专利名称：四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
本发明属于药物合成领域，涉及四氢异喹啉类化合物及其制备方法，以及此类化合物在抑制肿瘤细胞增殖方面的首次应用。针对这些化合物的抑制肿瘤细胞增殖活性的研究，为本发明首创，此研究对开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。
背景技术：
(-)-α-(3S，5R)-那可丁属阿片类生物碱，英文名(-)-α-(3S，5R)-Noscapine或Narcotine，分子式C22H23NO7，化学名(-)-(3S，5R)-6，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-4-甲氧基-6-甲基-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮，系经典镇咳药物，具有毒副作用低，耐受性好，安全范围宽等特点。同时，那可丁可用于治疗脑卒中和水肿。
1998年Joshi课题组(Joshi et al.，Proc Natl Acad Sci USA，1998，95，1601)研究发现，那可丁具有良好抗肿瘤活性。那可丁可将细胞有丝分裂阻止于M期，诱导肿瘤细胞凋亡。体外实验表明，对T细胞淋巴瘤细胞E.G7-OVA增殖抑制的IC50值为10μmol/L(Ke et al.，Cancer Immunol Immunother，2000，49，217)，对人宫颈癌细胞Hela增殖抑制的IC50值为25μmol/L(Joshi et al.，Proc Natl Acad Sci USA，1998，95，1601)。植入人乳腺癌细胞MAF-7的小鼠在接受那可丁(120mg/kg剂量)给药3周后，与对照组相比，肿瘤抑制率为80％，且病理切片检查未发现明显的组织毒性。Jaren等(Jaren et al.，ClinCancer Res，2004，10，5187)以免疫缺陷小鼠模型实验，发现那可丁对B16LS9黑色素瘤的抑制率达85％，对C6神经胶质肿瘤细胞的抑制率为78％。HPLC检测小鼠全脑匀浆离心的上清液中含有那可丁，表明那可丁不但口服吸收好，还可通过血脑屏障。
动物试验表明，那可丁以不同剂量、不同给药方式均对心、脾、肾、十二指肠、胸腺、血液和骨髓等组织或器官无任何明显毒性(Ebrahimi et al.，Acta Physiol Hung，2003，90，147)。那可丁对小鼠的LD50值为(602±31)mg/kg，在90mg/kg时可检测到暂时神经毒性(Landen et al.，Cancer Res，2002，62，4109)。对体液免疫和细胞免疫也没有明显的抑制作用，只对小肠粘膜有温和的刺激性，但不引起明显的上皮细胞缺失，大剂量时有微弱的肝细胞毒性(Ebrahimi et al.，Acta Physiol Hung，2003，90，147)。
与紫杉醇和长春碱类药物的作用机制不同，那可丁虽作用于微管蛋白，却并不表现促进或抑制微管的聚合，也不改变微管蛋白的聚合体与单体的比例，而是以化学计量比(那可丁分子微管蛋白二聚体＝0.95±0.02)与微管蛋白结合，改变微管的“力学不稳定性”，致使微管处于衰减状态(此状态微管长度不变)的时间延长。微管处于衰减状态将直接导致姐妹染色体着丝点之间的张力消失，使姐妹染色体分离的时刻推迟，细胞被阻止于有丝分裂期的M期。从而可以诱导多种肿瘤细胞凋亡，其中包括对紫杉醇产生耐药性的肿瘤细胞(Zhou et al.，J BiolChem，2002，277，39777)。
经典微管类药物通过促进或抑制微管聚合而影响细胞分裂的同时，也影响到了微管的其他功能，引起广泛的神经和血液等副作用。而那可丁仅干扰微管动态不稳定性，而不改变微管蛋白的聚合体与单体的比例，也不破坏微管“聚合-解聚动态循环”机制，由此推测那可丁对于正常分裂的细胞无毒性或者毒性很小。
作为白血病、淋巴癌的治疗药物，那可丁已经进入一期临床研究阶段。
此外，那可丁还有肌松作用和抗焦虑作用，一定镇痛活性。
那可丁的结构修饰及其类似物的抗肿瘤活性研究也有报道，修饰的部位主要集中于异苯并呋喃酮的C-1位、C-7位和四氢异喹啉环的C-9’位(即本发明专利的R5位置)。
(1)C-9’位(R5位置)上的修饰C-9’位H原子以卤素如F、Cl或Br等替代，所得化合物的抗肿瘤活性增加(Verma et al.，Bioorg Med Chem，2006，14，6733)，其中氯代物对人脑神经胶质瘤U87系列细胞的活性最强，溴代物显示出很强的抗卵巢癌细胞的肿瘤活性(Zhou et al.，MolPharmacol，2003，63，799)，氟取代的环醚类化合物表现出比那可丁更强的抗乳腺癌活性(Anejaet al.，Bioorg Med Chem，2006，14，8352)。这些卤代衍生物口服生物利用度高，未发现对心、脾、肾、十二指肠、胸腺、血液和骨髓等组织的毒性。而此位置的硝基化物对卵巢癌、T-Cell淋巴瘤有很强的活性(Aneja et al.，Mol Pharmacol，2006，69，1801)。对紫杉醇耐药的肿瘤细胞，这些化合物均有效。
(2)对C-1位的修饰母核异苯并呋喃酮更换成异苯并呋喃结构，对应化合物具有比那可丁更牢固的微管蛋白结合能力和更强的抗肿瘤活性，且肿瘤细胞对其抗药性明显降低(Zhou etal.，Cancer Chemother Pharmacol，2005，55，461)。
(3)对C-7位的修饰人们尝试将MeO以OH、SH、NH2以及芳基等取代，所得化合物仍具有明显的抗肿瘤活性，但与那可丁的作用机制不尽相同，这类化合物阻断细胞有丝分裂于S期，且阻断率可达65％。(Anderson et al.，J Med Chem，2005，48，2756)。
综上所述，那可丁及其类似物为新型微管类抗肿瘤药物，具有活性高、作用机制独特、毒副作用小、口服吸收好，可透过血脑屏障，并可与其他药物联合用药等特点，因此近年来引起了研究者们浓厚的兴趣。系统进行结构修饰、寻找作用更强的此类化合物，将会具有重大意义，也为寻找新型抗肿瘤药奠定基础。
发明内容
本发明所解决的技术问题是通过对天然(-)-α-(1R，9S)-那可丁进行结构改造，合成一系列四氢异喹啉类化合物(I，II，III，IV和V)。通过体外抗肿瘤活性筛选，发现了许多显著抑制肿瘤细胞增殖活性的化合物。针对这些化合物的肿瘤细胞增殖抑制活性的研究，为本发明首创，故此研究对开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的新型四氢异喹啉类化合物具有下述通式(I，II，III，IV和V)的结构。
其中(a)R1表示氢原子、1～6个碳直链及支链烃基、四氢呋喃-2-基、异苯骈呋喃酮基或取代芳基烃基中的一种； (b)R2表示氢原子、1～6个碳直链及支链烃基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基中的一种； (c)R3表示氢原子、甲基、乙基、-COOR11或-CH2COOR11中的一种，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基； (d)R5～R8表示氢原子、甲氧基、乙氧基、羟基、二氟甲氧基、苄氧基或1～6个碳直链及支链烃基等取代基中的一种，其中R8可为1～4个碳直链及支链烷氧基；当环上有足够的供电子基团时，R5～R8可部分为卤素取代；或相邻位置以1，3-二氧五环形式相连如R5与R6、R6与R7、R7与R8为-OCH2O-取代基； (e)R’4～R’8表示氢原子、甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧基、二氟甲氧基、羟甲氧基、卤素、硝基或1～6个碳直链及支链烃基中的一种；或相邻位置以1，3-二氧五环形式相连如R’4与R’5、R’5与R’6、R’6与R’7为-OCH2O-取代基。n＝0～2； (f)R9表示氢原子、羟基或酰氧基中的一种； (g)R10表示氢原子、甲基、乙基、芳基、芳甲基或芳乙基中的一种； (h)可接受的盐对应的有机酸为草酸、琥珀酸、醋酸、丁二酸、马来酸、富马酸或酒石酸中的一种，无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸中的一种。
本发明所述的式I类型化合物的制备方法如Scheme 1将取代羧酸类化合物VI或其酰氯VII与胺类化合物VIII经缩合剂或常规形成酰胺键的方法缩合，得到酰胺类化合物IX。IX经三氯氧磷等处理发生Bischler-Napieralski反应，生成相应的亚胺(或烯胺)化合物X。X经常规还原，尤其是硼氢化钠或硼氢化钾等还原即得目标化合物Ia，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到盐式目标物Ia。
目标物或其盐Ia以甲醛、乙醛、芳基甲醛等醛类化合物和HCOOH、NaBH4、KBH4、NaBH3CN、KBH3CN或DIBAL-H等还原剂处理进行烃基化后，得到目标物Ib，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到目标物的盐Ib；或Ia直接烃基化即与R2X在碱性条件下反应，得到目标物Ib，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到目标物的盐Ib，该反应所用的碱为Et3N、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。R2表示氢原子、1～6个碳直链及支链烃基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11中的一种，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基。
目标物或其盐Ia与X(CH2)mCOOR11在碱性条件下反应，得到目标物Ic，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到目标物的盐Ic，其中m＝0～6尤其是0～2，R11为1～4个碳直链及支链烃基。该反应所用的碱为Et3N、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3等，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。
目标物或其盐Ia与乳酸或其酯的活泼磺酸酯[CH3(OSO2R’)COOR11，R’＝Me，CF3或4-MeC6H4]在碱性条件下反应，得到目标物Id，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到目标物的盐Id，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基。该反应所用的碱为NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Et3N、(i-Pr)2NEt或吡啶等，所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
本发明所述的式II类型化合物通过如Scheme 2方法制备将取代的1(3H)-异苯骈呋喃酮-3-甲酸(XI)经氯化试剂处理成相应的酰氯化合物XII。XI或XII与适宜取代的胺类化合物VIII经缩合剂或常规形成酰胺键的方法缩合得到酰胺类化合物XIII。XIII经三氯氧磷等处理，发生Bischler-Napieralski反应，生成相应的亚胺(或烯胺)化合物XVI。XVI经常规还原，尤其是硼氧化钠或硼氢化钾等还原即得目标化合物IIa，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到盐式目标物IIa。
目标物或其盐IIa还原胺化即以甲醛、乙醛、芳基甲醛等醛类化合物和HCOOH、NaBH4、KBH4、NaBH3CN、KBH3CN或DIBAL-H等还原剂处理进行烃基化得到目标物IIb，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到目标物的盐IIb；或IIa直接烃基化即与R2X在碱性条件下反应，得到目标物IIb，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到目标物的盐IIb。该反应所用的碱为NEt3、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。R2表示氢原子、1～6个碳直链及支链烃基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11中的一种，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基。
目标物或其盐IIa与X(CH2)mCOOR11在碱性条件下反应，得到目标物IIc，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到目标物的盐IIc。其中m＝0～6尤其是0～2，R11为1～4个碳直链及支链烃基。该反应所用的碱为Et3N、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3等，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯等。
目标物或其盐IIa与乳酸或其活泼磺酸酯[CH3CH(OSO2R’)COOR11，R’＝Me，CF3，4-MeC6H4等]在碱性条件下反应，得到目标物IId或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到目标物的盐IId，R11为1～4个碳直链及支链烃基。该反应所用的碱为NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Et3N、(i-Pr)2NEt或吡啶，所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
本发明所述的式III类型化合物通过如Scheme 3方法制备将取代的芳酸(XV)经氯化试剂处理成相应的酰氯化合物XVI。XV或XVI与适宜取代的胺类化合物VIII经缩合剂或常规形成酰胺键的方法缩合得到酰胺类化合物XVII。XIV经三氯氧磷等处理，发生Bischler-Napieralski反应，生成相应的亚胺(或烯胺)化合物XVIII。XVIII经常规还原，尤其是硼氢化钠或硼氢化钾等还原即得目标化合物IIIa，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到盐式目标物IIIa。其中R”为氢、甲基、乙基、芳基、芳甲基或芳乙基。
目标物或其盐IIIa以甲醛、乙醛、芳基甲醛等醛类化合物和HCOOH、NaBH4、KBH4、NaBH3CN、KBH3CN或DIBAL-H等还原剂处理进行烃基化后，得到目标物IIIb或按照权利要求3的成盐方法，得到目标物的盐IIIb；或IIIa直接烃基化即与R2X在碱性条件下反应，得到目标物IIIb或按照权利要求3的成盐方法，得到目标物的盐IIIb。该反应所用的碱为NEt3、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。R2表示氢原子、1～6个碳直链及支链烃基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11中的一种，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基。
目标物或其盐IIIa与X(CH2)mCOOR11在碱性条件下反应，得到目标物IIIc或按照权利要求3的成盐方法，得到目标物的盐IIIc，其中m＝0～6尤其是0～2，R11为1～4个碳直链及支链烃基。该反应所用的碱为Et3N、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。
目标物或其盐IIIa与乳酸或其酯的活泼磺酸酯[CH3(OSO2R’)COOR11，R’＝Me，CF3，4-MeC6H4等]在碱性条件下反应，得到目标物IId或按照权利要求3的成盐方法，得到目标物的盐IIId，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基。该反应所用的碱为NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Et3N、(i-Pr)2NEt或吡啶，所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
本发明所述的式V类型化合物的制备方法如Scheme 4式IVa化合物或其盐与醛类化合物一起，于酸性条件下反应，形成类似缩醛结构的目标产物V，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到盐式目标物V。该反应的酸可为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸等。当R10＝H时，反应可采用多聚甲醛或甲醛溶液；当R10＝CH3时，反应可采用乙醛、三聚乙醛或乙醛溶液。
本发明所合成的部分目标化合物如表Table 1.。
Table 1.本发明所合成的部分目标化合物
本发明的优选化合物包括6、20、21、22、24、26、28、29、30、39、40、41、42、45、47、48、52、53、56、59、64、80、85、86、87、90、91。
本发明合成了一系列新型的四氢异喹啉类化合物(I，II，III，IV和V)，其制备方法简单，重现性好。且具有较好的未见文献报道的抗肿瘤活性。
具体实施例方式 实施例16，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(1)的制备 (1)N-(4，5-亚甲二氧基)苯乙基-4，5-二甲氧基-3-氧代-异苯并呋喃-1-酰胺(104)的制备 氩气保护并搅拌下，将胡椒乙胺1.65g(10.0mmol)与二氯甲烷20.0mL的混和液缓慢滴入4，5-二甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-1-羧酸2.38g(10.0mmol)、DCC 2.17g(10.5mmol)、DMAP0.12g(1.0mmol)和二氯甲烷40.0mL的混和液中。滴毕，室温反应12.0h。滤除不溶物，向反应液中加水50mL，分取有机层，水层以二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并有机层，依次以1.0mol/L盐酸(50mL×1)、1.0mol/L碳酸氢钠溶液(50mL×1)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(流动相PE∶EA＝3∶1)分离，得白色固体2.36g，收率61.4％。
(2)6，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(1)的制备 氩气保护并搅拌下，将化合物1040.77g(2.0mmol)与三氯氧磷5.0mL(10.0mmol)的混和液于100℃加热1.5h。减压蒸除过量三氯氧磷之后，向残余物中加入甲醇20.0mL破坏残留的三氯氧磷，减压浓缩至干。残留物以甲醇8.0mL加热溶解，冷却析出固体。抽滤，干燥得淡黄色固体。
在冰浴并搅拌下，将上述淡黄色固体溶于甲醇10.0mL，然后分批加入硼氢化钠0.23g(6mmol)。加毕，缓慢升至室温并继续反应12.0h。以1.0mol/L盐酸调pH＝1，减压浓缩至干。加水10.0mL分散溶解，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取除去有机杂质。水层调pH＝9，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机层，以饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得残留物。将该残余物以1.0mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液3.0mL成盐，放冷，析出浅黄色同体。以乙醇重结晶，得白色同体0.51g，收率60.8％。
MS(m/z)370.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.80～2.90(m，2H)，2.91～3.27(m，2H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，5.21(s，1H)，6.04(d，2H，J＝3.0)，6.27(s，1H)，6.85(s，1H)，7.19(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.4)，7.58(d，1H，J＝8.4)，8.51(s，1H)，9.21(s，1H)。
实施例25，6-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(2)的制备 制备方法同化合物1的制备，收率57.6％。
MS(m/z)370.1[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.98～3.02(m，2H)，3.43～3.47(m，2H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，5.35(d，1H，J＝2.4)，5.96(d，2H，J＝10.9)，6.21(d，1H，J＝2.4)，6.29(s，1H)，6.68(s，1H)，6.85(s，1H)，7.37(s，1H)。
实施例36，7-二甲氧基-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(3)的制备 制备方法同化合物1的制备，收率49.8％。
MS(m/z)386.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.00(d，2H，J＝6.0)，3.28(s，3H)，3.45～3.47(m，1H)，3.65～3.68(m，1H)，3.73(s，3H)，3.74(s，3H)，3.89(s，3H)，5.15(s，1H)，5.72(s，1H)，6.17(s，1H)，6.84(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.4)，7.54(d，1H，J＝8.4)。
实施例45，6-二甲氧基-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(4)的制备 制备方法同化合物1的制备，收率55.6％。
MS(m/z)386.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.85～2.96(m，2H)，3.32～3.49(m，5H)，3.34(s，1H)，3.71(s，3H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.18(s，1H)，6.14(s，1H)，6.16(s，1H)，6.73(s，1H)，6.83(s，1H)，7.23(d，1H，J＝4.8)。
实施例56-甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(5)的制备 制备方法同(1)，收率46.7％。
MS(m/z)354.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.83～2.86(m，2H)，3.30～3.22(m，2H)，3.77(s，3H)，5.20(d，1H，J＝1.8)，5.79(s，1H)，5.83(s，1H)，6.16(d，1H，J＝4.2)，6.17(s，1H)，6.68(s，1H)，7.01(d，1H，J＝9.0)，7.28(d，1H，J＝2.4)。
实施例64，6-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(6)的制备 制备方法同化合物1的制备，收率59.7％。
MS(m/z)370.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO).δ2.93(t，2H，J＝6.0)，2.46(d，2H，J＝6.0)，3.85(s，3H)，3.96(s，3H)，5.05(s，1H)，5.58(s，1H)，5.86(s，1H)，5.92(s，1H)，6.17(s，1H)，6.81(s，1H)，6.87(d，1H，J＝1.8)，7.05(d，1H，J＝2.4)。
实施例74，6-二甲氧基-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(7)的制备 制备方法同化合物1的制备，收率63.2％。
MS(m/z)386.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.03～3.06(m，2H)，3.22(s，3H)，3.54(m，1H)，3.73(s，1H)，3.79～3.84(m，4H)，3.98(s，1H)，5.28(s，1H)，5.53(s，1H)，6.15(s，1H)，6.83(s，2H)，7.04(d，1H，J＝1.2) 实施例86，7-二甲氧基-3-(5，6，7-三甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(8)的制备 制备方法同化合物1的制备，收率40.3％ MS(m/z)416.1[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.02～3.06(m，2H)，3.39(s，3H)，3.59(m，1H)，3.65～3.83(m，7H)，3.88(s，3H)，3.98(s，3H)，5.25(s，1H)，5.70(s，1H)，6.27(s，H)，7.41(d，1H，J＝11.4)，7.65(d，1H，J＝11.4)。
实施例9(R)-6，7-二甲氧基-3-((1S，3S)-6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(9)和(S)-6，7-二甲氧基-3-((1R，3S)-6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(10)的制备 制备方法同化合物1的制备，经柱层析分离得到化合物的游离碱，在冰浴下，分别以氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐，得化合物9和化合物10，总收率81.3％。
化合物9MS(m/z)400.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.29(d，3H，J＝6.3)，2.84～2.88(m，2H)，3.52(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，5.29(s，1H)，6.33(s，H)，6.84(s，1H)，7.01(s，1H，)7.34(d，1H，J＝8.4)7.48(d，1H，J＝8.4)。
化合物10MS(m/z)400.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.40(d，3H，J＝6.3)，2.70(m，1H)，3.09(s，1H)，3.19(s，3H)，3.68(s，3H)，3.70(s，3H)，3.86(s，3H)，4.04(s，1H)，5.09(s，H)，5.49(s，1H)，6.10(s，1H，)，6.78(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.4)，7.55(d，1H，J＝8.4)。
实施例104，5，6-三甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(11)的制备 制备方法同化合物1的制备，收率65.2％。
MS(m/z)384.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.96(d，2H，J＝6.0)，3.46(d，2H，J＝6.3)，3.90(m，9H)，5.02(s，1H)，5.64(s，1H)，5.91(d，2H)，6.33(s，1H)，6.82(s，1H)，7.17(s，1H)，9.91(s，2H)。
实施例116，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-9-溴-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(12)的制备 制备方法同化合物1的制备，收率57.6％。
MS(m/z)478.0[M+H]+。1H NMR(d6-DMSO)δ.2.73～2.78(m，2H)，3.02(m，2H)，3.50(s，3H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，5.30(s，1H)，6.02(s，1H)，6.11(d，2H，J＝6.7)，7.03(d，1H，J＝8.9)，7.52(d，1H，J＝8.5) 实施例126，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-6-甲基-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮(13)的制备 在搅拌下，将化合物10.41g(1.0mmol)加至37％甲醛水溶液0.50mL(7.0mmol)与88％甲酸0.5mL(12.0mmol)的混和液中，逐渐升温至100℃，反应8h。冷却至室温，加6.0mol/L的盐酸2.0mL，继续搅拌2h。减压浓缩至干，残留物中加水10.0mL，调pH＝9，以乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。合并有机层，以饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品经柱层析分离后，纯品以1.0mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液2.0mL成盐，得白色固体0.32g，收率75.3％。
MS(m/z)384.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ2.05～2.32(m，1H)，2.55(s，3H)，2.57～2.66(m，2H)，2.88(m，1H)，3.88(s，3H)，3.99(d，1H，J＝3.9)，4.06(s，3H)，5.49(d，1H，J＝3.9)，5.91(s，2H)，6.38(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.2)，6.58(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.2)。
实施例135，6-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-6-甲基-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(14)的制备 制备方法同化合物13的制备，收率70.2％。
MS(m/z)384.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.98～3.07(m，5H)，3.39(s，1H)，3.70(m，2H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，5.01(s，1H)，5.69(s，1H)，5.75(s，1H)，5.81(s，1H)，6.12(s，1H)，6.73(s，1H)，7.07(s，1H)，7.21(s，1H)。
实施例146，7-二甲氧基-3-(2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮(15)的制备 制备方法同化合物13的制备，收率52.8％。
MS(m/z)400.2[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ2.44(d，1H)，2.53～2.57(m，1H)，2.65(s，3H)，2.71～2.76(m，1H)，3.05～3.09(m，1H)，3.74(s，3H)，3.83(d，6H)，3.91(s，3H)，4.06(d，1H，J＝1.5)，5.60(d，1H，J＝1.5)，6.35(s，1H)，6.68(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.4)，7.30(d，1H，，J＝8.4)。
实施例155，6-二甲氧基-3-(2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮(16)的制备 制备方法同化合物13的制备，收率62.3％。
MS(m/z)400.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ2.35(m，1H 2.57～2.64(m，5H)，2.91～2.94(s，1H)，2.93(m，1H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，4.09(d，1H，J＝8.4)，5.56(d，1H，J＝8.4)，6.17(s，1H)，6.45(s，1H)，6.61(s，1H)，7.25(s，1H)。
实施例166-甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-6-甲基-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮(17)的制备 制备方法同化合物13的制备，收率49.8％。
MS(m/z)366.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ2.23(m，1H)，2.45～2.59(m，5H)，2.45(m，1H)，3.85(s，3H)，4.02(d，1H，J＝3.6)，5.54(d，1H，J＝3.6)，5.94(s，2H)，6.50(s，1H)，6.59(s，1H)，6.70(d，1H，J＝8.4)，7.29(s，1H)。
实施例17(R)-6，7-二甲氧基-3-((1S，3S)-6，7-二甲氧基-2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮(18)的制备 制备方法同化合物13的制备，收率49.8％，收率57.4％。
MS(m/z)414.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝5.4)，2.31(m，3H)，2.57(s，3H)，3.73(s，3H)，3.82(s，3H)，3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，4.10(s，1H，J＝3.4)，5.52(s，1H，J＝3.5)，6.31(s，1H)，6.72(s，1H，)，7.01(d，1H，J＝8.1)7.34(d，1H，J＝8.1)。
实施例18(S)-6，7-二甲氧基-3-((1R，3S)-6，7-二甲氧基-2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(19)的制备 制备方法同化合物13的制备，收率52.1％。
MS(m/z)414.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.52(d，3H，J＝6.3)，2.72～2.96(m，2H)，3.19(d，6H)，3.56(s，3H)，3.68(s，3H)，3.80～3.85(m，4H)，4.99(s，1H)，5.56(s，1H)，6.21(s，1H)，6.76(s，H)，7.51(d，1H，J＝8.4)，7.55(d，1H，J＝8.4)。
实施例196，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-6-甲基-9-溴-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐(20)的制备 制备方法同化合物13的制备，收率61.4％。
MS(m/z)494.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.73(s，3H)，2.81～2.90(m，2H)，3.27(s，3H)，3.42～3.50(m，2H)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，5.31(s，1H)，6.07(s，2H)，6.18(s，1H)，7.44(d，1H，J＝7.1)，7.60(d，1H，J＝7.1)，11.59(s，1H)。
实施例205-(2，3-二甲氧苄基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(21)的制备 (1)N-(2-(4，5-亚甲二氧基苯基)乙基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺(105)的制备 在氩气保护并搅拌下，将胡椒乙胺1.96g(0.01mol)与二氯亚砜5.0mL的混和液加热回流反应4.0h。减压浓缩，残留物以乙醚20.0mL溶解。冰浴并搅拌下，将该乙醚溶液缓慢滴至化合物11.65g(0.01mol)、乙醚20.0mL和6.0％碳酸钠溶液20.0mL的混和液中，逐渐析出白色固体。滴毕，继续搅拌1.0h。抽滤，干燥，得固体2.7g，收率78.0％。
(2)5-(2，3-二甲氧苄基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(21)的制备 氩气保护并搅拌下，将化合物105 0.68g(2.0mmol)与三氯氧磷5.0mL(10.0mmol)的混和液100℃加热反应1.5h。减压蒸除过量三氯氧磷之后，向残余物中加入甲醇20.0mL破坏残留的三氯氧磷，减压浓缩至干。残留物以甲醇8.0mL加热溶解，冷却析出固体。抽滤，干燥得淡黄色固体。
在冰浴并搅拌下，将上述淡黄色固体溶于甲醇20mL，然后分批加入硼氢化钠0.23g(6mmol)。加毕，缓慢升至室温并继续反应12.0h。以1.0mol/L盐酸调pH＝1.0，减压浓缩至干。加水10.0mL分散溶解，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取除去有机杂质。水层调pH＝9，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得残留物。将该残余物以1.0mol/L HCl的乙酸乙酯液3.0mL加热分散溶解，放冷，析出浅黄色固体。以乙醇重结晶，得白色固体0.60g，收率80.7％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.98～3.05(m，2H)，3.11～3.15(m，1H)，3.34～3.38(m，1H)，3.40～3.43(m，1H)，3.56～3.59(s，1H)，3.72(s，3H)，3.86(s，3H)，4.68(t，1H，J＝3.6)，5.91(d，2H，J＝6.8)，6.52(s，1H)，6.73(s，1H)，6.88(d，1H，J＝7.8)，7.07(d，1H，J＝7.8)，7.07(t，1H，J＝7.8)。
实施例211-(2，3-二甲氧基苄基)-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(22)的制备制备方法同化合物21的制备，收率78.5％。
MS(m/z)344.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.91～2.93(m，2H)，3.04～3.08(m，1H)，3.22～3.25(m，1H)，3.32～3.34(m，1H)，3.38(s，3H)，3.44(s，3H)，3.52～3.54(m，1H)，3.65(s，3H)，3.72(s，3H)，4.60(t，1H，J＝7.8)，6.05(s，1H)，6.73(s，1H)，6.75(d，1H，J＝7.8)，6.94(d，1H，J＝8.4)，7.02(t，1H，J＝7.8)。
实施例221-(2，3-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(23)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率83.2％。
MS(m/z)344.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.91～2.93(m，2H)，3.04～3.08(m，1H)，3.22～3.25(m，1H)，3.32～3.34(m，1H)，3.39(s，3H)，3.44(s，3H)，3.51～3.54(m，1H)，3.65(s，3H)，3.72(s，3H)，4.60(t，1H，J＝7.8)，6.05(s，1H)，6.73(s，1H)，6.75(d，1H，J＝7.8)，6.94(d，1H，J＝8.4)，7.02(t，1H，J＝7.2)。
实施例235-(3，5-二甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(24)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率75.5％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.81～2.87(m，1H)，2.96～3.04(m，2H)，3.12～3.15(m，1H)，3.28～3.32(m，2H)，3.73(s，6H)，4.63(s，1H)，5.99(d，2H，J＝3.6)，6.42(s，1H)，6.58(s，2H)，6.80(s，1H)，6.86(s，1H)，9.04(s，1H)，9.13(s，1H)。
实施例241-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(25)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率86.8％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.81～2.87(m，1H)，2.96～3.04(m，2H)，3.12～3.15(m，1H)，3.28～3.32(m，2H)，3.73(s，6H)，4.63(s，1H)，5.99(d，2H，J＝3.6)，6.42(s，1H)，6.58(s，2H)，6.80(s，1H)，6.86(s，1H)，9.04(s，1H)，9.13(s，1H)。
实施例251-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(26)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率82.6％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.49～3.03(m，3H)，3.06～3.13(m，1H)，3.16～3.18(m，1H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，4.58(s，1H)，6.00(s，2H)，6.41(d，1H，J＝1.8)，6.48(d，1H，J＝2.4)，6.74～6.75(m，1H)，6.86～6.89(m，2H)，8.70(s，1H)，9.60(s，1H)。
实施例261-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(27)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率84.1％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1HNMR(d6-DMSO)δ2.92～3.38(m，6H)，3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，4.63(s，1H)，6.01(s，2H)，6.80(d，1H，J＝8.1)，6.90(d，1H，J＝8.1)，6.93～7.00(m，3H)，9.09(s，1H)。
实施例275-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(28)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率85.6％。
MS(m/z)376.0[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.81～3.35(m，6H)，4.59(s，1H)，5.98(m，2H，J＝3.9)，6.79(s，1H)，6.86(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.4)，7.37(d，1H，J＝8.4)，7.66(d，1H，J＝1.8)，9.22(s，2H)。
实施例281-(3-溴-4-甲氧基苄基)甲基-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(29)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率83.3％ MS(m/z)392.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.94～3.37(m，6H)，3.72(s，3H)，3.75(s，3H)，3.83(s，3H)，4.62(s，1H)，6.42(s，1H)，6.47(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.4)，7.24(d，1H，J＝8.4)，7.75(s，1H)，8.69(s，1H)，9.44(s，1H)。
实施例29(3S)-1-(3-溴-4-甲氧基苄基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(30)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率78.5％。
MS(m/z)406.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.34(d，3H，J＝6.3)，2.75～3.00(m，3H)，3.24～3.44(m，2H)，3.57(s，3H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.62(t，1H，J＝6.6)，6.57(s，1H)，6.75(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.7)，7.23(d，1H，J＝8.7)，7.40(s，1H) 实施例30(3S)-1-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(31)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率84.7％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.32(d，3H，J＝6.6)，2.77～2.97(m，3H)，3.35～3.46(m，2H)，3.67(s，3H)，3.74(s，3H)，4.64(s，1H)，5.89(s，2H)，6.74～6.84(s，5H)。
实施例31(3S)-1-(2，3-二甲氧基苄基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(32)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率82.5％。
MS(m/z)358.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.35(d，3H，J＝6.3)，2.78～2.82(m，2H)，3.01～3.08(m，1H)，3.33～3.47(m，3H)，3.57(s，3H)，3.70(s，6H)，3.80(s，3H)，6.53(s，1H)，6.72(s，1H)，6.81(d，1H，J＝7.2)，6.99(d，1H，J＝7.2)，7.07(t，1H，J＝8.1) 实施例32(3R)-1-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-3-甲基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(33)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率28％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.32(s，3H)，2.77～2.97(m，2H)，3.35～3.46(m，2H)，3.74(s，3H)，4.64(s，1H)，5.89(s，2H)，6.74～6.84(s，6H) 实施例33(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(34)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率26％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.32(s，3H)，2.77～2.97(m，2H)，3.23(s，1H)，3.35～3.46(m，2H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，4.64(s，1H)，6.74～6.84(m，7H)。
实施例34(3R)-1-(3-溴-4-甲氧基苄基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(35)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率78.5％。
MS(m/z)406.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.34(d，3H，J＝6.3)，2.75～3.00(m，3H)，3.24～3.44(m，2H)，3.57(s，3H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.62(t，1H，J＝6.6)，6.57(s，1H)，6.75(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.7)，7.23(d，1H，J＝8.7)，7.40(s，1H)。
实施例35(3R)-1-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(36)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率84.7％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.32(d，3H，J＝6.6)，2.77～2.97(m，3H)，3.35～3.46(m，2H)，3.67(s，3H)，3.74(s，3H)，4.64(s，1H)，5.89(s，2H)，6.74～6.84(s，5H)。
实施例36(3R)-1-(2，3-二甲氧基苄基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(37)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率82.5％。
MS(m/z)358.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.35(d，3H，J＝6.3)，2.78～2.82(m，2H)，3.01～3.08(m，1H)，3.33～3.47(m，3H)，3.57(s，3H)，3.70(s，6H)，3.80(s，3H)，4.72(t，1H，J＝6.6)，6.53(s，1H)，6.72(s，1H)，6.81(d，1H，J＝7.2)，6.99(d，1H，J＝7.2)，7.07(t，1，J＝8.1)。
实施例37(3R)-1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(38)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率84.7％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.34(s，3H)，2.77～2.97(m，2H)，3.23(s，1H)，3.35～3.46(m，2H)，3.74(s，3H)，3.76(s，3H)，3.87(s，6H)，4.64(s，1H)，6.74～6.84(m，5H)。
实施例38(R)-5-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-1′，3′-二氧杂环戊烯[4′，5′-g]异喹啉盐酸盐(39)和(S)-5-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-1′，3′-二氧杂环戊烯[4′，5′-g]异喹啉盐酸盐(40)的制备 制备方法同化合物21的制备，经柱层析分离得到化合物的游离碱，在冰浴下，分别用氯化氢乙酸乙酯溶液成盐得化合物39和化合物40，总收率78.0％。
化合物39和化合物40MS(m/z)300.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)，δ2.83～2.96(m，2H)，3.00～3.12(m，1H)，3.18(m，1H)，3.26～3.28(m，1H)，3.30(m，1H)，3.75(s，3H)，4.58(m，1H)，5.99(s，2H)，6.73(s，1H)，6.80(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8.4)，7.28(d，2H，J＝8.4)，9.12(s，2H)。
实施例39(5R)-5-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(41)和(5S)-5-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(42)的制备 制备方法同化合物21的制备，经柱层析分离得到化合物的游离碱，在冰浴下，分别用氯化氢乙酸乙酯溶液成盐得化合物41和化合物42，总收率73％。
化合物41和化合物42MS(m/z)354.1[M+H]+1.1H NMR(CDCl3)，δ2.69～2.82(m，2H)，2.84～2.86(m，1H)，2.86～2.90(m，1H)，3.06～3.19(m，2H)，4.04(t，1H，J＝6.3)，5.92(d，4H，J＝12)，6.56(s，1H)，6.69(d，2H，J＝6.6)，6.74～6.78(m，2H)。
实施例40(5R)-5-(3，4-二甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(43)和(5S)-5-(3，4-二甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(44)的制备 制备方法同化合物21的制备，经柱层析分离得到化合物的游离碱，在冰浴下，分别用氯化氢乙酸乙酯溶液成盐得化合物43和化合物44，总收率71.0％。
化合物43和化合物44MS(m/z)346.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)，δ2.82～3.15(m，4H)，3.28～3.45(m，2H)，3.74(s，6H)，4.60(s，1H)，6.00(s，2H)，6.81(d，2H，J＝1.5)，6.88(d，1H，J＝1.5)，6.92～6.95(m，1H)，9.20(s，2H)。
实施例415-(4-苄氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(45)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率79.0％。
MS(m/z)299.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s，1H)，2.46～2.75(m，2H)，2.84～3.05(m， 2H)，3.25～3.35(m，2H)，4.29(s，1H)，5.16(s，1H)，6.07(s，2H)，6，91(s，2H)，6.94(s，2H)，7.18(s，2H)，7.38～7.47(m，5H)，9.20(s，2H，NH，HCl)。
实施例425-(4-羟基苄基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(46)的制备 向化合物452.0g(5.0mmol)、10％钯炭0.2g与乙醇40.0mL的混和液切入3atm的氢气，室温剧烈搅拌催化氢化反应48h。滤除钯炭，减压浓缩，残余物经乙酸乙酯重结晶，得白色固体1.08g，收率68.0％。
MS(m/z)299.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s，1H)，2.46～2.75(m，2H)，2.84～3.05(m，2H)，3.25～3.35(m，2H)，4.29(s，1H)，5.16(s，1H)，6.07(s，2H)，6.91(s，2H)，6.94(s，2H)，7.18(s，2H)，9.20(s，1H，HCl)。
实施例431-(3，4-二亚甲氧基苯基)甲基-4-甲氧基-9-溴-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4，5-g]-5-异喹啉盐酸盐(47)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率67.9％。
MS(m/z)400.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.72～2.84(m，2H)，2.90～3.02(m，2H)，3.39～3.44(m，1H)，3.9(s，3H)，4.69(m，1H)，6.01(s，2H)，6.13(d，2H，J＝5.1)，6.75(d，1H，J＝7.9)，6.89～6.91(m，2H)，8.56(s，1H)，9.42(s，1H)。
实施例441-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基-4-甲氧基-9-溴-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4，5-g]-5-异喹啉盐酸盐(48)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率61.3％。
MS(m/z)466.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.83(d，2H，J＝5.5)，3.04(d，2H，J＝5.5)，3.24～3.44(m，2H)，3.82(d，3H，J＝7.3)，3.89(s，3H)，4.74(t，1H)，6.12(d，2H，J＝7.1)，7.11(d，1H，J＝8.4)，7.27(d，1H，J＝8.4)，7.52(s，1H)，8.99(s，1H)。
实施例451-(4，5-二甲氧基苯基)甲基-6-甲基-9-溴-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4，5-g]-5-异喹啉盐酸盐(49)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率74.8％。
MS(m/z)446.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.83～2.90(m，1H)，2.94～3.02(m，2H)，3.14～3.24(m，1H)，3.33～3.43(m，1H)，3.74(s，3H)，3.84(s，3H)，4.65(s，1H)，6.01(d，2H)，6.82(s，1H)，6.96(s，1H)，7.19(s，1H)，7.24(s，1H)，9.02(s，1H)。
实施例465-(2，3-二甲氧基苄基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(50)的制备 在搅拌下，将化合物210.18g(0.5mmol)、37％甲醛溶液0.5mL(7.0mmol)和甲醇2.0mL的混和液室温反应5.0h，再经冰浴冷却，向该混和液中分批加入硼氢化纳0.23g(6.0mmol)。加毕，继续搅拌反应8.0h。加水10.0mL，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离，得油状物再在冰浴下以氯化氢的乙酸乙酯液处理成盐，得盐酸盐0.14g，收率80.5％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.82(s，2H)，3.04(s，3H)，3.18～3.20(m，2H)，3.25～3.32(m，1H)，3.55(s，3H)，3.78(s，4H)，4.50(t，1H，J＝7.5)，5.81(s，2H)，6.02(s，1H)，6.70～6.77(m，2H)，7.01～7.07(m，2H)。
实施例471-(2，3-二甲氧基苄基)-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(51)的制备制备方法同化合物50的制备，收率85.7％。
MS(m/z)358.2[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.77(δ，2H，J＝4.5)，2.93～3.07(m，4H)，3.26(s，3H)，3.50～3.61(m，4H)，3.70(s，5H)，3.78(s，3H)，4.47(d，1H，J＝6.6)，5.70(d，1H，J＝6.6)，6.77(d，2H，J＝6.6)，6.81(s，1H)，6.94～7.05(m，2H)，11.44(s，1H) 实施例481-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-2-甲基-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(52)的制备 制备方法同化合物50的制备，收率79.1％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.72(s，3H)，2.92～3.22(m，6H)，3.43(s，1H)，3.65(s，3H)，3.74(s，3H)，5.89(s，2H)，6.54(s，2H)，6.66～6.80(m，5H)。
实施例495-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-6-甲基-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(53)的制备 制备方法同化合物50的制备，收率87.5％。
MS(m/z)389.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.73(d，3H，J＝6.0)，2.87～3.08(m，4H)，3.37～3.59(m，2H)，3.83(s，3H)，4.60(s，1H)，5.94(s，1H)，5.96(s，1H)，6.16(s，1H)，6.83(d，1H，J＝6.0)，7.07(d，1H，J＝9.0)，7.17(d，1H，J＝9.0)，7.51(s，1H)，10.41(s，1H)。
实施例501-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-2-甲基-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(54)的制备 制备方法同化合物50的制备，收率87.5％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.80(d，2H，J＝3.0)，2.94～3.10(m，4H)，3.40～3.60(m，3H)，3.82(s，6H)，4.65(s，1H)，6.07(s，2H)，6.34(d，1H，J＝8.4)，6.66(d，1H，J＝8.4)，6.90(d，1H，J＝8.1)，6.92～7.00(m，3H)，11.16(s，1H)。
实施例511-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基-4-甲氧基-6-甲基-9-溴-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(55)的制备 制备方法同化合物50的制备，收率84.7％。
MS(m/z)400.2[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.87(s，2H)，2.98～3.17(m，2H)，3.32～3.44(d，1H)，3.57(s，3H)，3.73～3.84(m，3H)，4.81(s，2H)，6.10(d，2H)，7.09(d，1H)，7.22(d，1H)，7.51(s，1H)，9.92(s，1H)。
实施例521-(3，4-二亚甲氧基苯基)甲基-4-甲氧基-6-甲基-9-溴-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(56)的制备 制备方法同化合物50的制备，收率84.7％。
MS(m/z)480.2[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.68(d，3H)，2.86(s，4H)，3.04～3.11(m，2H)，3.65(s，1H)，3.80(s，3H)，4.77(m，1H)，6.00(d，2H)，6.12(s，2H)，6.70(m，1H)，6.82～6.90(m，2H)。
实施例53(5R)-5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(57)的制备 制备方法同化合物50的制备，收率90.0％。
MS(m/z)312.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)，δ2.50(s，3H)，2.74(m，2H)，2.89，3.04(m，2H)，3.47～3.57(m，2H)，3.74(s，3H)，4.54(m，1H)，5.99(s，2H)，5.92(s，1H)，6.83(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(d，2H，J＝8.1Hz)，10.86(s，1H)。
实施例54(5S)-5-(4-甲氧基苄基)-6-乙基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉(58)的制备 冰水浴激烈搅拌下，将乙酰氯2.3mmol的乙醚溶液4mL缓慢滴至化合物390.5g(1.5mmol)，乙醚4.0mL与5％碳酸钠水溶液4.8mL(2.3mmol)的混合液中，滴毕，室温下反应10h。抽滤，乙醚洗涤，得白色固体0.48g，收率95.0％。
将上步所得白色固体0.48g(1.4mmol)，硼氢化钠0.18g(4.2mmol)加入四氢呋喃5.0mL中，升温至50℃，氩气保护下向反应液中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液0.57mL(4.2mmol)，滴毕，回流反应3h。瓶中产生大量固体盐，降至室温，加入少量硅藻土，搅拌15min，抽滤，四氢呋喃洗涤，将滤液倒入冰水中，用2mol/L盐酸调至Ph＜2.0，回流反应1.0h，用10％氢氧化钠调反应液至pH＞9.0，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得浅黄色油状物，制备薄层分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体0.36g，收率79.6％。
MS(m/z)312.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.04(t，3H，J＝6.9)，2.64(q，2H，J＝6.9)，2.48，2.71～3.17(m，6H)，3.78(t，4H，J＝4.5)，5.84(d，2H，J＝8.7)，6.15(s，1H)，6.53(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.4)，7.26(d，2H，J＝8.4)。
实施例555-(4-甲氧基苄基)-6-异丙基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(59)的制备 将N-异丙基-N-[2-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺1.8g(5.0mmol)溶于甲苯14.0mL中，室温搅拌下加入三氯氧磷7.0mL(50.0mmol)，缓慢升温至80℃，反应1.0h，减压浓缩，用无水乙醇22.0mL溶解残余物，-78℃下分批缓慢加入硼氧化钠1.0g(25mmol)，反应3.0h后，将反应液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20.0mL×2)，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄色油状物，用无水乙醇溶解，冰浴搅拌下滴加盐酸乙醇溶液，搅拌2.0h，浓缩，得粗品1.92g，重结晶(四氢呋喃∶乙醇＝2∶1)得白色固体1.29g，两步收率70.0％。
MS(m/z)312.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)，δ1.04(d，6H，J＝6.9)，2.96(m，5H)，3.56(m，2H)，3.72(s，3H)，4.62(s，1H)，5.93(t，2H，J＝6.6)，6.07(s，1H)，6.84(s，1H)，6.92(d，2H，J＝8.)，7.28(d，2H，J＝8.7)，10.54(s，1H)。
实施例56(5R)-5-(4-甲氧基苄基)-6-[(R)-1-苯乙基]-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉(60)的制备 (1)N-[(R)-1-苯乙基]-N-[2-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(106)的制备 冰水浴下，将4-甲氧基苯乙酰氯(20.0mmol)的乙醚溶液23mL缓慢滴加至N-[(R)-1-苯乙基]-2-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)乙胺4.6g(17mmol)，乙醚23.0mL与5％碳酸钠水溶液43mL(20.0mmol)的混合液中，滴毕，室温下继续反应10.0h。分出有机层，水层用乙醚提取(50mL×2)，合并乙醚层，酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得淡黄色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得浅黄色油状物6.3g，收率88.7％。
(2)(R)-5-(4-甲氧基苄基)-6-[(R)-1-苯乙基]-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉(60)的制备 将化合物(106)16.7g(40mmol)溶于甲苯83.5mL中，室温搅拌下加入三氯氧磷11.4mL(80mmol)，缓慢升温至80℃，反应1.0h，减压浓缩，用无水乙醇200mL溶解残余物，-78℃下分批缓慢加入硼氢化钠7.8g(0.2mol)，反应3h后，将反应液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄色油状物，用无水乙醇溶解，冰水浴下搅拌10.0h，抽滤，无水乙醇洗涤，得白色固体13.4g，两步收率82.0％。
MS(m/z)312.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.32(d，3H，J＝8.4)，2.41(m，1H)，2.66(q，1H，J＝6.6)，2.87～3.00(m，2H)，3.22～3.32(m，2H)，3.60～3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，5.86(s，2H)，6.10(s，1H)，6.57(s，1H)，6.76(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86(d，2H，J＝8.4)，6.95(dd，2H，J＝7.5)，7.09～7.13(m，3H)。
实施例57(5R)-5-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲基-6-[(R)-1-苯乙基]-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉(61)的制备 制备方法同化合物60的制备，收率80.0％。
MS(m/z)416.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.32(d，3H，J＝8.4Hz)，2.41(m，1H)，2.66(q，1H，J＝6.6)，2.87～3.00(m，2H)，3.22～3.32(m，2H)，3.60～3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，5.86(s，2H)，6.56(s，1H)，6.69(s，1H)，6.69(d，1H，J＝6.6)，6.74～6.78(m，2H)，6.95(dd，2H，J＝7.5)，7.09～7.13(m，3H)。
实施例585-(2，3-二甲氧基苄基)-6-正丁基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(62)的制备 氟气保护并搅拌下，将化合物210.72g(2.0mmol)加到K2CO31.06g(10.0mmol)的DMF(20.0mL)的反应瓶中，缓慢升温至40℃，加入溴代正丁烷0.80mL(10.0mmol)，反应4.0h。冷至室温，减压蒸除溶剂。残留物以乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得残留物，再次加入1.0mol/L氯化氢的乙酸乙酯液3.0mL，析出微黄色固体。用乙醇重结晶得白色固体0.51g，收率60.8％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.83(m，3H)，1.27～1.29(m，2H)，1.74(m，2H)，2.89(m，2H)，2.99(m，2H)，3.59(s，3H)，3.71～3.75(m，2H)，3.80(s，3H)，4.53～4.56(m，1H)，5.88～5.93(m，2H)，6.87～7.02(m，5H)。
实施例595-(3，4-二甲氧基苄基)-6-正丁基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(63)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率80％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ0.95～1.07(s，3H)，2.81～2.87(m，1H)，2.96～3.04(m，2H)，3.12～3.15(m，1H)，3.28～3.32(m，2H)，3.73(s，3H)，4.63(s，1H)，5.99(d，2H，J＝3.6)，6.42(s，1H)，6.58(s，1H)，6.80(s，1H)，6.86(s，1H)，9.04(s，1H)，9.13(s，1H)。
实施例605-(3，4-二甲氧基苄基)-6-异戊基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(64)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率87.2％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ1.08～1.15(s，3H)，1.17～1.27(s，3H)，2.71～2.81(m，1H)，2.92～3.01(m，2H)，3.08～3.12(m，1H)，3.18～3.22(m，2H)，3.72(s，3H)，4.71(s，1H)，5.77(d，2H，J＝3.6)，6.48(s，1H)，6.55(s，1H)，6.87(s，1H)，6.97(s，1H)。
实施例615-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)-6-正丁基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(65)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率79.7％。
MS(m/z)368.18[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.87(t，3H，J＝7.03)，0.97(m，1H)，1.23～1.31(m，2H)，1.51(m，1H)，1.75(m，2H)，3.23(d，2H，J＝4.2)，3.40(m，2H)，3.61(m，1H)，3.78(m，1H)，4.66(t，1H，J＝4.2)，5.97(d，4H)，5.99(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.4)，6.81(s，2H)，6.88(d，1H，J＝8.4). 实施例625-(2，3-二甲氧基苄基)-6-乙基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(66)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率80.2％。
MS(m/z)355.18[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.04(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.64(q，2H，J＝6.9Hz，2-CH2)，2.48&2.71～3.17(m，6H，4-CH2，3-CH2，CH2)，3.78(s，3H，OCH3)，3.78(m，1H)，5.84(s，2H，O2CH2)，6.15(s，1H，5-ArH)，6.53(s，1H，8-ArH)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz). 实施例635-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)-6-乙基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(67)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率89.7％。
MS(m/z)340.15[M+H]+.1H NMR(DMSO)δ1.33(t，3H，J＝6.9)，3.08～3.19(m，4H)，3.27(m，2H)，3.49(m，1H)，3.72(m，1H)，4.69(t，1H，J＝5.3)，5.96(d，4H，J＝2.1)，6.27(s，1H，HCl)，6.68(d，1H，J＝3.6)，6.75(s，2H)，6.80(s，1H)，6.86(d，1H，J＝3.6)。
实施例645-(2，3-二甲氧基苄基)-6-乙基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(68)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率78.2％。
MS(m/z)355.18[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，3H，J＝8.4)，2.4(d，2H，J＝8.4)，2.64～2.74(m，2H)，2.73～2.77(m，2H)，2.81～3.06(m，2H)，3.83(s，6H)，4.29(s，1H)，6.07(m，2H)，6.74～6.91(m，5H)，9.02(s，1H)。
实施例655-(2，3-二甲氧基苄基)-6-异丁基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(69)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率87.2％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.32(d，3H，J＝8.4Hz)，2.41(m，1H1-CH)，2.66(q，1H，J＝6.6Hz)，2.87～3.00(m，2H，4-CH2)，3.22～3.32(m，2H，3-CH2)，3.60～3.70(m，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，5.86(s，2H，OCH2O)，6.56(s，1H，5-ArH)，6.69(s，1H，8-ArH)，6.69(d，1H，J＝6.6Hz，X-ArH)，6.74～6.78(m，2H，A-ArH，B-ArH)，6.95(dd，2H，J＝7.5，1.8Hz)，7.09～7.13(m，3H，3ArH). 实施例665-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丁基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(70)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率87.4％。
MS(m/z)367.18[M+H]+.1H NMR(D2O)1H NMR(d6-DMSO)δ2.80(d，2H，J＝3.0)，2.94～3.10(m，4H)，3.40～3.60(m，3H)，3.82(s，6H)，4.65(s，1H)，6.34(d，1H，J＝8.4)，6.66(d，1H，J＝8.4)，6.90(d，1H，J＝8.1)，6.92～7.00(m，3H)，11.16(s，1H)。
实施例675-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丁基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(71)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率80.2％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ0.80～1.04(m，6H)，1.05(t，3H，J＝6.9)，2.64(q，2H，J＝6.9)，3.78(m，1H)，5.84(s，2H)，5.88(s，2H)，6.15(s，1H)，6.53(s，1H)，7.03(d，2H)，7.26(d，2H)。
实施例685-(2，3-二甲氧基苄基)-6-乙酸甲酯基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(72)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率78.5％。
MS(m/z)355.18[M+H]+ 1H NMR(CDCl3)δ2.64～2.74(m，2H)，2.73～2.77(m，2H)，2.81～3.06(m，2H)，3.32(s，2H)，3.68(s，3H)，3.82(s，6H)，4.56(m，1H)，6.07(m，2H)，6.74～6.98(m，5H)，9.03(s，1H)。
实施例695-(3，4-二甲氧基苄基)-6-乙酸甲酯基-5，6，7，8-四氢-1，3-二氧杂环戊烯[4，5-g]异喹啉盐酸盐(73)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率79.4％。
MS(m/z)339.18[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.99～1.32(3H)，2.83～2.96(m，2H，4-CH2)，3.00～3.12(m，1H，3-CH2)，3.18(m，1H，CH2)，3.26～3.28(m，1H，3-CH2)，3.30(m，1H，CH2)，3.75(s，3H，CH3)，4.58(m，1H)，5.99(s，2H，O2CH2)，6.73(s，1H，5-ArH)，6.80(s，1H，8-ArH)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，9.12(s，2H，NH，HCl). 实施例705-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)-6-乙酸甲酯基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(74)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率80.6％。
MS(m/z)355.18[M+H]+1H NMR(CDCl3)δ2.64～2.74(m，2H)，2.73～2.77(m，2H)，2.81～3.06(m，2H)，3.32(s，2H)，3.68(s，3H)，4.55(m，1H)，6.07(m，2H)，6.10(m，2H)，6.74～6.98(m，5H)，9.03(s，1H)。
实施例71(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)苯甲基乙酸酯盐酸盐(75)的制备 (1)2-[2-(苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)乙胺基]-2-氧代-1-苯甲基乙酸酯(107)的制备 向250mL的单口瓶中依次加入10％Na2CO3溶液40mL(0.04mol)、20mL乙醚、胡椒乙胺的盐酸盐4.02g(0.02mol)。0℃下向单口瓶中缓慢滴加2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氯0.02mol的乙醚(20.0mL)溶液，滴毕。室温继续搅拌3.0h，析出白色固体。抽滤、干燥，得白色固体6.7g，收率96.7％。
(2)(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)苯甲基乙酸酯盐酸盐(75)的制备 向100mL的单口瓶中依次加入化合物(107)3.4g(5.0mmol)、25.0mL甲苯、5.0mL(50.0mmol)三氯氧磷。氩气保护下80℃搅拌2.0h，减压蒸干甲苯和多余的三氯氧磷，向瓶中加入30.0mL的甲醇。0℃下向其中分批加入NaBH4(1.14g)，加毕后室温反应2.0h。反应完后将反应液缓慢倾入含有冰的碱水中，乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取、干燥、浓缩。室温下向浓缩物中加入氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。抽滤、干燥得白色固体1.28g，收率35.5％。
MS(m/z)325.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.19(s，3H)，2.72(m，1H)，2.87(m，1H)，3.16(m，1H)，3.22(m，1H)，5.00(d，1H，J＝4.8)，6.00(d，2H，J＝6.6)，6.30(d，1H，J＝4.8)，6.70(s，1H)，6.81(s，H)，7.21(d，2H，J＝7.2)，7.35～7.40(m，3H)。
实施例72(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)苯甲醇盐酸盐(76)的制备 向50mL的单口瓶中依次加入化合物750.30g、2.0mol/LNaOH溶液2.0mL、甲醇4.0mL，65℃搅拌6.0h反应完全。乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取、干燥、浓缩，加氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。得白色固体0.2g，收率88.3％。
MS(m/z)284.1[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.95(m，2H)，3.41(m，2H)，4.99(d，1H，J＝4.8)，5.53(d，1H，J＝4.8)，6.05(s，2H)，6.56(s，1H)，6.83(s，1H)，7.39(d，2H，J＝3.9)，7.51～7.53(m，3H)。
实施例73(5，6，7，8-四氢-6-甲基-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)苯基甲基乙酸酯盐酸盐(77)的制备 向50mL的单口瓶中依次加入化合物750.15g、37％甲醛溶液2.0mL、甲醇15.0mL，室温搅拌6.0h反应，0℃下分批加入NaBH40.24g。乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取、干燥、浓缩，加氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。得白色固体0.11g，收率73..3％。
MS(m/z)339.15[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.06(s，3H)，2.92～2.95(m，5H)，3.15(m，1H)，3.50(m，1H)，4.78(s，1H)5.53(s，1H)，5.91(s，1H)，5.98(s，1H)，6.39(s，1H)，6.86(s，1H)，7.21(d，2H，J＝7.2)，7.32(m，3H)，10.71(s，1H)。
实施例74(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基乙酸酯盐酸盐(78)的制备 制备方法同化合物75的制备，得白色固体0.73g，收率39.5％。
MS(m/z)355.14[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.25(s，3H)，2.71(m，1H)，2.77(m，1H)，3.17(m，1H)，3.28(m，1H)，3.73(s，3H)，5.05(d，1H，J＝4.6)，6.02(s，2H)，6.32(d，1H，J＝4.6)，6.69(s，1H)，6.77(s，1H)，6.85(s，1H)，6.92(d，1H，J＝7.7)，7.04(d，1H，J＝2.1)，7.37(t，1H，J＝8.1)。
实施例75(5，6，7，8-四氢-6-甲基-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基乙酸酯盐酸盐(79)的制备 制备方法同化合物77的制备，得白色固体0.87g，收率48.5％。
MS(m/z)355.14[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.25(s，3H)，2.25(s，3H)，2.71(m，1H)，2.77(m，1H)，3.17(m，1H)，3.28(m，1H)，3.73(s，3H)，5.05(d，1H，J＝4.8)，6.02(s，2H)，6.32(d，1H，J＝4.8)，6.69(s，1H)，6.77(s，1H)，6.85(s，1H)，6.92(d，1H，J＝6.3)，7.03(d，1H，J＝6.3)，7.37(t，1H，J＝5.3)。
实施例76(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)-1-(4-甲基苯基)甲基乙酸酯盐酸盐(80)的制备 制备方法同化合物75的制备，得白色固体0.11g，收率42.5％。
MS(m/z)339.19[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，2.85(m，1H)，3.02(m，1H)，3.29(m，1H)，3.33(m，1H)，3.75(m，2H)，5.12(d，1H)，6.11(d，2H)，6.39(d，1H)，6.85(s，1H)，6.96(s，1H)，7.24(d，2H，J＝7.8)，7.34(d，2H，J＝7.8)。
实施例77(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基乙酸酯盐酸盐(81)的制备 制备方法同化合物75的制备，得白色固体0.15g，收率48.5％。
MS(m/z)385.15[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ1.14(s，3H)，(m，1H)，3.32～3.44(m，2H)，3.75(d，6H)，4.57(m，1H)，4.68(d，1H)，5.90～5.98(m，3H)，6.80(d，2H，J＝7.1)，6.95(d，4H)，8.46(s，1H)，9.36(s，1H)。
实施例78(5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)甲醇盐酸盐(82)的制备 制备方法同化合物76的制备，得白色固体0.09g，收率81.8％。
MS(m/z)329.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.85(m，1H)，3.03(m，1H)，3.40(m，2H)，3.85(s，3H)，4.97(d，1H，J＝4.2)，5.52(d，1H，J＝4.2)，6.06(s，2H)，6.56(s，1H)，6.84(s，1H)，6.87(s，1H)，7.07(m，2H)，7.45(m，1H)。
实施例79(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯基甲醇盐酸盐(83)的制备 制备方法同化合物76的制备，得白色固体0.10g，收率76.9％。
MS(m/z)335.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.02(m，2H)，3.41(m，2H)，3.63(s，3H)，3.92(s，3H)，5.06(d，1H，J＝3.0)，5.59(d，1H，J＝3.0)，6.36(s，1H)，6.96(s，1H)，7.40(d，2H，J＝7.5)，7.52(m，3H)。
实施例80(5，6，7-三甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-1-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)甲醇盐酸盐(84)的制备 制备方法同化合物76的制备，得白色固体0.12g，收率82.5％。
MS(m/z)409.12[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.14(m，2H)，3.60(m，4H)，3.75(m，1H)，3.94(s，3H)，3.98(s，3H)，4.72(d，1H，J＝8.4)，5.12(d，1H，J＝8.4)，6.02(s，1H)，6.11(d，2H，J＝7.4)，6.92(d，1H，J＝7.8)，7.02(d，2H，J＝7.8). 实施例81(5，6，7，8-四氢-6-甲基-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉-5-基)-1-(4-甲基苯基)苯甲基乙酸酯盐酸盐(85)的制备 制备方法同化合物76的制备，得白色固体0.10g，收率76.5％。
MS(m/z)339.15[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，2.97(m，1H)，3.10(m，4H)，3.29(m，1H)，3.49(m，1H)，4.99(d，1H，J＝1.8)，6.08(d，2H)，6.31(d，1H，J＝1.8)，6.66(s，1H)，6.89(s，1H)，7.22(d，2H，J＝8.1)，7.36(d，2H，J＝8.1). 实施例825-苯基-3，5，6，11b-四氢-1H-[1’，3’]二氧杂环戊烯[4’，5’-g]噁唑[4，3-α]异喹啉盐酸盐(86)的制备 向50mL的单口瓶中依次加入化合物760.15g、多聚甲醛0.2g、对甲苯磺酸0.05g、15.0mL甲醇，室温搅拌6.0h，反应完全。将反应液倾入碱水中，乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取、干燥、浓缩，加入氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。得白色固体0.06g，收率45.1％。
MS(m/z)295.12[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ2.63(m，1H)，2.82(m，1H)，3.26(m，1H)，4.58(m，1H)，4.71(d，1H，J＝6.3)，4.89(d，1H，J＝6.3)，5.15(d，1H，J＝8.4)，5.79(s，2H)，6.26(s，1H)，6.44(s，1H)，7.10(m，5H)。
实施例831-(3’-甲氧基苯基)-3，5，6，11b-四氢-1H-[1，3]二氧杂环戊烯[4，5-g]噁唑[4，3-α]异喹啉盐酸盐(87)的制备 制备方法同化合物82的制备，得白色固体0.08g，收率80.5％。
MS(m/z)325.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ.2.77(m，1H)，2.88(m，1H)，3.33(m，2H)，3.76(s，3H)，4.71(s，2H)，4.81(d，1H，J＝6.9)，5.42(d，1H，J＝6.9)，5.97(s，2H)，6.76(d，2H，J＝8.3)，6.97(m，2H)，7.37(m，1H)。
实施例845-(4-甲氧基苯基)乙基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(88)的制备 制备方法同化合物76的制备，收率73.4％。
MS(m/z)311.15[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.12～2.23(m，2H)，2.64～2.90(m，2H)，2.92～2.97(m，2H)，3.27～3.52(m，2H)，3.73(s，3H)，4.39～4.43(m，1H)，5.87(s，2H)，6.66(d，2H，J＝9.9)，6.88(d，2H，J＝8.6)，7.15(d，2H，J＝8.6)。
实施例855-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氧-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(89)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率78.4％。
MS(m/z)325.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.99～3.42(m，4H)，5.77(s，1H)，5.84(d，2H，J＝7.5)，6.24(s，1H)，6.76(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.4)，8.21(d，2H，J＝8.4)。
实施例865-(4-硝基苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(90)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率78.4％。
MS(m/z)325.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.82(s，3H)，3.13～3.19(m，2H)，3.39～3.57(m，2H)，5.64(s，1H)，5.85(d，2H，J＝8.1)，6.16(s，1H)，6.77(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.4)，8.25(d，2H，J＝8.4)。
实施例875-(4-硝基基苯基)-6-正丁基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(91)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率74.4％。
MS(m/z)370.19[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.82(t，3H，J＝7.1)，0.82～1.33(m，2H)，1.66～1.79(m，2H)，3.16～3.58(m，4H)，5.77(s，1H)，5.87(d，2H，J＝7.4)，6.24(s，1H)，6.80(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.2)，8.24(d，2H，J＝8.2)。
实施例885-(4-硝基基苯基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(92)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率84.4％。
MS(m/z)356.10[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.55～2.89(m，2H)，3.64～3.71(m，2H)，3.69(s，3H)，5.48(s，1H)，5.95(d，2H，J＝7.5)，6.28(s，1H)，6.84(s，1H)，7.59(d，2H，J＝9.1)，8.24(d，2H，J＝9.1)。
实施例895-(4-硝基基苯基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(93)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率74.4％。
MS(m/z)370.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.44(m，2H)，3.64～3.71(m，2H)，4.39～4.43(m，1H)，5.87(d，2H)，7.55(d，2H)，7.99(d，2H)，8.01(d，2H)。
实施例905-(4-硝基基苯基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(94)的制备 制备方法同化合物62的制备，收率66.4％。
MS(m/z)370.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.09(s，3H)，4.32(d，2H)，5.97(s，1H)，6.40(s，1H)，6.90(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.4)，8.32(d，2H，J＝8.4)。
实施例91(3R)-1-(4-硝基基苯基)-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(95)的制备制备方法同化合物62的制备，收率66.4％。
MS(m/z)328.14[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.51(t，3H，J＝6.3)，3.09～3.15(q，2H)，3.55(s，3H)，3.88(s，3H)，3.82(m，1H)，5.88(s，1H)，6.26(s，1H)，6.96(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.1)，8.34(d，2H，J＝8.1)。
实施例925-乙基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(96)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率56.4％。
MS(m/z)205.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.97(t，3H，J＝7.5)，1.85(m，2H)，2.92(m，2H)，3.32(m，2H)，4.32(t，1H，J＝5.0)，5.88(d，2H，J＝3.1)，6.68(s，1H)，6.73(s，1H)。
实施例935-乙基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，3-二氧杂环戊烯[4，5-g]异喹啉盐酸盐(97)的制备制备方法同化合物50的制备，收率73.3％。
MS(m/z)219.12[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.99(t，3H，J＝7.4)，2.02(m，2H)，2.91(s，3H)，3.05(m，2H)，3.34(m，1H)，3.53～3.70(m，2H)，4.25(t，1H，J＝6.5)，5.95(d，2H，J＝4.3)，6.74～6.77(d，2H，J＝11.5)。
实施例945-甲基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(98)的制备制备方法同化合物21的制备，收率66.1％。
MS(m/z)191.09[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.53(δ，3H，J＝6.3)，2.89～2.95(m，2H)，3.30(m，H)，3.45(m，H)，4.45(m，H)，5.87(s，2H)，6.67(s，H)，6.72(s，H)。
实施例955，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]-5-异喹啉盐酸盐(99)的制备制备方法同化合物50的制备，收率82.1％。
MS(m/z)205.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.53(d，3H)，2.89～2.95(m，2H)，3.26～3.49(m，2H)，4.42～4.49(m，1H)，5.87(s，2H)，6.67(s，1H)，6.72(s，1H)。
实施例96(3R)-1，3-二甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(100)的制备 制备方法同化合物21的制备，收率77.8％。
MS(m/z)205.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.53(δ，3H，J＝6.3)，1.57(δ，3H，J＝6.3)，2.89～2.95(m，2H)，3.30(m，H)，3.45(m，H)，4.45(m，H)，5.87(s，2H)，6.67(s，H)，6.72(s，H)。
实施例975-(四氢呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(101)的制备 (1)N-(2-(苯并[d]1’，3’-二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-1-(四氢呋喃-2-基)甲酰胺(108)的制备 向250mL的单口瓶中依次加入10.0％Na2CO3溶液0.04mol、30.0mL乙醚、胡椒乙胺盐酸盐4.02g(0.02mol)。0℃下向单口瓶中缓慢滴加四氢呋喃-2-基甲酰氯0.02mol的乙醚(10.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌3.0h，析出白色固体。抽滤、干燥，得白色固体4.60g，收率87.5％。
(2)5-(四氢呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(101)的制备 向100mL的单口瓶中依次加入化合物1080.78g(3.0mmol)、甲苯15.0mL、三氯氧磷0.84mL(9.0mmol)。氩气保护下80℃搅拌2.0h，减压蒸干甲苯和多余的三氯氧磷，向瓶中加入甲醇30.0mL。0℃下向其中分批加入NaBH40.34g，加毕后室温搅拌2.0h。反应完后将反应液倾入含有冰的碱水中，乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取、干燥、浓缩。向浓缩物中加入氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。抽滤、干燥得白色固体0.53g，收率66.8％。
MS(m/z)247.12[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.52(m，1H)，1.83(m，2H)，1.95(m，1H)，2.98(m，2H)，3.29(m，1H)，3.52(m，1H)，3.78(m，2H)，4.51(m，1H)，4.67(d，1H，J＝5.0)，5.89(d，2H，J＝6.1)，6.71(s，1H)，6.74(s，1H)。
实施例985-(四氢呋喃-2-基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1’，3’-二氧杂环戊烯[4’，5’-g]异喹啉盐酸盐(102)的制备 向50mL的单口瓶中依次加入化合物1010.23g、37％甲醛溶液2.0mL、甲醇15.0mL，室温搅拌6.0h，0℃下分批加入NaBH40.60g。乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取、干燥、浓缩，加氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。得白色固体0.19g，收率81.6％。
MS(m/z)261.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.93(m，2H)，2.22(m，2H)，3.07(s，3H)，3.15(m，2H)，3.46(s，1H)，3.68(s，1H)，3.89(m，2H)，4.48(s，1H)，4.63(s，1H)，6.06(d，2H，J＝7.8)，6.91(s，2H)。
实施例99体外抗肿瘤活性筛选 1)细胞株及细胞培养 细胞培养于含有10％(v/v)经加热灭活的胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素及1mmol/L谷氨酰胺的RPMI 1640培养液中，于37℃、5％CO2饱和湿度培养箱中培养。
2)台盼蓝排斥法考察化合物对细胞的生长抑制作用 取对数生长期的受试细胞，以3×104/mL的密度接种于24孔板内，每孔内1.0mL。接种完毕后给药组加入相应浓度的待测药物(1000倍稀释)，对照组加入0.1％DMSO。药物处理72h后，从每孔的细胞悬液中吸取50μL细胞悬液加入50μL的0.4％台盼蓝溶液中混匀，取少量混匀液体加入血球计数板，置于光学显微镜下观察，分别计数每孔的细胞数，根据给药组与对照组细胞数计算增殖抑制率并计算IC50。
增殖抑制率％＝[1-(给药组细胞数/对照组细胞数)]×100 3)MTT法考察化合物对细胞的生长抑制作用 取对数生长期的贴壁肿瘤细胞配制成5×104个/mL浓度，每孔100μL接种于96孔板中培养24h待细胞充分贴壁后，除去原有的培养液，加入含不同浓度药物的培养液，每孔100μL，另设对照组，加入含0.1％DMSO的培养液，37℃培养72h；完毕，每孔加入5mg/mL MTT10μL 37℃继续培养4h后小心弃去上清液，加DMSO 150μL/孔，振荡10分钟以充分溶解结晶物，用酶标仪在570nm波长处测定OD值，按公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率(Inhibition Rate，IR)，再用SPSS软件计算半数抑制浓度(IC50)。
细胞增殖抑制率(％)＝(1-加药组OD值/对照组OD值)×100 测试结果如Table 2. Table 2.化合物对HL60人白细胞生长抑制作用的IC50值(μM，台盼蓝排斥法)
Table 3.化合物对HeLa人宫颈癌细胞生长抑制作用的IC50值(μM，MTT法)
Table 4.化合物对BEL7402人肝癌细胞生长抑制作用的IC50值(μM，MTT法)
Table 5.化合物对MCF-7人乳腺癌细胞生长抑制作用的IC50值(μM，MTT法)
结果表明，本发明所述的部分化合物对于不同瘤株表现出显著的增殖抑制活性。
权利要求
1.一种如式(I)的四氢异喹啉类化合物或其药物可接受的盐
其中(a)R1表示氢原子、1～6个碳直链及支链烃基、四氢呋喃-2-基、异苯骈呋喃酮基或取代芳基烃基中的一种；
(b)R2表示氢原子、1～6个碳直链及支链烃基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11中的一种，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基；
(c)R3表示氢原子、甲基、乙基、-COOR11或-CH2COOR11中的一种，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基；
(d)R5～R8表示氢原子、甲氧基、乙氧基、羟基、二氟甲氧基、苄氧基或1～6个碳直链及支链烃基等取代基中的一种，其中R8可为1～4个碳直链及支链烷氧基；当环上有足够的供电子基团时，R5～R8可部分为卤素取代；或相邻位置以1，3-二氧五环形式相连如R5与R6、R6与R7、R7与R8为-OCH2O-取代基。
2.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，当R1为异苯骈呋喃酮基时，有如下通式(II)的结构
其中R’4～R’7表示氢原子、甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧基、二氟甲氧基、羟甲氧基、卤素、硝基或1～6个碳直链及支链烃基中的一种；或相邻位置以1，3-二氧五环形式相连如R’4与R’5、R’5与R’6、R’6与R’7为-OCH2O-取代基。
3.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，当R1为取代芳基烷基时，有如下通式(III)的结构
其中n＝0～2；R’4～R’8表示氢原子、甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧基、二氟甲氧基、羟甲氧基、卤素、硝基或1～6个碳直链及支链烃基等取代基中的一种；或相邻位置以1，3-二氧五环形式相连如R’4与R’5、R’5与R’6、R’6与R’7为-OCH2O-取代基。
4.如权利要求3中所述的化合物，其特征在于，当n＝1时，有如下通式(IV)的结构
其中R9表示氢原子、羟基或酰氧基中的一种。
5.如权利要求4中所述的化合物，其特征在于当R9＝羟基时经一步反应，可以得到通式(V)的结构
其中R10表示氢原子、甲基、乙基、芳基、芳甲基或芳乙基中的一种。
6.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于可接受的盐为所述化合物的有机酸盐或无机酸盐，所述的有机酸为草酸、琥珀酸、醋酸、丁二酸、马来酸、富马酸或酒石酸，无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
7.权利要求1～6任何一项所述的化合物及其单一光学异构体，有首次报道的抑制肿瘤细胞增殖方面的用途。
8.如权利要求1所述的四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于将取代羧酸类化合物VI或其酰氯VII与胺类化合物VIII经缩合剂或常规形成酰胺键的方法缩合，得到酰胺类化合物IX，IX经三氯氧磷等处理，发生Bischler-Napieralski反应，生成相应的亚胺或烯胺化合物X，X经常规还原，其还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原后即得目标化合物Ia，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到盐式目标物Ia；
将目标物或其盐Ia以甲醛、乙醛、芳基甲醛和还原剂HCOOH、NaBH4、KBH4、NaBH3CN、KBH3CN或DIBAL-H处理进行烃基化后，得到目标物Ib或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到目标物的盐Ib，或直接烃基化即与R2X在碱性条件下反应，得到目标物Ib或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到目标物的盐Ib，其中该反应所用的碱为NEt3、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯；
将目标物或其盐Ia与X(CH2)mCOOR11在碱性条件下反应，得到目标物Ic，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到目标物的盐Ic，其中m＝0～6尤其是0～2，该反应所用的碱为NEt3、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基；
将目标物或其盐Ia与乳酸或其酯的活泼磺酸酯[CH3(OSO2R’)COOR11，R’＝Me，CF3，4-MeC6H4等]在碱性条件下反应，得到目标物Id或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐得到目标物的盐Id，该反应所用的碱为NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、NEt3、(i-Pr)2NEt或吡啶，所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环己烷、正己烷、THF、DME、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯，其中R11为1～4个碳直链及支链烃基。
9.如权利要求2所述的四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于式II类型化合物有如下的制备过程
10.如权利要求3所述的四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于式III类型化合物有如下的制备过程
11.如权利要求5所述的四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于将式IVa化合物或其盐与醛类化合物一起，于酸性条件下反应，形成类似缩醛结构的目标产物V，或于甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有机溶媒中与酸成盐，得到盐式目标物V。该反应的酸可为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸。当R10＝H时，反应可采用多聚甲醛或甲醛溶液；当R10＝CH3时，反应可采用乙醛、三聚乙醛或乙醛溶液。
12.如权利要求1所述的四氢异喹啉类化合物，其优选的化合物为
全文摘要
本发明属于药物合成技术领域，具体为四氢异喹啉类化合物的合成及其在抑制肿瘤细胞增殖方面的首次应用。本发明通过对天然(-)-α-(1R，9S)-那可丁的结构进行改造，合成了一系列新型四氢异喹啉类化合物(I)。通过体外抗肿瘤活性筛选，发现其具有显著的抑制肿瘤细胞增殖活性，可以进一步开发为新型抗肿瘤药物。
文档编号C07D491/056GK101735229SQ200910248728
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月24日 优先权日2009年12月24日
发明者许佑君, 魏秀岩, 从俊杰, 张青扬, 倪积智, 林禄清, 肖和平, 韩福庆, 王哲 申请人:沈阳药科大学