。
本发明拆分工艺的原理为
本发明中外消旋体的伯氨基与焦谷氨酸成盐，试验中发现S-构型的式I化合物的焦谷氨酸盐在反应液中的溶解度远小于R-构型的式I化合物的焦谷氨酸盐的溶解度，因此S-构型的式I化合物的焦谷氨酸盐易于析出，R-构型的式I化合物的焦谷氨酸盐由于溶解度较高而不易析出，依照此原理可分离S-构型和R-构型的式I化合物。
并且本发明拆分方法中中采用了手性转换的方式，即在一定条件下诱导R-构型向S-构型转换。具体转换机理如下消旋体的焦谷氨酸盐在适宜的温度下与催化量的强吸电子基团取代的苯甲醛形成亚胺中间体，反应液中存在的过量氨基化合物进攻手性碳，形成新的苯甲醛亚胺中间体，在此过程中发生了消旋化，通过此消旋化过程，R-构型的式I化合物的焦谷氨酸盐与S-构型的式I化合物的焦谷氨酸盐能进行相互转化。由于S-构型的式I化合物的焦谷氨酸盐在溶液中溶解度较少而易于析出，从而推动此平衡向有利于生成S-构型焦谷氨酸盐的方向移动，从而可高收率的制得S-构型的式I化合物的焦谷氨酸盐(III)。此过程将R-构型转化为S-构型，提高了拆分收率，降低了成本，具有较高的产业化价值。
本发明的优点和积极效果 1、收率高(＞75％)； 2、光学纯度较高(ee＞95％)； 3、反应条件温和，操作简单，对设备要求低，不使用和产生有毒有害物质； 4、试剂溶剂可回收套用，降低了拆分成本，适合工业化大生产的要求。
现结合实施例，对本发明作进一步描述
具体实施例方式 实施例1(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸盐(式III)的制备 将消旋体(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式II)23.0g(100mmol)加入到2000ml反应瓶中，加入80％的异丙醇溶液1000ml，升温至50℃，加入焦谷氨酸10.3g(80mmol，0.8当量)，控温60℃反应5小时。5小时后加入3，4-二氯水杨醛0.95g(5mmol，5％)，控温80℃反应15小时。后降温至室温，静置12小时，过滤，减压60℃烘干制得式III化合物28.9g，收率81％。
实施例2(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式I)的制备 将(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸盐(式III)28.6g(80mmol)溶于水500ml中，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH约12，析出固体，过滤，干燥制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式I)18.1g，收率97％， 1HNMR(400mz，CDCl3)δ0.8-1.42(m，4H)，1.53(d，1H，J＝7Hz)，2.88(dd，1H，J＝10.2Hz)。3.3-3.9(m，2H)，4.28(brs，1H)，5.24(q，1H，J-7Hz)，7.29(m，5H) 纯度测定CHIRALPAK MA(+)手性分析柱，正己烷∶异丙醇∶甲醇＝60∶30∶10(0.1％乙二胺)，0.6mL/min，UV254nm，纯度＞97％，ee＞95％。
实施例3(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸盐(式III)的制备 将消旋体(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式II)23.0g(100mmol)加入到2000ml反应瓶中，加入80％的丙醇溶液1000ml，升温至50℃，加入焦谷氨酸10.3g(80mmol，0.8当量)，控温60℃反应5小时。5小时后加入5-硝基水杨醛0.83g(5mmol，5％)，控温80℃反应10小时。后降温至室温，静置15小时，过滤，减压60℃烘干制得式III化合物28.1g，收率78.2％。
实施例4(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式I)的制备 将(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸盐(式III)28.6g(80mmol)溶于水500ml中，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH约12，析出固体，过滤，干燥制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式I)17.2g，收率96％， NMR同实施例2。
纯度测定CHIRALPAK MA(+)手性分析柱，正己烷∶异丙醇∶甲醇＝60∶30∶10(0.1％乙二胺)，0.6mL/min，UV 254nm，纯度＞96％，ee＞97％。
权利要求
1.一种西他沙星中间体(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式I)的制备方法，其特征在于，以消旋体(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式II)为原料，经光学拆分得到(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式I)，其拆分路线为
其中，R-CHO为芳香醛；
具体步骤为
(1)将消旋体(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式II)溶于50％-95％醇溶液中，加热至30-80℃，向反应液中加入焦谷氨酸盐，控温30-80℃反应5-10小时，加入芳香醛，控温60-100℃反应10-15小时，降温至室温，静置12-20小时，析出固体，过滤，烘干制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸盐(式III)；
(2)将(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷焦谷氨酸盐(式III)溶于适量水中，用碱溶液中和至pH9-12，析出固体，过滤，烘干即制得(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(式I)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶液选自丙醇、异丙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香醛选自苯甲醛、香草醛、2-硝基-4-氯水杨醛、茴香醛、4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基肉桂醛、5-溴水杨醛、3、4-二氯水杨醛、5-硝基水杨醛、2-氯-6-氟苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、3-氟苯甲醛、3-溴苯甲醛。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香醛选自3、4-二氯水杨醛、5-硝基水杨醛。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的焦谷氨酸盐的用量为0.8-0.98当量。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香醛的用量为0.1％-30％。
全文摘要
本发明提供了一种西他沙星中间体(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷的新的制备方法。该方法以消旋体(7R，7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷为原料，经光学拆分得到(7S)-氨基-5-[1(R)-5-苯乙基]4-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷。该方法成本低，操作简单，反应温和，不使用和产生有毒有害物质，产量大，产品光学纯度高，收率高，适合工业化大生产的要求。
文档编号C07B57/00GK101759629SQ20091025967
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者邱传亮, 黄少林, 罗雪磊, 易崇勤, 谢小飞 申请人:北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司