转移素衍生物及其用途的利记博彩app

专利名称：转移素衍生物及其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及转移素(metastin)衍生物及其用途。
背景技术：
目前已经公知了人源性转移素(也称为KiSS-I肽)(W000/24890)以及大鼠或小 鼠源性转移素(W001/75104)。还已知了含有转移素的缓释制剂(W002/85399)。根据报道，转移素具有抑制癌转移的作用，因此对于预防或治疗癌症(例如，肺 癌、胃癌、肝癌、胰癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、肾 癌、膀胱癌、脑肿瘤等)有效；转移素还具有控制胰脏功能的作用，因此对于预防或治疗胰 脏疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰癌等)有效；另外，转移素还具有控制胎盘功能的作 用，因此对于预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代 谢异常、脂代谢异常或分娩异常(W000/24890 ；W001/75104 ；W002/85399)有效。

发明内容
本发明的目的是提供具有优良生物活性(抑制癌转移活性、抑制癌生长活性等) 的稳定的转移素衍生物。本发明人为了解决上述课题进行了大量的研究，意外发现，通过用特定的修饰基 修饰构成转移素的氨基酸，转移素衍生物显示了优于天然转移素的血中稳定性等，并且还 表现出优良的抑制癌转移活性或者抑制癌生长活性。本发明人还意外发现这些转移素衍生 物具有抑制促性腺激素分泌的作用、抑制性激素分泌的作用等，这些作用与以往已知的作 用完全不同。本发明人根据这些发现，经过进一步的研究完成了本发明。本发明提供了以下特征等。(1)用下式表示的转移素衍生物(II)，或其盐， [其中，V表示下式所示的基团 或者下式所示的基团 n表示0或者1;W1表示N、CH或0(条件是当W1为N或CH时，n表示1，以及当W1为0时，n表示 0)；W2 表示 N 或 CH;Z1、Z3、Z5和Z7分别表示氢原子或(V3烷基；Z4、Z6以及Z8分别表示氢原子、0或S ；R2表示(1)氢原子，或者⑵环状或链状(linear) 烷基，或者⑶由环状烷基 和链状烷基组成的烷基，或者(4) Ci_8烷基，所述Ci_8烷基任选被选自任选取代的氨基 甲酰基、任选取代的羟基以及任选取代的芳香族环基的取代基取代；R3表示(1) Ci_8烷基，所述Ci_8烷基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取 代基，(2)芳烷基，所述芳烷基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基，(3)CV4 烷基，所述(V4烷基具有碳原子数不超过7的非芳香族环烃基以及任选具有其它取代基，所 述非芳香族环烃基具有任选取代的碱性基团，或者(4)Ci_4烷基，所述(V4烷基具有碳原子 数不超过7的非芳香族杂环基以及任选具有其它取代基，所述非芳香族杂环基具有任选取 代的碱性基团；R4表示(V4烷基，所述Ci_4烷基可任选被选自以下的取代基取代(1)任选取代的 c6_12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1-7个 碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的(8_14芳香族稠环基， (4)任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3-11个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环 烃基，以及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；Q1表示(V4烷基，所述Ci_4烷基可任选被选自以下的取代基取代(1)任选取代的 C6_12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1-7个 碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的(8_14芳香族稠环基， (4)任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3-11个碳原子和杂原 子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环 烃基，以及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；Q2表示⑴CH2，所述CH2可以任选被任选取代的(V4烷基取代，所述Ci_4烷基具有 选自氨基甲酰基和羟基的取代基，⑵NH，所述NH可以任选被任选取代的烷基取代，所 述Ci_4烷基具有选自氨基甲酰基和羟基的取代基，或者(3)0 ；Y 表示下式所示的基团-C0NH-、-CSNH-、-CH2NH-、-NHC0-、-CH20-、-CH2S-、-C00-、-CS0-、-CH2CH2-或-CH = CH-，它们可以任选被(V6烷基取代；和，Z9表示氢原子、0或S ；和，P禾PP'可以相同或不同，各自可以通过P与P'，或者P与Q1的结合形成环，表 示(1)氢原子；(2)与SEQ ID NO 1所示氨基酸序列中的1_48氨基酸序列的C端连续结合或不 连续结合的任选氨基酸残基；(3)下式表示的基团/-J2-C (J3) (Q3) Y1。(J4) (Q4) Y2C (J5) (Q5) Y3C (J6) (Q6) C ( = Z10)-(其中，J1 表示(a)氢原子，或者(b) (i)Ci_15 酰基、(ii)(V15 烷基、(iii)C6_14 芳基、(iv)氨 基甲酰基、(v)羧基、(vi)亚磺酸基、(vii)脒基、(viii)乙醛酰基或(ix)氨基，这些基团 可任选被含有任选取代的环基的取代基取代；J2表示(1)任选被(V6烷基取代的NH，⑵任选被(V6烷基取代的CH2，(3) 0，或者 ⑷S;J3至J6各表示氢原子或者Ci_3烷基；Q3至Q6各表示Ci_4烷基或者氢原子，所述(V4烷基任选具有选自下列的取代基(1)任选取代的C6_12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1至7个碳原子 和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的C8_14芳香族稠环基，(4)任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3至11个碳 原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基，(7)任选取代的氨基，(8)任选取代的胍基，
(9)任选取代的羟基，(10)任选取代的羧基，(11)任选取代的氨基甲酰基，以及(12)任选取代的巯基；J3与Q3、J4与Q4、J5与Q5或者J6与Q6可以结合在一起，或者J2与Q3、Y1与Q4、Y2 与Q5或者Y3与Q6可以结合在一起，形成环；Y1至Y3各表示下述所示的基团-CON (J13) _、-CSN (J13) _、-C (J14) N (J13) _ 或者 _N (J13) CO-(其中，J13 与 J14 各表示氢 原子或烷基)；和Z1Q表示氢原子、0或者S)；(4)下式所示的基团/-J2-C (J7) (Q7) Y2C (J8) (Q8) Y3C (J9) (Q9) C ( = Z10)-(其中J1和J2各具有与上述相同的意义；J7至J9具有与J3相同的意义；Q7至Q9具有与Q3相同的意义；Y2与Y3各具有与上述相同的意义；Z10具有与上述相同的意义；J7与Q7、J8与Q8或J9与Q9可以结合在一起，或者，J2与Q7、Y2与Q8或Y3与Q9可 以结合在一起，形成环)；(5)下式所示的基团/-J2-C (J10) (Q10) Y3C (J11) (Q11) C ( = Z10) _(其中J1与J2具有与上述相同的意义；J10和J11具有与J3相同的意义；Q10和Q11具有与Q3相同的意义；Y3具有与上述相同的意义；Z10具有与上述相同的意义；J10与Q10或者J11与Q11可以结合在一起，或者J2与Q10或Y3与Q11可以结合在一 起，形成环)；(6)下式所示的基团/-J2-CQ12) (Q^)C( = Z10)-(其中J1与J2具有与上述相同的意义；J12具有与J3相同的意义；Q12具有与Q3相同的意义；Z10具有与上述相同的意义；J12与Q12可以结合在一起，或者J2与Q12可以结合在一起，形成环)；或者，(7)下式所示的基团
J1-(其中J1具有与上述相同的意义)](条件是除去SEQ ID N0:1所示氨基酸序列中由 1-54、2-54、3-54、4-54、5-54、6-54、7-54、8-54、9-54、10-54、11-54、12-54、13-54、14-54、 15-54、16-54、17-54、18-54、19-54、20-54、21-54、22-54、23-54、24-54、25-54、26-54、 27-54、28-54、29-54、30-54、31-54、32-54、33-54、34-54、35-54、36-54、37-54、38-54、 39-54、40-54、41-54、42-54、43-54、44-54、45-54、46-54、47-54、48-54 或者 49-54 的氨基酸 序列组的肽)。(2)根据⑴所述的转移素衍生物(II)或其盐，其中，V为下式所示的基团 (其中，每个符号的意义均与(1)中的相同)。(3)根据⑴所述的转移素衍生物(II)或其盐，其中，V为下式所示的基团 (其中，每个符号均与⑴中的定义相同)。本发明还提供了以下特征等。(4)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐的前药。(5)药物组合物(pharmaceutical)，包括(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(6)如(5)所述的药物组合物，其是用于抑制癌转移的药物(agent)或用于抑制癌 生长的药物。(7)如(5)所述的药物组合物，其是用于预防或治疗癌症的药物。(8)如(5)所述的药物组合物，其是用于控制胰脏功能的药物。(9)如(5)所述的药物组合物，其是用于预防或者治疗急性或慢性胰腺炎或者胰 癌的药物。(10)如(5)所述的药物组合物，其是用于控制胎盘功能的药物。(11)如(5)所述的药物组合物，其是用于预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵蚀性葡 萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂代谢异常以及分娩诱导的药物。(12)如(5)所述的药物组合物，其是用于改善性腺功能的药物。(13)如(5)所述的药物组合物，其是用于预防或治疗激素依赖性癌症、不育症、子 宫内膜异位、早熟或者子宫肌瘤的药物。(14)如(5)所述的药物组合物，其是用于诱导或者刺激排卵的药物。(15)如(5)所述的药物组合物，其是促性腺激素促分泌剂或者性激素促分泌剂。(16)如(5)所述的药物组合物，其是用于预防或治疗阿尔兹海默氏症或者轻度认 知障碍。(17)抑制癌转移或癌生长的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的 转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(18)预防或治疗癌症的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的转移 素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(19)控制胰脏功能的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的转移素 衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(20)预防或者治疗急性或慢性胰腺炎或胰癌的方法，其包括给药哺乳动物有效剂 量的如⑴所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(21)控制胎盘功能的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的转移素 衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(22)预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代 谢异常、脂代谢异常或者分娩诱导的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的 转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(23)改善性腺功能的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的转移素 衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(24)预防或治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位、早熟或子宫肌瘤的方 法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的 前药。(25)诱导或刺激排卵的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的转移 素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(26)促进促性腺激素分泌或者促进性激素分泌的方法，其包括给药哺乳动物有效 剂量的如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。
8
(27)预防或治疗阿尔兹海默氏症或轻度认知障碍的方法，其包括给药哺乳动物有 效剂量的如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(28)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于抑制癌 转移或者抑制癌生长的药物中的用途。(29)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于预防或 治疗癌症的药物中的用途。(30)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于控制胰 脏功能的药物中的用途。(31)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于预防或 治疗急性或慢性胰腺炎或者胰癌的药物的中的用途。(32)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于控制胎 盘功能的药物的中的用途。(33)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于预防或 治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂代谢异常 或分娩诱导的药物的中的用途。(34)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于改善性 腺功能的药物中的用途。(35)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于预防或 治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位、早熟或者子宫肌瘤的药物的中的用途。(36)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于诱导或 刺激排卵的药物的中的用途。(37)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备促性腺激素 促分泌剂或者性激素促分泌剂中的用途。(38)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于预防或 治疗阿尔兹海默氏症或轻度认知障碍的药物的中的用途。(39)胰高血糖素促分泌剂，其包括如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者 它们的前药。(40)用于促进尿生成的药物，其包括如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或 者它们的前药。(41)用于预防或治疗肥胖症、高血脂症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病 性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、排尿困难、胰岛素抵抗、不稳定性 糖尿病、脂肪萎缩症、胰岛素变态反应症、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或者脂肪毒性的 药物，其包括如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(42)促进胰高血糖素分泌的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的 转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(43)促进尿生成的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的转移素衍 生物(II)或其盐，或者它们的前药。(44)预防或治疗肥胖、高血脂症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经 病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、排尿困难、胰岛素抵抗、不稳定性糖尿病、脂肪萎缩症、胰岛素变态反应症、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或者脂肪毒性的方法，其 包括给药哺乳动物有效剂量的如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药。(45)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备胰高血糖素 促分泌剂中的用途。(46)如⑴所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于促进尿 生成的药物中的用途。(47)如(1)所述的转移素衍生物(II)或其盐，或者它们的前药在制备用于预防或 治疗肥胖、高血脂症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖 尿病性视网膜病变、水肿、排尿困难、胰岛素抵抗、不稳定性糖尿病、脂肪萎缩症、胰岛素变 态反应症、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或者脂肪毒性的药物的用途。(48)用于抑制促性腺激素分泌的药物或者用于抑制性激素分泌的药物，其包括下 式所示的转移素衍生物(III)或其盐，或者它们的前药， [其中V'表示下式所示的基团 或者下式所示的基团
或者下式所示的基团 n表示0或者1;W1表示N、CH或0(条件是当W1为N或CH时，n表示1，和当W1为0时，n表示0)；W2 表示 N 或 CH;Z1、Z3、Z5和Z7各表示氢原子或(V3烷基；Z2、Z4、Z6和Z8各表示氢原子、0或S ；R1表示(1)氢原子，(2)Ci_8烷基，所述Ci_8烷基烷基任选被选自任选取代的氨基甲 酰基、任选取代的羟基以及任选取代的芳香环基的取代基取代，(3)环状或链状烷基， 或者(4)由环烷基和链烷基组成的烷基，或者(5)任选取代的芳香环基；R2表示(1)氢原子，或者(2)环状或链状烷基，(3)由环烷基和链烷基组成的 Ci,烷基，或者(4) (V8烷基，所述(V8烷基任选被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的 羟基以及任选取代的芳香环基的取代基取代；R3表示(1) Ci_8烷基，所述Ci_8烷基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取 代基，(2)芳烷基，所述芳烷基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基，(3)CV4 烷基，所述(V4烷基具有碳原子数不超过7的非芳香族环烃基以及任选具有其它取代基，所 述非芳香族环烃基具有任选取代的碱性基团，或者(4)Ci_4烷基，所述(V4烷基具有碳原子 数不超过7的非芳香族杂环基以及任选具有其它取代基，所述非芳香族杂环基具有任选取 代的碱性基团；R4表示(V4烷基，所述Ci_4烷基可任选被选自以下的取代基取代(1)任选取代的 c6_12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香杂环基，所述芳香杂环基由1-7个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的(8_14芳香族稠环基，(4) 任选取代的5至14元的芳香稠杂环基，所述芳香稠杂环基由3-11个碳原子和杂原子组成， 所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，以 及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；q1表示(v4烷基，所述ci_4烷基可任选被选自以下的取代基取代(1)任选取代的 c6_12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香杂环基，所述芳香杂环基由1-7个碳原 子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的(8_14芳香族稠环基，(4) 任选取代的5至14元的芳香稠杂环基，所述芳香稠杂环基由3-11个碳原子和杂原子组成， 所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，以 及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；Q2表示⑴ch2，所述ch2可以任选被任选取代的(v4烷基取代，所述ci_4烷基具有 选自氨基甲酰基和羟基的取代基，(2)nh，所述nh可以被任选取代的(v4烷基任选取代，所 述ci_4烷基具有选自氨基甲酰基和羟基的取代基，或者(3)0 ;y表示下式所示的基团-c0n h-、-csnh-、-ch2nh-、-nhco-、-ch2o-、-ch2s-、-coo-、-cso-、-ch2ch2-、-ch = ch-,它们可以被 (v6烷基任选取代；和，z9表示氢原子、0或s ；和，P和P'可以相同或不同，各自可以通过P与P'或者P与Q1的结合在一起形成环， 表不(1)氢原子；(2)与seq id no 1所示氨基酸序列中的1_48氨基酸序列的c端连续结合或不 连续结合的任选氨基酸残基；(3)下式表示的基团/-J2-C (J3) (Q3) Y1。(J4) (Q4) Y2C (J5) (Q5) Y3C (J6) (Q6) C ( = Z10)-(其中:J1 表示(a)氢原子，或者(b) (i)Ci_15 酰基、(ii)(V15 烷基、(iii)C6_14 芳基、(iv)氨 基甲酰基、(v)羧基、(vi)亚磺酸基、(vii)脒基、(viii)乙醛酰基或者(ix)氨基，这些基 团可任选被含有任选取代的环基的取代基取代；j2表示(1)被烷基任选取代的nh，⑵被烷基任选取代的ch2，(3)0或者 ⑷s;J3至J6各表示氢原子或者Ci_3烷基；Q3至Q6各表示Ci_4烷基或者氢原子，所述(V4烷基任选具有选自下列的取代基(1)任选取代的C6_12芳香族烃基，(2)任选取代的5至14元的芳香杂环基，所述芳香杂环基由1至7个碳原子和杂 原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(3)任选取代的c8_14芳香族稠环基，(4)任选取代的5至14元的芳香稠杂环基，所述芳香稠杂环基由3至11个碳原子 和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基，
12
(7)任选取代的氨基，(8)任选取代的胍基，(9)任选取代的羟基，(10)任选取代的羧基，(11)任选取代的氨基甲酰基，以及(12)任选取代的巯基；J3与Q3、J4与Q4、J5与Q5或者J6与Q6可以结合在一起，或者Z1与R1、J2与Q3、Y1 与Q4、Y2与Q5或者Y3与Q6可以结合在一起，形成环；Y1至Y3各自表示下式所述基团-CON (J13) _，-CSN (J13) _，-C (J14) N (J13)-或 _N (J13) CO-(其中，J13 与 J14 各自表示氢 原子或者烷基)；Z1Q表示氢原子、0或S)；(4)下式所示的基团/-J2-C (J7) (Q7) Y2C (J8) (Q8) Y3C (J9) (Q9) C ( = Z10)-(其中:J1和J2各自具有与上述相同的意义；J7至J9具有与J3相同的意义；Q7至Q9具有与Q3相同的意义；Y2和Y3各自具有与上述相同的意义；Z10具有与上述相同的意义；J7与Q7、J8与Q8或J9与Q9可以结合在一起，或J2与Q7、Y2与Q8或Y3与Q9可以结 合在一起，形成环)；(5)下式所示的基团/-J2-C (J10) (Q10) Y3C (J11) (Q11) C ( = Z10)-(其中:J1与J2具有与上述相同的意义；J10和J11具有与J3相同的意义；Q10和Q11具有与Q3相同的意义；Y3具有与上述相同的意义；Z10具有与上述相同的意义；J10与Q10或者J11与Q11可以结合在一起，或者J2与Q10或Y3与Q11可以结合在一 起，形成环)；(6)下式所示的基团/-J2-CQ12) (Q^)C( = Z10)-(其中；J1与J2具有与上述相同的意义；J12具有与J3相同的意义；Q12具有与Q3相同的意义；Z10具有与上述相同的意义；
J12与Q12可以结合在一起，或者J2与Q12可以结合在一起，形成环)；或者，(7)下式所示的基团/_(其中，J1具有与上述相同的意义)](49)如(48)所述的药物，其中转移素衍生物(III)为如⑴所述的转移素衍生物 (II)。(50)如(48)所述药物，其中V'为下式所示的基团 (其中，每个符号具有与(48)中所述相同的意义)。(51)如(48)所述的药物，其中V'为下式所示的基团 (其中，每个符号具有与(48)中所述相同的意义)。(52)如(48)所述的药物，其中，V'为下式所示的基团 (其中，每个符号具有与(48)中所述相同的意义)。(53)如(48)所述的药物，其中，转移素衍生物(III)为(1) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 141)，
(2) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 174)，(3) 3- (3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物 编号260)，(4) 3-苯丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 269)，(5) 2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_N H2 (化合物编号279)，(6) D-Tyr-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 286)，(7) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe 屯(CSNH) Gly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编 号 296)，(8) Tyr^ (CH2NH) Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物 编号300)，(9) D-Tyr-D-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编 号 303)，(10) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 305)，(11) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) _NH2 (化合物编 号 318)，(12) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe^ (NHCO) Gly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编 号 319)，(13) 3- (3-吡啶基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物 编号322)，(14)4-咪唑乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe_NH2 (化合物编号 323)，(15) GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 332)，(16) GuAmb-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 333)，(17) GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 334)，(18) 3- (3-吲哚基)丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 339)，
15
(19)苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 341)，(20)吲哚-3-乙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 345)，(21)Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe_NH2 (化合物编号 346)，(22)苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 353)，(23) 3- (3-吲哚基)丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 354)，(24) Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 358)，(25) 2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合 物编号364)，(26) 2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合 物编号369)，(27) (2S) -2_acethoxy-3-苯丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物 编号373)，(28) (2S) -2- (3-吲哚基丙酸基)_3_ 苯丙酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化 合物编号379)，(29) (2S) _2_ 苯甲酸基 _3_ 苯丙酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 380)，(30) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 385)，(31) 3- (3-吡啶基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物 编号386)，(32) 二苄基氨基甲酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp_NH2 (化合物编号 393)，(33)苄基苯乙基氨基甲酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me)-Trp_NH2 (化合物编号417)，(34)苯甲酰基-Phe屯(NHCO) Gly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 423)，(35)苯甲酰基-AzaPhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 431)，(36) 3-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 432)，(37) 2-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 435)，(38) 4-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 436)，(39)丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 437)，(40)异丁酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 438)，(41)环己烷羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 439)，(42)苯乙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me)-Trp_NH2 (化合物编号 440)，(43)苯甲酰基-Pya (2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 441)，(44) 6-甲基烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 445)，(45)吡嗪羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 446)，(46)环丙烷羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 447)，(47)三氟乙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 448)，(48)苯甲酰基-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 449)，(49)环丙烷羰基-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 451)，
(50) (R) -3-羟基 _2_ 甲基丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编 号 452)，(51) 2-羟基异丁酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp_NH2 (化合物编号 453)，
(52) 3-呋喃羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 454)，(53)吡咯-2-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 455)，(54) 4-咪唑羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 459)，(55) 6-羟基烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 462)，(56) 6-氯代烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 463)，(57) 6-(三氟甲基)烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 464)，(58) 二甲基氨基甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 467)，(59) 1-氮杂环丁烷羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp_NH2 (化合物编号 468)，(60) 4-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 471)，(61) 4-氨基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 472)，
(62) 4-氨基甲基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 473)，(63)吡咯-3-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 474)，(64)嘧啶-4-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 475)，(65)嘧啶-2-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 479)，(66)哒嗪-4-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 480)，(67) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 (化合物编号 481)，(68) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Phe-NH2 (化合物编号 487)，(69) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Phe-NH2 (化合物编号 488)，(70) D-Tyr-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 490)，(71) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Trp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 491)，
(72) D-Tyr-D-Pya ⑷-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 492)，(73) D-Tyr-D-Pya ⑷-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 493)，(74) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 496)，(75) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Ala-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 497)，(76) D-Tyr-D-Pya (4) _Asn_Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 498)，(77) 3-苯丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 499)，(78) 3-苯丙酰基-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 500)，(79) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 501)，(80) D-Tyr-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 502)，(81) D-Tyr-D-Trp-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 503)，
(82) 6-氨基己酰基-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe_NH2 (化 合物编号504)，(83) 3-苯丙酰基-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 505)，(84) 3-苯丙酰基-Asn-I le-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 506)，(85) 3-苯丙酰基-Asn-Ser-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 507)，(86) 3-苯丙酰基-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 508)，
(87)苯甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 509)，(88)Ac-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp_NH2 (化合物编号 510)，(89) D-Tyr-D-Trp-Ala-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 511)，(90) D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 512)，(91) D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 513)，
(92) D-Tyr-D-Phe-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 514)，(93) D-Tyr-D-Pya ⑷-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 515)，(94) des ((1) -Ac-[D-Tyr2, D-Pya(4) 3，AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10 (化合物编号 516)，(95) des (1-3) _3_ 苯丙酰基-[Hyp5，AzaGly7，Arg(Me) 9，Trpl0]MS10 (化合物编号 517)，(96) des (1-3) _3_ 苯丙酰基 _[Cha6，Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合物编号 518)，(97) des (1-3)-苯乙酰基-[AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合物编号 519)，(98) des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3，AzaGly7]MS10 (化合物编号 521)，(99) des (1-3)-苯甲酰基 _[Thr5，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 522)，(100) des (1-3)-苯甲酰基 _[Thr5，Phe (4F) 6，AzaGly7，Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化 合物编号523)，(101) des (1-3)-3-苯丙酰基-[Pro5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 524)，(102)des(l)-[D-Tyr2, D"Pya ⑷ 3，Hyp5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 527)，(103)des(l)-[D-Tyr2, D"Pya ⑷ 3，Rro5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 528)，(104)des(l)-[D-Tyr2, D"Pya ⑷ 3，Tle5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 529)，(105)des(l)-[D-Tyr2, D"Pya ⑷ 3，Phg5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 530)，(106) des (1-3)-3-苯丙酰基 _[Pic ⑵ 5，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 531)，(107) des (1-3)-3-苯丙酰基-[Aze(2)5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 532)，(108)des(l-3)_3-苯丙酰基-[D-Pro5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10(化合物编号 533)，(109) des (1-3)-环丙烷羰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合物编号 534)，(110) des (1-3)-2-萘酰基-[AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合物编号 535)，(111) [Argl，D-Tyr2，D_Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10(化合物编号 536)，(112)Arg-[Argl, D_Tyr2，D_Pya ⑷ 3，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 537)，(113)Arg-[Acpl, D_Tyr2，D_Pya ⑷ 3，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 538)，(114)des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Val5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 539)，(115) des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 540)，(116) D-Arg- [Acp 1, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号541)，(117)D-Arg-D-Arg-[Acp1, D_Tyr2， D_Trp3， Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS 10 (化合物编号542)，(118) des (1-3)-苯甲酰基-[Phe (4F) 6，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物 编号545)，(119) des (1-3)-3-苯丙酰基-[Ser (Ac) 5，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号546)，(120)des(1)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3，Ser(Ac)5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10(化
18合物编号547)，(121) des (1) _[D_Tyr2，D-Pya (4) 3，AzaGly7, Arg (Me) 9，10卑，CSNH]MS10 (化合物 编号548)，(122)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号550)，(123) Ac-D-Arg- [Acp 1，D-Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9，Trp 10] MS 10 (化 合物编号551)，(124) D-Dap- [Acp 1, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号552)，(125)D-Nle-[Acpl, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号553)，(126)D-Arg-[3 -Alal，D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10 (化 合物编号554)，(127) D-Arg- [ y -Abu 1，D-Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9，Trp 10] MS 10 (化 合物编号555)，(128)D-Arg-D-Arg-[ y -Abul, D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号556)，(129) D-Arg-D-Arg-D-Arg-[ y -Abul, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， Trpl0]MS10 (化合物编号 557)，(130) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 558)，(131)des(l-2)-3-(4-羟基苯基)丙酰基 _[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 559)，(132) D-Arg-[Acp 1, D-Tyr2, D_Trp3，Abu4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MS10 (化 合物编号561)，(133) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Pya (4) 3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化 合物编号562)，(134) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Aze (2) 5，AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化 合物编号563)，(135)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Val5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号564)，(136) des (1)-苯甲酰基-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 (化合物编号565)，(137)(^8(1)-环丙烷羰基_0)-17『2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS 10 (化合物编号566)，(138)des(l)_ 丁 酰基-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，TrplO] MS10 (化合物编号567)，(139)Ac-[D-Argl, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号568)，(140)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Trp3, Thr5，6屯7，CH2NH，Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合物编号569)，(141)des(l)-Me-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号570)，(142) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10 (化合物编号 571)，(143)des(l)-[D-Trp2, D_Pya(4)3，AzaGly7, Arg(Me)9, Ti~pl0]MS10(化合物编号 572)，(144) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Abu4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号573)，(145)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Gln4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号576)，(146)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Ser4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号577)，(147)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号578)，(148)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Alb4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号579)，(149)des(1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Ser(Me)5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10(化 合物编号580)，(150)des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Dap(Ac)4,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10(化 合物编号584)，(151)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Dap (For) 4，AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号585)，(152)des(l)-Ac-[D-Tyr2, Thr5, D_Phe6，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号586)，(153) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Nal (2) 10]MS10 (化 合物编号589)，(154) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Thil0]MS10 (化合 物编号590)，(155)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Tyrl0]MS10 (化合 物编号591)，(156) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Phe (4F) 10]MS10 (化 合物编号592)，(157)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Hphl0]MS10 (化合 物编号594)，(158)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Chal0]MS10 (化合 物编号595)，(159)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Leul0]MS10 (化合 物编号596)，(160)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3， Thr5, D_Phe6， AzaGly7, Arg(Me)9， TrplO] MS10 (化合物编号597)，
(161)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合物编号 598)，(l62)des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Qrn9，Trpl0]MS10(化合物编号 5")，(163) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Trpl0]MS10 (化合物编号 600)，(164) des(l)-Ac-[D-Ty2, D_Trp3，Thr5, D_Phe6，Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合物 编号601)，(165)des(l)-Ac-[D-WeTyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 化 合物编号602)，(166)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, Thr5, D_Phe6，AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10 (化合物编号603)，(167) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Tos) 9，Trpl0]MS10 (化合 物编号604)，(168) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (N02) 9，Trpl0]MS10 (化合 物编号605)，(169)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me2) asym9, TrplO] MS10 (化合物编号607)，(170)des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me2)sym9，Trpl0]MS10 (化 合物编号608)，(171)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Et)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号609)，(172) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Lys (Me2) 9，Trpl0]MS10 (化合 物编号610)，(173) des (1) -Ac-[Tyr2, D-Pya (4) 3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合 物编号611)，(174) des (1) -For-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合 物编号612)，(175)des(l)_ 丙酰基-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，TrplO] MS10 (化合物编号613)，(176) des (1)-脒基 _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化 合物编号614)，(177) Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 615)，(178)des(l)-Ac-[D-Ala2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号616)，(179)des(l)-Ac-[D-Leu2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号617)，(180)des(l)-Ac-[D-Phe2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号618)，(181)des (1)-Ac-[D_Nal(1) 2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9，Trpl0]MS10(化 合物编号619)，(182)des (1)-Ac-[D_Nal(2) 2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7,Arg(Me)9，Trpl0]MS10(化合物编号620)，(183)des(l)-Ac-[D-Lys2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号621)，(184) des(l)-Ac-[D-Glu2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号622)，(l85)des(l)-Ac-[D_Tyr2，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10(化合物编号 623)，(186) des (1) -Ac-[D-Tyr2, Pya (4) 3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合 物编号624)，(187)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Ala3，Thr5, AzaGly7, 物编号625)，(188)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Leu3，Thr5, AzaGly7, 物编号626)，(189)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Phe3，Thr5, AzaGly7, 物编号627)，(190)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Thr3，Thr5, AzaGly7, 物编号628)，(191)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Lys3，Thr5, AzaGly7, 物编号629)，(192)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Glu3，Thr5, AzaGly7, 物编号630)，(193)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Ala6, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号631)，(194) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Leu6, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号632)，(195)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Lys6, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号633)，(196)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Glu6, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号634)，(197)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Pya (4) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 (化合物编号635)，(198)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, NMePhe6, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10 (化合物编号636)，(199)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Phe(4F)6, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号637)，(200)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, Thr5, Phe(4F)6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 638)，(201)des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Lys9，Trpl0]MS10(化合物编号 639)，(202)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ala8, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号641)，
Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合
(203)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Val8, Arg(Me)9, TrplO] MS 10 (化合物编号642)，(204) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Phe8, Arg(Me)9, TrplO] MS 10 (化合物编号643)，(205)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ser8, Arg(Me)9, TrplO] MS 10 (化合物编号644)，(206)des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Har9，Trpl0]MS10(化合物编号 645)，(207)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Har (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号646)，(208)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Asp4, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS 10 (化合物编号647)，(209) [Glyl,D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9，Trpl0]MS10 (化合物编号 648)，(210)Ac-[Glyl, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合物 编号649)，(211) [D-Tyrl, D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合物编号 650)，(212) Ac-[D-Tyrl, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合 物编号651)，(213)pGlu-des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10(化 合物编号652)，(214) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，D_Asn4，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10 (化合物编号653)，(215)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，D_Thr5，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10(化 合物编号654)，(216)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3， NMeAsn4, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10 (化合物编号655)，(217) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，NMeSer5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化 合物编号656)，(218)des(l)-Ac-[D-Tyr2, Pro3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物 编号657)，(219) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Pya (2) 3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO]MS10 (化 合物编号658)，(220)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，allo_Thr5，AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号659)，(221) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Pya (3) 3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO]MS10 (化 合物编号660)，(222)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Pro3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号661)，(223) des ⑴-Ac-[D_Tyr2，Tic3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合物编号 662)，(224) des(l)-Ac-[D-Trp2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号663)，(225) des(l)-Ac-[Tyr2, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合物编号 664)，(226) des(l-2)-[D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合物编号 665)，(227)des(l-2)-Ac-[D-Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (化合物编号 666)，(228) des (1-2)-己酰基-[D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物 编号667)，(229) des (1-2)-环己烷羰基-[D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化 合物编号668)，(230) des (1-2)-苯甲酰基-[D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号669)，(231) des (1-2)-3-批啶丙酰基 _[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号670)，(232) des (1-2)-己二酰基 _[D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合 物编号671)，(233) des (1) -Ac-[D-Tyr2, NMeTrp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合 物编号672)，(234) des (1-2)-6-氨基己酰基 _[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 (化合物编号674)，(235) [D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化合物编号 675)，(236)Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10(化合物编号 676)，(237)Ac-des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Nva8, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号677)(238)Ac-des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ile8, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 (化合物编号678)(239) des (1-2)-脒基 _[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号 679)(240) des (1-2)-乙醇酰 _[D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物 编号680)(241)des(l)_ 乙醇酰-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，TrplO] MS10 (化合物编号681)(242)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Gln8, Arg (Me) 9，TrplO] MS10 (化合物编号682)(243) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya (4) 3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 (化合物编 号 685)(244) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Gly4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号686)(245) des ⑴-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Pya⑷ 9，Trpl0]MS10 (化合物编号 688)(246)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, D_Trpl0]MS10 (化 合物编号689)(247)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Tyr6, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO]
24MSlO (化合物编号691)
(248)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Trp6, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MSlO (化合物编号692)(249)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Tyr (Me)6, AzaGly7, Arg(Me)9，TrplO] MSlO (化合物编号693)(250)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3， Thr5, Nal(2)6， AzaGly7, Arg(Me)9， TrplO] MSlO (化合物编号694)(251)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Thi6, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MSlO (化合物编号695)(252)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Cha6, AzaGly7, Arg(Me) 9, TrplO] MSlO (化合物编号696)(253)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Abu8, Arg (Me) 9，TrplO] MSlO (化合物编号698)(254) des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, yMeLeu8, Arg (Me) 9，TrplO] MSlO (化合物编号699)(255)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Aib8，，Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物 编号700)(256)des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Dap4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合 物编号701)(257) des (1) -Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Asp (NHMe) 4，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MSlO (化合物编号702)(258) des (1) -Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Asp (NMe2) 4，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MSlO (化合物编号703).(54)如(48)至(53)中所述的药物，其是促性腺激素或性激素的下调剂。(55)如(48)至(53)中所述的药物，其是由SEQ ID NO :9所示氨基酸序列组成的 人0T7T175(转移素受体)蛋白的下调剂。(56)如(48)至(55)中所述的药物，其是用于预防或治疗激素依赖性癌症的药物。(57)抑制促性腺激素分泌或抑制性激素分泌的方法，其包括给药哺乳动物有效剂 量的如(48)所述的转移素衍生物(III)或其盐，或者它们的前药。(58)下调促性腺激素或性激素的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的(48)所 述的转移素衍生物(III)或其盐，或者它们的前药。(59)下调由SEQ ID NO :9所示氨基酸序列所组成的人0Τ7Τ175 (转移素受体)蛋 白的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如(48)所述的转移素衍生物或其盐，或者它们 的前药。(60)预防或治疗激素依赖性癌症的方法，其包括给药哺乳动物有效剂量的如 (48)所述的转移素衍生物或其盐，或者它们的前药。(61)如(48)所述的转移素衍生物或其盐，或者它们的前药在制备用于抑制促性 腺激素分泌的药物或用于抑制性激素分泌的药物中的用途。(62)如(48)所述的转移素衍生物或其盐，或者它们的前药在制备用于促性腺激素或性激素的下调剂中的用途。(63)如(48)所述的转移素衍生物或其盐，或者它们的前药在制备用于由SEQ ID N0:9所示氨基酸序列组成的人0T7T175(转移素受体)蛋白的下调剂中的用途。(64)如(48)所述的转移素衍生物或其盐，或者它们的前药在制备用于预防或治 疗激素依赖性癌症的药物中的用途。(65)下式所示的转移素衍生物XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(其中XX0表示甲酰基、(V6烷酰基、环丙烷羰基、6_(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、 6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基 氨基)丁酰基、3-(4_羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰甘氨酰基、乙酰酪氨酰 基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基或 者6-氨基己酰基；XX2 表示 Tyr、D_Tyr、D_Ala、D_Leu、D_Phe、D_Lys、D_Trp 或者键臂(bond arm)；XX3 表示 Trp、Pro>4- 口比唆基丙氛酸、Tic、D_Trp、D_Ala、D_Leu、D_Phe、D_Lys、 D-Glu、D-2-吡啶基丙氨酸、D-3-吡啶基丙氨酸或者D-4-吡啶基丙氨酸；XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、Ne_甲酰基二氨基丙酸或者Ne-乙酰基二氨 基丙酸；XX5 表示 Ser、Thr 或者 Val ；XX6 表示 Phe、Tyr、Trp、Tyr (Me)、Thi、Nal (2)、Cha、4_ 吡啶基丙氨酸或者 4_ 氟苯
丙氨酸；AzaGly表示氮杂甘氨酸；XX8 表示 Leu、Nva 或 Val ；XX9 表示 Arg、Orn、Arg(Me)或 Arg(symMe2)；XX10表示Phe、Trp,2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、酪氨酸或4_氟苯基丙氨 酸)，或者它们的盐。(66) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe_NH2 (化合物编号 305)，D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 385)，D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 501)，苯甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2 (化合物编号叨9)，D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 512)，Ac-D-Tyr-D-Pya(4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Phe_NH2 (化合物编号 5比),D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 540)，D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 541)，苯甲酰基-Asn-Ser-Phe(4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 545)，
D-Tyr-D-Pya ⑷-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe卑(CSNH) NH2 (化合物编号 548)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 550)，Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合 物编号551)，
26
D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Hir-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NE,(化合物编号 552)，D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 553)，D-Arg-Y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合 物编号555)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 558)，3- (4-羟基苯基)丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化 合物编号559)，Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 562)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 564)，环丙烷羰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物 编号566)，丁酰基-D-Tyr-D-Ti~p-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 567)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 571)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 579)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser (Me) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 580)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (Ac) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 584)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 585)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 (化合物编号 589)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Thi_NH2 (化合物编号 590)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Tyr_NH2 (化合物编号 591)，
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 (化合物编号 592)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 (化合物编号 599)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (化合物编号 600)，Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 602)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (symMe2) -Trp-NH2 (化合物编号 608)，For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 612)、丙酰基-D-Tyr-D-Ti~p-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 613)，Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 615)，Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 616)，Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 617)，
Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 618)，Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 621)，Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 623)，Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 625)，Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 626)，Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 627)，Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 629)，Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 630)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya (4) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 635)，
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 637)，
Ac-D-Tyr-D-Pya ⑷-Asn—Thr—Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 638)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 642)，Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 648)，Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 649)，D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 650)，Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 651)，pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 652)，Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 657)，Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 658)，Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 660)，
Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 662)，Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 663)，Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 666)，己酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 667)，3-吡啶丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 670)，己二酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 671)，Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 672)，6-氨基己酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 674)，或它们的盐。(67) Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 550)，Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合 物编号551)，D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 552)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 558)，3- (4-羟基苯基)丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化 合物编号559)，Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 562)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (化合物编号 571)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 579)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 585)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 (化合物编号 589)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 (化合物编号 592)，For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 612)，
丙酰基-D-Tyr-D-Tip-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 613)，Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 618)，Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 627)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 637)，Ac-D-Tyr-D-Pya ⑷-Asn—Thr—Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 638)，
Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 658)，Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 660)，Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 663)， 或者它们的盐。(68)如上述(48)所述的药物，其是免疫增强剂(骨髓移植后的感染预防剂、针对 癌症的免疫增强剂)。(69)如上述(48)所述的药物，其是用于延髓性(bullbospinal)肌萎缩症的预防
/治疗剂。(70)如上述(48)所述的药物，其是用于保护卵巢的预防/治疗剂。(71)如上述(48)所述的药物，其是用于良性前列腺肥大(BPH)的预防/治疗剂。(72)如上述(48)所述的药物，其是用于性别认同障碍的预防/治疗剂。(73)如上述(48)所述的药物，其是用于体外受精(IVF)的预防/治疗剂。附图的简单说明

图1显示了使用表达h0T7T175的CH0细胞，对化合物编号322、305、303、286、232 以及141的化合物的趋化性抑制活性进行评价的结果。在横坐标上，FBS-表示没有添加 FBS，FBS+表示添加了 FBS，322表示添加322号化合物，305表示添加305号化合物，303表 示添加了 303号化合物，286表示添加了 286号化合物，232号表示添加了 232号化合物，141 表示添加了 141号化合物，(1-54)表示添加了转移素(1-54)，以及(45-54)表示添加了转 移素45-54。纵坐标表示以添加了 FBS的趋化活性作为100%时的相对活性图2显示了使用具有人源结肠癌的细胞株SW620的生瘤的小鼠，对322号化合物 以及转移素(1-54)的肿瘤生长抑制活性进行评价的结果，其中，数值表示(平均值)士(标 准误)。符号空心菱形、空心圆、实心圆以及实心正方形分别表示添加了载体(蒸馏水)、322 号化合物(0. lmM)、322号化合物(ImM)以及转移素(转移素1_54)时的结果。横坐标表示 接种后的天数。横坐标上的条形图表示给药周期。纵坐标表示肿瘤大小(mm3)。图3显示了使用具有人源结肠癌的细胞株SW620的生瘤的小鼠，对305号化合物 以及转移素(1-54)的肿瘤生长抑制活性进行评价的结果，其中，数值表示(平均值)士(标 准误)。符号空心菱形、空心圆、实心圆以及实心正方形分别表示添加了载体(蒸馏水)、305 号化合物(0. lmM)、305号化合物(ImM)以及转移素(转移素1_54)时的结果。横坐标表示 接种后的天数。横坐标上的条形图表示给药周期。纵坐标表示肿瘤大小(mm3)。图4显示了对非麻醉状态下的大鼠静脉注射转移素时所监测到的血中葡萄糖水 平变化的结果。图中，符号空心圆、实心三角形、实心圆以及实心菱形分别表示生理盐水组、 17nmol/kg的转移素组、80nmol/kg的转移素组以及170nmol/kg的转移素组的血中葡萄糖 水平。数值表示(平均值士SE) (n = 5)。符号*表示当与生理盐水组比较时P值小于或等 于0. 05，符号**表示当与生理盐水组比较时P值小于或等于0. 01。图5显示了对非麻醉状态下的大鼠静脉注射转移素时所监测到的血中胰高血糖 素水平变化的结果。图中，符号空心圆以及实心圆分别表示生理盐水组和80nmol/kg的转 移素组中的血中胰高血糖素水平。数值表示(平均值士 SE) (n = 6-9)。符号*表示当与生 理盐水组比较时P值小于或等于0. 05，符号**表示当与生理盐水组比较时P值小于或等于 0. 01。
图6显示了对非麻醉状态下的大鼠静脉注射转移素时所监测到的血中胰岛素水 平变化的结果。图中，符号空心圆以及实心圆分别表示生理盐水组以及80nmol/kg的转移 素组的血中胰岛素的水平。数值分别表示(平均值士SE) (n = 6-9)。图7显示了对非麻醉状态下的大鼠静脉注射转移素时所监测到的血中皮质酮水 平变化的结果。图中，符号空心圆以及实心圆分别表示生理盐水组以及80nmol/kg的转移 素组的血中皮质酮水平。数值表示(平均值士SE) (n = 4-5)。图8显示了对非麻醉状态下的大鼠静脉注射转移素时所监测到的甲状腺激素 (T3)水平变化的结果。图中，符号空心圆以及实心圆分别表示生理盐水组和80nmol/kg的 转移素组的甲状腺激素(T3)水平。数值表示(平均值士SE) (n = 4-5)。图9显示了对非麻醉状态下的大鼠静脉注射转移素时所监测到的血中葡萄糖水 平变化的结果。图中，符号空心圆以及实心圆分别表示生理盐水组和80nmol/kg的转移素 组的血中葡萄糖水平。数值表示(平均值士SE) (n = 6-9)。符号*表示当与生理盐水组比 较时P值小于或等于0. 05。图10显示了对非麻醉状态下的大鼠静脉注射转移素衍生物时所监测到的血中葡 萄糖水平变化的结果。图中，符号空心圆、实心圆以及实心三角形分别表示生理盐水组、 80nmol/kg的KiSSl_305组以及80nmol/kg的转移素组的血中葡萄糖水平。符号*表示当 与生理盐水组比较时P值小于或等于0. 05，符号**表示当与生理盐水组比较时P值小于或 等于0. 01。图11显示了对非麻醉状态下的大鼠静脉注射转移素所监测到的血中胰高血糖素 水平变化的结果。图中，符号空心圆、实心圆以及实心三角形分别表示生理盐水组、80nmol/ kg的KiSSl-305 (化合物编号305)组以及80nmol/kg的KiSSl_322 (化合物编号322)组的 血中胰高血糖素水平。数值表示(平均值士SE) (n = 5)。符号*表示当与生理盐水组比较 时P值小于或等于0. 05。图12显示了大鼠血浆中含有的雌二醇的水平。图中，纵坐标和横坐标分别表示雌 二醇水平和各给药组。图13显示了大鼠血浆中含有的黄体酮的水平。图中，纵坐标和横坐标分别表示黄 体酮水平和各给药组。图14显示了注射转移素后未成年大鼠的血中FSH水平的变化。图15显示了注射转移素后未成年大鼠的血中LH水平的变化。图16显示了注射转移素后未成年大鼠的血中黄体酮水平的变化。图17显示了注射转移素后大鼠的血中FSH水平的变化。图18显示了注射转移素后大鼠的血中LH水平的变化。图19显示了注射转移素后大鼠的血中睾酮水平的变化。图20显示了检测实施例13的各组中每个大鼠的卵母细胞数。图中，符号实心菱 形表示每个大鼠的数据，符号实心正方形表示各组的平均值。图21显示了检测实施例13中各给药组的血中雌二醇水平。图中，符号实心三角 形表示每个大鼠的数据，符号实心正方形表示各组的平均值。图22显示了检测实施例13中各给药组的血中黄体酮水平。图中，符号实心三角 形表示每个大鼠的数据，符号实心正方形表示各组的平均值。
实施发明的最佳方式在上述通式中，n表示0或1 ；妒表示N、CH或0 (条件是当W1为N或CH时，则n表 示1，和当W1表示0时，则n表示0) ；W2表示N或CHJ^Z^Z5以及Z7各表示氢原子或 烷基；Z2、Z4、Z6以及t各表示氢原子、0或S ；其中，当Z2、Z4、Z6 或 Z8 表示氢原子时，则> C = Z2、> C = Z4、> C = Z6 或> C = Z8所示部分的结构各表示> CH2的结构。所用的Ci_3烷基包括甲基、乙基、丙基以及异丙基。W1优选为N，和W2优选为CH。Z1至t的优选组合还包括Z1与Z3表示氢原子，Z5与Z7中的每一个表示氢原子或 Ch烷基，以及Z2、Z4、Z6以及Z8中的每一个表示0或S。更优选的是，Z1至Z8的组合包括(a)其中Z1为氢原子，Z3为氢原子，Z5为氢原子和Z7为氢原子，和Z2为0、Z4为0， Z6为0和Z8为0的情况；(b)其中Z1为氢原子，Z3为氢原子，Z5为氢原子和Z7为氢原子，和Z2为0、Z4为0， Z6为0和Z8为S的情况；(c)其中Z1和t为氢原子，和Z5为氢原子，Z7为甲基，和Z2为0，和t为0，Z6为 0和Z8为0 ；等等。其中，(a)和(b)是优选的。R1表示(1)氢原子，(2))Ci_8烷基，所述(V8烷基任选被选自任选取代的氨基甲酰 基、任选取代的羟基以及任选取代的芳香族环基的取代基取代，(3)环状或链状烷基， 或者(4)由环烷基和链烷基组成的C^烷基，或者(5)任选取代的芳香族环基。其中，优选 的R1包括⑴氢原子或者(2) Ci_8烷基，所述(V8烷基任选被选自任选取代的氨基甲酰基、 任选取代的羟基以及任选取代的芳香族环基的取代基取代，更优选的包括(1)氢原子或者 (2))CV8烷基，所述Ci_8烷基被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基以及任选取代 的芳香族环基的取代基取代。所用“(V8烷基”包括例如链状Ci_8烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，和环状C3_8烷基，如环丙基、 环丁基、环戊基、环己基等。(V3烷基如甲基、乙基等尤其优选。所用的“任选取代的氨基甲酰基”包括例如氨基甲酰基、单-Cm烷基氨基甲酰基 (例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二 -Cm烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基 甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)、单或二 _C6_14芳基氨基甲酰基(例 如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)以及单_或者二 _5或 7-元杂环氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基 甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)等，所述杂环氨基甲酰基除了含有 碳原子还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种。所用的“任选取代的羟基”包括例如羟基、任选取代的(V6烷氧基、任选取代的 c6_14芳氧基、任选取代的c7_16芳烷氧基等。所用的“任选取代的(V6烷氧基”、“任选取代的 c6_14芳氧基”以及“任选取代的C7_16芳烷氧基”为后述的基团A中的“任选取代的Cm烷氧 基”、“任选取代的C6_14芳氧基”以及“任选取代的C7_16芳烷氧基”。“任选取代的芳香族环基”中的“芳香族环基”包括例如芳香族烃基、芳香族杂环基、芳香族稠环基以及芳香族稠杂环基等。所用的“芳香族烃基”包括例如如苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、环辛四
烯基等C6 -14 芳基。所用“芳香族杂环基”包括例如5至14元的，优选为5至10元的，更优选为5至6 元的芳香族杂环基，该芳香族杂环基除了含有碳原子还含有1至4个杂原子，该杂原子选自 氮、硫以及氧原子中的1或2种。具体可例举如噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃 基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基 (例如，2-噻唑基4-噻唑基5-噻唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、吡嗪基、嘧 啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑 基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑 基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例 如，3-异噁唑基)等。所用的“芳香族稠环基”包括如萘基(例如，1-萘基、2-萘基)、蒽基(例如，2-蒽 基、9-蒽基)等C8_14芳香族稠环基。所用“芳香族稠杂环基”包括例如5至14元(优选为5至10元)的二环或三环 芳香族杂环基，所述芳香族杂环基除了含有3至11个碳原子之外还含有1至4个杂原子，所 述杂原子选自氮、硫以及氧原子中的1或2种，或者从5至14元(优选为5至10元)环中 的7至10元芳香族桥连杂环中除去一个任选的氢原子而得到的单价基团，所述5至14元 环除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫以及氧原子中的1或 2种。所用的这些基团可例举如喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、 8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吲哚 基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2_苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯 并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并 [b]呋喃基)等。用于“芳香族环基”的“取代基”包括选自后述的取代基A的取代基。对于R1，可以使用氢原子、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基基乙基、羟甲基、1-羟乙 基、苄基、4-羟苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩 基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-吲哚基甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、环己基甲基、苯基、乙酸基甲基、甲氧基甲基等。优选为羟甲基、1-羟乙基、 苄基、4-羟苄基、3-吲哚基甲基、甲基、异丁基等，更优选为羟甲基、1-羟乙基等。R2表示(1)氢原子，(2)环状或链状烷基，(3)由环烷基和链烷基形成的 烷基，或者(4) Ci_8烷基，所述(V8烷基任选被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基 以及任选取代的芳香环基取代。其中，优选的是(1)氢原子，(2)环状或链状C^烷基，或 者(3)由环烷基和链烷基形成的烷基。尤其优选为(3)由环烷基和链烷基形成的 焼基。所用的环状烷基包括包括例如，C3_8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己
基等o链状烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基(nonanyl)、癸基(decanyl)等。
所用的由环烷基和链烷基形成的烷基包括例如C3_7环烷基-Ci_3烷基如环戊 基甲基、环己基甲基等。R2的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基甲 基、苄基、羟甲基、2-氨基甲酰基乙基、叔戊基等；其中优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、 异丁基、仲丁基、叔丁基等。更优选的是丙基、异丙基、异丁基等。R3 表示(1)(V8烷基，所述(V8烷基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基，(2)芳烷基，所述芳烷基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基，(3) (V4烷基，所述Ci_4烷基具有碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，所述非芳香 族环烃基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基，或者(4) (V4烷基，所述Ci_4烷基具有碳原子数不超过7的非芳香族杂环基，所述非芳香 族杂环基具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基。所用的“任选取代的碱性基团”包括例如(1)胍基，所述胍基任选具有1或2个选 自Cm烷基、(V6酰基等(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)的取代 基，(2)氨基，所述氨基任选具有1至3个选自(^烷基、(V6酰基等(例如，甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)的取代基等，(3)(^_6烷基羰基氨基(例如，乙酰氨基)， 所述Cm烷基羰基氨基被胍基任选取代，所述胍基任选具有1或2个选自CM烷基、CM酰 基等(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)的取代基，(4)CV6烷基羰基 氨基(例如，乙酰氨基)，所述(V6烷基羰基氨基被氨基任选取代，所述氨基任选具有1至3 个选自Cm烷基、(V6酰基等(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)的 取代基。其中，优选胍基、N-甲基胍基、N, N- 二甲基胍基、N, N' - 二甲基胍基、N-乙基胍 基、N-乙酰基胍基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、氨基乙酰氨基、胍基乙酰氨基、脒基等。所用的除了 “任选取代的碱性基团”以外的“其它取代基”，包括选自后述取代基A 的取代基。所用的“(V8烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。所用的“芳烷基”包括，例如，C7_16芳烷基如苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲 基、2-萘基甲基、2，2- 二苯基基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲 基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基等。所用的“碳原子数不超过非芳香族环烃基”包括，例如，C3_7环烷基如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基等。所用的“碳原子数不超过7的非芳香族杂环基”包括，例如，5至10元的非芳香族 杂环基等，所述非芳香族杂环基除了含有1至7个碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述 杂原子选自氮、硫和氧原子的1或2种。使用的具体实例为吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、 2_吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、 2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、 哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫代吗啉代等。所用的“(V4烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔
丁基等。
33
作为R3，例如，(1)3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基)丙基、3_(N，N_ 二甲基胍基)丙 基、3-(N，N' - 二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、3-(N-丙基胍基)丙基、3-(N-乙 酰基胍基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、2-(N-甲基胍基)乙基、 4_氨基丁基、4-(N-甲氨基)丁基、4-(N，N-二甲氨基)丁基、3-氨基丙基、2-氨基乙基、氨 基甲基、氨基乙酰氨基甲基、胍基乙酰氨基甲基、2_(胍基羰基)乙基，(2)4-胍基苄基、4-氨 基苄基，(3)4-胍基环己基甲基、4-氨基环己基甲基，(4)1-脒基哌啶-4-基甲基、4-吡啶 基甲基等，优选为3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基)丙基、3-(N，N-二甲基胍基)丙基、3-(N， N' - 二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、3-(N-丙基胍基)丙基、3-(N-乙酰基胍 基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、2-(N-甲基胍基)乙基、4-氨 基丁基、4-(N-甲氨基)丁基、4-(N，N-二甲氨基)丁基、3-氨基丙基、2-氨基乙基、4-氨基 苄基、氨基乙酰氨基甲基、胍基乙酰氨基甲基等，更加优选为3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基) 丙基、3-(N，N-二甲基胍基)丙基、3-(N，N' - 二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、 3-(N-乙酰基胍基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、4-氨基丁基寸。R4表示Ci_4烷基，所述Ci_4烷基可以任选被选自下列的取代基取代(1)任选取代的C6_12芳香族烃基；(2)任选取代的5至14元的芳香杂环基，所述芳香杂环基由1-7个碳原子和杂原 子形成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(3)任选取代的C8_14芳香族稠环基；(4)任选取代的5至14元的芳香稠杂环基，所述芳香稠杂环基由3-11个碳原子和 杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基，以及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；并且，优选为Ch烷基，所述 (V4烷基被选自下列的取代基取代(1)任选取代的C6_12芳香族烃基；(2)任选取代的5至14元的芳香杂环基，所述芳香杂环基由1-7个碳原子和杂原 子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(3)任选取代的C8_14芳香族稠环基；(4)任选取代的5至14元的芳香稠杂环基，所述芳香稠杂环基由3-11个碳原子和 杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基；以及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基。所用的“(V4烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔
丁基等。所用的“C6—12芳香族烃基”包括，例如，单环状C6—12芳香族烃基如苯基、环辛四烯基寸。所用的“5至14元的芳香杂环基，所述芳香杂环基由1-7个碳原子和杂原子组成， 所述杂原子选自氮、氧和硫原子”包括，例如，5至14元，优选为5至10元，更优选为5或6 元单环芳香杂环基，所述5或6元单环芳香杂环基除了含有1至7个碳原子之外，还含有1
34至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种。使用的具体实例为噻吩基 (例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例 如，2-噁唑基、4-噁唑基)、吡嗪基、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如， 1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑 基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑 基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)等。所用的“C8_14芳香族稠环基”包括，例如，萘基(例如，1-萘基、2-萘基)、蒽基(例 如，2-蒽基、9-蒽基)等。所用的“任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3-11个 碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子”包括，例如，5至14元(优选为5至 10元)的二环或三环芳香族杂环基，所述芳香族杂环基除了含有3至11个碳原子之外还含 有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫以及氧原子中的1或2种，或者从5至14元(优 选为5至10元)环中的7至10元芳香族桥连杂环中除去一个任选的氢原子而得到的单价 基团，所述5至14元环除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫 以及氧原子中的1或2种。所用的具体实例为喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉 基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异 喹啉基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2_苯并噻唑基、苯并[b]噻吩 基、(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b] 呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等。所用的“碳原子数不超过7的非芳香族环烃基”包括，例如，C3_7环烷基如环丙基、 环丁基、环戊基、环己基等。所用的“碳原子数不超过7的非芳香族杂环基”包括，例如，5至10元非芳香族杂 环基，所述非芳香族杂环基除了含有1至7碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子 选自氮、硫和氧原子中的1或2种，例如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯 烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪 唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌 嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫代吗啉代等。对于这些“C6_12芳香族烃基”、“5至14元芳香族杂环基，所述由1-7个碳原子和杂 原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子”、“C8_14芳香族稠环基”、“5至14元芳香族稠杂环 基，所述芳香族稠杂环基由3-11个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子”、 “碳原子数不超过7的非芳香族环烃基”以及“碳原子数不超过7的非芳香族杂环基”使用的 取代基包括，例如选自下列的取代基氧代、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、亚烷基 二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)、硝基、氰基、任选取代的Cm烷基、任选取 代的C2_6链烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的C3_8环烷基、任选取代的C6_14芳基、任选 取代的C7_16芳烷基、任选取代的(V6烷氧基、羟基、任选取代的C6_14芳氧基、任选取代的C7_16 芳烷氧基、巯基、任选取代的Cm烷硫基、任选取代的C6_14芳硫基、任选取代的C7_16芳烷硫 基、任选取代的氨基[氨基、任选取代的单或二-Cm烷基-氨基(例如，甲氨基、二甲氨基、 乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基等)、任选取代的单或二 _C2_6链烯基-氨基(例如，乙烯基氨基、丙烯基氨基、异丙烯基氨基)、任选取代的c2_6炔基氨基(例如，2-丁炔-ι-基-氨 基、4-戊炔-1-基-氨基、5-己炔-1-基-氨基)、任选取代的单或二 _C3_8环烷基-氨基 (例如，环丙基氨基、环己基氨基)、任选取代的C6_14芳基氨基(例如，苯基氨基、二苯基氨 基、萘基氨基)、任选取代的CV6烷氧基氨基(例如，甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基、 异丙氧基氨基)、甲酰基氨基、任选取代的Cp6烷基羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、新 戊酰氨基等)、任选取代的C3_8环烷基羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、 环己基羰基氨基等)、任选取代的C6_14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨 基等)、任选取代的Cp6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基 氨基、丁氧羰基氨基等)、任选取代的烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺 酰基氨基等)、任选取代的C6_14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨 基、1-萘基磺酰基氨基等)]、甲酰基、羧基、任选取代的烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰 基、新戊酰等)、任选取代的C3_8环烷基羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、
1-甲基-环己基-羰基等)、任选取代的C6_14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、
2-萘甲酰基等)、任选取代的C7_16芳烷基羰基(例如，苯乙酰基、3-苯基丙酰基等)、任选 取代的5至7元杂环羰基，所述5至7元杂环羰基除了含有碳原子之外还含有1至4个杂 原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种(例如，烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰、糠 酰、吗啡代羰基、硫代吗啡代羰基、哌嗪-ι-基羰基、吡咯烷-ι-基羰基等)、任选酯化的羧 基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的CV6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基等)、任 选取代的Cp6烷基亚磺酰基(例如，甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等)、任选取代的(6_14芳基磺酰 基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)、任选取代的C6_14芳基亚磺酰基(例如， 苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基等)、任选取代的Cp6烷基羰基氧基(例如，乙酸 基、丙酸基等)、任选取代的C6_14芳基-羰基氧基(例如苯甲酸基、萘甲酸基等)、任选取代 的Cp6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基 羰基氧基等)、任选取代的单-(V6烷基氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基 氨基甲酰基氧基等)、任选取代的二 -Cu烷基氨基甲酰基氧基(例如，二甲基氨甲酰氧、二 乙基氨甲酰氧等)、任选取代的单或二 _C6_14芳基氨基甲酰基氧基(例如苯基氨基甲酰基氧 基、萘基氨基甲酰基氧基等)、任选取代的杂环基、磺基、氨磺酰、亚磺酰胺(sulfinamoyl)、 次磺酰胺(sulfenamoyl)，或者这些取代基中的2个或更多个(例如，2或3个)的组合等 (取代基A)。对取代基的数目没有特别的限定，环可以在可取代位点具有1至5，优选为1 至3个取代基，当有2或更多个取代基时，各取代基可以相同或不同。在取代基A中使用的“被任选酯化的羧基”包括，例如，任选取代的Cp6烷氧基_羰 基(例如，甲氧羰基、乙氧碳基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、任选取代的C6_14芳氧基-羰基 (例如，苯氧羰基等)、任选取代的C7_16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙氧基羰基等)等。在取代基A所使用的“任选取代的CV6烷基”中的"(V6烷基”包括，例如甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。在取代基A所使用的“任选取代的C2_6链烯基”中的“C2_6链烯基”包括，例如乙烯 基、丙烯基、异丙烯基、2- 丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等。在取代基A所使用的“任选取代的C2_6炔基”中的“C2_6炔基”包括，例如2- 丁炔-1-基，4"戊炔-1-基，5-己炔-1-基等。在取代基A所使用的“任选取代的C3_8环烷基”中的“C3_8环烷基”包括，例如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基等。在取代基A所使用的“任选取代的C6_14芳基”中的“C6_14芳基”包括，例如苯基、 1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等。在取代基A所使用的“任选取代的C7_16芳烷基”中的“C7_16芳烷基”包括，例如苄 基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2，2_ 二苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊 基、2-联苯基甲基(2-biphenylylmethyl)、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基)等。在取代基A所使用的“任选取代的CV6烷氧基”中的"(V6烷氧基”包括，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲_ 丁氧基、戊氧基、己氧基等。在取代基A所使用的“任选取代的C6_14芳氧基”中的“C6_14芳氧基”包括，例如苯 氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。在取代基A所使用的“任选取代的C7_16芳烷氧基”中的“C7_16芳烷氧基”包括，例 如苄氧基、苯乙氧基等。在取代基A所使用的“任选取代的CV6烷硫基”中的"(V6烷硫基”包括，例如甲硫 基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。在取代基A所使用的“任选取代的C6_14芳硫基”中的“C6_14芳硫基”包括，例如苯 硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等。在取代基A所使用的“任选取代的C7_16芳烷硫基”中的“C7_16芳烷硫基”包括，例 如苄硫基、苯乙硫基等。在取代基A中，对于"(V6烷氧基_羰基”、"(V6烷基”、“C2_6链烯基”、“C2_6炔基”、 "(V6烷氧基”、"(V6烷硫基”、"(V6烷基-氨基”、“c2_6链烯基-氨基”、“c2_6炔基氨基”、"(V6烷 氧基氨基”、“Cu烷基羰基”、“Cu烷基磺酰基”、“Cu烷基亚磺酰基”、“Cu烷基羰基氨基”、 "(V6烷氧基-羰基氨基”、“Cu烷基磺酰基氨基”、"(V6烷基羰基氧基”、“Cu烷氧基-羰基 氧基”、“单-(V6烷基氨基甲酰基氧基”以及“二 -Cp6烷基氨基甲酰基氧基”所使用的取代 基包括选自下列的ι至5个取代基，所述基团例如卤素(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子)、羰基、羟基、氨基、单或二 -Cp6烷基氨基、单或二 -c6_14芳基氨基、c3_8环烷基、Cp6烷氧 基、C1^6烷氧基-羰基、CV6烷硫基、C1^6烷基亚磺酰基、(V6烷基磺酰基、上述的被任选酯化 的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-Ch烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙 基氨基甲酰基等)、二 -Cp6烷基氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、 乙基甲基氨基甲酰基等)、单或二 -c6_14芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、ι-萘基氨 基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)以及单或二 -5至7元杂环氨基甲酰基(例如2-吡啶基 氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基 氨基甲酰基等)，所述单或二 _5至7元杂环氨基甲酰基除了含有碳原子之外还含有1至4 个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种。在取代基A中，对于“C6_14芳氧基_羰基”、“C7_16芳烷氧基_羰基”、“C3_8环烷基”、
16-14
芳基”、“ C7 -16方焼基、C6-14 芳氧基”、“c7_16芳烷氧基”、“c6_14芳硫基”、“c7_16芳烷硫基”、 “C3-s 环；^基 _c6_14 芳基氛基”、“c3_8 环；^基M基”、“ “c6_14 芳基 _ M基”、“c7_16 芳懷
基羰基”、“5至7元杂环羰基，所述杂环羰基除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种”、“C6_14芳基磺酰基”、“C6_14芳基亚磺酰基”、 “C3_8环烷酰氨基”、“C6_14芳基-羰基氨基”、“C6_14芳基磺酰氨基”、“C6_14芳基-羧基”以及 “单或二 -c6_14芳基氨基甲酰基氧基”使用的取代基包括选自下列的1至5个取代基，所述 基团例如卤素原子、羟基、羰基、硝基、氰基、上述的任选取代的Cp6烷基、上述的任选取代的 C2_6链烯基、上述的任选取代的C2_6炔基、上述的任选取代的C3_8环烷基、上述的任选取代的 (V6烷氧基、上述的任选取代的Ch6烷硫基、上述的任选取代的Ch6烷基亚磺酰基、上述的任 选取代的Ch6烷基磺酰基、上述的被任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-CV6 烷基氨基甲酰基、二 -CV6烷基氨基甲酰基、单或二 -C6_14芳基氨基甲酰基以及单或二 -5至 7元杂环氨基甲酰基等，所述单或二 _5至7元杂环氨基甲酰基除了含有碳原子之外还含有 1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种。取代基A中使用的 “任选取代的杂环基”包括，例如，5至14元(单环、二环或三 环)杂环基，所述5至14元杂环基除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原 子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，所述5至14元杂环基可任选被下述基团取代，所述基 团为卤素原子、羟基、羰基、硝基、氰基、上述的任选取代的CV6烷基、上述的任选取代的C2_6 链烯基、上述的任选取代的C2_6炔基、上述的任选取代的C3_8环烷基、上述的任选取代的C6_14 芳基、上述的任选取代的Cp6烷氧基、上述的任选取代的CV6烷硫基、上述的任选取代的C6_14 芳硫基、上述的任选取代的C7_16芳烷硫基、上述的任选取代的CV6烷基亚磺酰基、上述的任 选取代的C6_14芳基亚磺酰基、上述的任选取代的Cp6烷基磺酰基、上述的任选取代的C6_14 芳基磺酰基、上述的被任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-CV6烷基氨基甲 酰基、二 _低级烷基氨基甲酰基、单或二 _C6_14芳基氨基甲酰基、单或二 _5或7元杂环氨基 甲酰基等，所述单或二 _5或7元杂环氨基甲酰基除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原 子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种；优选为(i)5至14元优选为5至10元) 芳香族杂环基，(ii) 5至10元非芳香族杂环基，或者(iii)从7至10元桥连杂环中除去一 个任选的氢原子而得到的单价基团，更优选为5元芳香族杂环基。具体使用的芳香族杂环 基例如噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基 (例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、 噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹 啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、 吡嗪基、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯 基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、 4-吡唑基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基)、异噁唑 基(例如3-异噁唑基)、喷哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2_苯并噻唑基、 苯并[b]噻吩基、(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如 2_苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等，具体使用的非芳香族杂环基例如吡咯烷基(例 如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例 如1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶 基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫代吗啉代等。在取代基A中使用的“任选取代的氨基甲酰基”包括可被上述的任选取代的Cp6烷 基、上述任选取代的c2_6链烯基、上述任选取代的c2_6炔基、任选取代的c3_8环烷基、任选取代的C6_14芳基、任选取代的杂环基等任选取代的氨基甲酰基，具体实例为氨基甲酰基、硫代 氨基甲酰基、单-Cu烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二 -CV6 烷基氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)； Ch6烷基(Ch6烷氧基)氨基甲酰基(例如甲基(甲氧基)氨基甲酰基、乙基(甲氧基)氨 基甲酰基)、单或二、_14芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘 基氨基甲酰基等)、单或二 5至7元杂环氨基甲酰基，所述单或二 5至7元杂环氨基甲酰 基除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2 种，(例如2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨 基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)；5至7元环状氨基甲酰基(cyclic carbamoyl)(例如 1-吡咯烷基羰基、ι-哌啶基羰基、六亚甲基亚氨基羰基)等。在取代基A中使用的“任选取代的氨基”包括任选被选自下述基团的1或2个基 团取代的氨基，所述基团为任选取代的(V6烷基、上述的任选取代的c2_6链烯基、上述的任 选取代的C2_6炔基、上述的任选取代的c3_8环烷基、上述的任选取代的c6_14芳基、上述的任 选取代的Ch6烷氧基、甲酰基、上述的任选取代的CV6烷基羰基、上述的任选取代的c3_8环烷 基羰基、上述的任选取代的C6_14芳基-羰基、上述的任选取代的Ch6烷氧基-羰基、上述的 任选取代的Ch6烷基磺酰基、任选取代的c6_14芳基磺酰基等。
更优选地，对于“C6_12芳香族烃基”、“5至14元芳香族杂环基，所述5至14元芳香 族杂环基由1至7个碳原子和选自氮、氧和硫原子的杂原子组成”、“C8_14芳香族稠环基”、“5 至14元芳香族稠杂环基，所述5至14元芳香族稠杂环基由3至11个碳原子和选自氮、氧 和硫原子的杂原子组成”、“碳原子数不超过7的非芳香族环烃基”以及“碳原子数不超过7 的非芳香族杂环基”的取代基是，卤素原子、羟基、Cp6烷氧基、任选卤代的Cp6烷基、任选卤 代的Cp6烷氧基、氨基、硝基、氰基等。R4的实例包括(1) "(V4烷基，所述Cy烷基具有任选取代的C6_12芳香族烃基”例如苄基、2-氟苄 基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3，4- 二氟苄基、3，4- 二氯苄基、五氟苄基、4-羟苄基、 4-甲氧基苄基、3-三氟甲基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基、苯乙基等；(2) "(V4烷基，所述Cy烷基具有由1至7个碳原子和杂原子组成的任选取代的 5至14元芳香族杂环基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子”例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲 基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基等；(3) "C1^4烷基，所述CV4烷基具有任选取代的C8_14芳香族稠环基”例如1-萘甲基、 2_萘甲基、茚-2-基甲基等；(4)"C1^4烷基，所述Cy烷基具有由3至11个碳原子和杂原子组成的5至14元芳 香族稠杂环基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子”例如3-吲哚基甲基、1-甲酰基吲哚-3-基 甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉基甲基等；(5) "(V4烷基，所述Cy烷基具有碳原子数不超过7的任选取代的非芳香族环烃 基”例如环己基甲基、环戊基甲基、茚满-2-基甲基等；(6) "(V4烷基，所述CV4烷基具有碳原子数不超过7的任选取代的非芳香族 杂环基”例如4-哌啶基甲基、四氢化糠基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-3-基、吲哚满 (indolin) -3-基等，优选为苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-羟苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-氰基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4_ 二氯苄 基、3，4_ 二氟苄基、五氟苄基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-吲哚基甲基、1-甲酰基吲 哚-3-基甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、环己基甲基、 苯乙基等，更加优选为苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-羟苄基、4-氨基苄基、4-硝 基苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-氰基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4- 二氯苄基、3，4- 二 氟苄基、五氟苄基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-吲哚基甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、 1-萘甲基、2-萘甲基、环己基甲基等。Q1表示Cy烷基，所述Cy烷基可任选被选自以下的取代基取代(1)任选取代的C6_12芳香族烃基；(2)任选取代的5至14元的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1-7个碳原子和 杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(3)任选取代的C8_14芳香族稠环基；(4)任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3-11个碳原 子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基；以及(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；以及与R4中使用的相同的 取代基。Q1的实例包括(1) "(V4烷基，所述Cy烷基具有任选取代的C6_12芳香族烃基”例如苄基、2-氟苄 基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3，4- 二氟苄基、3，4- 二氯苄基、五氟苄基、4-羟苄基、 4-甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基、苯乙基等；(2) "(V4烷基，所述Cy烷基具有由1至7个碳原子和杂原子组成的任选取代的 5至14元芳香族杂环基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子”例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲 基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基等；(3) "C1^4烷基，所述CV4烷基具有任选取代的C8_14芳香族稠环基”例如1-萘甲基、 2_萘甲基、茚-2-基甲基等；(4)"C1^4烷基，所述Cy烷基具有由3至11个碳原子和杂原子组成的5至14元芳 香族稠杂环基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子”例如3-吲哚基甲基、1-甲酰基吲哚-3-基 甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉基甲基等；(5) "(V4烷基，所述Cy烷基具有碳原子数不超过7的任选取代的非芳香族环烃 基”例如环己基甲基、环戊基甲基、茚满-2-基甲基等；(6) "(V4烷基，所述CV4烷基具有碳原子数不超过7的任选取代的非芳香族杂 环基”例如4-哌啶基甲基、四氢化糠基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-3-基、吲哚满-3-基 等，优选为环己基甲基、苄基、4-氟苄基、4-羟苄基、4-甲氧基苄基、五氟苄基、2-吡啶基甲 基、4-吡啶基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-吲哚基甲基、2-噻吩基甲基等，更优选为苄基、 4-氟苄基、环己基甲基等。Q2表示⑴CH2，所述CH2可以任选被任选取代的C^4烷基取代，所述C^4烷基具有 选自氨基甲酰基和羟基的取代基，(2)NH，所述NH可以被任选取代的CV4烷基任选取代，所 述Cy烷基具有选 自氨基甲酰基和羟基的取代基，或者(3)0。
"(V4烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的是，Q2为 CH2、CH (CH3)、CH (CH2OH)、NH 等。Y 表示下式所示的基团-CONH-、-CSNH-、-CH2NH-、-NHCO-、-CH2O-、-CH2S-、-C00-、-CSO-, -CH2CH2-或者-CH = CH-,它们可被C^6烷基任选取代。使用的"(V6烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。优选的是，Y为下式所示的基团-CONH-、-CSNH-, -NHCO-, -CH2NH-, -CH2O-, -C00-或者-CSO-(更加优选的是下式所示的基团-CONH-、-CSNH-, -NHCO-或者-CH2NH-)。
Z9表示氢原子、0或S，优选为0或S ；其中，当Z9表示氢原子时，则> C = Z9所示部分的结构表示> CH2的结构。P禾PP'可以相同或不同，各自可以通过P与P'，或者P与Q1的结合形成环，表 示(1)氢原子；(2)与SEQ ID NO=I所示氨基酸序列中的1_48氨基酸序列的C端连续结合或不 连续结合的任选氨基酸残基；(3)下式所示的基团J1-J2-C (J3) (Q3) Y1C (J4) (Q4) Y2C (J5) (Q5) Y3C (J6) (Q6) C ( = Z10)-(其中，各符号的意义与上述相同)；(4)下式所示的基团-J1-J2-C (J7) (Q7) Y2C (J8) (Q8) Y3C (J9) (Q9) C ( = Z10)-(其中，各符号的意义与上述相同)；(5)下式所示的基团J1-J2-C (J10) (Q10) Y3C (Jn) (Qn) C ( = Z10)-(其中，各符号的意义与上述相同)；(6)下式所示的基团J1-J2-C(Jia) (Q12)C( = Z10)-(其中，各符号的意义与上述相同)；或者，(7)下式所示的基团/_(其中，J1的意义与上述相同)。使用的“与SEQ ID NO 1所示氨基酸序列中的1_48氨基酸序列的C端连续结合 或不连续结合的任选氨基酸残基”包括(I)Asn-(2) Trp Asn-,(3) Asn Trp Asn-,(4) Tyr Asn Trp Asn-,(5) Asn Tyr Asn Trp Asn-,(6)Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(7)Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(8)Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(9)Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(IO)Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(Il)Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(12)Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (13)Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(14)Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(15)Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(16)Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(17)Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn TrpAsn-,(18) Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr AsnTrp Asn-,(19)Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-,(20)Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-,(21)Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro AsnTyr Asn Trp Asn-,(22)lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu ProAsn Tyr Asn Trp Asn-,(23)Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp LeuPro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(24)Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys AspLeu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(25)Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu LysAsp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(26)His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg GluLys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(27)Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln ArgGlu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(28)Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val GlnArg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-(29)Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu ValGln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(30)Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val LeuVal Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(31)Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala ValLeu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(32)Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly AlaVal Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(33)Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln GlyAla Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(34)Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro GlnGly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(35)Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala ProGln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(36) Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro AlaPro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn TrpAsn-,(37)Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie ProAla Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn TrpAsn-,(38)Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln IlePro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr AsnTrp Asn-,(39)Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg GlnIle Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-,(40)Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser ArgGln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro AsnTyr Asn Trp Asn-,(41)Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His SerArg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu ProAsn Tyr Asn Trp Asn-,(42)Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro HisSer Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp LeuPro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(43)Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala ProHis Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys AspLeu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(44) Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser AlaPro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu LysAsp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(45) Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu SerAla Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg GluLys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(46) Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly LeuSer Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln ArgGlu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(47) Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro GlyLeu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val GlnArg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,(48) Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln ProGly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu ValGln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-等。
J1 表示(a)氢原子，或者(b) (i)Ci_15 酰基、(ii) CV15 烷基、(iii)C6_14芳基、(iv)氨 基甲酰基、(ν)羧基、(vi)亚磺酸基、(vii)脒基、(viii)乙醛酰基或(ix)氨基，这些基团 可任选被含有任选取代的环基的取代基取代。使用的“环基”包括，例如“任选取代的芳香族烃基”、“任选取代的芳香族杂环基”、 “任选取代的芳香族稠环基”、“任选取代的芳香族稠杂环基”、“任选取代的非芳香族环烃 基”、“任选取代的非芳香族杂环基”等，并且作为“芳香族烃基”、“芳香族杂环基”、“芳香族 稠环基”以及“芳香族稠杂环基”使用与上述相同的基团。使用的“非芳香族环烃基”包括，例如C3_8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己
基等ο使用的“非芳香族杂环基”包括，例如5或10元非芳香族杂环基，所述5或10元 非芳香族杂环基除了含有1至7个碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、 硫和氧原子中的1或2种，该5至10元非芳香族杂环基例如吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、 2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如1-咪唑啉基、 2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌 嗪基(例如1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫代吗啉代等。可任选存在于“环基”上的取代基，包括用于上述取代基A的取代基相同的取代基。使用的“Ci_15酰基”包括，例如甲酰基、C1,烷基羰基(例如Cp6烷基羰基，如乙酰 基、丙酰基、新戊酰等)等。使用的“(吣烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。使用的“C6_14芳基”的实例包括，苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基等。(I)CV15酰基，所述Cp15酰基可任选被含环基的取代基取代，包括(i)甲酰基，( ) (㈣烷基羰基(例如(V6烷基羰基，如乙酰基、丙酰基、新戊酰等)，(iii)c3_8环烷基羰基(例 如环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、1-甲基环己基羰基等)，(iv)C3_8环烷基-CV6烷基 羰基(例如环丙基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基等)，(ν) C6_14芳基-羰基(例如苯 甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C6_14芳烷基羰基(例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基 等)，(vi) 5至7元单环杂环羰基，所述5至7元单环杂环羰基除了含有碳原子之外还含有 1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如烟酰基、异烟酰基、噻 吩甲酰、糠酰、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)(vii)5 至7元单环杂环-CV6烷基羰基，所述5至7元单环杂环-Cp6烷基羰基除了含有碳原子之外 还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如3-吡啶基乙 酰基、4-吡啶基乙酰基、2-噻吩基乙酰基、2-呋喃基乙酰基、吗啉代乙酰基、硫代吗啉代乙 酰基、哌啶-2-基乙酰基，吡咯烷-2-基乙酰基等)，(viii) 5至14元(优选为5至10元) 二环或三环芳香族杂环羰基，它除了含有3至11个碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述 杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如2-叼丨哚羰基、3-叼丨哚羰基、2-喹啉基羰基、 1-异喹啉基羰基、2-苯并[b]噻吩基羰基、2-苯并[b]呋喃基羰基等)，(ix) 5至14元(优 选为5至10元)二环或三环芳香族杂环-CV6烷基羰基，其除了含有3至11个碳原子之外 还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如2-吲哚乙酰基、3-吲哚乙酰基、2-喹啉基乙酰基、1-异喹啉基乙酰基、2-苯并[b]噻吩基乙酰基、2-苯 并[b]呋喃基乙酰基等)等，优选为乙酰基、2-吲哚羰基、3-吲哚羰基、3-吲哚乙酰基、3-吲 哚丙酰基、2-吲哚啉羰基、3-苯丙酰基、二苯基基乙酰基、2-吡啶羰基、3-吡啶羰基、4-吡啶 羰基、1-吡啶子基乙酰基(pyridinioacetyl)、2_吡啶乙酰基、、3-吡啶乙酰基、、4-吡啶乙 酰基、3-(1-吡啶子基(pyridinio))丙酰基、3-(吡啶-2-基)丙酰基、3-(吡啶-3-基)丙 酰基、3-(吡啶-4-基)丙酰基、4-咪唑乙酰基、环己烷羰基、1-哌啶乙酰基、1-甲基-1-哌 啶子基乙酰基(piperidini0aCetyl)、4-哌啶羰基、2-嘧啶羰基、4-嘧啶羰基、5-嘧啶羰基、 2-嘧啶乙酰基、4-嘧啶乙酰基、5-嘧啶乙酰基、3-(嘧啶-2-基)丙酰基、3-(嘧啶-4-基) 丙酰基、3-(嘧啶-5-基)丙酰基、丁酰基、己酰基、辛酰基、D-葡糖苷酸基、氨基_ (4-羟基 苯基)乙酰基)等。(2)所用的Ci_15烷基，所述(V15烷基可任选被含环基的取代基取代，包括例如，(i) 单或二-Cm烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊 基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，(ii)单或二-C3_8环烷基(例如环丙基、环戊基 等)，(iii)单或二 -c3_8环烷基-Ch烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基乙基等)， (iv)单或二 _C7_15芳烷基(例如苄基、苯乙基等)，(v)单或二 -5至7元单环杂环-CV6烷 基，它除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1 或2种，(例如3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、糠基等)，(vi)单或二 -5至 14元(优选为5至10元)二环或三环芳香族杂环-Cm烷基，它除了含有3至11个碳原子 之外，还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如2-吲 哚甲基、3-吲哚甲基、3-(吲哚-3-基)丙基、2-喹啉基甲基、1-异喹啉基甲基、2-苯并[b] 噻吩基甲基、2-苯并[b]呋喃基甲基等)等，优选为甲基、乙基、苄基、3-(吲哚-3-基)丙 基等o(3)所用的C6_14芳基，所述C6_14芳基可任选被含环基的取代基取代，包括例如C6_14 芳基(例如苯基、萘基、联苯基)，该(6_14芳基可被下述基团任选取代，所述基团为(i)C6_14 碳环基(例如环烷基、苯基、1-萘基、2-萘基等)，(ii) 5至7元单环杂环基，所述5至7元 单环杂环基除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中 的1或2种，(例如3-吡啶基、2-噻吩基等)，(iii) 5至14元(优选为5至10元)二环 或三环芳香族杂环基，它除了含有3至11个碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原 子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如2-吲哚基、3-吲哚基、2-喹啉基、1-异喹啉基、
2-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基等)等。(4)所用的任选取代的氨基甲酰基，它可任选被含环基的取代基取代，包括例如 (i)氨基甲酰基，(ii)单或二 _(；_15烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰 基)，(iii)单或二_C3_8环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、 环己基氨基甲酰基等)，(iv)单或二 _C3_8环烷基-Cm烷基-氨基甲酰基(例如环丙基甲 基氨基甲酰基、环戊基甲基氨基甲酰基、2-环己基乙基氨基甲酰基等)，(v)单或二义6_14芳 基_氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基等)、单或二 _C6_14芳烷基-氨基甲酰基(例如苄基 氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基等)，(vi)单或二 -5至7元单环杂环氨基甲酰基，它除了含 有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如
3-吡啶氨基甲酰基、2-噻吩氨基甲酰基、哌啶-3-基氨基甲酰基等)，(vii)单或二_5至7元单环杂环-Ch6烷基氨基甲酰基，它除了含有碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如，3-吡啶基甲基氨基甲酰基、2-(吡啶-2-基) 乙基氨基甲酰基、2_(哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基等)，(viii)单或二 _5至14元(优选 为5至10元)二环或三环芳香族杂环氨基甲酰基，它除了含有3至11个碳原子之外还含 有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如4-吲哚氨基甲酰 基、5-吲哚氨基甲酰基、3-喹啉基氨基甲酰基、5-喹啉基氨基甲酰基等)，(ix)单或二-5 至14元(优选为5至10元)二环或三环芳香族杂环-CV6烷基羰基，它除了含有3至11个 碳原子之外还含有1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧原子中的1或2种，(例如 苯并咪唑-2-基甲基氨基甲酰基、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基等)，(χ) 5至7元环状 氨基甲酰基(例如1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、六亚甲基亚氨基羰基等)，(xi) CV15酰 基氨基甲酰基(在此的Cp15酰基与“所用的CV15酰基，所述Ch5酰基可任选被含环基的取 代基取代”中"Ch5酰基”的意义相同)，(Xii)CV15烷基氨基氨基甲酰基(在此的Cp15烷基 与"Ch5烷基，所述CV15烷基可任选被含环基的取代基取代”中"(V15烷基”的意义相同)， (xiii) C6_14芳基氨基氨基甲酰基(在此的C6_14芳基与“C6_14芳基，所述C6_14芳基可任选被 含环基的取代基取代”的意义相同)等，优选为2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基等。(5)所用的羧基，它可任选被含环基的取代基取代，包括例如(i) CV15烷氧基羰基 (在此的Ch5烷基与"C^15烷基，所述CV15烷基可任选被含环基的取代基取代”中"(^15烷 基”的意义相同，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧羰基)，(ii)C6_14芳氧基羰基 (在此C6_14芳基与“C6_14芳基，所述C6_14芳基可任选被含环基的取代基取代”中“C6_14芳基” 的意义相同，例如苯氧基羰基)等。(6)所用的亚磺酸基，所述亚磺酸基可任选被含环基的取代基取代，包括例如(i) CV15烷基磺酰(在此Ch5烷基与"CH5烷基，所述CV15烷基可任选被含环基的取代基取代” 中"Ch5烷基”的意义相同"，例如苄基磺酰基)，(ii)C6_14芳基磺酰基(在此C6_14芳基与 “C6_14芳基，所述C6_14芳基可任选被含环基的取代基取代”中“C6_14芳基”的意义相同，例如， 甲苯磺酰基)等。(7)所用的脒基，所述脒基可任选被含环基的取代基取代，包括例如(i)脒基， (ii)CV15烷基脒基(在此CV15烷基与"(V15烷基，所述CV15烷基可任选被含环基的取代基 取代”中"Ch5烷基”的意义相同，例如N-甲基脒基)，(iii)Ci_15酰基脒基(在此Ch5酰基 与"C^15酰基，所述CV15酰基可任选被含环基的取代基取代”中“Ci_15酰基”的意义相同，例 如N-乙酰基脒基)等。(8)所用的乙醛酰基，所述乙酰基可被含环基的取代基任选取代，包括例如(i) CV15烷基草酰基(在此Ch5烷基与"CH5烷基，所述CV15烷基可任选被含环基的取代基取 代”中"CV15烷基”的意义相同，例如，乙基草酰基)，(ii)c6_14芳基草酰基(在此c6_14芳基 与“C6_14芳基，所述c6_14芳基可任选被含环基的取代基取代”中“c6_14芳基”的意义相同，例 如苯基草酰基)等。(9)所用的氨基，所述氨基可任选被含环基的取代基取代，包括例如(i)(V15烷基 氨基(在此CV15烷基与"C^15烷基，所述Cp15烷基可任选被含环基的取代基取代”中"Ch5 烷基”的意义相同。上述中，J1优选为氢原子、甲酰基、乙酰基、3-吲哚羰基、3_(吲哚-3-基)丙酰基、3-苯丙酰基、二苯基乙酰基、3_(吡啶-3-基)丙酰基、4-咪唑乙酰基、环己烷羰基、 1-哌啶乙酰基、1-甲基-1-哌啶子基乙酰基(piperdini0aCetyl)、4-哌啶羰基、己酰基、 氨基-(4-羟基苯基)乙酰基、D-葡糖苷酸基、2_(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基、叔丁氧 基羰基、9-芴基甲氧羰基、脒基、4-胍基甲基苯甲酰基、苯甲酰基、3-吲哚乙酰基、苄氧基 羰基、甲苯磺酰基、苯基、苄基、苯乙基、3-吡啶羰基、2-吡啶羰基、4-吡啶羰基、丙酰基、异 丁酰基、苯乙酰基、2-甲基烟酰基、5-甲基烟酰基、6-甲基烟酰基、吡嗪羰基、环丙烷羰基、 三氟乙酰基、(R)-3-羟基-2-甲基丙酰基、2-羟基异丁酰基、3-呋喃羰基、吡咯-2-羰基、 4-咪唑羰基、6-羟基烟酰基、6-氯烟酰基、6-(三氟甲基)烟酰基、二甲基氨基甲酰基、1-氮 杂环丁烷羰基、2-氮杂环丁烷羰基、4-氨基苯甲酰基、4-氨基甲基苯甲酰基、吡咯-3-羰 基、嘧啶-4-羰基、嘧啶-2-羰基、哒嗪-4-羰基、6-氨基己酰基、甘氨酰基、甘氨酰甘氨酰 基、甘氨酰甘氨酰甘氨酰基、丙氨酰丙氨酰丙氨酰基、丙氨酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰基、乙酰 甘氨酰基、乙酰甘氨酰甘氨酰基、乙酰甘氨酰甘氨酰甘氨酰基、乙酰基丙氨酰丙氨酰丙氨酰 基、乙酰基丙氨酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰基、D-精氨酰甘氨酰基、D-精氨酰甘氨酰甘氨酰基、 D-精氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酰基、D-精氨酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰基、D-精氨酰丙氨酰丙 氨酰丙氨酰丙氨酰基、乙酰基-D-精氨酰甘氨酰基、乙酰基-D-精氨酰甘氨酰甘氨酰基、乙 酰基-D-精氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酰基、乙酰基-D-精氨酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰基、乙酰 基-D-精氨酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰基、环丙烷羰基、环戊烷羰基、环丁烷羰基、环己 烷羰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、精氨酰基、精氨酰精氨酰基、6-(精氨酰氨基)己酰基、 6_ (D-精氨酰氨基)己酰基、6-(D-精氨酰-D-精氨酰氨基)己酰基、6-(乙酰基-D-精氨 酰氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰氨基)己酰基、 3_ (D-精氨酰氨基)丙酰基、4-(D-精氨酰氨基)丁酰基、4-(D-精氨酰-D-精氨酰氨基) 丁酰基、4-(D-精氨酰-D-精氨酰-D-精氨酰氨基)丁酰基、3-(4_羟基苯基)丙酰基、丁 酰基、甲基、己二酰基、焦谷氨酰基、乙醇酰基等，更优选的是氢原子、甲酰基、乙酰基、丙酰 基、3-吲哚羰基、3-(吲哚-3-基)丙酰基、3-苯丙酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、4-咪唑 乙酰基、环己烷羰基、己酰基、氨基-(4-羟基苯基)乙酰基、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲 酰基、9-芴基甲氧羰基、脒基、4-胍基甲基苯甲酰基、苯甲酰基、3-吲哚乙酰基、苄基、苯乙 基、3-吡啶羰基、2-吡啶羰基、4-吡啶羰基、异丁酰基、苯乙酰基、6-甲基烟酰基、吡嗪羰基、 环丙烷羰基、三氟乙酰基、(R)-3-羟基-2-甲基丙酰基、2-羟基异丁酰基、3-呋喃羰基、吡 咯-2-羰基、4-咪唑羰基、6-羟基烟酰基、6-氯烟酰基、6-(三氟甲基)烟酰基、二甲基氨 基甲酰基、1-氮杂环丁烷羰基、4-氨基苯甲酰基、4-氨基甲基苯甲酰基、吡咯-3-羰基、嘧 啶-4-羰基、嘧啶-2-羰基、哒嗪-4-羰基、6-氨基己酰基、环丙烷羰基、2-萘甲酰基、精氨酰 基、6_(精氨酰氨基)己酰基、6-(D-精氨酰氨基)己酰基、6-(D-精氨酰-D-精氨酰氨基)己 酰基、6-(乙酰基-D-精氨酰氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰氨基)己酰基、6-(D-正 亮氨酰氨基)己酰基、3-(D-精氨酰氨基)丙酰基、4-(D-精氨酰氨基)丁酰基、4-(D-精氨 酰-D-精氨酰氨基)丁酰基、4-(D-精氨酰-D-精氨酰-D-精氨酰氨基)丁酰基、3-(4_羟 基苯基)丙酰基、丁酰基、己二酰基、焦谷氨酰基等。J2表示(1)被(V6烷基任选取代的NH，⑵被(V6烷基任选取代的CH2，(3) 0，或者 ⑷S。所用的“(^_6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。优选的是J2为NH。
J3至J12各表示氢原子或者(V3烷基。
所用的“Ci_3烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
优选的是J3为氢原子。
优选的是J4为氢原子。
优选的是J5为氢原子。
优选的是J6为氢原子。
优选的是J7为氢原子。
优选的是J8为氢原子。
优选的是J9为氢原子。
优选的是为氢原子。
优选的是J11为氢原子。
优选的是J12为氢原子。
Q3至Q12各表示(V4烷基或者氢原子，所述Ci_4烷基任选具有选自下列的取代基
(1)任选取代的c6_12芳香族烃基；
(2)任选取代的5至14元的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1至7个碳原子
和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(3)任选取代的C8_14芳香族稠环基；(4)任选取代的5至14元的芳香族稠杂环基，所述芳香族稠杂环基由3至11个碳 原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基；(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；(7)任选取代的氨基；(8)任选取代的胍基；(9)任选取代的羟基；(10)任选取代的羧基；(11)任选取代的氨基甲酰基；以及(12)任选取代的巯基。优选的是，Q3至Q9包括氢原子或者具有选自下列的取代基的(V4烷基(1)任选取代的C6_12芳香族烃基；(2)任选取代的5至14元芳香族杂环基，所述芳香族杂环基由1至7个碳原子和 杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(3)任选取代的C8_14芳香族稠环基；(4)任选取代的5至14元芳香族稠杂环基，所述芳香族稠环杂环基由3至11个碳 原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；(5)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基；(6)任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族杂环基；(7)任选取代的氨基；
(8)任选取代的胍基；(9)任选取代的羟基；(10)任选取代的羧基；(11)任选取代的氨基甲酰基；以及，(12)任选取代的巯基。所用的“任选取代的C6_12芳香族烃基”“任选取代的5至14元芳香族杂环基，所述5至14元芳香族杂环基由1至7个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原 子”、“任选取代的C8_14芳香族稠环基”、“任选取代的5至14元芳香族稠杂环基，所述5至 14元芳香族稠杂环基由3至11个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子”、 “任选取代的碳原子数不超过7的非芳香族环烃基”、“任选取代的碳原子数不超过7的非芳 香族杂环基”与上述的相同。(1)作为具有任选取代的C6_12芳香族烃基的Cy烷基，使用例如苄基、4-羟苄基、 2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氨基苄基等。(2)作为具有任选取代的5至14元芳香族杂环基的烷基，所述任选取代的5 至14元芳香族杂环基由1至7个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，使 用例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-咪唑甲基等。(3)作为具有任选取代的(8_14芳香族稠环基的C"烷基，使用例如1-萘甲基、2-萘 甲基等。(4)作为具有任选取代的5至14元芳香族稠杂环基的C^4烷基，所述任选取代的 5至14元芳香族稠杂环基由3至11个碳原子和杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫原 子，使用例如3-吲哚基甲基、1-甲酰基吲哚-3-基甲基、2-喹啉基甲基等。(5)作为具有任选取代的非芳香族环烃基的CV4烷基，所述任选取代的非芳香族 环烃基的碳原子数不超过7，使用例如环己基甲基等。(6)作为具有任选取代的非芳香族杂环基的CV4烷基，所述任选取代的非芳香族 杂环基的碳原子数不超过7，使用例如哌啶-1-基甲基等。(7)作为具有任选取代的氨基的Cy烷基，使用例如2-氨基乙基、3-氨基丙基、 4_氨基丁基、4-乙酰氨基丁基等。(8)作为具有任选取代的胍基的CV4烷基，使用例如3-胍基丙基、3-(N_甲苯磺酰 基)胍基丙基等。(9)作为具有任选取代的羟基的Cy烷基，使用例如羟甲基、1-羟乙基、苄氧基甲
基等ο(10)作为具有任选取代的羧基的CV4烷基，使用例如羧甲基、2-羧乙基、苄氧基羰
基甲基等。(11)作为具有任选取代的氨基甲酰基的Cy烷基，使用例如氨甲酰甲基、2-氨基 甲酰基乙基、咕吨基氨基甲酰基等。(12)作为具有任选取代的巯基的CV4烷基，使用例如例如巯基甲基、2_(甲基巯
基)乙基等ο(13)作为没有取代的Cy烷基，使用例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基等。
优选的是，Q3为氢原子、4-羟苄基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、甲基、异丁基、 羟甲基、羧甲基、4-氨基丁基等，更加优选的为4-羟苄基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基等。优选的是Q4包括氨甲酰甲基、2-氨基甲酰基乙基、4-羟苄基、4-咪唑甲基、异丁 基、羟甲基、1-羟乙基、羧甲基、4-氨基丁基等，更加优选的是氨甲酰甲基、2-氨基甲酰基乙 基、4-羟苄基等。优选的是Q5包括苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4_氨基苄基、2_吡啶基 甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-吲哚基甲基、1-甲酰基吲 哚-3-基甲基、2-喹啉基甲基、环己基甲基、羟甲基、1-羟乙基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁 基、羧甲基、4-氨基丁基等，更优选的是苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氨基苄基、
2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-吲哚基甲基、2-喹 啉基甲基、环己基甲基、1-羟乙基、异丙基、异丁基、仲丁基等。优选的是Q6为甲基、羟甲基、1-羟乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基等， 更优选的是氨基甲酰基甲基等。优选的是Q7为4-羟苄基、氨基甲酰基甲基、3-吡啶基甲基、甲基、异丁基、苄基、 4-氨基丁基、3-吲哚基甲基等，更优选的是4-羟苄基等。优选的是Q8为苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2_萘甲基、
3-吲哚基甲基、羟甲基、环己基甲基、仲丁基、1-羟乙基、甲基、异丁基、4-氨基丁基、3-羧丙 基等，更优选的是4-吡啶基甲基、3-吲哚基甲基、仲丁基等。优选的是Q9为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、1-羟乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲 酰基乙基、脲基甲基、乙酰氨基甲基、甲酰胺甲基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基 甲基等，更优选为氨甲酰甲基、脲基甲基等。优选的是Q"1为4-羟苄基、3-吲哚基甲基、甲基、1-羟乙基、3-胍基丙基等，更优 选的是3-吲哚基甲基等。优选的是Q11为氨基甲酰基甲基等。优选的是Q12为甲基、氨基甲酰基甲基等，更优选的是氨基甲酰基甲基等。Y1至Y3各表示下式所示的基团-CON (J13) _，-CSN (J13) -，_C (J14) N (J13)-或者 _N (J13) C0_(J13与J14各表示氢原子或者Ch烷基)。作为由J13和J14所示的(V3烷基，使用甲基、乙基、丙基或者异丙基。J13为氢原子。J14为氢原子。Y1优选为下式所示的基团-CONH-或-CH2NH_等。Y2优选为下式所示的基团-CONH-或_CH2NH_等。Y3优选为下式所示的基团-CONH-等。J3 与 Q3、J4 与 Q4、J5 与 Q5、J6 与 Q6、J7 与 Q7、J8 与 Q8、J9 与 Q9、J10 与 Q10、J11 与 Q11 以 及 J12 与 Q12 可以结合在一起形成环。此时，通过C(J3) (Q3)、C(J4) (Q4)、C(J5) (Q5)、C(J6) (Q6)、 C(J7) (Q7)、C(J8) (Q8)、C(J9) (Q9)、C(J1Q) (Q1(l)、C(J") (Q11)或者 C(J12) (Q12)形成例如环戊烷、 环己烷、哌啶等。Z1 与 R1、J2 与 Q3、Y1 与 Q4、Y2 与 Q5、Y3 与 Q6、J2 与 Q7、Y2 与 Q8、Y3 与 Q9、J2 与 Q10、Y3
50与 Q11 以及 J2 与 Q12 (优选为 J2 与 Q3、Y1 与 Q4、Y2 与 Q5、Y3 与 Q6、J2 与 Q7、Y2 与 Q8、Y3 与 Q9、J2 与Q1(l、Y3与Q11以及J2与Q12)可以结合在一起形成环。或者，所述环可以被任选取代或退 火(annealed)0当Z1与R1、J2与Q3、J2与Q7、J2与Q10或者J2与Q12结合在一起形成环时，通过 ZLN-CHU-CCJ3) (Q3)、J2-C(J7) (Q7)>J2-C(J10) (Q10)或者 J2_C(J12) (Q12)可以形成例如氮 杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或者噻唑烷。或者，所述环可以被任选取代或退火。Z^N-CH-R1优 选为氮杂环丁烷、吡咯烷、4_羟基吡咯烷、哌啶等。当Y1与Q4、Y2与Q5、Y3与Q6、Y2与Q8、Y3与Q9或者Y3与Q11可以结合在一起形成环 时，通过 Y1。(J4) (Q4)、Y2C (J5) (Q5)、Y3C (J6) (Q6)、Y2C (J8) (Q8)、Y3C (J9) (Q9)或者 Y3C (J11) (Q11) 可以形成例如吡咯烷-2_羰基，哌啶-2-羰基或噻唑烷-4-羰基。或者，所述环可被任选取 代或者退火。通式J1 一J2-C(J3) (Q^^CQ4) (Q4)Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C( = Z10)-所示基团的优 选实例包括Tyr Asn Trp Asn_,Tyr Asn Trp D-Asn-，Tyr Asn D_Trp Asn-,Tyr D_Asn Trp Asn-,D-Tyr Asn Trp Asn-,TyrLysTrpAsn-,
TyrAspTrpAsn-,
TyrTyrTrpAsn-,
TyrLeuTrpAsn-,
TyrAsnAlaAsn-,
TyrAsnLeuAsn-,
TyrAsnSerAsn-,
TyrAsnAspAsn-,
TyrAsnLysAsn-,
AlaAsnTrpAsn-,
LeuAsnTrpAsn-,
SerAsnTrpAsn-,
AspAsnTrpAsn-,
LysAsnTrpAsn-,
TyrAsnTrp (For)Asn-,D-Tyr Asn D_Trp Asn-,D-Tyr Asn Ala Asn-,D-Tyr Asn Ser Asn-,D-Tyr Asn Cha Asn-,D-Tyr Asn Thr Asn-,D-Tyr Asn lie Asn-,
51
D-Tyr Gin Trp Asn-，D-Tyr Thr Trp Asn-,D-Tyr Asn Val Asn-,D-Tyr D_Asn Trp Asn-,D-Tyr D_Asn D-Trp Asn-,
D-Tyr Asn Phe Asn-,D-Tyr Asn Nal (l)Asn-,D-Tyr Asn Nal (2) Asn-,D-Tyr Asn Phe (2C1)Asn_,D-Tyr Asn Phe (3C1)Asn_,D-Tyr Asn Phe (4C1)Asn-,D-Tyr Asn Phe (4NH2) Asn-，D-Tyr Asn Pya (3)Asn-,D-Tyr D_Asn Phe Asn-,D-Tyr D_Asn Cha Asn-,D-Tyr D_Asn Thr Asn-,D-Tyr Asn Pya (2) Asn-,D-Tyr Asn Pya (4) Asn-,D-Tyr D_Ser Trp Asn-,D-Tyr D_His Trp Asn-,D-Pya (3) D-Asn Cha Asn-,D-Pya(3)D-Tyr Cha Asn-,TyrV (CH2NH)Asn Trp Asn-,D-Tyr Asn卑(CH2NH) Trp Asn-,TyrW (CH2NH)Asn D_Trp Asn-,D-Tyr Asn Ala(2_Qui) Asn-,D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn-,D-Tyr D_Asn Pya (4) Asn-,Tyr D_Asn Cha Asn-,Dap D_Tyr Asn Trp Asn-Arg D-Tyr D-Pya (4) Asn-Arg Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-Arg Acp D-Tyr D-Pya (4) Asn-D-Arg Acp D-Tyr D_Trp Asn-D-Arg D_Arg Acp D-Tyr D_Trp Asn-Ac D-Arg Acp D-Tyr D_Trp Asn-D-Dap Acp D-Tyr D_Trp Asn-D-Nle Acp D-Tyr D_Trp Asn-D-Arg & -Ala D-Tyr D_Trp Asn—
52
D-Arg y-Abu D-Tyr D_Trp Asn-D-Arg D_Arg y-Abu D-Tyr D-Trp Asn-D-Arg D-Arg D-Arg y-Abu D-Tyr D-Trp Asn-Gly D-Tyr D-Trp Asn-Ac Gly D-Tyr D-Trp Asn-D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-Ac D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-pGlu D-Tyr D-Trp Asn-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-Ac Tyr D-Tyr D-Trp Asn-等。通式/-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C( = Z1(l)_ 所示基团的优选实例包 括 Fmoc Asn Trp Asn_,D-Asn Trp Asn-,D-Tyr Trp Asn-,D-Tyr D-Trp Asn-,D-Tyr Ser Asn-,D-Tyr Thr Asn-,D-Tyr lie Asn-,D-Tyr Phe Asn-,D-Tyr Nal(2)Asn_，D-Pya (3) Phe Asn-,D-Pya (3) Trp Asn-,D-Tyr D-Pya (4) Asn-,D-Asn Cha Asn-D-Tyr D-Pya (4) Ala-D-Tyr D-Pya (4) Thr_D-Tyr Pya (4)Ala-D-Tyr D-Trp Ala-D-Tyr D-Trp Abu-D-Yyr D-Phe Ala-6-氨基己酰基-D-Tyr D-Pya (4) Asn-Ac D-Tyr D"Pya (4) Asn-苯甲酰基D-Tyr D-Trp Asn-环丙烷羰基D-Tyr D-Trp Asn-丁酰基 D-Tyr D-Trp Asn-Me D_Tyr D-Trp Asn-Ac D-Tyr D-Trp Gln-Ac D-Tyr D-Trp Ser—Ac D-Tyr D-Trp Thr-Ac D-Tyr D-Trp Alb-Ac D-Tyr D-Trp Dap (Ac)-Ac D-Tyr D-Trp Dap(For)-Ac D-Tyr Trp Asn-Ac D-NMeTyr D-Trp Asn-For D-Tyr D-Trp Asn-丙酰基 D-Tyr D-Trp Asn-脒基 D-Tyr D-Trp Asn_ Ac D-Ala D-Trp Asn-D-Leu D-Trp Asn-D-Phe D-Trp Asn-D-Nal(l)D-Trp Asn_ D-Nal(2)D-Trp Asn-D-Lys D-Trp Asn-D-Trp Asn-D-Ala Asn-D-Leu Asn-D-Phe Asn-D-Thr Asn-D-Lys Asn-D-Glu Asn-D-Trp Asp-D-Trp D-Asn-D-Trp NMeAsn-
Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac
D-Glu D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr D-Tyr
Pro Asn-D-Pya(2)Asn-D-Pya(3)Asn-D-Pro Asn-Tic Asn-
Ac Tyr Trp Asn-Ac D-Tyr NMe Trp Asn-乙醇酰 D-Tyr D-Trp Asn-Ac D-Tyr D-Trp Gly-Ac D-Tyr D-Trp Dap-Ac D-Tyr D-Trp Asp(NHMe)-Ac D-Tyr D-Trp Asp(NMe2)_ 等。
通式/-J-CQ10) (Q10)Y3C(Jn) (Qn)C( = Z1Q)-所示基团的优选实例包括 Fmoc Trp Asn-,[1031]Boc Tyr Asn-,Tyr Asn-,D-Trp Asn-,Ac Trp Asn-,脒基 IYp Asn-,Ac Ala Asn-,Ac Arg Asn-,Ac Thr Asn-D-Tyr D-Pya (4)-3- (4-羟基苯基)丙酰基D-Trp Asn-D-Trp Asn-Ac D-Trp Asn-己酰基 D-Trp Asn-环己烷羰基D-Trp Asn-苯甲酰基D-Trp Asn-3-吡啶丙酰基 D-Trp Asn-己二酰基 D-Trp Asn-6-氨基己酰基 D-Trp Asn-脒基 D-Trp Asn-乙醇酰 D-Trp Asn-等。通式J1-J2-CCJ12) (Q12)C( = Zltl)-所示基团的优选实例包括Fmoc Asn-,3_(吲哚-3-基)丙酰基Asn-，3-吲哚羰基 Asn-，3-吲哚乙酰基Asn-，4_(吲哚-3-基)丁酰基 Asn-，二苯基乙酰基Asn-，己酰基 Asn-，环己烷羰基Asn-，2_(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基(ethylcabamoyl)Asn-，3-(3_吡啶基)丙酰基六811-，4-咪唑(Imidzole)乙酰基 Asn-，哌啶羰基Asn-，1-哌啶乙酰基Asn-，1-甲基-1-哌唆子基乙酰基(piperidinioacetyl)Asn-,1-吡啶子基乙酰基(Pyridinioacetyl)Asn-,D-葡糖苷酸基Asn-，3-苯丙酰基 Asn-，3-苯丙醜基 Ala-，[1070]苯甲酰基Asn-，Ac Asn-,环丙烷羰基Asn-， 2-萘酰基 Asn-等。通式所示的优选的实例包括氢原子，GuAmb-,3-(3_吲哚基)丙酰基_，3-(3-吡啶基)丙酰基_，苯甲酰基_，吲哚-3-羰基_，吲哚-3-乙酰基_，Ac-,己酰基_，Z-,Tos-,3-苯丙酰基_，2_(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基_，节基苯乙基2_吡啶羰基_，4_吡啶羰基_，丙酰基_，异丁酰基_，环己烷羰基_，苯乙酰基_，2_甲基烟酰基_，5-甲基烟酰基_，6-甲基烟酰基_，吡嗪羰基_，环丙烷羰基-，三氟乙酰基_，(R)-3-羟基_2_甲基丙酰基_，2-羟基异丁酰基_，3-呋喃羰基_，吡咯-2-羰基_，4-咪唑羰基_，6-羟基烟酰基_，6-氯烟酰基_，[1109]6_(三氟甲基)烟酰基_，二甲基氨基甲酰基_，1-氮杂环丁烷羰基_，2-氮杂环丁烷羰基_，4-氨基苯甲酰基_，4-氨基甲基苯甲酰基_，吡咯-3-羰基_，嘧啶-4-羰基_，嘧啶-2-羰基_，哒嗪-4-羰基-等。本发明的转移素衍生物(III)中，V'表示下式 (其中，各符号均的意义与上述相同)所示基团的转移素衍生物⑴是在PCT/ JP03/16978的申请说明书中公开的化合物组，但是V'表示下式 (其中，各符号的意义与上述相同)所示基团，或者下式 (其中，各符号的意义与上述相同)所示基团的转移素衍生物(II)是新化合物组。在转移素衍生物(III)中，优选使用将上述符号的基团任意组合而得的所有化合 物。其中，优选为下述化合物编号所示的化合物(表1至11)。MSlO =Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2123 4 56789 10化合物编号17 :[Pya(4)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(4)-NH2化合物编号18 [Tyr(Me) 10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr(Me)-NH2化合物编号19 :[Phe(2F)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(2F)-NH2化合物编号23 :[Tyr5]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号24 [Leu5]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号30 乙酰基-MSlO乙酰基-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号31 :Fmoc-MS10Fmoc-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号38 [D-Ser5]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-D-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号39 [D-Asn4]MS10Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号40 [D-Trp3]MS10Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号41 [D-Asn2]MS10Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号42 :[D_Tyrl]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号44 :[Lys9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH21155]化合物编号45 :[Ala8]MS10
1156]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH2
1157]化合物编号50 :[Ala7]MS10
1158]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH2
1159]化合物编号51 :[NMePhel0]MS10
1160]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH2
1161]化合物编号53 :des(l-3)-Fmoc-MS10
1162]Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1163]化合物编号54 :des(l-2)-Fmoc-MS10
1164]Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1165]化合物编号55 :des(l)-Fmoc-MS10
1166]Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1167]化合物编号56 :[Lys2]MS10
1168]Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1169]化合物编号57 :[Asp2]MS10
1170]Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1171]化合物编号58 :[Tyr2]MS10
1172]Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1173]化合物编号59 :[Leu2]MS10
1174]Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1175]化合物编号60 :[Pya(3)10]MS10
1176]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(3)_NH2
1177]化合物编号61 :[Phe(4F)10]MS10
1178]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4F)_NH2
1179]化合物编号67 :[Ala3]MS10
1180]Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1181]化合物编号68 :[Leu3]MS10
1182]Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1183]化合物编号69 :[Ser3]MS10
1184]Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1185]化合物编号70 :[Asp3]MS10
1186]Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1187]化合物编号71 :[Lys3]MS10
1188]Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1189]化合物编号72 :[Alal]MS10
1190]Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1191]化合物编号73 :[Leul]MS10
1192]Leu-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1193]化合物编号74 :[Serl]MS101194]Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1195]化合物编号75 :[Aspl]MS10
1196]Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1197]化合物编号76 :[Lysl]MS10
1198]Lys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1199]化合物编号77 :[Phe(4CN)10]MS10
1200]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)_NH2
1201]化合物编号78 [Trp (For) 3, Phe (4CN) 10]MS10
1202]Tyr-Asn-Trp(For)-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)_NH2
1203]化合物编号79 [Hphl0]MS10
1204]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hph-NH2
1205]化合物编号81 [匪eArg9]MS10
1206]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH2
1207]化合物编号82 :[Arg(Me)9]MS10
1208]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2
1209]化合物编号83 [Arg(asyMe2)9]MS10
1210]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (asyMe2) _Phe_NH2
1211]化合物编号87 :des(4-5)-Boc-MS10
1212]Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1213]化合物编号88 :des(4-5)-MS10
1214]Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1215]化合物编号90 :[Lys9，9卑 10，CH2NH]MS10
1216]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys屯(CH2NH) Phe_NH2
1217]化合物编号91 :[8W9，CH2NH]MS10
1218]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu^ (CH2NH) Arg_Phe_NH2
1219]化合物编号97 [Har9]MS10
1220]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH2
1221]化合物编号98 :[Lys(Me2)9]MS10
1222]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys (Me2) _Phe_NH2
1223]化合物编号101 :[Ser7]MS10
1224]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu-Arg-Phe-NH2
1225]化合物编号105 [Nle8]MS10
1226]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Nle-Arg-Phe-NH2
1227]化合物编号107 [Val8]MS10
1228]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg-Phe-NH2
1229]化合物编号109 [Tyrl0]MS10
1230]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2
1231]化合物编号110 [Nal (2) 10]MS10
1232]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(2)_NH2[1233]化合物编号111 :[Phe(F5)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(F5)-NH2化合物编号112 [ChalOlMSlO [1236]Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH2化合物编号114 :des(l-3)-3-(3-吲哚基)丙酰基-MSlO3- (3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号121 :des(l-4)-[Trp5]MS10Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号123 [NMeLeu8]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-NMeLeu-Arg-Phe-NH2化合物编号126 [NMeSer5]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号127 [D-Asn4, NMePhe6]MS10Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号128 :[10Ψ, CSNHJMS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ (CSNH)NH2化合物编号129 [Arg (SymMe2) 9]MSlOTyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (SymMe2) -Phe-NH2化合物编号130 :[Phe(4Cl)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4C1)-NH2化合物编号131 [Phe (4NH2) 10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NH2) -NH2化合物编号132 [Phe (4N02) 10]MSlOTyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4N02) -NH2化合物编号133 [Nal (1) 10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(1)-NH2化合物编号134 [TrplOlMSlOTyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2化合物编号137 [Nle9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nle-Phe-NH2化合物编号138 [Cit9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH2化合物编号140 [Arg(Me) 9, NMePhel0]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-NMePhe-NH2化合物编号141 [D-Tyrl,Arg(Me)9]MSlOD-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号142 [D-Tyrl, D-Trp3, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号143 :[D-Trp3, Arg(Me)9]MS10[1272]Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号144 :des(l-3)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号145 :des(l-2)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号146 :[10卑，CSNH，D-Tyrl]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe屯(CSNH)NH2化合物编号150 [Tyr6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号151 :[Nal(l)6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(1)-Gly-Leu-Arg-Phe_NH2化合物编号152 :[Nal(2)6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(2)-Gly-Leu-Arg-Phe_NH2化合物编号153 :[Phe(F5)6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe (F5) -Gly-Leu-Arg-Phe_NH2化合物编号154 :[Phe(4F)6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(4F)-Gly-Leu-Arg-Phe_NH2化合物编号156 [Cha6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Cha-Gly-Leu-Arg-Phe_NH2化合物编号163 [6卑7，CH2NH]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe卑(CH2NH) Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号165 :[Dap (Gly)9]-MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(Gly)_Phe_NH2化合物编号166 [6^7, CSNH]MS 10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe屯(CSNH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号169 [D-Tyrl, Ala3, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号170 [D-Tyrl, Ser3, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号171 [D-Tyrl, Cha3, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号172 [D-Tyrl, Cha6, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号173 [D-Tyrl, Ala7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号174 [D-Tyrl, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号176 [AzaGly7]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2
62[1311]化合物编号181 :[D-Tyrl, Cha3,6, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-G1y-Leu-Ar g(Me)-Phe-NH2化合物编号182 :[D-Tyrl, Cha3,6, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号183 :[Phe(4NH2)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe (4NH2) _Phe_NH2化合物编号184 :[Phe(4_ 胍基)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe (4_ 胍基)_Phe_NH2化合物编号185 :[Dap (GnGly) 9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(GnGly)_Phe_NH2化合物编号186 :[Trp (For)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp(For)_NH2化合物编号187 [Abu8]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe_NH2化合物编号189 [Ala(3-Bzt) 10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(3-Bzt)_NH2化合物编号190 :[D-Tyrl, Cha3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS 10D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号191 :[D-Tyrl, Ser3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号192 :[D-Tyrl, Arg(Et)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe_NH2化合物编号193 [D-Tyrl, Arg (n-Pr) 9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(n_Pr)_Phe_NH2化合物编号194 :[D-Tyrl, Arg(Ac)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Ac)-Phe_NH2化合物编号197 [Phe (3F) 10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3F)_NH2化合物编号198 :[Phe(3,4F2)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3,4F2) _NH2化合物编号199 :[Phe(3，4Cl2)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3，4C12) _NH2化合物编号200 [Phe (3CFS) 10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3CFS) _NH2化合物编号201 [Ala(2-Qui) 10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(2-Qui)_NH2化合物编号203 [D-Tyrl, Cha6, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe_NH2化合物编号204 [D-Tyrl, Ala7, Arg (Me) 9]MS10[1350]D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号205 [D-Tyr 1, Thr3, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号206 [D-Tyr 1, Ile3, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 [1355]化合物编号207 [D-Tyr 1, Ser4, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Ser-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号208 [D-Tyr 1, Thr4, Arg (Me) 9]MSlOD-Tyr-Asn-Trp-Thr-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号209 [D-Tyr 1, Gln4, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Gln-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号210 [D-Tyr 1, Ala4, Arg(Me) 9]MSlOD-Tyr-Asn-Trp-Ala-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号211 [D-Tyr 1, Thr5, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号212 [D-Tyrl, Ala5, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号213 [D-Tyrl, Val8, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号214 [D-Tyrl, Gln2, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Gln-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号215 [D-Tyrl, Thr2, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Thr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号216 :des(l)-[D-Asn2, Arg(Me)9]MS10D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号217 :des (1) -[D-Tyr2, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号218 [N((CH2) 3Gn)]Gly9]MSlOTyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N ((CH2) 3Gn) Gly-Phe-NH2化合物编号220 :[Arg(Et)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH2化合物编号221 [D-Tyrl, Thr3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号222 :des(l)-[D-Tyr2, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号223 :des(l-2)-[D-Trp3, Arg(Me) 9]MSlOD-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号224 :des(l)-[D-Tyr2, D"Trp3, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2[1389]化合物编号225 :des(l)-[D-Asn2, D-Trp3, Arg(Me)9]MS10D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号226 :des(l)-[D-Tyr2, Ser3, Arg(Me)9]MS10 [1392]D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号227 :des(l)-[D-Tyr2, Thr3, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号228 :des(l)-[D-Tyr2, Ile3, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号229 :[D-Tyrl, Val3, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号230 [D-Tyr 1, D-Asn2, Arg (Me) 9]MS 10D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号231 [D-Tyr 1, D_Asn2，D_Trp3，Arg (Me) 9]MSlOD-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号232 [D-Tyrl, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号233 [D-Tyrl, Ile3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号234 [D-Tyrl, Val3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号235 [D-Tyrl, Ala3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号236 [D-Tyrl, D-Trp3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号237 [D-Tyrl, D-Asn2, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号238 [D-Tyrl, D_Asn2，D_Trp3，AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号239 :des(l)-[D-Tyr2, Ser3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号240 :des(l)-[D-Tyr2，Ile3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号241 :des(l)-[D-Tyr2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号242 :des(l)-[D-Tyr2, D"Trp3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号244 [D-Tyrl, Phe3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号245 [D-Tyrl, Nal (1) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10[1428]D-Tyr-Asn-Nal(1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号246 [D-Tyrl, Nal (2) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号247 [D-Tyrl, Phe(2Cl)3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe(2C1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号248 [D-Tyrl, Phe(3Cl)3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe(3C1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 [1435]化合物编号249 [D-Tyrl, Phe (4C1) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Phe(4C1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号250 [D-Tyrl, Phe (4NH2) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Phe (4NH2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号251 [D-Tyrl, Pya(3) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Pya(3)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号252 [D-Tyrl, D-Ala3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号253 [D-Tyrl, Pro3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Pro-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号254 :des(l)-[D-Tyr2，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号255 :des (1) -[D-Tyr2, Nal (2) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号256 :des(l)-[D-Pya(3)2, Phe3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Pya(3)-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号257 [D-Tyrl, D-Asn2, Phe3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号258 [D-Pya(3) 1, AzaGly7, Arg (Me) 9]MSlOD-Pya (3)-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号259 [D-Alal, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号260 :des(l-3)-3-(3-吲哚基)丙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103- (3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号261 [7Ψ8, CH2NH]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ (CH2NH) Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号265 :des(l-3)-吲哚-3-羰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10吲哚-3-羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2化合物编号266 :des(l-3)-吲哚-3-乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MSlO吲哚-3-乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号267 :des(l-3)-4-(3-吲哚基)丁酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MSlO4- (3-吲哚基)丁酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2[1467]化合物编号268 :des(l-3)-二苯基乙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10 二苯基乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号269 :des(l-3)-3-苯丙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号270 [D-Tyrl, Phe3, Ser-Phe5, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号271 :des (1-2) -[AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号272 :des(l-2)-乙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10乙酰基-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号273 :des(l-2)-脉基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10脒基-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号274 :des(l-2)-乙酰基 _[Ala3，AzaGly7, Arg(Me)9]MSlO乙酰基-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号275 :des(l-2)-乙酰基 _[Arg3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10乙酰基-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号276 :des(l-2)-乙酰基 _[Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10乙酰基-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号277 :des(l-3)_ 正-己酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10正-己酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号278 :des(l-3)-环己烷羰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10环己烷羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2化合物编号279 :deS(l-3)-2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-[AzaGly7， Arg (Me) 9] MSlO2_(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号281 [D-Tyrl, Pya (2) 6, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号282 [D-Tyrl, Pya (4) 6, Arg (Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号283 [D-Tyrl, D_Asn2，Cha3, AzaGly7, Arg(Me)9]MSlOD-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号284 [D-Tyrl, D_Asn2，Thr3, AzaGly7, Arg(Me)9]MSlOD-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号285 [D-Tyrl, Pya(2) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Pya (2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号286 [D-Tyrl, Pya(4) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号287 [D-Tyrl, D-Ser2, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2[1505]化合物编号288 [D-Tyrl, D-His2, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-His-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号289 :des(l)-[D-Pya(3)2, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Pya(3)-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号290 [D-Pya (3) 1，D_Asn2，Cha3, AzaGly7, Arg (Me)9]MSlOD-Pya(3)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号291 [D-Pya(3) 1, D-Tyr2, Cha3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10D-Pya (3)-D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号293 [4Ψ5, CH2NH]MS 10Tyr-Asn-Trp-AsnΨ (CH2NH)Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号2树:[1Ψ2, CH2NH]MS10TyrΨ (CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号2% :[2Ψ3, CH2NH]MS10Tyr-AsnΨ (CH2NH) Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号296 :[6Ψ7, CSNH, D-Tyrl, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ (CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号297 [D-Tyrl, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号298 [D-Tyrl, D_Asn2，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9]MSlOD-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号299 :[1Ψ2, CH2NH, AzaGly7, Arg(Me)9]-MSlOTyrΨ (CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号300 [1Ψ2, CH2NH, D-Trp3, AzaGly7, Arg (Me) 9]-MSlOTyrΨ (CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号301 [D-Tyrl, Ala(2-Qui)3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ala(2-Qui)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号302 [D-Tyrl, D-Pya(4) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-Asn-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号303 [D-Tyrl, D-Asn2, Pya(4) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号304 [D-Asn2, Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号305 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me)9]MSlOD-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号306 [D-Pya (4) 1，D_Asn2，Cha3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MSlOD-Pya(4)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号307 :[7Ψ8, CH2NH, D-Tyrl, Arg(Me)9]MSlOD-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ (CH2NH) Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号308 :[6Ψ7, CH2NH, D-Tyrl, Arg(Me)9]MS10[1544]D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ (CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号310 [Nar9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH2化合物编 号311 :[Nar(Me)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar(Me)-Phe-NH2化合物编号312 [Har (Me) 9]MSlOTyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har(Me)-Phe-NH2化合物编号313 [Dab9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH2化合物编号314
MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Orn-Phe-NH2化合物编号315 :des(l)-[D-Asn2, Cha3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号316 [D-Tyr 1, D_Asn2，Thr3, AzaGly7, Arg (Me) 9, Phe (4F) 10]MS10D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2化合物编号317 [D-Tyr 1,D-Asn2, Pya (4) 3，AzaGly7, Arg (Me) 9，Phe (4F) 10]MS10D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2化合物编号318 [D-Tyrl, AzaGly7, Arg(Me)9, Phe (4F) 10]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2化合物编号319 :[6Ψ7, NHCO, D-Tyrl, Arg(Me)9]MSlOD-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ (NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号322 :des(l-3)-3-(3-吡啶基)丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103- (3-吡啶基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号323 :des(l-3)-4-咪唑乙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS104-咪唑乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号324 :des(l-3)-4-哌啶羰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10哌啶羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2化合物编号325 :des(l-3)-l-哌啶乙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS101-哌啶乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号326 :des (1-3)-1-甲基哌啶子基(Methylpiperidinio) 乙酰 基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MSlO1-甲基哌啶子基-1-乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号327 :des(l-3)-l-吡啶代乙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS101-吡啶子基乙酰基(Pyridinioacetyl) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号328 :des(l-3)-D-葡糖苷酸基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-葡糖苷酸基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号375 :2_ 氨基乙基-Gly-[D_Tyrl，Arg(Me)9]MS102-氨基 ethyI-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号385 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10[1582]D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号386 :(^8(1-3)-3-(3-吡啶基)丙酰基_[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS103- (3-吡啶基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号387 :Dap-[D-Tyrl, Arg (Me) 9]MSlODap-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 [1587]化合物编号397 甲硫基氨基甲酰基-Sar-[D-Tyrl，Arg (Me) 9]MSlO甲硫基氨基甲酰基-Sar-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号400 ⑶-l-(喹啉-8-基-氨基甲酰基)-4_戊硫基氨基甲酰 基-[D-Tyrl, Arg(Me)9]MSlO(S) -1-(喹啉-8-基-氨基甲酰基)-4-戊硫基氨基甲酰基-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号481 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Har9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2化合物编号486 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, AzaGly7, 0rn9]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Phe-NH2化合物编号487 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, AzaGly7, Lys9]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Phe-NH2化合物编号488 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Har9]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Phe-NH2化合物编号489 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Har (Me)9]MSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har(Me)-Phe-NH2化合物编号490 :des(l)-[D-Tyr2, Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号491 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Trp5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Trp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号492 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya(4) 3, Ala4, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号493 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Thr4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号494 :des (1,4)-[D-Tyr2, D-Pya (4) 3，AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号495 :des(l-3)-[D-Tyr4, Pya(4)5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Tyr-Pya (4)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号496 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, Cha6, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号497 :des (1)-[D-Tyr2, D-Pya (4) 3，Cha6, Ala7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号498 :des(l)-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，Ile5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2[1619]化合物编号499 :des(l-3)-3-苯丙酰基-[AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号500 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[八1&4，六2&6177，八『8(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号501 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号502 :des(l)-[D-Tyr2, Pya(4) 3, Ala4, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-Pya(4)-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 [1627]化合物编号503 :des (1) _[D_Tyr2，D_Trp3，Ala4, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号504 [Acpl, D-Tyr2, D-Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MSlOAcp-D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号505 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[11^5，六2&6177，六『8(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号506 :des(l-3)-3-苯丙酰基 _[Ile5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me)-Trp-NH2化合物编号507 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[11印6，八2&6177，八『8(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号508 :des(l-3)-3-苯丙酰基 _[Phe(4F)6，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号509 :des(l-3)-苯甲酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号510 :des(l-3)-Ac-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号511 :des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Ala4, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOD-Tyr-D-Trp-Ala-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号512 :des(l)-[D-Tyr2,D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号513 :des (1) _[D_Tyr2，D_Trp3，Abu4, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号514 :des (1) _[D_Tyr2，D_Phe3，Ala4, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Phe-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号515 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya(4) 3, Val5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号516 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me) 9]MSlOAc-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号517 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[办口5，八2&6177，八『8(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2[1657]化合物编号518 :des(l-3)-3-苯丙酰基 _[Cha6，Arg(Me)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号519 :des(l-3)-苯乙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号521 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7]MS10 D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号522 :(^8(1-3)-苯甲酰基-[11^5，六2&6177，六邙(]^)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号523 :des(l-3)_ 苯甲酰基-[Thr5, Phe (4F) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplOlMSlO苯甲酰基-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号524 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[卩1~05，八2&6177，八『8(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号527 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya(4) 3, Hyp5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号528 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya(4) 3, Pro5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号529 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Tle5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Tle-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号530 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya(4) 3, Phg5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trp 10]MSlOD-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Phg-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号531 :des (1-3) _3_ 苯丙酰基-[Pic (2) 5, AzaGly7, Arg(Me) 9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Pic (2)-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me)-Trp-NH2化合物编号532 :des(l-3)-3-苯丙酰基 _[Aze(2)5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号533 :des(l-3)-3-苯丙酰基-[D_Pro5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号534 :des(l-3)-环丙烷羰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10环丙烷羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号535 :des(l-3)-2-萘酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS102-萘酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号536 [Argl, D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10Arg-D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号537 Arg-[Argl，D-Tyr2，D-Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trp 10]MS 10Arg-Arg-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号538 Arg-[Acp 1，D-Tyr2，D-Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trp 10]MS 10Arg-Acp-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号539 :des (1) -[D-Tyr2, D-Trp3, Val5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2[1695]化合物编号540 :des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号541 :D-Arg-[Acpl, D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 542 :D-Arg-D-Arg-[Acpl，D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7,Arg(Me) 9， TrplOlMSlOD-Arg-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号545 :(^8(1-3)-苯甲酰基-[卩116(4卩)6，六2&6177，六邝(]^)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号546 :des(l-3)-3-苯丙酰基-[Ser(Ac)5，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号547 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya (4)3, Ser (Ac) 5, AzaGly7, Arg (Me) 9， TrplOlMSlOD-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser(Ac)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号548 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4) 3, AzaGly7, Arg(Me) 9,10Ψ, CSNH]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-PheΨ (CSNH)NH2化合物编号550 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 551 =Ac-D-Arg-[Acpl, D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9， TrlOlMSlOAc-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号552 :D-Dap-[Acpl, D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号553 :D-Nle-[Acpl, D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号554 :D-Arg-[^ -Alal, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOD-Arg- β -Ala-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 555 :D-Arg-[y-Abul, D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9， TrplOlMSlOD-Arg-y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 556 =D-Arg-D-Arg-[ y -Abul, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Arg-D-Arg-y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 557 =D-Arg-D-Arg-D-Arg-[ y -Abu 1, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Arg-D-Arg-D-Arg-y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -T rp-NH2化合物编号558 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10[1726]D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号559 :des(l-2)-3-(4-羟基苯基)丙酰基-[D_Trp3，Thr5，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS103- (4-羟基苯基)丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号 561 D-Arg-[Acp 1, D-Tyr2, D-Trp3, Abu4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10] MSlOD-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号562 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9， TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Aze(2)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号564 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Val5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号565 :des (1)-苯甲酰基-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， TrplOlMSlO苯甲酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号566 :des(l)-环丙烷羰基-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,TrplOlMSlO 环丙烷羰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号567 :des(l)_ 丁酰基 _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, TrplOlMSlO丁酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号 568 :Ac-[D-Argl, D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9，TrplO] MSlOAc-D-Arg-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号569 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3， 1ιγ5，6Ψ7，CH2NH, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ (CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号570 :des(l)-Me-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MSlOMe-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号571 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9]MSlO [1751 ] Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号572 :des(l)-[D-Trp2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Trp-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2[1754]化合物编号573 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Abu4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号576 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Gln4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Gln-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号577 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Ser4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Ser-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号578 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号579 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Alb4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号580 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Ser (Me) 5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser(Me)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号584 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Dap (Ac) 4，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(Ac)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号 585 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Dap (For) 4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号586 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, Thr5, D_Phe6，AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号589 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9， Nal(2)10]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Nal(2)_NH2化合物编号590 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, ThilO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Thi_NH2化合物编号591 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TyrlO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Tyr_NH2化合物编号592 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9， Phe (4F)10]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)_NH2[1780]化合物编号 594 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, HphlO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Hph-NH2化合物编号595 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, ChalO] MSlO [1783]Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Cha-NH2化合物编号596 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, LeulO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Leu-NH2化合物编号597 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，D-Phe6，AzaGly7，Arg(Me)9， TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号598 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号599 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, 0rn9, Trpl0]MS10 [1791 ]Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2化合物编号600 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2化合物编号601 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, D_Phe6，Arg(Me)9, TrplO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号602 :des(l)-Ac-[D-WeTyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号603 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, Thr5, D_Phe6，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号604 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Tos) 9，TrplO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Tos)-Trp-NH2化合物编号605 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (N02) 9，TrplO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(N02)-Trp-NH2化合物编号 607 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me2)asym9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me2)asym_Trp-NH2化合物编号 608 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me2) sym9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me2)Sym-Trp-NH2[1808]化合物编号609 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Et) 9, TrplO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Et)-Trp-NH2化合物编号610 :des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Lys (Me2) 9, TrplO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys(Me2)-Trp-NH2化合物编号611 :des (1) -Ac-[Tyr2，D-Pya (4) 3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9, TrplO] MSlOAc-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号612 des (1) -For-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9, TrplO] MSlOFor-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号613 :des(l)_ 丙酰基 _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlO丙酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号614 :des(l)_ 脒基 _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlO脒基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号615:Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2Ac-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号616 :des(l)-Ac-[D-Ala2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, TrplO] MSlOAc-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号617 :des(l)-Ac-[D-Leu2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, TrplO] MSlOAc-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号618 :des(l)-Ac-[D-Phe2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, TrplO] MSlOAc-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号619 :des(l)-Ac-[D-Nal(l)2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Nal(1)-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号620 :des(l)-Ac-[D-Nal(2)2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Nal(2)-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 化合物编号621 :des(l)-Ac-[D-Lys2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, TrplO] MSlOAc-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2[1835]化合物编号622 :des(l)-Ac-[D-Glu2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Glu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_N H2化合物编号623 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号624 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, Pya(4)3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号625 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Ala3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO]MS10Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号626 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Leu3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO]MS10Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号627 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Phe3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO]MS10Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号628 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Thr3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO]MS10Ac-D-Tyr-D-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号629 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Lys3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO]MS10Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号630 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Glu3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO]MS10Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号631 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Ala6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Ala-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号632 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Leu6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Leu-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号633 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Lys6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Lys-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号634 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Glu6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Glu-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号635 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，Pya(4)6，AzaGly7， Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya(4)-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号636 :des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3, Thr5, MePhe6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号637 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5, Phe(4F)6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10[1866]Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号638 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya (4)3, Thr5, Phe (4F) 6, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号639 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Lys9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Trp-NH2化合物编号641 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ala8, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号642 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Val8, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号643 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Phe8, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Phe-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号644 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ser8, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ser-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号645 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Har9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2化合物编号646 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Har (Me) 9, TrplO] MSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har(Me)-Trp-NH2化合物编号647 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Asp4, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号648 [Glyl, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号649 :Ac-[Glyl, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号650 [D-Tyr 1,D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号651 Ac-[D-Tyr 1, D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trp 10]MSlOAc-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号652 :des(l)-pGlu-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOpGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 653 :des (1) -Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，D_Asn4，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， TrplOlMSlO[1896]Ac-D-Tyr-D-Trp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 [1897]化合物编号654 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，D_Thr5，AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 655 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，MeAsn4，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-MeAsn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号656 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3， MeSer5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-MeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号657 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, Pro3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号658 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya (2) 3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Pya (2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号659 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，allo_Thr5，AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-alIo-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号660 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya (3) 3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Pya(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号661 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Pro3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MSlOAc-D-Tyr-D-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号662 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, Tic3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号663 :des (1) -Ac-[D-Trp2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MSlOAc-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号664 :des(l)-Ac-[Tyr2, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号665 :des(l-2)-[D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号666 :des(l-2)-Ac-[D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号667 :des(l-2)-己酰基-[D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10己酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号668 :des(l-2)_ 环己烷羰基-[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlO环己烷羰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号669 :des(l-2)_ 苯甲酰基-[D_Ti~p3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10[1928]苯甲酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号670 :des(l-2)-3-吡啶丙酰基-[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, TrplOlMSlO3-吡啶丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号671 :des(l-2)-己二酰基-[D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10 己二酰基(Adipionyl) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号672 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, NMeTrp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号674 :des(l-2)-6-氨基己酰基-[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplOlMSlO6-氨基己酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号675 [D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号676 :Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号677 :Ac-des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Nva8, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号678 :Ac-des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ile8, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ile-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号679 :des (1-2)-脒基-[D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9, Trpl0]MS10脒基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号680 :des(l-2)-乙醇酰-[D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10乙醇酰-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号681 :des(l)-乙醇酰 _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlO乙醇酰-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号682 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Gln8, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Gln-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号685 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10Ac-D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号686 :des (1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3, Gly4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Gly-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号688 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Pya(4)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Pya(4)-Trp-NH2化合物编号689 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9， D-TrplOlMSlO[1960]Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-D-Trp-NH2化合物编号691 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Tyr6, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号692 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Trp6, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Trp-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号693 :des(I)-Ac-[D_Tyr2， D_Trp3， Thr5, Tyr(Me)6, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr(Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 [1967]化合物编号694 :des (I)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5，Nal(2)6，AzaGly7， Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Nal(2)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号695 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Thi6, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Th i-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号696 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Cha6, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号698 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Abu8, Arg(Me)9, TrplOlMSlOAc-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Abu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号699 :des (I)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，yMeLeu8, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-yMeLeu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号700 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Aib8,，Arg(Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号701 :des (1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3, Dap4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号702 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Asp (NHMe)4, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHMe)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号703 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Asp (匪e2)4，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NMe2)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2但是，本发明的转移素衍生物(III)不包括由SEQ ID NO 1所示氨基酸序列中的 下述氨基酸序列形成肽(天然的人转移素或它的肽片段(partialp印tide))，所述氨基酸 序列为 1-54 (化合物编号 1)、2-54、3-54、4-54、5-54、6-54、7-54、8-54、9-54、10-54、11-54、 12-54、13-54、14-54、15-54、16-54、17-54、18-54、19-54、20-54、21-54、22-54、23-54、24-54、25-54、26-54、27-54、28-54、29-54、30-54、31-54、32-54、33-54、34-54、35-54、 36-54、37-54、38-54、39-54、40-54(化合物编号 2)、41_54、42_54(化合物编号 32)、43_54、 44-54、45-54 (化合物编号3)、46-54 (化合物编号4)、47-54、48-54或49-54的氨基酸序列。转移素衍生物(II)中，优选使用将各符号所示基团任意组合而得的所有化合物。 其中优选为下列化合物编号所示的化合物。化合物编号332 :des (1-5)-GuAmb-[AzaGly7, Arg (Me) 9]MSlO [1988]GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号333 :des (1-5) -GuAmb- [Arg (Me) 9]MS 10GuAmb-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号334 :des (1-5)-GuAmb-[AzaGly7，Arg (Me) 9，Trpl0]MS10GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号339 :des(l-5)-3-(3-吲哚基)丙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103- (3-吲哚基)丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号340 :des(l-5)-3-(3-吡啶基)丙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103- (3-吡啶基)丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号341 :des(l-5)-苯甲酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2化合物编号344 :des(l-5)-吲哚-3-羰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10吲哚-3-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2化合物编号345 :des(l-5)-吲哚 _3_ 乙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MSlO吲哚-3_乙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号346 :des(l-5)-Ac-[AzaGly7, Arg(Me) 9]MSlOAc-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号347 :des(l-5)-n-己酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9]MSlOη-己酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2化合物编号348 :des (1-5) -Z-[AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10Z-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号349 :des (1-5) -Tos-[AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10Tos-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物编号351 :des (1-5)-苯甲酰基-MSlO苯甲酰基-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号352 :des(l-5)-3-(3-吲哚基)丙酰基-MS103- (3-吲哚基)丙酰基-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号353 :des(l-5)-苯甲酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号354 :(^8(1-5)-3-(3-吲哚基)丙酰基_[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS103- (3-吲哚基)丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号358 :des(l-5)-Ac-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2[2021]化合物编号362 :des(l-6)-3-苯丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103-苯丙酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2化合物编号364 :des(l-5)-2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-[AzaGly7， Arg(Me)9]MS102-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2化合物编号366 :des(l-5)-正-己酰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10正-己酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号367 :des(l-5)-Z-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Z-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号368 :des (1-5) -Tos-[AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Tos-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号369 :des(l-5)-2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-[AzaGly7， Arg (Me) 9, Trpl0]MS102-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号373 :des(l-6)-(2S)-2-乙酸基 _3_ 苯丙酰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9， Trpl0]MS10(2S) -2-乙酸基-3-苯丙酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号374 :des(l-6)-Z-[AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Z-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号378 :des(l-6)-二苯基乙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10二苯基乙酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号379 :des(l-6)-(2S)-2-(3-吲哚基丙酰氧基)_3_苯丙酰 基 _[AzaGly7，Arg(Me)9, Trpl0]MS10(2S) -2- (3-吲哚基丙酰氧基)-3-苯丙酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号380 :des(l-6)-(2S)-2-苯甲酸基-3-苯丙酰基-[AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10(2S) -2-苯甲酸基-3-苯丙酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号392 :des(l-5)-苯甲酰基-[Ala6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Ala-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号393 :des(l-6)-二苄基氨基甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10二苄基氨基甲酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号408 :des (1-6) 氧-异色满 _3_ 羰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9，TrplO] MS101-氧-异色满-3-羰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号412 :des(l-6)-(2R)-2-苯甲酸基-3-苯丙酰基-[AzaGly7， Arg (Me) 9, Trpl0]MS10(2R) -2-苯甲酸基-3-苯丙酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号417 :des(l-6)-苄基苯乙基氨基甲酰基-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10苄基苯乙基氨基甲酰基-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp_NH2[2053]化合物编号421 :des(l-5)-苯甲酰基-[6卑7，CH20，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Phe屯(CH20)Gly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号423 :(^8(1-5)-苯甲酰基-[6屯7，朋0)，六邙(]^)9，11印10]]^10苯甲酰基-Phe屯(NHCO)Gly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号428 :des (1-6) - 二苄基氨基氨基甲酰基 _[AzaGly7，Arg(Me) 9，Trpl0]MS10二节基氨基氨基甲酰基-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 化合物编号431 :des(l-5)-苯甲酰基-[AzaPhe6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-AzaPhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号432 :des(l-5)-3-吡啶羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS103-批 羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号434 :des (1-7)- 二苄基氨基氨基甲酰基乙酰基-[Arg(Me)9, Trpl0]MS10二苄基氨基氨基甲酰基乙酰基-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号435 :des(l-5)-2-吡啶羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS102-批 羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号436 :des(l-5)-4-吡啶羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS104-批 羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号437 :des(l-5)-丙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号438 :des(l-5)-异丁酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10异丁酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号439 :des(l-5)-环己烷羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10环己烷羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号440 :des(l-5)-苯乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯乙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号441 :des (1-5)-苯甲酰基-[Pya (2) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10苯甲酰基-Pya(2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号442 :des (1-5)-苯甲酰基-[Pya (4) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10苯甲酰基-Pya(4) -AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号443 :des(l-5)-2-甲基烟酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS102-甲基烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号444 :des(l-5)-5-甲基烟酰基-[AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS105-甲基烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号445 :des(l-5)-6-甲基烟酰基-[AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS106-甲基烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号446 :des(l-5)-吡嗪羰基-[AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10批嗪羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号447 :des(l-5)_ 环丙烷羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10环丙烧羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2化合物编号448 :des(l-5)_ 三氟乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10
85[2092]三氟乙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号449 :des(l-5)-苯甲酰基 _[Cha6，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10苯甲酰基-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号450 :des(l-5)-节基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苄基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号451 :des(l-5)-环丙烷羰基 _[Cha6，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10环丙烧羰基-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号452:des(l-5)-(R)-3-羟基-2-甲基丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10(R) -3-羟基-2-甲基丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号453 :des(l-5)-2-羟基异丁酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS102-轻基异丁酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号454 :des(l-5)-3-呋喃羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS103-呋喃羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号455 :des(l-5)-吡咯 _2_ 羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10吡咯-2-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号459 :des(l-5)-4-咪唑羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS104-咪唑羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号460 :des(l-5)-4-吡啶羰基-[AzaGly7, Val8, Arg(Me)9, Trpl0]MS104-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号461 :des(l-5)-4-批唆羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Nal (2) 10]MS104-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) _NH2化合物编号462 :des(l-5)-6-羟基烟酰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS106-羟基烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号463 :des (1-5) _6_ 氯烟酰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9，Trpl0]MS106-氯烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号464:des(l-5)-6-(三氟甲基)烟酰基_[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS106-(三氟甲基)烟酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号466 :des (1-5) _2_ 氮杂环丁烷羰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9, Trpl0]MS102-氮杂环丁烷羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号 467 :des (1-5) - 二甲基氨基甲酰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9，TrplO] MS10二甲基氨基甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号468 :des(l-5)-l-氮杂环丁烷羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS101-氮杂环丁烷羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号471 :des(l-5)-4-吡啶羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS104-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2化合物编号472 :des(l-5)-4-氨基苯甲酰基-[AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS104-氨基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号473 :des(l-5)-4-氨基甲基苯甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS104-氨基甲基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2[2131]化合物编号474 :des(l-5)-吡咯 _3_ 羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10吡咯-3-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号475 :des(l-5)-嘧啶 _4_ 羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10嘧啶-4-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号477 :des(l-5)-4-吡啶羰基-[AzaGly7, 0rn9, Trpl0]MS104-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2化合物编号478 :des(l-5)-4-吡啶羰基-[AzaGly7, Har9, Trpl0]MS104-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2化合物编号479 :des(l-5)-嘧啶 _2_ 羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10嘧啶-2-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号480 :des(l-5)-哒嗪 _4_ 羰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10哒嗪-4-羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) _Trp_NH2化合物编号481 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Har9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har_Trp-NH2化合物编号486 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, AzaGly7, 0rn9]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Phe-NH2化合物编号487 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, AzaGly7, Lys9]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Phe-NH2化合物编号488 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Har9]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Phe_NH2化合物编号489 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Har (Me)9]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har(Me)_Phe_NH2化合物编号490 :des(l)-[D-Tyr2, Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号491 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Trp5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Trp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号492 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Ala4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号493 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Thr4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号494 :des (1，4) - [D-Tyr2，D-Pya (4) 3，AzaGly7，Arg (Me) 9，Trp 10] MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号495 :des(l-3)-[D-Tyr4, Pya (4)5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-Pya (4)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号496 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya (4)3, Cha6, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号497 :des (1)-[D-Tyr2, D-Pya (4) 3，Cha6, Ala7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号498 :des(l)-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，Ile5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10[2170]D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号499 :des(l-3)-3-苯丙酰基-[AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号500 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[八1&4，六2&6177，六邙(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号501 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号502 :des(l)-[D-Tyr2, Pya(4)3, Ala4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-Pya(4)-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号503 :des (1) _[D_Tyr2，D_Trp3，Ala4, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号504 [Acpl, D-Tyr2, D-Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10Acp-D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号505 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[11^5，八2&6177，八『§(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号506 :des(l-3)-3-苯丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2化合物编号507 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[11卬6，八2&6177，八『§(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号508 :des(l-3)-3-苯丙酰基 _[Phe(4F)6，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号509 :des(l-3)-苯甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号510 :des(l-3)-Ac-[AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号511 :des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Ala4, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Ala-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号512 :des(l)-[D-Tyr2,D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号513 :des (1) _[D_Tyr2，D_Trp3，Abu4, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号514 :des (1) _[D_Tyr2，D_Phe3，Ala4, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10D-Tyr-D-Phe-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号515 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Val5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号516 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya (4)3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号517 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[办口5，六2&6177，八『§(]^)9，Trpl0]MS10
88CN 101863971 A说明书87/254 页3-苯丙酰基-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号518 :des(l-3)-3-苯丙酰基-[Cha6，Arg(Me)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号519 :des(l-3)-苯乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS10苯乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号521 :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7]MS10 [2214]D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物编号522 :(^8(1-3)-苯甲酰基-[11^5，六2&6177，八『§(]^)9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号523 :des(l-3)_ 苯甲酰基-[Thr5, Phe(4F)6, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10苯甲酰基-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号524 :(^8(1-3)-3-苯丙酰基-[卩1~05，八2&6177，八『§(]^)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号527 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya(4) 3, Hyp5, AzaGly7, Arg(Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号528 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Pro5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号529 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Tle5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Tle-Phe—AzaGly-Leu—Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号530 :des (1) -[D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Phg5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Phg-Phe—AzaGly-Leu—Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号531 :des(l-3)-3-苯丙酰基-[Pic(2)5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Pic (2) -Phe—AzaGly—Leu—Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号532 :des(l-3)-3-苯丙酰基-[Aze(2)5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号533 :des(l_3)-3-苯丙酰基-[D_Pro5，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号534 :des (1-3)-环丙烷羰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9，Trpl0]MS10环丙烷羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号535 :des (1-3) _2_ 萘酰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9，Trpl0]MS102-萘酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号536 [Argl, D-Tyr2, D-Pya (4)3, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Arg-D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号537 Arg- [Argl, D-Tyr2, D-Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MS 10Arg-Arg-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号538 Arg- [Acp 1, D-Tyr2, D-Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trp 10]MS 10Arg-Acp-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号539 :des (1) _[D_Tyr2，D_Trp3，Val5, AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10
89[2246]D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号540 :des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号541 :D-Arg-[Acpl, D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号 542 :D-Arg-D-Arg-[Acpl，D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9， Trpl0]MS10D-Arg-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号545 :des (1-3)-苯甲酰基-[Phe (4F) 6，AzaGly7，Arg(Me) 9，Trpl0]MS10苯甲酰基-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号546 :des(l_3)-3-苯丙酰基-[Ser(Ac)5，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS103-苯丙酰基-Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号547 :des (1) - [D"Tyr2, D-Pya (4)3, Ser (Ac) 5, AzaGly7, Arg (Me) 9， Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser(Ac)-Phe—AzaGly—Leu—Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号548 :des (1) _[D_Tyr2，D-Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9,10^, CSNH]MS10D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe^(CSNH)NH2化合物编号550 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号 551 :Ac-D-Arg- [Acpl, D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， Trpl0]MS10Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号552 :D_Dap-[Acpl，D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号553 :D_Nle-[Acpl，D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号554 :D_Arg-[ 3-Alal，D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Arg-^ -Ala-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 555 :D-Arg-[y-Abul, D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， Trpl0]MS10D-Arg-y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号 556 :D-Arg-D-Arg-[ y -Abul, D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Arg-D-Arg-y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号 557 :D-Arg-D-Arg-D_Arg-[ y -Abul，D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Arg-D-Arg-D-Arg- y -Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号558 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10[2278]D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号559 :des (1-2) _3_(4_ 羟基苯基)丙酰基-[D_Trp3，Thr5，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS103- (4-羟基苯基)丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号 561 :D-Arg-[Acpl，D-Tyr2，D-Trp3，Abu4，AzaGly7，Arg(Me)9，TrplO] MS10D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号562 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D-Pya (4)3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号563 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Aze(2)5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Aze(2)-Phe—AzaGly—Leu—Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号564 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Val5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号565 :des(l)_ 苯甲酰基 _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10苯甲酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号566 :des(l)-环丙烷羰基-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10环丙烷羰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号567 :des (1) - 丁酰基-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10丁酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号 568 :Ac-[D_Argl，D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Arg-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号569 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5，6卑7，CH2NH, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe卑(CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号570 :des(l)-Me-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Me-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号571 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号572 :des(l)-[D-Trp2, D-Pya (4)3, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10D-Trp-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号573 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Abu4, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号576 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Gln4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Gln-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号577 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Ser4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Ser-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号578 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号579 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Alb4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号580 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Ser (Me) 5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser(Me)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号584 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Dap (Ac) 4，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(Ac)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号585 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Dap (For) 4, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(For)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号586 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, Thr5, D_Phe6，AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号589 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9， Nal(2)10]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Nal(2)_NH2化合物编号590 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9， Thi(2)10]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Thi_NH2化合物编号591 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TyrlO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Tyr_NH2化合物编号592 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9， Phe (4F)10]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)_NH2化合物编号594 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, HphlO]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Hph_NH2化合物编号595 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, ChalO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Cha_NH2化合物编号596 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, LeulO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Leu_NH2化合物编号597 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5，D_Phe6，AzaGly7，Arg (Me) 9， Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号598 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号599 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, 0rn9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2化合物编号600 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2化合物编号601 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, D_Phe6，Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号602 :des(l)-Ac-[D-WeTyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号603 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, Thr5, D_Phe6，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号604 :des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Tos) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Tos)_Trp_NH2化合物编号605 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (N02) 9，TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(N02)_Trp_NH2化合物编号 607 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Trp5, AzaGly7, Arg(Me2)asym9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me2)asym_Trp-NH2化合物编号608 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me2) sym9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me2)sym_Trp-NH2化合物编号609 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Et)9, TrplO]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Et)_Trp_NH2化合物编号610 :des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Lys (Me2) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys(Me2)-Trp-NH2化合物编号611 :des (1) -Ac-[Tyr2，D-Pya (4) 3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9，TrplO] MS10Ac-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号612 :des (1) -For-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号613 :des(l)_ 丙酰基 _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， Trpl0]MS10丙酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号614 :des(l)_ 脒基-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10脒基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号615:Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2Ac-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号616 :des(l)-Ac-[D-Ala2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号617 :des(l)-Ac-[D-Leu2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号618 :des(l)-Ac-[D-Phe2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号619 :des(l)-Ac-[D-Nal(l)2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Nal(1)-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号620 :des(l)-Ac-[D-Nal(2)2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Nal(2)-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号621 :des(l)-Ac-[D-Lys2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号622 :des (1)—Ac—[D_Glu2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO]
94MS10Ac-D-Glu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号623 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号624 :des (1) -Ac-[D-Tyr2，Pya (4) 3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9，TrplO] MS10Ac-D-Tyr-Pya (4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号625 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Ala3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号626 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Leu3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号627 :des (1)—Ac—[D_Tyr2，D_Phe3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号628 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Thr3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-LeH-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号629 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Lys3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号630 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Glu3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号631 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Ala6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Ala-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号632 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Leu6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Leu-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号633 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Lys6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Lys-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号634 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Glu6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Glu-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号 635 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5，Pya(4)6，AzaGly7，
Arg (Me) 9, Trpl0]MS10[2413]Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya(4)-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号636 :des(l)-Ac-[D-Tyr2， D_Trp3， Thr5，匪ePhe6， AzaGly7， Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号637 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5, Phe(4F)6, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号638 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, Thr5, Phe(4F)6, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Pya(4)—Asn—Thr—Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号639 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Lys9, Trpl0]MS10 [2421 ] Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Trp-NH2化合物编号641 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ala8, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号642 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Val8, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号643 :des (1)-Ac-[D"Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Phe8, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Phe-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号644 :des (1)-Ac-[D"Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ser8, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ser-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号645 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Har9, Trpl0]MS10 [2431 ] Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2化合物编号646 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Har (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har(Me)-Trp-NH2化合物编号647 :des (1)-Ac-[D"Tyr2, D_Trp3，Asp4, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号648 [Glyl, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号649 :Ac_[Glyl，D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号650 [D-Tyrl,D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9，Trpl0]MS10 [2441 ] D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
96[2442]化合物编号651 :Ac-[D-Tyrl, D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号652 :pGlu_des (1)-[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号653 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，D_Asn4，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号654 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，D_Thr5，AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号655 :des(l)-Ac-[D-Tyr2， D_Trp3，匪eAsn4， Thr5， AzaGly7， Arg(Me)9, Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-NMeAsn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号656 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，NMeSer5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号657 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，Pro3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号658 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Pya(2)3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Pya (2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号659 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，D_Trp3，allo_Thr5，AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-allo-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号660 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Pya(3)3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9， Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号661 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Pro3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号662 :des (1)-Ac-[D_Tyr2，Tic3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号663 :des (1)-Ac-[D_Trp2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2[2468]化合物编号664 :des (1)-Ac-[Tyr2, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号665 :des(l-2)-[D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 [2471 ]D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号666 :des (1-2)-Ac-[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号667 :des(l_2)-己酰基 _[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10己酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号668 :des (1-2)-环己烷羰基-[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10环己烷羰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号669 :des (1-2) _ 苯甲酰基-[D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9, TrplO] MS10苯甲酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号670 :des(l-2)-3-吡啶丙酰基-[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS103-吡啶丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号671 :(^8(1-2)-己二酰基-0)-11卬3，11^5，六2&6177，六『§(]^)9，11卬10] MS10己二酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号672 :des (1) -Ac-[D-Tyr2, NMeTrp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9，TrplO] MS10Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号674 :des (1-2) _6_ 氨基己酰基-[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS106-氨基己酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号675 [D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号676 :Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 [2491 ]Ac-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号677 :Ac_des (1) _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Nva8, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号678 :Ac_des (1) _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Ile8, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ile-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号679 :des (1-2)-脒基-[D_Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg (Me) 9, Trpl0]MS10脒基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2[2498]化合物编号680 :des(l-2)-乙醇酰 _[D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10乙醇酰-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2化合物编号681 :des(l)-乙醇酰 _[D_Tyr2，D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10 乙醇酰-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2化合物编号682 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Gln8, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Gln-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号685 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9]MS10Ac-D-Tyr-D-Pya (4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Phe_NH2化合物编号686 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Gly4, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Gly-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号688 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Pya(4)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Pya(4)-Trp-NH2化合物编号689 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9， D-Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-D-Trp-NH2化合物编号691 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Tyr6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号692 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Trp6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Trp-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号693 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5, Tyr (Me)6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr(Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号694 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，Nal(2)6，AzaGly7， Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Nal(2)-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号695 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Thi6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Th i-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物编号696 :des (1)-Ac-[D"Tyr2, D_Trp3，Thr5, Cha6, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号698 :des (1)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Abu8, Arg (Me) 9,
99Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Abu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号699 :des(l)-Ac-[D-Tyr2，D_Trp3，Thr5，AzaGly7，yMeLeu8, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-yMeLeu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号700 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, Aib8，，Arg(Me)9, TrplO] MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号701 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Dap4, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号702 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3， Asp(NHMe)4, Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHMe)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2化合物编号703 :des(l)-Ac-[D-Tyr2, D_Trp3，Asp (匪e2)4，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, Trpl0]MS10Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NMe2)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)_Trp_NH2对于转移素衍生物(II)，优选使用下式所示的转移素衍生物XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(其中XX0表示甲酰基、Cm烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基等；优选为乙酰 基、丙酰基、丁酰基；更优选为乙酰基)、环丙烷羰基、6_(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰 基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨 酰基氨基)丁酰基或者3-(4_羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙 酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、 己二酰基或者6-氨基己酰基(优选为乙酰基等)；XX2 表示 Tyr、D_Tyr、D_Ala、D_Leu、D_Phe、D_Lys、D-Trp 或键臂(优选为 D-Tyr 或键臂；更优选为D-Tyr)；XX3 表示 Trp、Pro>4- 口比唆基丙氛酸、Tic、D-Trp> D_Ala、D_Leu、D_Phe、D_Lys、 D-Glu、D-2-吡啶基丙氨酸、D-3-吡啶基丙氨酸或D-4-吡啶基丙氨酸(优选为D_Trp或 D-4-吡啶基丙氨酸)；XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、Ne_甲酰基二氨基丙酸或Ne-乙酰基二氨基 丙酸(优选为Asn)；XX5 表示 Ser、Thr 或 Val (优选为 Ser 或 Thr)；XX6 表示 Phe、Tyr、Trp、Tyr (Me)、Thi、Nal (2)、Cha、4_ 吡啶基丙氨酸或 4_ 氟苯丙 氨酸(优选为Phe或4-氟苯丙氨酸)；AzaGly表示氮杂甘氨酸；XX8 表示 Leu、Nva 或 Val (优选为 Leu)；XX9 表示 Arg、OrnArg (Me)或 Arg (symMe2)(优选为 Arg (Me))；[2548]XX10表示Phe、Trp、2_萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、酪氨酸或者4_氟苯丙氨酸 (优选为Phe或Trp))，或者它们的盐。更优选为下述化合物编号所示的化合物Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 550)，Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合 物编号551)， D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编 号 552)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 558)，3- (4-羟基苯基)丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化 合物编号559)，Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 562)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Phe_NH2 (化合物编号 571)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 579)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 585)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 (化合物编号 589)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 (化合物编号 592)，For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 612)， [2561 ] 丙酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 613)，Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 618)，Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 627)，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 637)，Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编 号 638)，Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 658)，Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (化合物编号 660)，Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) _Trp_NH2 (化合物编号 663)， 或者它们的盐。本发明中的转移素衍生物(II)或其盐或者其前药除了具有优良的抑制癌转移以 及癌生长的作用之外，还具有优良的血中稳定性，并且可以用为预防或治疗癌症(例如肺 癌、胃癌、肝癌、胰癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌等) 的药物。本发明的转移素衍生物(II)或其盐或者其前药具有控制胰脏功能的作用，可以用 为预防或治疗胰脏疾病(例如急性或慢性胰腺炎、胰癌等)的药物。本发明的The转移素 衍生物(II)或其盐或者其前药具有控制胎盘功能的作用，可以用为预防或治疗绒毛膜癌、 葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂代谢异常或分娩诱导的药 物。另外，本发明的转移素衍生物(II)或其盐或者其前药具有提高糖水平、促进胰高 血糖素分泌以及促进尿生成的作用，并且可用为预防或治疗肥胖、高血脂症、II型糖尿病、 低血糖症、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、排尿困 难、胰岛素抵抗、不稳定性糖尿病、脂肪萎缩症、胰岛素变态反应症、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的制剂。另外，本发明的转移素衍生物(II)或其盐或其前药具有优良的促进促性腺激素 分泌、促进性激素分泌的作用，并包括排卵或刺激排卵的作用，可成为低毒稳定的药物，例 如改善性腺功能的药物，预防或治疗激素依赖性癌症(例如前列腺癌、乳腺癌等)、不育症、 子宫内膜异位、早熟、子宫肌瘤等的药物，用于诱导或刺激排卵的药物，促性腺激素促分泌 剂，避孕药，性激素促分泌剂等。另外，本发明的转移素衍生物(II)或其盐或者其前药可作为用于预防或治疗阿 尔兹海默氏症、轻度认知障碍的药物等。本发明的转移素衍生物(III)[包括转移素衍生物(II)以及转移素衍生物(I)] 或其盐或者其前药可作为用于抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的药物；促性腺激素或性 激素的下调剂；由SEQ ID N0:9所示氨基酸序列形成的0T7T175(转移素受体)蛋白的下调 剂；用于预防或治疗激素依赖性癌症(例如前列腺癌，乳腺癌等；尤其是激素-敏感性前列 腺癌，激素_敏感性前列腺癌等)的药物；用于预防或治疗子宫内膜异位的药物；抑制卵巢 卵泡成熟的药物；月经周期的停止剂；治疗子宫肌瘤的药物；治疗早熟的药物；避孕药等。另外，本发明转移素衍生物(III)[包括转移素衍生物(II)和转移素衍生物(I)] 或其盐或者其前药可用为免疫增强剂(骨髓抑制后的感染预防剂、针对癌症的免疫增强 剂)；延髓性肌萎缩症的预防/治疗剂；保护卵巢的药物；良性前列腺肥大(BPH)的预防/ 治疗剂；性别认同障碍的预防/治疗剂或者体外受精(IVF)的预防/治疗剂。另外，它还可 以用作不育症、性腺机能减退、少精液症、精子缺乏、无精、精子活力不足或死精症预防/治 疗剂。另外，它对于下述疾病也是有用的，如前列腺癌、子宫癌、乳腺癌的激素依赖性疾病； 如垂体后叶瘤(hypohysialtumor)、前列腺增大、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、早熟、痛经、闭 经、月经综合征、多房卵巢综合征性激素依赖性癌症；上述癌症的术后复发；上述癌症的转 移；垂体功能减退症；侏儒症(当生长激素低分泌伴随垂体激素低分泌时)；绝经紊乱；不 明确的疾病；如骨骼钙磷代谢异常的性激素依赖性紊乱。它还可以应用于避孕(或者当停 止药物后出现的反跳效应时，可以应用于不育症)。另外，转移素本身、编码转移素的DNA等可用作抑制促性腺激素分泌或性激素 分泌的药物、促性腺激素或性激素下调剂、由SEQ ID N0:9所示氨基酸序列形成的人 0T7T175(转移素受体)蛋白的下调剂、预防或治疗激素依赖性癌症(例如前列腺癌、乳腺癌 等，尤其是激素敏感性前列腺癌、激素敏感性乳腺癌等)的药物、用于预防或治疗子宫内膜 异位的药物、用于抑制卵巢卵泡成熟的药物、月经周期停止剂、用于治疗子宫肌瘤的药物、 用于治疗早熟的药物、避孕药等。本发明的最佳实施方式本发明的转移素衍生物(I)和(II)可以通过肽合成的公知方法制备。作为肽合 成的方法例如可以使用固相合成或者液相合成。也就是通过将可形成本发明的肽的部分肽 或氨基酸与残余部分反复缩合，形成具有需要的序列的产物。当产物具有保护基时，要除去 该保护基形成需要的肽。缩合和除去保护基的公知方法如下述(i)至(v)所示。(1)M. Bodanszky 禾口 M.A.Ondetti:Peptide Synthesis, IntersciencePublishers,纽约(1966)(2)Schroeder 禾口 Luebke :The Peptide, Academic Press,纽约(1965)
102[2580](3) Nobuo Izumiya ^ :Peptide Go sei-no-Kiso to Jikken (Basics andexperiments of peptide synthesis)，published by Maruzen Co. (1975)(4) Haruaki Yajima 禾口 Shunpei Sakakibara Se i kagaku Jikken Koza(Biochemical Experiment)1，Tanpakushitsu no Kagaku(Chemistry of Proteins) IV，205(1977)(5)Haruaki Yajima编辑Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(A sequel toDevelopment of Pharmaceuticals)，Vol. 14，Peptide Synthesis,，Hirokawa Shoten 出片反完成反应之后，通过如溶剂萃取、蒸馏、柱色谱法、液相色谱法以及重结晶的常规 纯化方法的组合，可以纯化和分离产物，提供本发明的肽片段(partial peptide) 0当由上 述方法所得的肽为游离态，可以通过公知方法将该肽转变为适当的盐；当得到的蛋白质为 盐的形式时，可以通过公知的方法将其转变为游离态。对于被保护的氨基酸或肽的缩合，可以使用蛋白质合成中能够使用的各种活化 试剂，特别优选为三磷鐺盐、四甲基脲鐺盐、碳化二亚胺等。三磷鐺盐的实例包括苯并三 唑-1-基氧基三(吡咯烷)磷鐺六氟磷酸盐(PyBOP)、溴三(吡咯烷)磷鐺六氟磷酸盐 (PyBroP)以及7-氮杂苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷)磷鐺六氟磷酸盐(PyAOP)；四甲基 脲鐺盐的实例包括2-(lH-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-六氟磷酸盐(HBTU)、2_(7_氮杂苯 并三唑-1-基)-1，1，3，3-六氟磷酸盐(HATU)、2-(lH-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲 基脲鐺四氟硼酸盐(TBTU)、2-(5_降冰片烯-2，3- 二羧基亚氨基)_1，1,3,3-四甲基脲鐺 四氟硼酸盐(TNTU)以及0-(N-琥珀酰亚氨基(imidyl))-l，l，3，3-四甲基脲鐺四氟硼酸 盐(TSTU)；碳化二亚胺的实例包括DCC、N，N' - 二异丙基碳化二亚胺(DIP⑶I)以及N-乙 基-N' _(3_ 二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(EDCI.HC1)等等。对使用这些试剂的 缩合，优选为添加外消旋作用抑制剂(例如H0NB、H0Bt、H0At、H00Bt等)。在缩合中使用的 溶剂可以适当选自已知适用于缩合的溶剂。例如，使用酰胺如无水或含水的N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，卤化烃如二氯甲烷、氯仿等，醇类如三氟乙 醇、丙醇等，亚砜如二甲基亚砜等，叔胺如吡啶等，醚类如二噁烷、四氢呋喃等，腈类如乙腈、 丙腈等，酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，或者它们的适当的混合物等。反应温度在适于肽键 形成反应的范围中适当选择，通常在约-20°C至50°范围中适当选择。通常以1.5至6倍 过剩的量使用被活化的氨基酸衍生物。当固相合成时，通过茚三酮反应考察缩合；当缩合不 充分时，可通过不除去保护基、重复缩合反应，充分进行缩合。当重复反应之后缩合仍然不 充分时，使用醋酸酐或乙酰基咪唑将未反应的氨基酸酰化，消除对后续反应的不良影响。作为原料氨基酸的氨基的保护基的实例包括Z、Boc、叔戊氧基羰基、异冰片 基氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、Cl-Z、Br-Z、金刚烷基氧基羰基、三氟乙酰基、邻 苯二甲酰基、甲酰基、2-硝基苯基磺酰基(2-nitrophenylsulfenyl)、二苯基硫膦基 (diphenyphosphinothioyl)、9_芴甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基等，羧基的保护基的实例除 了作为上述R的Cm烷基、C3_8环烷基以及C7_14芳烷基之外，还包括烯丙基、2-金刚烷基、 4_硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯甲酰甲基、苄氧基羰基酰胼、叔-丁氧基羰基酰 胼、三甲苯基酰胼等。丝氨酸和苏氨酸的羟基可以通过例如酯化作用或醚化作用来保护。适用于酯化 作用的基团的实例包括低级碳(C2_4)烷酰基如乙酰基的，芳酰基如苯甲酰基等的以及来自有机酸的基团。适用于醚化作用的基团的实例包括苄基、四氢吡喃基、叔丁基、三苯甲基 (trytyl) (Trt)等。保护酪氨酸的酚羟基的基团的实例包括Bzl、Cl2-Bzl、2_硝基苄基，Br_Z、叔丁基寸。保护组氨酸的咪唑部分的基团的实例包括Tos、4_甲氧基_2，3，6_三甲基苯磺酰 基(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmoc 等。用于精氨酸的胍基的保护基的实例包括Tos、Z，4-甲氧基_2，3，6_三甲基苯磺酰 基(Mtr)、对-甲氧基苯磺酰基(MBS)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)、1，3，5-三 甲基苯-2-磺酰基(Mts)、2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃_5_磺酰基(Pbf)、Boc、Z、N02寸。赖氨酸的侧链氨基酸的保护基的实例包括Z、CI-Z、三氟乙酰基、Boc、Fmoc、Trt、 Mtr、4，4-二甲基-2，6-二氧环亚己基(Dde)等。色氨酸的吲哚基的保护基的实例包括甲酰基(For)、Z、BoC、MtS、Mtr等。天冬酰胺以及谷氨酰胺的保护基包括Trt、咕吨基(Xan)、4，4' -二甲氧基二苯甲 基(Mbh)、2，4，6-三甲氧基苄基(Tmob)等。起始物料中的被活化的羧基的实例包括对应的酸酐、叠氮化合物、被活化的酯 [与醇类(例如五氯苯酚、2，4，5_三氯苯酚、2，4_ 二硝基苯酚、氰基甲醇、对-硝基苯酚、 H0NB、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)或1_羟基_7_氮杂苯并三唑(HOAt)的 酯]等。作为起始物料中氨基被活化的氨基酸，可使用对应的磷酰胺。为了除去(分离)保护基有下述方法，在氢气流下、在如Pd-黑或Pd-炭的催化剂 的存在下进行催化还原反应；与无水氟化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、溴化三甲基甲 硅烷(TMSBr)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、四氟硼酸、三(三氟)硼(triS(trifluoro) boron)、三溴化硼或者它们的混合溶液进行酸处理；与二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪等 进行碱处理；在液体氨水(liquod ammonia)下与钠进行还原反应。通过上述的酸处理除去 保护基通常在大约-20°C至40°C的温度下进行。在酸处理中，添加阳离子清除剂如茴香醚、 苯酚、茴香硫醚、间-甲酚、对-甲酚等，二甲硫醚、1，4_ 丁二硫醇、1，2_乙二硫醇等有利于 进行处理。另外，已知作为组氨酸的咪唑的保护基的2，4-二硝基苯基通过与硫代苯酚进行 处理被除去。作为色氨酸的吲哚的保护基的甲酰基除了可以通过在1，2_乙二硫醇、1，4_丁 二硫醇等的存在下的上述酸处理除去之外，还可以通过与稀氢氧化钠溶液、稀氨水等碱进 行处理而除去。不应涉及起始物料的反应的官能团的保护、保护基、除去保护基以及涉及反应的 官能团的活化均可以在公知的基团以及公知的方法中适当选择。获得肽的酰胺的另一方法，例如首先通过酰胺化将羧基端氨基酸的a-羧基保 护；之后肽链自氨基侧延长至需要的链长。此后，制备仅将肽链的N-端a-氨基的保护基 除去的肽以及仅将C-端羧基的保护基除去的肽(或者氨基酸)。使两个肽在上述溶剂的混 合物中缩合。缩合反应的详细情况与上述相同。在纯化通过缩合得到被保护的肽之后，通 过上述的方法除去所有的保护基得到需要的粗肽。通过各种已知纯化方法提纯所述粗肽。 将主馏分低压冻干得到希望肽的酰胺。当本发明的转移素衍生物(I)以及(II)以立体异构体、非对映异构体、构象异构
104体等存在时，各自可以根据需要通过上述的分离和纯化方法进行分离。另外，当本发明的化合物是外消旋时，可以通过常规的光学拆分方法将其分离成S异构体和R异构体。当本发明的转移素衍生物⑴和(II)有立体异构体时，则有本发明包括以这些单 独异构体存在的情况以及以其混合物存在的异构体的情况。另外，本发明的转移素衍生物(I)以及(II)可以含水或不含水。本发明的转移素衍生物⑴以及(II)可以用同位素(例如3H、14C、35S)等标记。本说明书中出现的肽遵循惯例来表示，即N-端(氨基端)在左手侧，C-端(羧基 端)在右手侧。肽中，c-端通常为酰胺(_C0NH2)、羧基(-C00H)、羧酸盐(-C00-)、烷酰胺 (-C0NHR)或酯(-C00R)的形式，优选为酰胺(_C0NH2)的形式。作为酯或烷酰胺中R的实例， 包括Cm烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；C3_8环烷基如环戊基、环己基等；C6_12 芳基如苯基、a-萘基等；C7_14芳烷基，如苯基_(V2-烷基，例如苄基、苯乙基等，或者a-萘 基-Cy-烷基如a -萘甲基等；作为口服用酯常用的新戊酰氧基甲基等。本发明的转移素衍生物(I)的盐的实例包括金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与非有 机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。金属盐的优选实例包括碱金属盐如 钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与 三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己 基胺、二环己基胺、N，N' -二苄基乙烯二胺等形成的盐。与非有机酸的盐的优选实例包括 与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、 三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯 磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟 氨酸等形成的盐，与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。其中，优选为在药学上可接受的盐。例如当化合物具有酸性官能团时，优选为无机 盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)、铵盐等。当 化合物具有碱性官能团时，优选为与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐， 以及与有机酸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、 对-甲苯磺酸等形成的盐。转移素衍生物(III)或其盐(以下，有时仅简称为本发明的转移素衍生物(III)) 的前药是指转移素衍生物，所述转移素衍生物在活体的生理条件下或者由于酶、胃酸等进 行反应转变成本发明的转移素衍生物(III)。也就是说，本发明的前药是转移素衍生物，即 通过酶的氧化所用、还原作用、水解作用等转变成本发明的转移素衍生物(III)，或者通过 胃酸等水解作用转变成本发明的转移素衍生物(III)。所使用的本发明的转移素衍生物(I)或其盐(以下，有时仅简称为本发明的转移 素衍生物(I))的前药，以及本发明的转移素衍生物(II)或其盐(以下，有时仅简称为本发 明的转移素衍生物(II))的前药，与本发明的转移素衍生物(III)中所述的前药相同。本发明的转移素衍生物(III)的前药包括转移素衍生物，其中本发明的转移素衍 生物(III)中的氨基被酰基、烷基、磷酸等取代(例如，转移素衍生物，其中本发明的转移素 衍生物(III)中的氨基被二十碳酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二 氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰基氧基甲基、叔丁基等取 代)；转移素衍生物，其中本发明的转移素衍生物(I)的羟基被酰基、烷基、磷酸、硼酸等取代(例如，转移素衍生物，其中本发明的转移素衍生物(III)的羟基被乙酰基、棕榈酰基、丙 酰基、新戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲氨基甲基羰基等取代)；以及转移素 衍生物，其中本发明的转移素衍生物(III)的羧基被酯、酰胺等取代(例如，转移素衍生物， 其中，本发明的转移素衍生物(III)的羧基被乙基酯、苯基酯、羰基甲基酯、二甲氨基甲基 酯、新戊酰基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂 环戊烯-4-基)甲基酯、环己氧基羰基乙基酯、甲基酰胺等取代)等。这些转移素衍生物可 以通过上述的公知方法由本发明的转移素衍生物(I)制得。本发明的转移素衍生物(III)的前药也可以是如下描述的那些在生理条件下转变 成本发明的转移素衍生物(III)的前药“Pharmaceutical Research andDevelopment”， Vol. 7 (Drug design)，第 163-198 页，1990 年由 HirokawaPublishing Co 出版。本发明的转移素衍生物(I)、(II)或(III)或它们的盐或者它们的前药(以下，有 时仅简称为本发明的化合物)具有抑制癌转移的活性或抑制癌生长的活性。因此转移素衍 生物对于药物制剂是有用的，用于预防或治疗所有癌症(例如肺癌、胃癌、肝癌、胰癌、结肠 直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌等)的药物。本发明的化合物还具有控制胰脏功能的作用，作为控制胰脏功能的药物，可用为 预防或治疗各种胰脏疾病(例如急性或慢性胰腺炎、胰癌等)的药物。本发明的化合物还具有控制胎盘功能的作用，作为控制胎盘功能的药物，可用为 预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂代 谢异常或分娩诱导的药物。另外，本发明的化合物具有提高糖水平、促进胰高血糖素分泌以及促进尿生成的 作用，因此可作为血糖增高药、促胰高血糖素分泌剂以及促进尿生成剂，对于预防或治疗肥 胖、高血脂症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性 视网膜病变、水肿、排尿困难、胰岛素抵抗、不稳定性糖尿病、脂肪萎缩症(fatty atrophy), 胰岛素变态反应症，胰岛素瘤，动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的药物是有用的。另外，本发明的化合物还具有促进促性腺激素(例如FSH、LH等)分泌、促进性激 素[例如，雄激素(例如睾酮、雄留烯二酮等)、雌激素(例如雌二醇、雌酮等)、黄体酮等] 分泌，改善性腺功能以及诱导或刺激排卵的作用，以及性成熟作用等，因此可作为改善性腺 功能的药物、诱导或刺激排卵的药物、促性腺激素促分泌剂或者性激素促分泌剂，或者预防 或治疗激素依赖性癌症[例如，前列腺癌，乳腺癌等]、不孕症[例如，月经不调、痛经、闭经、 体重减轻引起的闭经、继发性闭经、不排卵、卵巢内机能减退、性腺机能减退、生精障碍、性 腺机能减退(例如阳痿等)、生殖器萎缩、睾丸萎缩、睾丸功能紊乱、精子缺乏、雄激素不足 (hypoandrogenemia)等]、子宫内膜异位、早熟、子宫肌瘤等的药物。另外，本发明的转移素衍生物⑴或(II)或它们的盐的前药可用作为预防或治疗 阿尔兹海默病、轻度认知障碍等的药物。此外，本发明的化合物与天然转移素，如转移素54(1-54)或转移素10(45-54)相 比具有优良的血中稳定性。本发明的转移素衍生物(III)[包括转移素衍生物(II)和转移素衍生物(I)]或 它们的盐或者前药作为以下药物是有用的抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的药物；促 性腺激素(例如FSH、LH)或性激素[例如雄激素(例如睾酮、雄留烯二酮)、雌激素(例如雌二醇、雌酮)、黄体酮]的下调剂；尤其是，通过下调促性腺激素或性激素(其中，下调促 性腺激素或性激素可以是LHRH的脉动(pulse)减少或LHRH的耗竭)，或者下调由SEQ ID NO 9所示氨基酸序列组成的人0T7T175(转移素受体)蛋白，抑制促性腺激素分泌或性激 素分泌的药物；预防或治疗激素依赖性癌症(例如前列腺癌、乳腺癌等，尤其是激素敏感性 前列腺癌、激素敏感性乳腺癌等)的药物；预防或治疗子宫内膜异位的药物；抑制卵巢卵泡 成熟的药物；月经周期停止剂；治疗子宫肌瘤的药物；治疗早熟的药物；或避孕药等。当本发明的转移素衍生物(III)[包括转移素衍生物(II)以及转移素衍生物(I)] 或其盐或者前药、转移素本身或者编码转移素的DNA等具有通常的激动剂活性时，通过在 需要显示治疗效果的部位或者组织，给药对于抑制促性腺激素或性激素分泌来说为足量的 有效剂量的转移素衍生物，因此转移素衍生物的存在剂量远大于显示抑制促性腺激素分泌 或性激素分泌的需要量(即，给药的转移素衍生物的剂量大于正常有效剂量，在该剂量转 移素衍生物显示抑制癌转移、抑制癌生长等的作用；或者发挥促性腺激素促分泌剂、促进性 激素分泌等作用的)。具体实例包括持续或连续给药正常的有效剂量(包括通过大丸剂给 药(bolus administration)使药物成分逐渐释放的给药技术)等。另外，当本发明的转移 素衍生物(III)[包括转移素衍生物(II)和转移素衍生物(I)]或其盐或者它们的前药等 具有大于需要的足够的激动剂活性(超激动剂活性)时，那么在希望表现治疗效果的部位 或者组织将可以维持活性，该活性大于需要剂量所表现的活性。因此即使给药对抑制促性 腺激素或性激素的分泌为正常的有效剂量，也可以得到充分的抑制促性腺激素分泌或性激 素分泌的效果。也就是说，以对于抑制促性腺激素或性激素为足够的有效量给药转移素衍生物 (III)[包括转移素衍生物(II)和转移素衍生物(I)]或其盐或前药，或者转移素本身、编码 转移素的DNA等。因此可能在需要表现药物效果的部位或组织，以大于需要量的剂量存在， 或者以大于需要量表现出的活性来维持活性的转移素衍生物等，导致发挥出抑制促性腺激 素分泌或性激素分泌的效果。含有本发明的化合物的药物组合物低毒，因此可安全地口服或肠胃外(例如局 部、直肠、静脉给药等)，或者直接以原形式或药物制剂(pharmaceuticalpr印aration)形 式给药，如片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)，液体制剂、 注射剂、栓剂、缓释制剂形式等。本发明的药物制剂中，以基于制剂的总重量为约0. 01至约100wt%的量含有本发 明的化合物。本发明化合物的剂量根据给药对象、靶器官、病症以及给药途径等的不同而不同， 口服时，该化合物通常以每日约0. 1至约lOOmg、优选为约1. 0至约50mg、更加优选为约1. 0 至约20mg的剂量给药癌症患者(当体重为60kg)。肠胃外给药时，化合物的单次剂量根据 给药对象、靶器官、病症以及给药途径等的不同而不同，当为注射剂的形式时，有益的是，通 常以每日约0. 01至30mg、优选为约0. 1至约20mg、更加优选为约0. 1至约10mg的剂量给 予癌症病人(当体重为60kg)。对于其它的动物，可以给药换算的每60kg体重的相应剂量。作为本发明的药物制剂制备中可以使用的药理学可接受的载体，包括在药物制备 中作为物料惯用的各种有机或无机载体物质。这些物质包括，例如，固体制剂中的赋形剂、 润滑剂、粘合剂以及崩解剂，液体制剂中的溶剂、助溶剂(dissolution aid)、悬浮剂、等渗剂、缓冲液、安慰剂等。另外，根据需要可以以合适的剂量添加常用的添加剂，如防腐剂、抗 氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。辅料的实例包括例如乳糖、蔗糖(saccharose)、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶 纤维素、轻质无水硅酸等。使用的润滑剂的实例包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。粘合剂的实例包括例如结晶纤维素、蔗糖(saccharose)、D_甘露醇、糊精、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖(sucrose)、明胶、甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠等。崩解剂的实例包括例如，淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、 L-羟丙基纤维素等。溶剂的实例包括例如，注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油寸。助溶剂的实例包括例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲 烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。助悬剂的实例包括例如表面活性剂，如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙 酸月桂基酯(lauryl aminopropionate)、卵磷脂、苯扎氯铵、苯索氯铵、单硬酯酸甘油酯等； 亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟 乙基纤维素、羟丙基纤维素等。等渗剂的实例包括例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。缓冲液的实例包括例如，磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐的缓冲溶液等。安慰剂的实例包括例如苄醇等。防腐剂的实例包括例如，对_羟基苯甲酸盐、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、des氢乙酸、 山梨酸等。抗氧化剂的实例包括例如亚硫酸盐、抗坏血酸、a-生育酚等。另外，本发明的化合物也可以与本发明的化合物之外的药物组合。可与本发明的化合物组合的药物(以下称为组合用药物(conbinationdrug))的 实例包括，例如治疗癌症的化学疗剂、激素治疗剂、免疫治疗剂等。“化疗剂”包括例如烷化剂、抗代谢剂、抗癌抗生素、来自植物的抗癌剂。“烷化剂”的实例包括例如，氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、恩 凡兰(rnelphalan)、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、三亚乙基密胺、卡莫司汀、洛莫 司汀、链佐星、哌泊溴烷、依托格鲁、卡钼、顺钼、米帕、奈达钼、奥沙利钼、六甲密胺、氨莫司 汀、盐酸二溴螺氯铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌呤替派、威 他霉素(ribomustin)、替莫唑胺、垂素凡(treosulphan)、氯乙环磷酰胺、净司他汀兴奋剂 (zinostatin stimalamer)、、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新等“抗代谢剂”的实例包括例如，巯基嘌呤、6-巯基嘌呤肌苷、琉嘌呤苷、甲氨喋呤、 依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖弗特(cytarabine ocfosfate)、盐酸安西他滨、5_FU药物(例 如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、卡咯它宾(gallocitabine)、俄米特弗 (emmitefur)等)、氨基蝶呤、亚叶酸钙(leucovorin calcium)、塔咯迪(tabloid)、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙(fo 1 inatecalcium)、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他 滨、氨基甲酰基羟胺、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、斯仲菲(thiazophrine)、氨莫司 汀等。“抗癌抗生素”的实例包括例如、放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐 酸博莱霉素、硫酸争光霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸可乐定、盐酸阿克拉比星、 盐酸吡柔比星、盐酸表阿霉素、新制癌菌素、光辉霉素、肉瘤霉素、嗜癌菌素、米托坦、盐酸佐 柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星等。“来自植物的抗癌剂”的实例包括例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸 长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇I、多烯紫杉醇、长春瑞宾等。“激素治疗剂”的实例包括例如磷雌酚、二乙基斯备酚(diethylstylbestrol)、氯 烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、达那唑、烯丙雌 醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛西芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗-雌激素(例如枸橼酸他莫昔 芬、枸橼酸托瑞米芬等)、丸制剂、美雄烷、塔措拉酮(testrolactone)、氨鲁米特、LH-RH拮 抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、环硫雄醇、硫酸炔雌醇、芳香 化酶抑制剂(例如盐酸法倔唑、阿那曲唑、瑞措唑(retrozole)、依西美坦、伏氯唑、福美斯 坦等)、抗-雄激素(例如氟他胺、比卡塔米特(bicartamide)、尼鲁米特等)、5 a -还原酶 抑制剂(例如非那雄胺、爱普列特等)、促肾上腺皮质激素药物(例如地塞米松、泼尼松龙、 倍他米松、曲安奈德等)、雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙等)、维甲酸(retinoid)以及 延迟维甲酸代谢的药物(例如利阿唑等)，其中优选为LH-RH拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、 布舍瑞林、亮丙瑞林等)。“免疫治疗剂(BRM)，，的实例包括例如，匹丝巴尼(picibani 1)、克若丝汀 (krestin)、西佐喃、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、-巨噬细胞集落刺激因子、粒细 胞集落刺激因子、促红细胞生成素、淋巴毒素、卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑、云芝多糖 K(多糖K)、普绕考大茁(procodazole)等。将本发明的化合物与组合用药物组合使用，例如可以带来下述的优良效果。(1)与单独给药的剂量相比，本发明化合物的剂量减少。(2)可以根据患者的病症(轻度、严重等)，选择与本发明的化合物组合用药物。(3)可以选择作用机理与本发明的化合物不相同的组合用药物，因此可以将治疗 期间延长。(4)可以选择作用机理与本发明的化合物不相同的组合用药物，因此可以获得持 久的治疗效果。(5)通过将本发明的化合物和组合用药物组合使用可以得到协同效果。另外，在药物治疗之后本发明的化合物可以将睾酮的水平降低至去势水平。因此 将组合用药物，如LH-RH拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等，优选为亮丙瑞 林)与本发明的化合物合用，可以在使用本发明的化合物进行药物治疗后使睾酮水平迅速 降至去势水平。另外，由于将组合用药物，如LH-RH拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、 亮丙瑞林等，优选为亮丙瑞林)与本发明的化合物组合使用，可以延长激素依赖期间的维 持，因此将组合用药物与本发明的化合物组合使用是有利的。以下，将本发明的化合物(I)与组合用药物的组合使用称为“本发明的组合制剂(combined preparation)，，。当使用本发明的组合制剂时，对本发明的化合物与组合用药物的给药周期没有特 别的限定；可以将本发明的化合物或其药物组合物与组合用药物或其药物组合物，同时或 间隔一定时间给药给药对象。可以根据临床使用剂量调整组合用药物的剂量，也可以根据 给药对象、给药途径、疾病、组合等的情况适当调整组合用药物的剂量。对于本发明的并用剂的给药方式没有特别的限定，只要在给药时将本发明的化合 物与组合用药物组合使用即可。对于这种给药方式有例如，(1)给药由本发明的化合物与 组合用药物同时混合在一起而得的单一制剂，(2)以相同的给药途径，同时给药由本发明的 化合物和组合用药物分别制备而得的2种制剂，(3)以相同的给药途径，以一定的时间间隔 给药由本发明的化合物和组合用药物分别制备而得的2种制剂，(4)以不同的给药途径，同 时给药由本发明的化合物和组合用药物分别制备而得的2种制剂，(5)以不同的给药途径， 以一定的时间间隔给药(例如，按照本发明的化合物、组合用药物的顺序给药，或者按照相 反的顺序给药)由本发明的化合物和组合用药物分别制备而得的2种制剂等。本发明的组合制剂低毒，因此可安全地口服或肠胃外(例如局部、直肠、静脉给药 等)，或者以原形式或药物制剂形式给药，如片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、粉剂、颗粒剂、 胶囊(包括软胶囊)，液体制剂形式、注射剂、栓剂、缓释制剂等，它们由将上述本发明的化 合物或(和)组合用药物与药理学可接受的载体混合获得。注射剂可以静脉注射、肌肉注 射或者皮下注射，可以给药至器官也可直接给至病灶。作为在本发明的组合制剂的制备中使用的药理学可接受的载体，包括在药物制剂 中作为物料惯用的各种有机或无机载体物质。这些物质包括，例如，固体制剂中的赋形剂、 润滑剂、粘合剂以及崩解剂，液体制剂中的溶剂、助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲液、安慰剂 等。另外，根据需要可以以合适的剂量添加常用的添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜 味剂、吸附剂、湿润剂等。辅料的实例包括例如乳糖、蔗糖(saccharose)、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶 纤维素、轻质无水硅酸等。使用的润滑剂的实例包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。粘合剂的实例包括例如结晶纤维素、蔗糖(saccharose)、D_甘露醇、糊精、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖(sucrose)、明胶、甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠等。崩解剂的实例包括例如，淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、 L-羟丙基纤维素等。溶剂的实例包括例如，注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。助溶剂的实例包括例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲 烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。助悬剂的实例包括例如表面活性剂，如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙 酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苯索氯铵、单硬酯酸甘油酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇、聚 乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。[2662]等渗剂的实例包括例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。缓冲液的实例包括例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐的缓冲溶液等。安慰剂的实例包括例如苄醇等。防腐剂的实例包括例如，对_羟基苯甲酸盐、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、des氢乙酸、 山梨酸等。抗氧化剂的实例包括例如亚硫酸盐、抗坏血酸、a-生育酚等。在本发明的组合制剂中，可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择本 发明的化合物与组合用药物的比例。例如，本发明的组合制剂中的本发明的化合物的含量根据药物的制剂形式的不同 而不同，通常基于制剂的总重，为约0. 01至100重量％，优选为重量的约0. 1至50重量％， 更加优选为约0. 5至20重量％。本发明的组合制剂中本发明的组合用药物的含量根据药物的制剂形式的不同而 不同，通常相对于制剂的总重，为约0.01至100%重量，优选为约0. 1至50%重量，更加优 选为约0.5至20%重量。本发明的组合制剂中本发明的添加剂的含量根据药物的制剂形式的不同而不同， 通常基于制剂的总重，为约1至99. 99%重量，优选为约10至90%重量。当本发明的化合物和组合用药物分别单独制备时，其含量也可以相同。这些制剂可以通过通过惯用的本身公知的方法来制备。例如，可以通过将本发明的化合物或组合用药物在分散剂(例如吐温80(由Atlas Powder Company，USA 制造)、HCO 60(由 Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)、聚乙二醇、羧 甲基纤维素、海藻酸钠等)，稳定剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)，表面活性剂(例如聚山 梨酯80、聚乙二醇等)，增溶剂(例如甘油、乙醇等)，缓冲剂(例如磷酸或其碱金属盐、柠檬 酸或其碱金属盐等)，等渗剂(例如氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖等)，PH调节 剂(例如盐酸、氢氧化钠等)，防腐剂(例如对-羟苯甲酸乙酯、苯甲酸、对羟苯甲酸甲酯、 对羟苯甲酸丙酯、苄醇等)，增溶剂(例如浓缩甘油、葡甲胺等)，助溶剂(例如丙二醇、蔗糖 (saccharose)等)，安慰剂(例如葡萄糖、苄醇等)，植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米 油等，助溶剂如丙二醇等中溶解、悬浮或乳化，形成油性注射剂，制成注射剂。通过惯用方法将本发明的化合物或组合用药物加入至下列辅料中，可以制备口服 制剂，例如，赋形剂(例如乳糖、蔗糖(saccharose)、淀粉等)、崩解剂(例如淀粉、碳酸钙 等)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)、润 滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)以及其它添加剂，对所得的混合物进行压缩 成形，再根据需要，为了掩味、肠溶或者缓释目的，通过本身公知的方法将压缩成形的产物 包衣，制成口服制剂。为了此目的的包衣剂，包括例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲 基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、吐温80、Prulonic F68、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯 二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟甲基纤维素、Eudragits (由Rohm Company，德国制 造，甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物)以及染料(例如氧化铁、二氧化钛)。口服制剂可以制成 速释形式也可以制成缓释形式。例如在栓剂中，按照本身公知的方法，可以将本发明的化合物或者组合用药物制 成油性或水性固体、半固状或液体组合物。为制造上述组合物所使用的油性基质包括高级
111脂肪酸的甘油酯[例如可可脂、uitepsols(由DynamiteNobel Company，德国制造)等]， 中级脂肪酸[例如miglyols(由Dynamite NobelCompany，德国制造)等]，植物油(例如 芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水性基质包括例如聚乙二醇和丙二醇。水性凝胶的基质包 括例如天然橡胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。上述缓释制剂形式包括缓释微囊等。缓释微胶囊可以通过本身公知的方法获得，优选的是例如制备为下述方法[2]所 示的缓释制剂并给药。优选的是，本发明的化合物制成口服给药形式如固体制剂(例如粉剂、颗粒剂、片 剂、胶囊)等，或者制成直肠给药形式如栓剂等。特别优选的是口服给药形式。组合用药物可以根据药物的种类制备成上述剂型。以下是对于[1]本发明的化合物或组合用药物的注射剂以及其制备，[2]本发明 的化合物或组合用药物的缓释或速释制剂以及其制备，以及[3]本发明的化合物或组合用 药物的舌下剂、含剂或口腔迅速崩解剂以及其制备各方面的具体说明。[1]注射剂及其制备优选将本发明的化合物或组合用药物溶解在水中制得注射剂。所述注射剂可以含 有苯甲酸盐及/或水杨酸盐。通过在水中溶解本发明的化合物或组合用药物以及任选的苯甲酸盐及/或水杨 酸盐，获得所述注射剂。上述的苯甲酸盐及/或水杨酸盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐等，碱土金属 盐如钙盐和镁盐等，铵盐，葡甲胺盐，有机盐如氨基丁三醇等等。注射剂中本发明的化合物或组合用药物浓度为约0. 5至50w/v%，优选为约3至 20w/v%。苯甲酸盐及/或水杨酸盐的浓度为0. 5至50w/v%，优选为3至20w/v%。另外，可在注射剂中适当加入制备注射剂常用的添加剂，这些常用的添加剂可例 举如稳定剂(抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(聚山梨酯80、聚乙二醇等)、增溶 剂(甘油、乙醇等)、缓冲剂(磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐等)、等渗剂(氯化 钠、氯化钾等)、分散剂(羟丙基甲基纤维素、糊精)、PH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)、防腐 剂(对-羟苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、增溶剂(浓缩甘油、葡甲胺等)、助溶剂(丙二醇、蔗糖 (saccharose)等)、安慰剂(葡萄糖、苄醇等)。以通常在注射剂中使用的比例使用这些添 加剂。通过添加pH调节剂将注射剂的pH调整至2至12，优选为2. 5至8. 0。通过在水中溶解本发明的化合物或组合用药物和任选的苯甲酸盐及/或水杨酸 盐，以及根据需要的上述添加剂，获得所述注射剂。根据以往的注射剂的制法，这些成分可 以以任何顺序进行溶解。优选将注射用水溶液加温，并且与惯用的注射剂同样，利用过滤器进行过滤灭菌 或进行高压灭菌之后，用于制备注射剂。注射用水溶液优选进行高压灭菌，例如在100至121°C进行5至30分钟。另外，为了可以作为以分剂量多次给药制剂(multiple dosage form individed dosing)来使用，制剂也可以为溶液具有抗菌活性的形式[2]缓释或速释制剂及其制备[2693]优选的缓释制剂包括含本发明的化合物或组合用药物的芯，该芯任选地被水不溶 性物质或溶胀聚合物包裹。例如优选为1日服药1次的口服给药缓释制剂。在包衣剂中使用的水不溶性材料包括纤维素醚，如乙基纤维素、丁基纤维素等，纤 维素酯如乙酸纤维素、丙酸纤维素等，聚乙烯基酯如聚乙烯基醋酸酯、聚乙烯基丁酸酯等， 丙烯酸共聚物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基 乙基酯/甲基丙烯酸桂皮烯乙基酯(cirmamoethyl methacrylate)/甲基丙烯酸氨基烷 基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、 聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸缩水 甘油酯共聚物等，尤其是 Eudragits 系列(Rohm & Pharma)，如 EudragitRS-100、RL-100、 RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-P0(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯三甲基酯/ 乙基铵共聚物)以及Eudragit NE-30D (甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)等，氢化油 如氢化芝麻油(例如LUBRI WAX(Freund Industrial Co. .Ltd.)等)等，蜡如棕榈蜡、脂肪 酸甘油酯、石蜡等，聚脂肪酸甘油酯等。溶胀聚合物优选为具有酸性可除去基团、并显示pH依赖性的溶胀的聚合物，优选 为具有酸性可除去基团的聚合物，所述具有酸性可除去基团的聚合物在胃内这样的酸性PH 下溶胀小，在小肠或大肠这样的中性PH下溶胀大。具有酸性可除去基团并显示pH依赖性的溶胀的聚合物的实例包括交联聚丙 烯酸聚合物，可例举如卡波姆(Carbomers)934P、940、941、974P、980、1342等，聚卡波非 (polycarbophil)及聚卡波非钙(均由 BF Goodrich Chemicals 制造)，Hivis ffakos 103、 104、105和 304(均由1&1 ) Pure Chemical Industries, Ltd.制造)等。缓释制剂中使用的包衣剂还可以含有亲水性材料。亲水性材料的实例包括，可以具有硫酸基(sulfate group)的多糖如支链淀粉、糊 精、碱金属藻酸盐等，具有羟烷基或羧烷基的多糖如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠等，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇等。缓释制剂的包衣剂中的水不溶性材料的含量为约30至约90% (w/w)，优选为约35 至约80% (w/w)，更加优选为约40至约75% (w/w)，溶胀聚合物的含量为约3至约30% (w/ w)，优选为约3至约15% (w/w)。所述包衣剂还可以含有亲水性材料，在所述包衣剂中的所 述亲水性材料的含量为约50% (w/w)或以下，优选为约5至约40% (w/w)，更加优选为约5 至约35% (w/w) 0在此，上述使用的％ (w/w)是基于从包衣剂溶液中除去所有的溶剂(例 如水，低级醇如甲醇、乙醇等)后残留的包衣剂组合物的重量％。。可以如下制备缓释制剂，即制备含有如下所示药物的芯，再将该芯用包衣剂溶液 包衣，所述包衣剂溶液由将水不溶性材料或溶胀聚合物加热熔融或者使之在溶剂中溶解或 分散而得。I.含药芯的制备对于用包衣剂包裹的含药芯(以下，有时简称为芯)的形状没有特别的限定，优选 为颗粒、细颗粒等粒状。当芯为颗粒或细颗粒时，优选具有约150至约2000 u m的平均粒径，更优选为约 500 至约 1400 u m。可以通过惯用的方法进行芯的制备。例如，将药物与适当的赋形剂、粘合剂、崩解
113剂、润滑剂、稳定剂等混合，之后通过湿式挤压造粒法、流化床造粒法等进行制备。芯中所述药物的含量为约0. 5至约95% (w/w)，优选为约5. 0至约80% (w/w)，更 加优选为约30至约70% (w/w)。芯中含有的赋形剂的实例包括糖类如蔗糖(、乳糖、甘露醇、葡萄糖等，淀粉、结晶 纤维素、磷酸钙、玉米淀粉等。其中，优选为结晶纤维素和玉米淀粉。所用的粘合剂的实例包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、 Pluronic F68、阿拉伯胶、明胶、淀粉等。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(ECG505)、交 联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、低取代羟丙基纤维素 (L-HPC)等。其中，优选为羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及低取代羟丙基纤维素。润滑 剂以及抗凝固剂的实例包括滑石、硬脂酸镁及其无机盐，润滑剂的实例包括聚乙二醇等。稳 定剂的实例包括酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等酸。除了上述的制备方法之外，所述芯还可以通过其它方法来制备，例如翻转造粒法 (tumbling granulation technique)、衣锅包衣法、流化床包衣法以及熔融造粒法，其中， 一边在成为芯种的惰性载体颗粒上，喷雾溶解于适当的溶剂如水、低级醇(例如甲醇、乙醇 等)等的粘合剂，一边分批地加入药物或者药物与赋形剂、润滑剂等的混合物。惰性载体 颗粒的实例包括由蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素以及蜡制得的颗粒，所述载体优选具有约 100 u m至约1500 u m的平均粒径。为了将芯中的药物与包衣剂分离，芯的表面可以包裹防护材料。防护材料的实例 包括上述的亲水性材料以及水不溶性材料。优选的是，防护材料为聚乙二醇或具有羟烷基 或羧烷基的多糖，更加优选的是羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。所述防护材料中可以 含有酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等酸作为稳定剂，以及含有滑石作为润滑剂。 当使用防护剂时，其被覆量基于芯为约1至约15% (w/w)，优选的为约1至约10% (w/w), 更加优选为约2至约8% (w/w)。可以通过通常的包衣方法来包裹所述防护材料，具体地讲，可以通过例如流化床 包衣法、衣锅包衣法等使所述芯被防护材料喷雾包衣。II.用包衣剂将芯包衣将上述得到的芯用包衣剂溶液包衣得到缓释制剂，所述包衣剂溶液由将上述的水 不溶性材料和PH依赖性溶胀聚合物以及亲水性材料熔融加热，或者将其在溶剂中溶解或 分散获得。作为利用包衣剂溶液将芯包衣的方法，可例举如喷雾包衣等。包衣剂溶液中，水不溶性材料、溶胀聚合物以及亲水性材料的组成比可以适当选 择，以在包衣中的各成分的含量之内。包衣剂的量基于芯为约1至约90% (w/w)，优选为约5至约50% (w/w)，更优选为 约5至约35% (w/w)(不包括防护材料的包衣)。作为包衣剂溶液的溶剂可以单独使用水和有机溶剂，或将它们混合使用。当使用 混合物时，水和有机溶剂的比例(水/有机溶剂重量比)可在1至100%的范围中变化，优 选为1至约30%。只要有机溶剂可以溶解水不溶性材料，对其就没有特别的限定，溶剂的实 例包括甲醇、乙醇、异丙基醇、正丁基醇等低级醇，丙酮等烷酮，乙腈，氯仿，二氯甲烷等。其 中，优选为低级醇，更加优选为乙醇和异丙醇。水以及水和有机溶剂的混合物优选作为包衣剂溶液的溶剂。此时，为了使包衣剂溶液稳定，根据需要可以向包衣剂溶液中添加酒石酸、 柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等酸。利用喷雾包衣法进行包衣时，可以通过通常的包衣法进行实施。具体地讲，通过流 化床包衣法、衣锅包衣法等用包衣剂溶液喷雾芯。此时还可以添加滑石、氧化钛、硬脂酸镁、 硬脂酸钙、轻质硅酸酐等润滑剂，脂肪酸甘油酯、氢化芝麻油、柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇、硬脂 醇等增塑剂。用包衣剂包衣之后，可以根据需要添加滑石等抗静电剂。速释制剂可以是液状(溶液、混悬液、乳剂等)也可以是固状(颗粒剂、丸剂、片剂 等)。可以使用口服制剂和肠胃外制剂如注射剂，优选为口服制剂。速释制剂中，通常除了含有作为活性成分的药物外，还可以含有在制剂领域惯用 的载体、添加剂和赋形剂(以下，有时简称为辅料)。只要药物辅料为制剂领域惯用的辅料， 对其就没有特别的限定。口服固体制剂的辅料的实例包括乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维 素(Avicel PH101,Asahi KaseiCorporation等制造)、粉糖、粒糖、甘露醇、轻质硅酸酐、碳 酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等，优选为玉米淀粉和甘露醇。所有这些辅料均可单独使用或与 其它组合。辅料的含量基于速释制剂的总重，例如为约4. 5至约99.，优选为约20至 约98. 5w/w%,更加优选为约30至约97w/w%。基于速释制剂的总重，速释制剂中药物的含量可以在约0. 5%至约95%的范围内 适当选择，优选为约至约60%。当速释制剂为口服固体制剂时，制剂中除了含有上述成分之外还含有崩解剂。崩 解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(ECG505，由GOTOKUCHEMICALCo.，Ltd制造.)、交联羧甲基 纤维素钠(例如Ac-Di-Sol,由AsahiKasei Corporation制造)、交聚维酮(例如，C0LID0N CL，由BASF制造)，低取代羟丙基纤维素(Shin-Etsu chemical Co.，Ltd.)，羧甲基淀粉 (MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY Co. , Ltd.)，羧甲基淀粉钠(EX0RITAB，由 KIMURA SANGY0 制造)，部分a淀粉(PCS，由Asahi KaseiCorporation制造)等，例如崩解剂，所述崩解剂 与水接触后吸水、溶胀或者在包括芯的活性成分与所用赋形剂之间形成小水道(channel)， 使颗粒崩解。所有的崩解剂均可单独使用或与其它组合。可以根据所用药物的种类和量、 用于释放的特殊的制剂设计，适当选择所用崩解剂的量。例如，基于速释制剂的总重，其量 为约0. 05至约30w/w%，优选为约0. 5至约15w/w%。当速释制剂为口服固体制剂时，制剂中除了含有上述成分之外，还可以任选含有 在固体制剂中惯用的添加剂。添加剂的实例包括粘合剂(例如蔗糖(sucrose)、明胶、粉 末阿拉伯胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮、蒲岚(pullran)、糊精等)、润滑剂(聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石，轻质硅酸酐(例如艾尔 西(aerosil) (NIPP0NAER0SIL))、表面活性剂(例如，阴离子表面活性剂，如烷基硫酸钠；非 离子表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍 生物等)、着色剂(例如焦油系着色剂、焦糖、铁丹、氧化钛、核黄素)，根据需要还可以添加 矫味剂(例如甜味剂、香料等)、吸附剂、防腐剂、湿润剂、防静电剂等。另外还可以添加酒石 酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸等有机酸作为稳定剂。作为上述粘合剂，优选为羟丙基纤维素、聚乙二醇以及聚乙烯吡咯烷酮等。按照通常的制剂的制造技术，将上述各成分混合，根据需要再进行捏合，而后进行成形，可以制备速释制剂。上述的混合可以为常用的方法，例如利用混合、捏合(kneading) 等。具体地讲，例如当将速释制剂形成为颗粒状时，通过与上述缓释制剂的芯的制备方法相 同的方法，使用立式造粒机(verticalgranulator)、万能捏合机(HATA IRON WORKS CO., LTD)、流化床造粒机FD-5S(P0WREX CORPORATION)等将各成分混合之后，通过湿式挤压造粒 法、流动床造粒法等进行造粒，藉此可以制备速释制剂。对于这样得到的速释制剂和缓释制剂，可以作为原形式或者与合适的制剂辅料一 起通过惯用的方法分别进行药物制剂化之后，分别制备同时或者间隔一定时间组合给药的 制剂。或者，两种制剂也可以以原形式或者与合适的制剂辅料一起制成单一口服制剂形式 (例如颗粒剂、细颗粒剂、片剂、胶囊)。也可以将两种颗粒或细颗粒状的制剂填充至同一口 服胶囊中。[3]舌下剂、含剂或口腔迅速崩解剂以及其制备舌下剂、含剂或口腔迅速崩解剂可以是如片剂的固体制剂，也可以是口腔粘膜片 (膜)(oral mucosal patch (film))。舌下剂、含剂或口腔迅速崩解剂优选为含有本发明的化合物或组合用药物以及赋 形剂的制剂。制剂还可以含有润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水分散性聚合物、稳定剂等辅助 齐U。另外，为了促进吸收以及提高生物利用率，制剂中还可以含有环糊精或者环糊 精衍生物(例如羟丙基_ 0 _环糊精等)。上述赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖(saccharose)、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、 轻质硅酸酐等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等，优选为硬 脂酸镁以及胶态二氧化硅。等渗剂的实例包括氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨糖醇、乳 糖、蔗糖(saccharose)、甘油以及尿素，尤其优选为甘露醇。作为亲水性载体，可例举如结晶 纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、轻质硅酸酐、硅酸、磷酸二钙、碳酸钙等溶胀亲 水性载体，优选为结晶纤维素(例如微晶纤维素等)。作为水分散性聚合物，可举例如树胶 (例如黄芪胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶)、藻酸盐(例如海藻酸钠)、纤维素衍生物(例如、甲 基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、明胶、水溶性 淀粉、聚丙烯酸(例如卡波姆)、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡 波非、抗坏血酸棕榈酸盐等，优选为羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、藻酸盐、明胶、羧甲基纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮以及聚乙二醇，尤其优选为羟丙基甲基纤维素。作为稳定剂，可例举 如半胱氨酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、柠檬酸、碳酸钠、抗坏血酸、甘氨酸、亚硫酸盐钠等，特 别优选为柠檬酸和抗坏血酸。可以通过本身已知的方法混合本发明的化合物或组合用药物组合用药物以及赋 形剂，来制备舌下剂、含剂或口腔迅速崩解剂。另外，如果需要也可以添加上述辅助剂，如润 滑齐IJ、等渗齐IJ、亲水性载体、水分散性聚合物、稳定齐IJ、着色齐IJ、甜味剂、防腐剂等。将上述成 分同时或间隔一定时间混合之后，将化合物压片制得舌下剂、含剂或口腔迅速崩解片。为了 得到适当的硬度，也可以在压片过程的前后根据需要使用水或醇等溶剂使之加湿或湿润， 之后再进行干燥。在口腔粘膜片(膜)的制备中，使本发明的化合物或组合用药物以及上述的水分 散性聚合物(优选为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、赋形剂等溶解于溶剂如水中，之 后使所得的溶液铸形(cast)成膜。另外，也可以在制剂中添加添加剂如增塑剂、稳定剂、抗
116氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、甜味剂等。为了给予膜适当的弹性，可以添加聚乙二醇、丙 二醇等二醇，为了提高膜与口腔被覆粘膜的粘附性，可以添加生物粘附性聚合物(例如聚 卡伯菲尔(polycarbophile)、卡伯波)。铸形可以如下进行，即将溶液浇注在非粘附性表面 上，使用如刮墨刀的刮刀将溶液扩展成均一厚度(优选为大约10至1000微米)，之后干燥 溶液形成膜。这样形成的膜可以在室温下或加热下干燥，之后将其切成具有需要表面积的 小片。优选的口腔迅速崩解剂可例举如固态网络状的速释制剂，其中含有本发明的化合 物或组合用药物，以及对本发明的化合物或组合用药物为惰性的水溶性或水不溶性载体。 所述网络状体通过将溶剂从固态组合物中升华而得，所述固态组合物包括将本发明的化合 物或组合用药物溶于适当溶剂中而得的溶液。除了本发明的化合物或组合用药物，在口腔迅速崩解剂的组合物中可优选含有基 质形成齐U (matrix-forming agent)禾口第二种成分。基质形成剂的实例包括明胶、糊精以及动物或植物的蛋白质，所述植物蛋白来自 和大豆、小麦、洋车前子等；粘性物质如阿拉伯胶、瓜耳胶、琼脂、黄原胶等；多糖；藻酸盐； 羧甲基纤维素；角叉藻聚糖；葡聚糖；果胶；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；来自明胶-阿 拉伯胶络合物的物质等。基质形成剂还包括糖类如甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖等 糖类；环糊精等环状；磷酸钠、氯化钠、硅酸铝等无机盐；具有2至12个碳原子的氨基酸，如 甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙 氨酸等。可在凝固之前，将一个或多个基质形成剂掺入至溶液或混悬液中。所述基质形成 剂可以以加入到表面活性剂的形式存在，也可以以不含表面活性剂的形式存在。所述基质 形成剂除了可以形成基体之外，还有助于在溶液或混悬液中维持本发明的化合物或组合用 药物的扩散状态。所述组合物可以含有第二种成分，如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增稠剂、着色 剂，PH调节剂、香料、甜味剂、掩味剂等。作为合适的着色剂，可例举如氧化铁红、黑和黄， ERIS和EVERALD公司的FD&C Blue No. 2以及FD&C Red No. 40等FD&C染料等。合适的香 料的实例包括薄荷、红莓、甘草、桔子、柠檬、葡萄汁、焦糖、香草、草莓、葡萄香料以及它们的 组合。合适的PH调节剂的实例包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸和马来酸。合适的甜味剂的 实例包括阿司帕坦、乙酰舒泛K以及甜蛋白。合适的掩味剂的实例包括碳酸氢钠，离子交换 树脂、含化合物的环糊精、吸附剂以及微囊阿朴吗啡。制剂中通常以约0. 1至约50%重量的量含有本发明的化合物或组合用药物，优选 为约0. 1至约30%重量，所述制剂(上述的舌下片、含剂等)可以使90%或更多的本发明 的化合物或组合用药物，在约1至约60分钟之间、优选为约1分钟至约15分钟之间、更优 选为约2分钟至约5分钟之间溶解(水中)，或者是在放置于口腔后约1至约60秒、优选为 约1至约30秒、更加优选为约1至约10秒崩解的口腔迅速崩解剂。基于制剂的总重，上述赋形剂的含量为约10至约99%重量，优选为约30至约 90%重量。相对于制剂的总重，环糊精或环糊精衍生物的含量为约0至约30%重 量。基于制剂的总重，润滑剂的含量为约0. 01至约10%重量，优选为约1至约5重量％。 基于制剂的总重，等渗剂的含量为约0. 1至约90%重量，优选为约10至约70%重量。相对于制剂的总重，亲水性载体的含量为约0. 1至约50%重量，优选为约10至约30%重量。相 对于制剂的总重，水分散性聚合物的含量为约0. 1至约30%重量，优选为约10至约25%重 量。相对于制剂的总重，稳定剂的含量为约0. 1至约10%重量，优选为约1至约5%重量。 根据需要，上述制剂中还可以含有着色剂、甜味剂、防腐剂等添加剂。本发明的组合制剂的剂量根据本发明的化合物的种类、年龄、体重、病症、制剂形 式、给药途径、给药周期等不同而不同。本发明的化合物的剂量根据给药对象、靶器官、病症、给药途径等不同而不同，口 服给药时，一般给予癌症患者(体重记为60kg)约0. 1至约lOOmg的每日剂量，优选为约1.0 至约50mg，更加优选为约1. 0至约20mg。胃肠外给药时，化合物的单次剂量根据给药对象、 靶器官、病症、给药途径等不同而不同，当为注射剂时优选的是，通过静脉注射以约0. 01至 约30mg的每日剂量、优选为约0. 1至约20mg的每日剂量、更加优选为约0. 1至约10mg的 每日剂量给予癌症患者(体重记为60kg)所述化合物。对于其它动物种属，可以给予换算 成每60kg体重的相应剂量。当然，所述剂量根据上述各条件而有所变动；有时少于上述剂 量即可满足需要，有时则需要给予超出上述范围的剂量。只要不引起不良反应，可以将组合用药物的剂量设定在任何范围。组合用药物的 每日剂量根据疾病的程度，给药对象的年龄、性别、体重以及感受性，给药周期和间隔，药物 制剂的性状、配方、种类以及活性成分等的不同而不同，没有特别的限定。例如，当为口服给 药时，药物剂量为约0. 001 M 2000mg，优选为约0. 01至500mg,更加优选为约0. 1至lOOmg ； 通常该剂量每日分1至4次给予。当给予本发明的药物制剂时，可以同时给予本发明的化合物和组合用药物。或者 先给予组合用药物再给予本发明的化合物，或者先给予本发明的化合物再给予组合用药 物。当以一定的间隔给予两者时，所述间隔根据给予的活性成分、剂型以及给药途径的不同 而不同；当先给予组合用药物时，要在给予组合用药物之后1分钟至3天、优选为10分钟至 1天、更加优选为15分钟至1小时内给予本发明的化合物。当先给予本发明的化合物时，要 在给予本发明的化合物后1分钟至1天、优选为10分钟至6小时、更加优选为15分钟至1 小时给予组合用药物。作为优选的给药方法，例如，作为每日的剂量，口服给予约0. 001至200mg/kg剂量 的口服制剂形式的组合用药物，约15分钟之后，胃肠外给予约0. 005至0. 5mg/kg剂量的胃 肠外制剂形式的本发明的化合物。作为转移素，可使用例如W0 00/24890中记载的人转移素、W0 01/75104中记载的
小鼠或大鼠转移素等。作为人转移素的具体实例包括，含有SEQ ID NO 1所示氨基酸序列中N_端47_54 氨基酸序列的，由8至54个氨基酸残基组成的肽等。所述“含有SEQ ID NO 1所示氨基酸序列中N_端47_54氨基酸序列的，由8至54 个氨基酸残基形成的肽”，只要它是含有SEQ ID NO :1所示氨基酸序列中N-端47-54氨基 酸序列的，由8至54个氨基酸残基形成的肽，就可以是任意的肽，但是意味着这些肽具有 基本上相同的生理活性(例如，受体结合活性、信号转导作用、提高糖水平的作用、促进胰 高血糖素分泌的作用、促进尿生成作用等)。具体地讲，使用所使用下述肽等(i)肽，具有 SEQID N0 :1所示的氨基酸序列，(ii)肽，在C端具有SEQ ID NO 1所示氨基酸序列的N-端
11847-54氨基酸序列、由8至54个氨基酸残基组成。更加具体地讲，所用人转移素包括下述等(i)肽，由SEQ ID NO :1所示氨基酸序 列组成(人转移素54 (1-54))，(ii)肽，由SEQ ID NO :1所示氨基酸序列中N-端40-54氨 基酸序列组成(人转移素15(40-54) ；SEQ ID NO 15)，(iii)肽，由SEQ ID NO :1所示氨基 酸序列中N-端45-54氨基酸序列组成(人转移素10(45-54) ；SEQ ID NO 16)，(iv)肽，由 SEQ ID NO :1所示氨基酸序列中N-端46-54氨基酸序列组成(人转移素9 (46-54) ；SEQ ID NO 17)，(v)肽，由SEQ ID N0:1所示氨基酸序列中N-端47-54氨基酸序列组成(人转移 素 8 (47-54) ； SEQ ID NO: 18)等。作为小鼠转移素(A)，使用例如(i)肽，含有SEQ ID NO 3所示氨基酸序列中N_端 134-141氨基酸序列、由8至52个氨基酸残基组成。所用小鼠转移素(A)的更具体的实例 包括下述等(i)肽，由SEQ ID NO :3所示氨基酸序列的N-端90-141氨基酸序列组成，(II) 肽，由SEQ ID NO 3所示氨基酸序列的N-端132-141氨基酸序列组成，(III)肽，由SEQ ID NO 3所示氨基酸序列的N-端127-141氨基酸序列组成。作为小鼠转移素(B)，使用例如(i)肽，含有SEQ ID NO 5所示氨基酸序列中N_端 138-145氨基酸序列、由8至52个氨基酸残基组成。所用小鼠转移素(B)的更具体的实例 包括(i)肽，由SEQ ID NO :5所示氨基酸序列中N-端94-145氨基酸序列组成，等等。作为大鼠转移素，使用例如(i)肽，含有SEQ ID NO :7所示氨基酸序列中N-端 112-119氨基酸序列，由8至52个氨基酸残基组成。所用大鼠转移素的更具体的实例包括 下述等(i)肽，由SEQ ID N0:7所示氨基酸序列中N-端68-119氨基酸序列组成，(ii)肽， 由SEQ ID NO :7所示氨基酸序列中N-端110-119氨基酸序列组成，(iii)肽，由SEQ ID NO: 7所示氨基酸序列中N-端105-119氨基酸序列组成。本说明书中出现的转移素遵循描述肽的惯例来表示，N-端(氨基端)在左手侧， C-端(羧基端)在右手侧。SEQ ID NO :1所示肽中，C-端为羧基(-C00H)、羧酸盐(-C00-)、 酰胺(_C0NH2)以及酯(-C00R)的任一种形式。在此R所示酯基的具体实例包括Cm烷基 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；C3_8环烷基如环戊基、环己基等；C6_12芳基如苯基、 a -萘基等 ’C7_14芳烷基如苯基-Ci_2烷基等，可例举如苄基、苯乙基等；a -萘基烷基 如a-萘甲基等；作为口服用酯常用的新戊酰氧甲基等。另外，所述转移素包括下列肽，其中N-端蛋氨酸残基的氨基被保护基保护(例 如Cm酰基如C2_6烷酰基等，可例举如甲酰基、乙酰基等)；肽，其中N-端部分在体内断开， 谷酰基因此被焦谷氨酰化(pyroglutaminated)；肽，其中分子内氨基酸侧链的取代基(例 如，-0H、-SH、氨基、咪唑基、B引哚基、胍基等)被适当的保护基(例如酰基如C2_6烷酰基 等，可例举如甲酰基、乙酰基等)保护；或者复合肽，例如与糖链结合的糖肽。对于本发明的转移素的盐，优选为与生理学可接受的酸(例如，无机酸或有机酸) 或碱(例如，碱金属盐)形成的盐等，尤其优选为生理学可接受的酸加成盐。这些盐的实例 包括，例如与无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐；与有机酸(例如乙酸、甲 酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸) 形成的盐等。作为编码转移素的DNAs，使用例如在W0 00/24890中公开的编码的人转移素的 DNAs，在W0 01/75104中公开的编码小鼠或大鼠转移素的DNAs等。[2756]编码转移素的DNAs可以是基因组DNA、基因组DNA文库、上述的来自于细胞和组织 的cDNA、来自于上述细胞和组织的cDNA文库以及合成DNA的任一种。文库中使用的载体 (vector)可以是噬菌体、质粒、粘粒以及噬菌粒的任一种。DNA也可以使用由上述细胞和组 织制备的总RNA或mRNA部分通过逆转录聚合物酶链反应(以下简称为RT-PCR)直接扩增。作为编码人转移素、小鼠转移素前体(A)、小鼠转移素前体(B)或大鼠转移素前体 的 DNA，只要它们均是含有 SEQ ID N0:2、SEQ ID NO :4、SEQID N0:6 或 SEQ ID NO :8 中任一 种所示碱基序列的DNA，或者具有可以与SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6或SEQ ID NO :8中任一种所示碱基序列在高度严格条件下杂交的碱基序列，并编码人转移素、小鼠 转移素(A)、小鼠转移素(B)或者大鼠转移素的DNA，则可以是任一种。作为可以与SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 或 SEQ IDNO 8 中任一种 所示碱基序列在高度严格条件下进行杂交的DNA，其具体实例包括DNAs，所述DNAs含有与 SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ IDNO 6 或 SEQ ID NO :8.中任一种所示的碱基序列具有 至少约70%同源性、优选为至少约80%同源性、更加优选为至少约90%同源性、尤其优选 为至少约95%同源性的碱基序列。碱基序列中的同源性可以在下列条件(期望值=10 ；允许缺口(gap)；过滤=0N ； 匹配得分=1 ；不匹配得分=_3)，使用同源性评算方法NCBIBLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local AlignmentSearch Tool)进tf须ij定。杂交可以通过本身公开的方法或这些方法的改良方法来进行，例如，按照在 Molecular Cloning，2nd(J. Sambrook 等，Cold Spring Harbor Lab.出版，1989)等中的方 法来进行。也可以按照随附的制造者规程中的技术说明书，使用市售的文库。优选的是在 高度严格条件下进行杂交。在此使用的高度严格条件，例如，在钠浓度为约19至40mM、优选为约19至20mM， 温度为约50至70°C、优选为约60至65°C。尤其优选为在钠浓度为约19mM、温度为约65°C 的条件下进行杂交。具体的讲，作为编码由SEQ ID NO 1所示氨基酸序列形成的人转移素的DNA，使用 由SEQ ID NO 2所示碱基序列组成的DNA。因此，对于编码由上述不同氨基酸序列组成的 人转移素的碱基序列，可以从SEQ ID NO 2所示的碱基序列中选择与SEQ ID NO 1所示氨 基酸序列中的各部分氨基酸序列相对应的碱基序列。作为编码包含SEQ ID NO :3所示氨基酸序列的小鼠转移素前体(A)的DNA，使用 由SEQ ID NO: 4所示碱基序列组成的DNA等。因此，对于编码由上述不同氨基酸序列组成 的小鼠转移素前体(A)的碱基序列，可以从SEQ ID NO :4所示的碱基序列中选择与SEQ ID NO 3所示氨基酸序列中的各部分氨基酸序列相对应的碱基序列。作为编码包含SEQ ID NO :5所示氨基酸序列的小鼠转移素前体(B)的DNA，使用 由SEQ ID NO: 6所示碱基序列组成的DNA等。因此，对于编码由上述不同氨基酸序列组成 的小鼠转移素前体⑶的碱基序列，可以从SEQ ID NO :6所示的碱基序列中选择与SEQ ID NO 5所示氨基酸序列中的各部分氨基酸序列相对应的碱基序列。作为编码包含SEQ ID NO 7所示氨基酸序列的大鼠转移素的DNA，使用由SEQ ID NO 8所示碱基序列组成的DNA等。因此，对于编码由上述不同氨基酸序列组成的大鼠转移 素的碱基序列，可以从SEQ ID NO 8所示的碱基序列中选择与SEQ ID NO 7所示氨基酸序列中的各部分氨基酸序列相对应的碱基序列。更加具体地讲，对于由SEQ ID NO 1所示氨基酸序列所组成肽(人转移素 54 (1-54))，使用含有SEQ ID NO 2所示碱基序列的DNA等。对于由SEQ ID NO 1所示氨基酸序列N_端40-54氨基酸序列所组成肽(人转移 素15(40-54) ； SEQ ID NO 15)，使用含有SEQ ID NO 19所示碱基序列的DNA等。对于由SEQ ID NO 1所示氨基酸序列N_端45_54氨基酸序列所组成肽(人转移 素10 (45-54) ；SEQ ID NO 16所示)，使用含有SEQ ID NO 20所示碱基序列的DNA等。对于由SEQ ID NO 1所示氨基酸序列N_端46_54氨基酸序列所组成肽(人转移 素9 (46-54) ；SEQ ID NO 17所示)，使用含有SEQ ID NO 21所示碱基序列的DNA等。对于由SEQ ID NO 1所示氨基酸序列N_端47_54氨基酸序列所组成肽(人转移 素8 (47-54) ；SEQ ID NO 18所示)，使用含有SEQ ID NO 22所示碱基序列的DNA等。作为转移素受体、其肽片段或它们的盐，可以使用例如，在W0 00/24890中公开的 人转移素受体、其肽片段或它们的盐，在W0 01/75104中公开的小鼠或大鼠人转移素受体， 其肽片段或它们的盐等。具体地讲，所述转移素受体包括含有与SEQ ID NO :9、SEQ ID N0:11或SEQ ID NO: 13所示氨基酸序列相同或基本上相同的氨基酸序列的蛋白质等。与SEQ ID NO :9、SEQ ID NO :11或SEQ ID NO 13所示氨基酸序列基本上相同的 氨基酸序列包括，例如，与SEQ ID NO :9、SEQ ID NO 11或SEQ ID NO 13所示氨基酸序列 具有至少约70%同源性、优选为至少约80%同源性、更加优选为至少约90%同源性、最优 选为至少约95%同源性的氨基酸序列。氨基酸序列的同源性可以在下列条件(期望值=10 ；允许缺口 ；矩阵=BL0SUM62 ； 过滤=OFF)，使用同源性评算方法 NCBI BLAST (NationalCenter for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)进行测定。作为具有与SEQ ID NO :9、SEQ ID NO :11或SEQ ID NO 13所示氨基酸序列基本 上相同的氨基酸序列的蛋白质，优选为具有与SEQ ID NO :9、SEQ ID NO 11或SEQ ID NO 13所示氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列，以及具有与由SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:11 或SEQ ID NO :13所示氨基酸序列组成的蛋白质基本上相同性质活性的蛋白质等。作为“基本上相同性质的活性”可例举如配体结合活性、信号转导活性等。“基本 上相同性质”表示它们活性的性质相当。因此活性如配体结合活性、信号转导活性等优选为 相当(例如，约0. 01至100倍，优选为约0. 1至10倍，更加优选为0. 5至2倍)，但是它们 的活性的水平的程度、定量因素如蛋白质的分子量等也可以不同。活性如配体结合活性、信号转导活性等可以通过本身公知的方法的改良法来测 定，例如可以根据在W0 00/24890或W0 01/75104中公开的配体的确定以及筛选方法进行 测定。作为转移素受体，可以使用包含下述氨基酸序列的蛋白质(1) (i)SEQ IDN0:9、 SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO : 13所示氨基酸序列，其中缺失至少1或2 (优选为约1至约30， 更优选为约1至约10，最优选为数个(1或2))个氨基酸；(ii)SEQ ID NO :9、SEQ ID NO 11或SEQ ID NO :13所示氨基酸序列，其中添加了至少1或2(优选为约1至约30，更加优 选为约1至约10，最优选为数个(1或2))个氨基酸；(iii)SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:11或SEQ ID NO 13所示氨基酸序列，其中插入至少1或2(优选为约1至约30，更加优选为约1 至约10，最优选为数个(1或2))个氨基酸；(iv)EQIDN0:9、SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 13所示氨基酸序列，其中至少1或2(优选为约1至约30，更加优选为约1至约10，最优选 为数个(1或2))个氨基酸被其它氨基酸取代；或者(v)上述氨基酸序列的组合；等等。本说明书中的所述转移素受体遵循描述肽的惯例来表示，即N-端(氨基端)在左 手侧，C-端(羧基端)在右手侧。在包括由SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:11或SEQ ID N0:13所 示转移素受体的转移素受体中，C-端可以为羧基(-C00H)、羧酸盐(-C00-)、酰胺(_C0NH2) 以及酯(-C00R)的任一种形式。在此R所示酯基的具体实例包括(V6烷基如甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基等；C3_8环烷基如环戊基、环己基等；C6_12芳基如苯基、a -萘基等；C7_14 芳烷基如苯基-CV2烷基等，可例举如苄基、苯乙基等；a _萘基_(V2烷基如a -萘甲基等； 作为口服用酯常用的新戊酰氧甲基等。当所述转移素受体在C-端之外的其它位置具有羧基(或羧酸盐)，所述羧基被酰 胺化或酯化，那么该酰胺或酯也包含在本发明的受体蛋白质中。此时，酯基可以使用与上述 C-端酯相同的基团。另外，所述转移素受体包括下列其中N-端蛋氨酸残基的氨基被保护基保护(例 如酰基如C2_6烷酰基等，可例举如甲酰基、乙酰基等)的那些；其中N-端部分在体内断 开，因此形成的谷氨酰基被焦谷氨酰化(pyroglutaminated)的那些；其中分子内氨基酸侧 链的取代基(例如，-0H、-SH、氨基、咪唑基、喷哚基、胍基等)被适当的保护基(例如酰 基如C2_6烷酰基等，可例举如甲酰基、乙酰基等)保护的那些；或者缀合蛋白质，例如与糖链 结合的糖蛋白。转移素受体的具体实例包括由SEQ ID NO 9所示氨基酸序列组成的人转移素受 体，由SEQ ID NO: 11所示氨基酸序列组成的大鼠转移素受体，由SEQ ID N0:13所示氨基酸 序列组成的小鼠转移素受体等。只要转移素受体的肽片段(以下，有时简称为肽片段)为上述的转移素受体的肽 片段，它可以是任一种肽；可例举如转移素受体蛋白质分子中具有暴露在细胞膜外的部位、 并具有配体结合活性的肽片段。具体地讲，作为由SEQ ID NO :9、SEQ ID NO :11或SEQ ID NO 13所示氨基酸序列 组成的转移素受体的肽片段，是含有在疏水制图分析(hydrophobic plotting analysis) 鉴定为细胞外结构域(亲水结构域)的部分的肽。也可以使用部分含有疏水结构域的肽。 另外，所述肽可以分别含有各个结构域也可以同时含有多个结构域。在转移素受体中，优选的肽片段是具有上述构成转移素受体的氨基酸序列中的至 少20个氨基酸、优选为至少50个氨基酸、尤其优选为至少100个氨基酸的肽。肽片段可以是具有上述氨基酸序列的肽，其中至少1或2(优选为约1至约10，更 优选为数个(1或2))个氨基酸缺失；其中，添加了至少1或2(优选为约1至约10，更加优 选为数个(1或2))个氨基酸；或者其中至少1或2(优选为约1至约10，更加优选为数个 (1或2))个氨基酸被其它氨基酸取代。在肽片段中与上述转移素受体同样，其C端可以是羧基(-C00H)、羧酸盐(_C00_)、 酰胺(_C0NH2)以及酯(-C00R)的任一种形式。另外，与上述转移素受体的相同，肽片段包括下列肽，其中N-端蛋氨酸残基的氨基被保护基保护；其中N-端部分在体内断开，因此形成的谷氨酰基被焦谷氨酰化的那些; 其中分子中氨基酸侧链的取代基被适当的保护基保护的那些；或者缀合肽，例如与糖链结 合的糖肽。对于转移素受体或肽片段的盐，优选为与生理学可接受的酸形成的盐，尤其优选 为生理学可接受的酸加成盐。这些盐的实例包括，例如与无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、 硫酸)形成的盐；与有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬 酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的盐等。作为编码转移素受体或其肽片段的DNA，可例如在W0 00/24890中公开的编码人 转移素受体或其肽片段的DNA，在W0 01/75104中公开的编码小鼠或大鼠、人转移素受体其 肽片段的DNA等。编码转移素受体或其肽片段的DNAs可以是基因组DNA、基因组DNA文库、上述的来 自于细胞和组织的cDNA、来自于上述细胞和组织cDNA文库以及合成DNA的的任一种。文库 中使用的载体可以是噬菌体、质粒、粘粒以及噬菌粒的任一种。DNA也可以使用由上述细胞 和组织制备的总RNA或mRNA部分通过逆转录聚合物酶链反应(以下简称为RT-PCR)直接 扩增。具体地讲，作为编码人转移素受体、小鼠转移素受体或大鼠转移素受体的DNA，只 要该DNA是含有SEQ ID N0:10、SEQ ID N0:12或SEQ IDNO :14所示的各碱基序列的DNA, 或者该DNA含有可与SEQ ID NO :10、SEQ ID NO : 12或SEQ ID NO 14所示碱基序列在高 度严格条件下杂交的碱基序列，并且编码的受体与由SEQ ID NO :10、SEQ ID NO 12或SEQ IDN0 14所示氨基酸序列组成的人转移素受体、小鼠转移素受体或大鼠转移素受体具有基 本上相同性质的活性(例如，配体结合活性、信号转导活性等)。作为与SEQ ID NO :10、SEQ ID NO 12或SEQ ID NO 14中的任一种所示的碱基 序列杂交的DNA，其具体实例包括DNAs，所述DNAs含有与SEQ ID NO 10、SEQ ID N0:12或 SEQ ID NO :14中任一种所示的碱基序列具有至少约70%同源性、优选为至少80%同源性、 更加优选为至少90%同源性、最优选为至少95%同源性的碱基序列。碱基序列中的同源性可以在下列条件(期望值=10;允许缺口 ；过滤=0N;匹 配得分=1 ；不匹配得分=-3)，使用同源性评算方法NCBIBLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local A1 ignmentSearch Tool)进tf须ij定。杂交可以通过本身公开的方法或这些方法的改良方法来进行，例如，按照在 Molecular Cloning，2nd(J. Sambrook 等，Cold Spring Harbor Lab.出版，1989)等中的方 法来进行。也可以按照随附的制造者规程中的技术说明书，使用市售的文库。优选的是在 高度严格条件下进行杂交。在此使用的高度严格条件，例如，在钠浓度为约19至40mM、优选为约19至20mM， 温度为约50至70°C、优选为约60至65°C。最优选为在钠浓度为约19mM、温度为约65°C的 条件下进行杂交。更加具体地讲，作为编码由SEQ ID NO 9所示氨基酸序列组成的人转移素受体的 DNA，使用由SEQ ID NO 10碱基序列组成的DNA。作为编码由SEQ ID NO 11所示氨基酸序列组成的大鼠转移素受体的DNA，使用由 SEQ ID NO: 12所示碱基序列组成的DNA。
123[2799]作为编码由SEQ ID NO 13所示氨基酸序列所组成小鼠转移素受体的DNA，使用由 SEQ IDNO 14所示碱基序列组成的DNA。通过W0 00/24890或W0 01/75104中公开的方法，可以得到转移素受体、其肽片段 或它们的盐，以及编码转移素受体或其肽片段的DNAs。以下，将在实施例、制剂实施例和测试实施例中更加详细地说明本发明，但是这些 并不是限定，也可以在本发明范围内做任意的变化。在下述实施例中，“室温”通常是指约10°C至35°C的温度。对于百分率，以mol/ mol%表示收率，以vol%表示在色谱法中使用的溶剂，其它方面以表示。在质子匪R 光谱中，0H、NH质子等较宽并不能确认的在数据中不显示。说明书中所用其它缩略词的意义如下。缩略词意义10^, CSNH 10-位 C-端 _C0NH2 被 _CSNH2 取代1^2, CH2NH 1-与 2-位之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代2^3, CH2NH 2-与 3-位之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代3^4, CH2NH 3-与 4-位之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代4^5, CH2NH 4-与 5-位之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代6^7, CSNH 6_ 与 7_ 位之间的-C0NH-键被-CSNH-键取代6^7, NHC0 6_ 与 7_ 位之间的-C0NH-键被-NHC0-键取代6^7, CH2NH 6-与 7-位之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代6^7, CH20 6-与 7-位之间的-C0NH-键被 _CH20_ 键取代7^8, CH2NH 7-与 8-位之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代8^9, CH2NH 8-与 9-位之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代9^10, CH2NH 9-与 10-位之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代Abu: 2-氨基丁酸Ac:乙酰基Acp:6_氨基己酸AcOEt:乙酸乙酯AcOH:乙酸Aib a -氨基异丁酸Ala(2_Qui) :2_ 喹啉基丙氨酸Ala(3_Bzt) :3_苯并噻吩基丙氨酸Alb 合欢氨酸2-氨基-3-脲基丙酸Arg(Ac) 乙酰基精氨酸Arg(Boc2, Me)-二-叔-丁氧基羰基-N。-甲基精氨酸Arg(Et) 乙基精氨酸Arg(Me) 甲基精氨酸Arg(asyMe2)或 Arg (Me2) asym 不对称-N。’。- 二甲基精氨酸Arg(symMe2)或 Arg(Me2)sym:对称-N。’。' _ 二甲基精氨酸Arg(N02) 甲基精氨酸[2833]Arg(n-Pr) 丙基精氨酸Arg(Tos) :N。_甲苯磺酰基精氨酸Asp(NHMe) 甲基天冬酰胺Asp(Nme2) :N。-二 甲基天冬酰胺AzaGly 氮杂甘氨酸AzaPhe 氮杂苯丙氨酸Aze(2)氮杂环丁烷-2-羧酸日-Ala ^ -丙氨酸Boc:叔-丁氧基羰基Boc20 二 -叔丁基二碳酸酯Br-Z :2_溴苄氧基羰基Bi^ 叔丁基Bzl 苄基CDI:1，1'-羰基二咪唑Cha:环己基丙氨酸CIP 2-氯-1，3- 二甲基咪唑鐺四氟硼酸盐Cit 瓜氨酸Clt树脂-.2-氯三苯甲基树脂C1-Z :2_氯苄氧基羰基Dab :2，4-二氨基丁酸Dap :2，3_ 二氨基丙酸Dap (Ac) :Ne-乙酰基二氨基丙酸Dap (For) :Ne-甲酰基二氨基丙酸Dap (Gly) :Ne -甘氨酰基二氨基丙酸Dap (GnGly) :Ne - (N_胍基甘氨酰基)二氨基丙酸DCM: 二氯甲烷DEA: 二乙胺DIEA:N，N_ 二异丙基乙胺DIPCDI 1，3- 二异丙基碳化二亚胺DMAP :4_ 二甲基氨基吡啶DMF:N，N_ 二甲基甲酰胺EDT:1，2-乙二硫醇Fmoc :9_芴基甲氧羰基For:甲酰基Y-Abu:4_ 氨基丁酸y -MeLeu y -甲基亮氨酸Gn 胍基GuAmb 4_胍基甲基苯甲酰基Har:高精氨酸[2872]Har(Me) 甲基高精氨酸HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBt 1-羟基苯并三唑HONB :N_羟基_5_降冰片烯_2，3_ 二羧酰胺Hph 高苯丙氨酸Hyp 反式-4-羟脯氨酸IndPr :3_(吲哚 _3_ 基)丙酰基Lys(Me2) :NE’、二甲基赖氨酸MBHA 对-甲基二苯甲基胺MeOH:甲醇Mtt 4-甲基三苯甲基N ((CH2) 3Gn) Gly :N_ (3_ 胍基丙基)甘氨酸Nal(l) :1-萘基丙氨酸Nal(2) :2_萘基丙氨酸Nar 正精氨酸(norarginine)Nar (Me) 甲基正精氨酸Nle 正亮氨酸NMeArg :Na-甲基精氨酸NMeAsn :Na-甲基天冬酰胺NMeLeu :Na_ 甲基亮氨酸NMePhe :Na-甲基苯丙氨酸NMeSer :Na_ 甲基丝氨酸NMeTrp :Na-甲基色氨酸NMeTyr :Na-甲基酪氨酸Nva:正缬氨酸Orn 鸟氨酸Orn (Mtt) :Ns-(4_甲基三苯甲基)鸟氨酸PAL:5-(4_(9-芴基甲氧羰基)氨基甲基3，5_ 二甲氧基苯氧基)戊酸Pbf =2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃_5_磺酰基pGlu:焦谷氨酸Phe(2Cl) :2_ 氯苯丙氨酸Phe(2F) :2_ 氟苯丙氨酸Phe(3，4Cl2) :3，4_ 二氯苯丙氨酸Phe(3，4F2) :3，4_ 二氟苯丙氨酸Phe (3CFS) :3_三氟甲基苯丙氨酸Phe(3Cl) :3_ 氯苯丙氨酸Phe(3F) :3_ 氟苯丙氨酸Phe(4Cl) :4_ 氯苯丙氨酸Phe (4CN) :4_氰基苯丙氨酸Phe (4F) :4_氟苯丙氨酸 Phe (4Gn) 4-胍基苯丙氨酸 Phe (4NH2) :4_氨基苯丙氨酸 Phe (4N02) 4-硝基苯丙氨酸 Phe (4CN) :4_氰基苯丙氨酸 Phe (F5):五氟苯丙氨酸
PheW (CH20)Gly 在 Phe 与 Gly 之间的-C0NH-键被 _CH20_ 键取代 PheW(CSNH)_NH2 :C_端苯丙氨酰胺(phenylalanylamide)被苯丙氨酰基硫代酰 (phenylalanylthioamide)取 Phg 苯基甘氨酸 PhOH 苯酚 PhSMe 苯甲硫醚
Pic (2) :2_ 氨基 2-哌啶酸(2-aminopipecolinic acid) Pro 脯氨酸
Pya(2) 2-吡啶基丙氨酸 Pya(3) 3-吡啶基丙氨酸 Pya(4) :4_吡啶基丙氨酸
PyAOP (7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸盐 PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸盐 PyBrop 溴-三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸盐 Sar :N-甲基甘氨酸 Ser(Ac) 0-乙酰基丝氨酸 Ser (Me) 0~甲基丝氨酸 Thi 2-噻吩基丙氨酸 Tic :1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸 TIS 三异丙基硅烷 Tie 叔-亮氨酸 Tos 甲苯磺酰基 Trp (For) :Nin-甲酰基色氨酸 Trt 三苯甲基 Tyr(Me) 0-甲基酪氨酸
TyrW (CH2NH)Asn 在 Tyr 与 Asn 之间的-C0NH-键被 _CH2NH_ 键取代 TFA:三氟乙酸 TFE 三氟乙醇
Z 苄氧基羰基
在说明书禾口附图 中，按照IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclaturd生物化学命名委员会)或技术领域的惯用代码来使用碱基和 氨基酸的代码，如下所示。对于有光学异构体的氨基酸，如没有特殊限定均指L型。 [2946] DNA 脱氧核糖核苷酸
127[2947]cDNA 互补脱氧核糖核酸A 腺嘌呤T 胸腺嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶Y 胸腺嘧啶或胞嘧啶N 胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或鸟嘌呤R 腺嘌呤或鸟嘌呤M 胞嘧啶或腺嘌呤W 胸腺嘧啶或腺嘌呤S 胞嘧啶或鸟嘌呤RNA 核糖核酸mRNA 信使核糖核酸dATP 脱氧腺苷三磷酸dTTP:脱氧胸苷三磷酸dGTP 脱氧鸟苷三磷酸dCTP 脱氧胞苷三磷酸ATP 腺苷三磷酸EDTA:乙二胺四乙酸SDS 十二烷基硫酸钠TFA:三氟乙酸EIA 酶免疫测定Gly或G:甘氨酸Ala或A 丙氨酸Val或V:缬氨酸Leu或L 亮氨酸lie或I:异亮氨酸Ser或S:丝氨酸Thr或T:苏氨酸Cys或C:半胱氨酸Met或M:蛋氨酸Glu或E 谷氨酸Asp或D 天冬氨酸Lys或K 赖氨酸Arg或R:精氨酸His或H:组氨酸Phe或F:苯丙氨酸Tyr或Y:酪氨酸Trp或W:色氨酸
128[2986]Pro或P 脯氨酸Asn或N 天冬酰胺Gin或Q 谷氨酰胺pGlu 焦谷氨酸说明书中序列表中的序列编号分别表示下述的序列。SEQ ID NO 1显示人源转移素(转移素)的氨基酸序列。SEQ ID NO 2编码人转移素的DNA的碱基序列。SEQ ID NO 3小鼠转移素前体(A)的氨基酸序列。SEQ ID NO 4显示了编码小鼠转移素前体(A)的DNA的碱基序列，该碱基序列包含在转化体大 肠杆菌(Escherichia coli)DH10B/pCMV-mKiSS-l 所携带的质粒 pCMV-mKiSS-l 中。SEQ ID NO 5显示了小鼠转移素前体⑶的氨基酸序列。SEQ ID NO 6显示了编码小鼠转移素前体⑶的DNA的碱基序列，所述碱基序列包含在转化体 大肠杆菌 DH5 a /pCR2. l-mKiSS-l. 4A 所携带的质粒 pCR2. 1-mKiSS-l. 4A 中。SEQ ID NO 7显示了大鼠源转移素前体氨基酸序列。SEQ ID NO 8显示了编码大鼠转移素前体的DNA碱基序列。SEQ ID NO 9显示了人0T7T175(转移素受体)的氨基酸序列。SEQ ID NO 10显示了编码人0T7T175 (转移素受体)的DNA的碱基序列。SEQ ID NO 11显示了大鼠0T7T175(转移素受体)的氨基酸序列。SEQ ID NO 12显示了编码大鼠0T7T175 (转移素受体)的DNA的碱基序列。SEQ ID NO 13显示了小鼠0T7T175(转移素受体)的氨基酸序列。SEQ ID NO 14显示了编码小鼠0T7T175 (转移素受体)的DNA的碱基序列。SEQ ID NO 15显示了人转移素15(40-54)的氨基酸序列。SEQ ID NO 16显示了人转移素10(45-54) (MS10)的氨基酸序列。
129[3023]SEQ ID NO 17显示了人转移素9 (46-54)的氨基酸序列。SEQ ID NO 18显示了人转移素8 (47-54)的氨基酸序列。SEQ ID NO 19显示了编码人转移素15 (40-54)的DNA的碱基序列。SEQ ID NO 20显示了编码人转移素10 (45-54)的DNA的碱基序列。SEQ ID NO 21显示了编码人转移素9 (46-54)的DNA的碱基序列。SEQ ID NO 22显示了编码人转移素8 (47-54)的DNA的碱基序列转化体大肠杆菌DH10B/pCMV-mKiSS-l于2000年1月24日保存在位于日本， 茨城县筑波市东1 丁目1番地1中央第6 (邮政编码305-8566)的独立行政法人产业 技术综合研究所专利生物保藏中心(前通商产业省工业技术院生命工业技术研究所) (International Patent Organisms Depository, NationalInstitute of Advanced Industrial Science and Technology (the former Ministry ofInternational Trade and Industry, Agency of Industrial Science andTechnology， National Institute of Bioscience andhumanTechnology (NIBH))，located at central 6，l-l-lHigashi， Tsukuba，Ibaraki (postal code 305-8566)，Japan)，保藏号为 FERM BP-7003 ；于 1999 年 12 月16日保藏在位于日本大阪府大阪市淀川区十三本町2-17-85的发酵研究所(Institute for Fermentation(IF0), located at 2-17-85Juso_Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan)，保藏号为 IF0 16348。转化体大肠杆菌DH5 a /pCR2. l-mKiSS-l. 4A于2000年3月6号保藏在位于在位 于日本，茨城县筑波市东1 丁目1番地1中央第6 (邮政编码305-8566)的独立行政法人产 业技术综合研究所专利生物保藏中心(前通商产业省工业技术院生命工业技术研究所)， 保藏号为FERM BP-7073 ；于2000年2月16日保藏于位于日本大阪府大阪市淀川区十三本 町2-17-85的发酵研究所，保藏号为IF0 16360。在本发明中将Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (SEQ IDN0 16) 记为转移素10 (转移素10)，即MS10。在后述的实施例中，MS10中N-端的Tyr以及C-端的Phe分别记为1与10位。Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH21 2 3 4 5 6 7 8 9 10例如，化合物编号79 (实施例1)的[恥1!10]1^10表示1^10中(-端？1^(10-位) 被Hph取代的肽。例如，化合物编号4的des⑴-MS10表示N-端Tyr (1_位)缺失的肽。例如，化合物编号53的des (1-3) -Fmoc-MSlO表示肽，该肽中N-端Tyr-Asn-Trp (1 至3-位)缺失，并且4-位Asn的氨基被修饰并被Fmoc保护。[实施例1][3045](合成方法A) [Hphl0]MS10 (化合物编号79)的制备使用Fmoc-Hph-PAL 树脂 51mg(sub. 0. 39mmol/g)，该树脂通过将 Fmoc-Hph 引入 至市售PAL树脂所得，利用多功能多肽合成仪ACT-396延长肽链，得到Tyr (Bu1) Asn (Trt) Trp (Boc)Asn(Trt) Ser (Bu')PheGlyLeuArg(Pbf)Hph-PAL Wla向 18. 2mg 的该树脂中，加入 200 ii L的TFA/PhSMe/间甲酚/TIS/EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)，将混合物振荡2小时。再将乙醚 加入至反应溶液中，将所得沉淀离心，除去上清液。将该过程反复多次进行清洗。将残留物 用含水乙酸溶液提取，过滤提取物以除去树脂。之后，使用利用了 YMCD-0DS-5-ST S-5120A 柱(20X 150mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B :73/27_63/37比例的洗脱液A:0. TFA-水以及洗脱液B 含0. 1 % TFA的乙腈，进行线型浓度梯度洗脱。收集含有产物的馏分， 将其低压冻干得到2. 6mg的白色粉末。质谱(M+H)+1316.5(计算值 1316. 7)HPLC 的洗脱时间20. 6min洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线型浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈作为洗脱液B(35mins.)流速1. 0ml/min.[实施例2](合成方法B) [Trp (For) 10]MS10 (化合物编号186)的制备使用379mg 的 Fmoc-Arg(Pbf)_0_Clt 树脂(sub. 0. 33mmol/g)，所述树脂通过将 Fmoc-Arg(Pbf)-0H引入至市售2-氯三苯甲基氯化物树脂(Clt树脂，1. 33mmol/g)而得， 在 ABI 433A 上延长肽链，得到 540mg 的 Boc-Tyr (Bu') Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') PheGlyLeuArg (Pbf)-0-Clt 树脂。向 270mg 该肽中加入 lOmL 的 Ac0H/TFE/DCM(l/l/8)，将该 混合物振荡30分钟。之后通过过滤除去树脂，将溶剂浓缩并将残留物溶解于AcOEt。再将溶 液用饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2S04进行干燥后将溶剂浓缩，向残留物中加入乙醚_石油 醚得到 68mg 为 Boc-Tyr (Bu') Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') PheGlyLeuArg (Pbf) -OH 的沉淀物。向 22mg 肽中加入 4mg 的 HC1 H-Trp (For) _NH2 (由 Boc-Trp (For) _NH2 与 9. 7N HC1/ 二噁烷在0°C处理30分钟制得)、10mg的PyA0P、5mg的HOAt以及11 P L的DIEA。将 混合物搅拌15小时。将溶剂浓缩之后，向残留物中加入氯仿_乙醚，得到Boc-Tyr (BiiD Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') PheGlyLeuArg (Pbf) Trp (For) -NH2 的沉淀物。向该肽 中加入lmL的TFA/PhSMe/间甲酚/TIS/EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)，将混合物搅拌2小时。再 向反应溶液中加入乙醚，将所得沉淀物离心，除去上清液。将该过程反复多次进行洗涤。将 残留物用含水乙酸溶液提取，过滤提取物以除去树脂。之后，使用利用了 YMC D-0DS-5-ST S-5120A柱(20 X 150mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B :73/27_63/37比例的洗脱液A 0. 1%TFA-水以及洗脱液B 含0. TFA的乙腈，进行线型浓度梯度洗脱(30分钟)。收 集含有产物的馏分，将其低压冻干得到2. Omg的白色粉末。质谱(M+H)+1369. 3 (计算值 1369. 6)HPLC 的洗脱时间19. 6min洗脱条件[3059]柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(35mins.)流速1.0ml/min[实施例3](合成方法C) [10W，CSNH]MS10 (化合物编号128)的制备将264mg 的 Boc-Phe_NH2 溶解于 20mL 的 THF 中之后，再将 1. 62g 的 Lawesson' s 试 剂加入至该溶液中，之后搅拌24小时。过滤除去不溶物，浓缩溶剂，将浓缩物溶解于AcOEt 中。先用饱和NaHC03水溶液再用饱和NaCl水溶液的方法洗涤溶液。之后用Na2S04干燥，浓缩 溶剂将浓缩物通过快速(flash)柱色谱法纯化。再向其中加入乙醚-石油醚得到275mg(收 率98%)为(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-苯基丙硫基酰胺(BoC-PheW(CSNH)-NH2)的沉 淀物。将42mg的该肽与9. 7N HC1在0°C处理除去Boc之后，与10% DEA/DMF进行处理除去 Fmoc,再采用PyB0P/H0Bt方法进行浓缩，将该过程重复多次得到66mg的Fmoc-LeuArg (Pbf) Phe ^ (CSNH) -NH2 (收率 93 % )。向 17mg 的如实施例 2 制备的 Boc-Tyr (Bu” Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') PheGly-0H 中加入 H-LeuArg (Pbf) Phe卑(CSNH) -NH2 (由 14mg 的 Fmoc-LeuArg (Pbf) Phe ^ (CSNH) _NH2 与 10% DEA/DMF 进行处理制备)、9mg PyBrop、3mg HOAt 以及7mL DIEA，再将该混合物搅拌15小时。浓缩溶剂之后，向其中加入氯仿-乙醚得到沉 淀。向其中的 10mg 产物中加入 100 iiL TFA/PhSMe/ 间甲酚/TIS/EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)， 在将混合物搅拌2小时。向反应溶液中加入乙醚，将所得的沉淀物离心，除去上清液。将该 过程重复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取残留物，将提取物过滤以除去树脂。之后， 使用利用了 YMCD-0DS-5-ST S-5 120A柱(20 X 150mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B 72/28-62/38比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. TFA的乙腈，进行线性浓 度梯度洗脱(30分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到1. Omg的白色粉末。质谱(M+H)+1318.4(计算值 1318. 6)HPLC 的洗脱时间21. 8min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1 % TFA的乙腈(35mins.)。流速1.0ml/min[实施例4](合成方法D)[6^7, CH2NH]MS10 (化合物编号163)的制备使用321mg的Fmoc-Phe-PAL树脂，所述树脂通过将Fmoc-Phe引入至市售PAL树 脂而得，在ABI 433A上延长肽链，得到Fmoc-LeuArg (Pbf) Phe-PAL树脂。对于一半体积的 该肽，将 Fmoc-Gly 浓缩得到 190mg 的 Fmoc-GlyLeuArg (Pbf) Phe-PAL 树脂。将 76mg 的产物 脱 Fmoc 保护之后，向其中加入 2mL DMF、50 u L AcOH、46mg Fmoc-Phe-H 以及 8mgNaBH3CN，再 振荡1小时。将树脂洗涤之后，再向其中加入2mL DMF、22 u LDIEA以及18 y L Z_C1，并将混 合物振荡3小时。将树脂洗涤之后，利用ABI433A将肽链延长得到Boc-Tyr (Bu^Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') Phe ^ (CH2NZ)GlyLeuArg(Pbf)Phe_PAL 树脂。在冰冷却下，向15mg 该肽中加入 46 ii L 的 TMS-Br、42 ii L 的 PhSMe、38 u L 间甲酚、18 ii L 的 EDT 以及 227 u L 的TFA，将该混合物搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，再向残留物中加入乙醚，将所得沉淀物离心 并除去上清液。将该过程反复多次进行洗涤。将残留物用含水乙酸溶液提取，将提取物过滤 以除去树脂。之后，使用利用了 YMC D-0DS-5-ST S_5 120A柱(20X 150mm)的制备HPLC，采 用按照洗脱液A/B =72/28-62/38比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1 % TFA 的乙腈，进行线性浓度梯度洗脱(30分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到2. Omg 的白色粉末。质谱(M+H)+1288. 7 (计算值 1288. 7)HPLC 的洗脱时间18. 2min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-0/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(35mins.)流速1.0ml/min(参考实施例1)N-甲基_N，N' -二-Boc-1-脒基吡唑的制备在氮气流下，将60% NaH油液720mg溶解于20mL的无水DMF中，在0°C下加入 5. 59g的市售N，N' -二 -Boc-1-脒基吡唑无水DMF溶液20mL，之后搅拌10分钟。之后向 其中加入1. 68mL甲基碘，将该混合物在室温下搅拌24小时。蒸去溶剂后，将残留物溶解在 AcOEt中并用IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤溶液。用Na2S04 之后进行干燥，将溶剂浓缩并利用采用了硅胶60 (200mL)的快速柱色谱法(乙酸乙酯/正 己烷=1/4)纯化浓缩物得到5. 35g(收率91.6% )的N-甲基-N,N' - 二 -Boc-1-脒基吡 唑.匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 00 (br s, 1H), 7. 69 (br s，1H)，6. 42 (dd 1H, J = 2. 7, 1. 5Hz)，3. 25 (s, 3H)，1. 53 (s,9H)，1. 30 (s,9H)元素分析为C15H24N404计算值:C,55. 54 ；H, 7. 46 ；N, 17. 27实验值:C,55. 36 ；H, 7. 48 ；N, 17. 06Rfl :0. 64，Rf2 :0. 79TLC的展开溶剂Rf 1 (乙酸乙酯/正己烷=1/2)，Rf2 (甲醇/氯仿=2/98)HPLC 的洗脱时间26. 7min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-20/80的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(40mins.)流速1.0ml/min(参考实施例2)N-甲基_N，N' -二-Z-1-脒基吡唑的制备在氩气氛下，将60% NaH油液40mg溶解于5mL无水DMF中，在0°C加入380mg的市售N，N' -二-Z-1-脒基吡唑的无水DMF溶液5mL，之后搅拌10分钟。再向其中加入125 y L 甲基碘，将混合物在室温下搅拌15小时。而后蒸去溶剂，将残留物溶解于AcOEt中，再用1N HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤溶液。用Na2S04干燥之后，将溶剂 浓缩得到393mg的粗产物。利用采用了硅胶60 (75mL)的快速柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷 =1/4)从170mg该粗产物纯化得到152mg(收率89. 5% )的N-甲基_N，N' - 二 -Z-1-脒 基吡唑.NMR(300MHz, CDC13) 6 7. 97 (br s，1H)，7. 61 (d，1H，J = 1. 0Hz)，7. 37-7. 32 (m， 4H)，7. 29-7. 26 (m, 4H)，7. 16-7. 13 (m, 2H)，6. 36 (dd, 1H, J = 2. 8，1. 6Hz)，5. 18 (s,2H)， 5. 04(s，2H)，3. 22(s，3H)元素分析为C21H2QN404计算值:C,64. 28 ；H, 5. 14 ；N, 14. 28实验值:C,64. 09 ；H, 5. 24 ；N, 14. 43Rfl :0. 50, Rf2 :0. 86TLC的展开溶剂Rf 1 (乙酸乙酯/正己烷=1/2)，Rf2 (甲醇/氯仿=2/98)HPLC 的洗脱时间28. 9min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-20/80的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(40mins.)流速1.0ml/min[实施例5](合成方法E) [Arg(Me)9]MS10 (化合物编号82)的制备使用480mg的Fmoc-Phe-Rink Amide MBHA树脂，所述树脂通过将Fmoc-Phe引入至 市售的RinkAmide MBHA树脂而得，在ABI 433A上延长肽链，得到1080mg的Boc_Tyr (Bu1) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu')PheGlyLeuOrn (Mtt)Phe-Rink Amide MBHA 树脂。在 540mg的该肽中加入lOmL的TFA/TIS/DCM(1/5/94)并将该混合物振荡50分钟。将该树 脂洗涤之后干燥。向2/5体积的该树脂中加入2mL的DMF、49mg的参考例1所得的N-甲 基-N，N' -二 -Boc-1-脒基吡唑以及87 ii L的DIEA，将该混合物振荡15小时得到220mg的 Boc-Tyr (Bu') Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') PheGlyLeuArg (Boc2，Me) Phe-Rink Amide MBHA 树脂。向 50mg 该肽中，加入 lmL 的 TFA/PhSMe/ 间甲酚 /TIS/EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)，并 将该混合物搅拌2小时。再向反应溶液中加入乙醚，将所得沉淀物离心并除去上清液。将 该过程反复多次进行洗涤。将残留物用含水乙酸溶液提取，将提取物过滤除去树脂。之后， 使用利用了 YMC D-0DS-5-ST S-5120A柱(20 X 150mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B 74/26-64/36比例的洗脱液0. 1 % TFA-水以及洗脱液B 含0. 1%TFA的乙腈，进行线性浓 度梯度洗脱(30分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到10. 5mg的白色粉末。质谱(M+H)+1316.5 (计算值 1316. 7)HPLC 的洗脱时间20. lmin洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)[3115]洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(35mins.)流速1.0ml/min本实施例中将9-位氨基酸转变为甲基化了的Arg时使用的N-甲基_N， N' -二-Boc-1-脒基吡唑是在含甲基化了的Arg的肽的制备中有用的试剂，并 且也用于一般的肽以制备含N"-甲基化了的Arg的肽，其特征在于，使N-甲基-N， N' - 二 -Boc-1-脒基吡唑与肽中的Orn反应，之后进行脱保护。另外，不仅对于实施例所得的含N"-甲基化了的Arg的肽，而且对于一般的肽，通 过将Arg转变为N"-甲基化了的Arg，可以使血中稳定性提高。因此，N"-甲基化了的Arg 的侧链取代基适用于提高血中稳定性的方法，其包括将肽中的Arg转变为N"-甲基化了的 Arg。另外，可以提供提高血中稳定性的方法，其包括将1或2(优选为1)个烷基、优选 为(V4烷基、更加优选为甲基引入至含Arg肽的Arg的侧链。所述含Arg肽包括例如，具有 肽片段的肽，该肽片段的特征在于具有-Arg-XXX-的结构，其中XXX表示在侧链具有任选取 代的芳香族环基的氨基酸，优选为Phe、Trp、Tyr等。含甲基化了的Arg的肽不仅可以使用N-甲基_N，N' - 二 -Boc-l-脒基吡唑 制得，而且还可以使用在参考例2中制备的N-甲基-N，N' - 二-二 -Z-1-脒基吡唑制得。[实施例6](合成方法F) [6^7, CSNH]MS10 (化合物编号166)的制备在10mL 的 DMF 中溶解 503mg 的HC1 H-Gly-OBu、在0°C下加入 1162mg 的Fmoc-Phe、 608mg的H0Bt、1874mg的PyBOP以及784 y L的DIEA，之后搅拌4小时。浓缩溶剂并将浓 缩物溶解于AcOEt中。用IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤该 溶液。之后用Na2S04干燥，将溶剂浓缩并加入乙醚-石油醚，得到作为沉淀物的1.48g(收 率99% )的Fmoc-PheGly-OBut。将250mg的产物溶解于10mL的甲苯之后，向溶液中加 入404mg的Lawesson' s试剂，而后在80°C下搅拌2小时。浓缩溶剂并将浓缩物溶解于 AcOEt。之后用IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤该溶液。用 Na2S04干燥之后将溶剂浓缩，并用快速柱色谱法纯化浓缩物。向洗脱物中加入乙醚_石油 醚得到作为沉淀的207mg(收率80% )的Fmoc-PheW (CSNH)Gly-OBu1。向103mg 的产 物中加入TFA/H20(95/5)，将该混合物搅拌1小时。将溶剂浓缩之后，加入乙醚得到作为 沉淀物的 82. 4mg(收率 90 % )的 Fmoc-PheW (CSNH)Gly-0H。使用 Fmoc-Phe-PAL 树脂， 其通过将Fmoc-Phe引入至市售PAL树脂而得的，利用ABI 433A延长肽链，得到80mg的 Fmoc-LeuArg(Pbf)Phe-PAL树脂，然后该延长物脱Fmoc保护。之后向该树脂中加入35mg 的 Fmoc-Phe屯(CSNH) Gly_0H、47mg 的 PyBropU4mg 的 HOAt 以及 35 ii L 的 DIEA,之后将其 振荡15小时。将树脂洗涤之后，利用ABI 433A延长该肽链得到Boc-TyHBiOAsnCTrt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') Phe^ (CSNH) GlyLeuArg (Pbf) Phe-PAL 树脂。向 15mg 的产物中 加入200 uL的TFA/PhSMe/间甲酚/TIS/EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)，之后再搅拌2小时。向反 应溶液中加入乙醚，将所得的沉淀物离心除去上清液。将该过程反复多次进行洗涤。用含 水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去该树脂。之后使用利用了 YMCD-0DS-5-ST S-5 120A柱(20X 150mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B :77/23_57/43比例的洗脱液0. 1%TFA-水以及洗脱液B:含0. 1%TFA的乙腈，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收 集含有产物的馏分，将其低压冻干得到1. Omg的白色粉末。质谱(M+H)+1318.7 (计算值 1318. 6)HPLC 的洗脱时间20. 8min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(35mins.)流速1.0ml/min[实施例7](合成方法G) [AzaGly7]MS10 (化合物编号176)的制备使用321mg的Fmoc-Phe-PAL树脂，所述树脂通过将Fmoc-Phe引入至市售PAL树脂 而得，在ABI 433A上延长该肽链得到80mg的Fmoc-LeuArg (Pbf) Phe-PAL树脂，由此该延长 物脱Fmoc保护。加入2mL的THF以及16mg的⑶I之后，将该混合物振荡2小时。之后向 混合物中加入6 u L的一水合胼。将该混合物振荡1小时之后将树脂洗涤。向系统中加入 39mg 的 Fmoc-Phe、93mg 的 PyBrop、27mg 的 HOAt 以及 105 ii L 的 DIEA 之后振荡 2 小时。将 该树脂洗涤之后，在ABI 433A上延长该肽链得到Boc-Tyr (Bu1) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (BiOPheAzaGlyLeuArg(Pbf)Phe-PAL 树脂。向 25mg 的产物中加入 imL 的 TFA/PhSMe/ 间甲酚/TIS/EDT(85/5/5/2. 5/2. 5)之后，振荡2小时。向反应溶液中加入乙醚，将所得沉 淀物离心并除去上清液。将该过程反复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将 该提取物过滤除去该树脂。之后使用利用了 YMC D-0DS-5-ST S-5 120A柱(20 X 150mm)的 制备HPLC，采用按照洗脱液A/B =74/26-64/36比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1%TFA的乙腈，进行线性浓度梯度洗脱(30分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压 冻干得到5. 5mg的白色粉末。质谱(M+H)+1303.3(计算值 1303. 6)HPLC 的洗脱时间18. 9min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(35mins.)流速1.0ml/min[实施例8](合成方法H) [D-Tyrl，AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 (化合物编号 232)的制备将 Fmoc-Phe、Fmoc-0rn(Mtt)引入至 4g(0. 55mmol/g)的市售 RinkAmideMBHA 树 脂中制备 Fmoc-0rn (Mtt) -Phe-Rink Amide MBHA 树脂，将 50mL 的 TFA/TIS/DCM(1/5/94)加 入至该树脂中，之后进行振荡50分钟。将树脂进行洗涤之后，向该树脂中加入40mL的DCM 以及2. 27g的参考实施1中制备的N-甲基-N，N' -二 -Boc-1-脒基吡唑。在混合物中 加入DIEA将溶液的pH调整至9。将该混合物振荡15小时得到4. 74g的Fmoc-Arg (Boc2， Me)Phe-Rink Amide MBHA 树脂。另夕卜，在 lOmL 的 THF 中将 145mg 的 Fmoc_NHNH2 HC1 混
136悬。在冰冷却下，向混悬液中加入89mg的⑶I以及87mL的DIEA，之后在室温下搅拌1小 时。在冰冷却下，向混合物中加入将224mg的H-Leu-OBut HC1溶解于5mL的DMF所得的 溶液5mL。自返回至室温，再将混合物搅拌18小时。将溶剂蒸去之后，将残留物溶解在 AcOEt中并用IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤该溶液。用 Na2S04干燥之后，将溶剂浓缩并通过快速柱色谱法将浓缩物纯化得到230mg (收率99 % )的 Fmoc-AzaGly-Leu-OBut。向 187mg 的产物中加入 10mL 的 TFA/H20(9/1)，之后搅拌 1 小时。 蒸去溶剂之后，将残留物溶解在AcOEt中并用饱和NaCl水溶液洗涤该溶液。用Na2S04进 行干燥之后，将溶剂浓缩，加入乙醚得到作为沉淀物的143mg的FmOC-AzaGly-Leu-0H(收 率 87% )。将所得的 Fmoc-AzaGly-Leu-OH、Trt-Phe 弓|入至 Fmoc-Arg(Boc2，Me)Phe_Rink Amide MBHA 树脂。向所得的 Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2，Me) Phe-Rink Amide MBHA 树 脂中加入50mL的TFA/TIS/DCM(1/5/94)，并将该混合物振荡50分钟。将树脂洗涤并中和之 后，向其中引入 Fmoc-Ser (Bu1)，再引入 Fmoc-Asn (Trt)。使用 80. 3mg 所得的 Fmoc-Asn (Trt) Ser (Bu” Phe-AzaGly-LeuArg(Boc2，Me) Phe-Rink AmideMBHA 树脂，延长肽链得到 97. 2mg 的 H-D-Tyr (Bu” Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu” Phe-AzaGly-LeuArg (Boc2，Me) Phe-Rink Amide MBHA 树脂。向所得的树脂中，加入lmL的TFA/PhSMe/间甲酚/H20/TIS/ EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，之后搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，将所得的沉淀离心除 去上清液。将该过程反复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤 除去该树脂。之后使用利用了 YMCSH-343-5 S_5，120A柱(20 X 250mm)的制备HPLC，采用 按照洗脱液A/B =76/24-66/34比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1% TFA的 乙腈，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到11. 7mg 的白色粉末。质谱(M+H)+1317.0(计算值 1317.6)HPLC 的洗脱时间21. Omin洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(35mins.)流速1.0ml/min[实施例9](合成方法I) :(^8(1-3)-3-(3-吡啶基)丙酰基 _[AzaGly7，Arg(Me) 9]MS10 (化 合物编号322)的制备将在实施例8 中制备的 48. 2mg 的 Fmoc-Asn (Trt) Ser (Bu1) Phe-AzaGly-LeuArg (Boc2, Me) Phe-Rink Amide MBHA 树脂脱 Fmoc 保护之后，将该树脂用 15. 2mg 的市售 3-(3-吡啶基)丙酸、15. 9 ii L 的 DIPCDI 以及 200 ii L 的 0. 5M 的 HOAt/DMF 在室温下处理90分钟。将所得树脂洗涤干燥之后，向树脂中加入lmL的TFA/PhSMe/间甲 酚/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，之后再搅拌90分钟。向反应溶剂中加入乙醚，将所 得的沉淀物离心除去上清液。将该过程反复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物 并将该提取物过滤除去该树脂。之后使用利用了 YMC SH-343-5 S_5，120A柱(20 X 250mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B =80/20-60/40比例的洗脱液0. TFA-水以及洗脱液 B 含0. TFA的乙腈，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，将其低 压冻干得到6. Omg的白色粉末。质谱(M+H)+987. 4 (计算值 987. 5)HPLC 的洗脱时间8. lmin洗脱条件柱YMC-AM301 (4. 6 X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例10](合成方法J) :des(l-2)-脒基-[AzaGly7，Arg (Me) 9]MS10 (化合物编号 273)的 制备将Fmoc-Trp (Boc)引入至 48. 2mg 的在实施例 8 中制备的 Fmoc-Asn (Trt) Ser (Bu1) Phe-AzaGly-LeuArg (Boc2，Me) Phe-Rink Amide MBHA树脂中之后，将该树脂脱 Fmoc 保护，得 到 H-Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') Phe-AzaGly-LeuArg (Boc2，Me) Phe-Rink Amide MBHA树月旨。 将获得的该树脂与29. 3mg的N，N' -二 -Boc_l-脒基吡唑以及34. 8 y L的DIEA在DMF中处 理 14 小时，得到脒基-Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') Phe-AzaGly-LeuArg (Boc2, Me) Phe-Rink Amide MBHA树脂。将所得该树脂洗涤、干燥之后，加入lmL的TFA/PhSMe/间甲酚/H20/TIS/ EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，再搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，将所得沉淀物离心除去 上清液。将该过程反复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除 去该树脂。之后使用利用了 YMC SH-343-5 S_5，120A柱(20X250mm)的制备HPLC，采用按 照洗脱液A/B =78/22-58/42比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1% TFA的乙 腈，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到0. 6mg的 白色粉末。质谱(M+H) +1082. 3 (计算值 1082. 6)HPLC 的洗脱时间11. 4min洗脱条件柱YMC_AM301(4. 6 X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例11](合成方法K) :[6W7，NHC0，D-Tyrl，Arg(Me)9]MS10(化合物编号 319)的制备将5. 99g的Z-Phe溶解于30mL的MeCN中，在0°C下向溶液中加入3. 94g的H0NB 以及4. 59g的WS⑶HC1，之后在室温下搅拌4小时。将温度保持在0°C，同时向混合液中加 入25% NH3水溶液3. 4mL以及10mL的DMF，之后再搅拌4小时。蒸去溶剂之后，将残留物 溶解于AcOEt中，并用IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤该溶 液。用Na2S04进行干燥之后，浓缩溶剂并加入乙醚得到作为沉淀物的1.48g(收率99%)的
138Z-Phe-NH2。将1. 94g的[二(三氟乙酸基)碘代]苯溶解于20mL的MeCN以及5mL的H20 之后，在0°C向沉淀物加入890mg的上述制备的Z-Phe-NH2以及972 u L的吡啶，再于室温搅 拌15小时。将溶剂浓缩之后，将浓缩物用乙醚-IN HC1水溶液液-液分离，然后将IN HC1 水溶液层浓缩而后干燥。将其中的一半体积的量溶解于5mL的DMF，向溶液中加入486 y L的 单-叔丁基丙二酸酯以及540mg的HOBt。之后在0°C下向混合液中加入2. 08g的PyBOP以及 1394 y L的DIEA，再于室温下搅拌15小时。蒸去溶剂之后，将残留物溶解于AcOEt中，并用 IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤该溶液。用Na2S04进行干燥之 后，将溶剂浓缩并通过快速柱色谱法纯化浓缩物。向其中加入乙醚-石油醚得到作为沉淀 物的304mg (收率33% )的Z_Phe屯(NHCO) Gly-OBu1。将154mg的产物物溶解于20mL的MeOH 之后，向溶液中加入10% Pd-C，再于氢气流下进行催化加氢2小时。过滤除去催化剂之后， 将溶剂浓缩干燥。将残留物溶解于10mL的MeCN中，再向溶液中添加152mg的Fmoc-Osu以 及78iiL的DIEA，而后再搅拌15小时。蒸去溶剂之后，用AcOEt溶解残留物并用IN HC1水 溶液、饱和NaHC03水溶液，然后用饱和NaCl水溶液洗涤该溶液。用Na2S04进行干燥之后，将 溶剂浓缩并加入乙醚_石油醚得到作为沉淀物的127mg(收率68% )的Fmoc-PheW (NHCO) Gly-OBu1。将 Fmoc-Leu 引入至在实施例 10 中制备的 63mg 的 Fmoc-Arg(Boc2，Me)Phe-Rink Amide MBHA树脂中。脱Fmoc保护之后，向树脂中加入Fmoc-Phe W (NHC0)Gly-0H(由25mg的 Fmoc-Phe 屯(NHCO) Gly-OBu'与 TFA 处理 3 分钟获得)、300 ii L 的 0. 5M H0At、78mg 的 PyAOP 以及52 ii L的DIEA，之后振荡6小时。将该树脂洗涤之后，向该树脂中加入2mL的DMF、9 u L 的DIEA以及12 ii L的AC20，而后振荡30分钟。将树脂洗涤之后，在ABI 433A上延长肽链得 到 Boc-D-TyHBiOAsnCTrOTrpCBocMsnCTrOSeHBuDPhe屯(NHCO) GlyLeuArg (Boc2, Me) Phe-Rink Amide MBHA 树脂。向 34mg 的产物中，加入 200 ii L 的 TFA/PhSMe/ 间甲酚 /TIS/ EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)，再搅拌2小时。向反应溶液中加入乙醚，将所得沉淀物离心除去上 清液。将该过程反复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去 该树脂。之后使用利用了 YMC D-0DS-5-ST S_5 120A柱(20X 150mm)的制备HPLC，采用按 照洗脱液A/B =76/24-66/34比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1% TFA的乙 腈，进行线性浓度梯度洗脱(30分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到0. 7mg的 白色粉末。质谱(M+H)+1316.3(计算值 1316. 7)HPLC 的洗脱时间18. 7min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-0/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(35mins.)流速1.0ml/min[实施例12](合成方法L) :[N((CH2)3Gn)Gly9]-MS10(化合物编号 218)的制备使用192mg 的 Fmoc-Phe-Rink Amide MBHA 树脂，在 ABI 433A 上延长肽链得到 Fmoc-GlyPhe-Rink Amide MBHA树脂。将1/4体积的所得物脱Fmoc保护之后，向其中加入 2mL 的 DMF、50 ii L 的 Ac0H、5mg 的 Boc_3 _Ala_H 以及 16mg 的 NaBH3CN，并将混合液振荡 30分钟。将树脂洗涤之后，向其中加入71mg的Fmoc-Leu、56mg的CIP、27mg的HOAt以及105mL 的DIEA，而后振荡15小时。在洗涤树脂之后，在ABI 433A上延长肽链得到Z-Tyr(Bzl) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu') PheGlyLeuN((CH2) 3NHBoc) GlyPhe-Rink Amide MBHA 树脂。向产物中加入lmL的TFA/Ph0H/H20/TIS/EDT(87. 5/5/2. 5/2. 5/2. 5)并振荡混合液2 小时。过滤除去树脂之后进行浓缩，向浓缩物总加入乙醚。将一半体积的所得沉淀物溶解 于500 ii L的DMF,向溶液中加入9mg的盐酸1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)以及22mL 的DIEA，之后搅拌15小时。蒸去溶剂，向沉淀物中加入乙醚。在冰冷却下，向混合物中加 入 60 ii L 的 PhSMe、56 u L 的间甲酚、26 ii L 的 EDT、337 ii L 的 TFA 以及 65 ii L 的 TMSBr,之后 搅拌2小时。蒸去溶剂之后，向残留物中加入乙醚，将所得沉淀物离心除去上清液。将该过 程反复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去该树脂。之后 使用利用了 YMC D-0DS-5-STS-5 120A柱(20 X 150mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B 74/26-64/36比例的洗脱液0. 1 % TFA-水以及洗脱液B 含0. 1%TFA的乙腈，进行线性浓 度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到1. 8mg的白色粉末。质谱(M+H)+1302. 5 (计算值 1302. 7)HPLC 的洗脱时间18. 6min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(35mins.)流速1.0ml/min[实施例I3](合成方法M):MS10 (化合物编号3)的制备将市售的对甲基BHA树脂(0. 77mmole/g树脂)放入肽合成机ABI 430A的反应 槽中。按照 Boc-strategy (DCC-HOBt)肽合成方法，将 Boc-Phe. Boc-Arg(Tos)、Boc-Leu. Boc-Gly、Boc-Phe. Boc-Ser (Bzl)、Boc_Asn. Boc-Trp (For)以及 Boc-Asn. Boc-Tyr (Br-Z)按 照顺序引入至树脂中得到所需的保护的肽树脂。将该树脂0. llg在含有1ml的对甲酚以及 1. 2ml的1，4_ 丁二醇的无水氟化氢10ml中于0°C搅拌60分钟。之后减压蒸去氟化氢。将 残留物中添加乙醚，过滤沉淀物。向沉淀物中加入50%的乙酸水溶液用于提取，将不溶物 除去。将提取液充分浓缩之后，将浓缩物供给于用50%的乙酸水溶液填充的S印hadex(商 品名)G-25柱(2.0X80cm)中，之后用相同的溶剂展开。收集主要的馏分，经低压冻干得到 40mg的白色粉末。将一半体积的粉末供给于用LiChropr印(商品名)RP_18填充的色谱柱 (2. 6X60cm)，之后用含有0. 1% TFA的水200ml洗涤。再用300ml的0. 1 % TFA-水以及 300ml的含0. 1 % TFA的33%乙腈进行线性浓度梯度洗脱。收集主要馏分，将其低压冻干得 到2. 2mg的目标肽。质谱(M+H)1302. 5 (计算值 1302. 6)HPLC 的洗脱时间18. 7min洗脱条件柱Wakosil-II5C18T 4. 6X 100mm洗脱液使用了洗脱液A/B = 95/5-45/55的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 %TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1. Oml/min[实施例14](合成方法N) :des(l-3)-2-(吲哚-3-基)乙基氨甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9] MS10 (化合物编号279)的制备将在实施例8 中制备的 Fmoc-Asn (Trt) Ser (Bu') PheAzaGlyLeuArg (Me, Boc2) Phe-Rink-Amide MBHA 树脂脱 Fmoc 保护。向 64mg 的(20 u mol)的 H-Asn (Trt) Ser (Bu” PheAzaGlyLeuArg (Me, Boc2) Phe-Rink Amide MBHA 树脂中，加入 1. 5mL 的 THF 以及 13mg 的 ⑶I，之后振荡2小时。向其中加入32mg的盐酸色胺、28ii L的DIEA以及500 y L的DMF之 后，振荡24小时。再将该树脂洗涤之后得到2-(吲哚-3-基)乙基氨甲酰基-Asn (Trt) Ser (Bu') PheAzaGlyLeuArg (Me, Boc2) Phe-Rink Amied MBHA 树脂。向 15mg 的产物中加入 200 uL的TFA/PhSMe/间甲酚/TIS/EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)，之后搅拌2小时。向反应溶液 中加入乙醚，将所得的沉淀物离心除去上清液。将该过程反复多次进行洗涤。用含水乙酸 溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去该树脂。之后使用利用了 YMC D-0DS-5-ST S-5 120A柱(20X 150mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B =69/31-59/41比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B:含0.1% TFA的乙腈，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有 产物的馏分，将其低压冻干得到1. lmg的白色粉末。质谱(M+H)+1040. 2 (计算值 1040. 5)HPLC 的洗脱时间20. lmin洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-0/50的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1. Oml/min[实施例I5]Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂的制备将市售的Rink Amide MBHA 树脂 5g (0. 4mmol/g)在 DMF 中溶胀，并与 50ml 的 20 %哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂之后，通过与 4. 213g(8mmol)的 Fmoc-Trp (Boc)-0H、1. 272mL(8mmol)的 DIPCDI 以及 16mL (8mmol)的 0. 5M HOAt/DMF 溶液在室温下处理 90 分钟，引入 Trp (Boc)，得到 Fmoc-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA 树脂。通过同样的方法，引入 Orn (Mtt)得到 2mmol 的 Fmoc-Orn (Mtt) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂。将所得的树脂用DCM洗涤和溶胀之后，加入50mL的TFA/TIS/ DCM(1/5/94)，将混合液振荡10分钟，蒸去溶剂。重复该操作直到加入TFA/TIS/ DCM(1/5/94)溶液时，由该溶液中游离Mtt基引起的黄色着色消失，这样除去了 Mtt基。用5 % -DIEA/DCM 溶液中和所得的 Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink AmideMBHA 树脂。 用DCM洗涤之后，向树脂中加入25mL的DCM-TFE(4 1)以及在参考实施例1中获得的 1. 946g(6mmol)的N-甲基-N，N' - 二 -Boc_l-脒基吡唑。向混合液中添加DIEA将溶液 的pH调节至10，将混合液振荡15小时得到6. 195g的Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂。按照上述同样的方法，将Fmoc-Leu引入至所得的树脂中。将树脂分为 两半，从所得的卩1110(；-1^11-六『§(80(；2，]^)-11卬(80(；)-1^1^ Amide MBHA 树脂(lmmol)中除去Fmoc 基，得到 H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂(lmmol)。另外，将1. 745g (6mmol)的 Fmoc_NHNH2HCl 混悬于 20mL 的 DMF-THF (4 1)中。在 冰冷却下，向该混悬液中加入973mg(6mmol)的⑶I以及2. 09mL(12mmol)的DIEA，之后在 室温下搅拌1小时。将所得的反应溶液加入至上述的H-Leu-Arg (Boc2，Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA树脂中，之后在室温下搅拌15小时。反应结束之后，洗涤树脂并干燥，得到 3. 314g 的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 丰对月旨。[实施例l6](合成方法 0) :des (1) _[D_Tyr2，D-Pya (4) 3，AzaGly7, Arg (Me) 9，Trpl0]MS10 (化 合物编号385)的制备100mg(0. 03mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me)-Trp (Boc)-RinkAmide MBHA树脂在DMF中溶胀之后，将该树脂与2ml的20%哌啶/DMF溶液处理20分钟用以除去 Fmoc基。将所得的树脂用DMF洗涤之后，通过将树脂与77. 5g(0. 2mmol)的Fmoc-Phe-OH、 31. 8u L(0. 2mmol)的 DIPCDI 以及 0. 4mL (0. 2mmol)的 0. 5M HOAt/DMF 溶液在室温下处理 90分钟，引入Phe。通过同样的方法，将SerCBu)以及Asn(Trt)引入，得到Fmoc-Asn (Trt) -Ser CBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2，Me) -Trp (Boc) -Rink AmideMBHA树脂。将所得的树脂 脱 Fmoc 保护，并通过将其与 77. 6mg (0. 2mmol)的 Fmoc-D-Pya (4)-OH、104. 2mg (0. 2mmol)的 PyA0P、400 u L(0. 2mmol)的 0. 5MH0At/DMF 以及 174. 2u L(0. 2mmol)的 DIEA 在室温下处理 90分钟，引入D-Pya(4)，之后引入D-Tyr CBu)，然后脱保护。藉此得到135mg的H-D-Tyr(t Bu) -D-Pya (4) —Asn (Trt) -Ser CBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂。向所得的树脂中，加入lmL的TFA/PhSMe/间甲酚/H20/TIS/ EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，之后搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，将所得的沉淀物离心 除去上清液。将该过程重复两次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物 过滤除去该树脂。之后使用利用了 YMCPack R&D-0DS-5-BS-5，120A柱(30X250mm)的制 备HPLC，采用按照洗脱液A/B 79/21-69/31比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含 0. 1 % TFA的乙腈，以15ml/min的流速进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的 馏分，并将其低压冻干。将得到的白色粉末溶解于10mL的水中，向溶液中添加100 y L的离 子交换树脂BioRAD AGlX8Ac0_形式。时时手动搅拌该溶液的同时将该反应溶液放置1小 时。通过滤膜过滤该溶液除去树脂，得到6. 6mg的作为醋酸盐的白色粉末。质谱(M+H)+1204.5(计算值 1204. 6)HPLC 的洗脱时间8. 2min洗脱条件柱YMC-AM301 (4. 6 X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例17](合成方法P) :des(l-6)-二苄基氨基甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，TrplO] MS10 (化合物编号393)的制备[3219]35. 2mg (0. 015mmol)的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -RinkAmide MBHA树脂在DMF中溶胀之后，将该树脂与20 %哌啶/DMF溶液2ml处理20分钟用以除 去Fmoc基。另外，将19. 2iiL(0. lmmol)的二苄胺溶解于THF中。在冰冷却下，向溶液中 加入16.2mg(0. lmmol)的CDI以及2. 6 y L(0. 015mmol)的DIEA，之后在室温下搅拌1小 时。脱Fmoc保护之后，将所得的溶液加入至H-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink AmideMBHA树脂中，之后在室温下搅拌15小时。向得到的8210-六2&617-1^11-六邙(80(；2，]^)-11邝(80(；)-1^1^ AmideMBHA树脂中， 加入 lmL 的 TFA/PhSMe/ 间甲酚 /H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，再将混合液振荡 90 分 钟。将乙醚加入至反应溶液中，将所得的沉淀物离心除去上清液。将该过程重复两次进行 洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去该树脂。之后使用利用了 YMC SH-343-5S-5，120A柱(20X250mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B :63/37_53/47 比例的 洗脱液0. TFA-水以及洗脱液B 含0. 1%TFA的乙腈，以Sml/min的流速进行线性浓度 梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，并将其低压冻干。将得到的白色粉末溶解于 10mL的水中，向溶液中添加100 u L的离子交换树脂BioRAD AG1 X8Ac0_形式。时常手动搅 拌该溶液的同时将该反应溶液放置1小时。通过滤膜过滤该溶液除去树脂，得到2. 2mg的 作为醋酸盐的白色粉末。质谱(M+H) +768. 7 (计算值 768. 4)HPLC 的洗脱时间16. 9min洗脱条件柱YMC-AM301 (4. 6 X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例18](合成方法 Q) :des (1-5)-苯甲酰基 _[6屯7，CH20，Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物 编号421)的制备将1. 80g的Z-Phe溶解于20mL的MeOH中之后，在0°C下向溶液中加入73mg的DMAP 以及1.38g的WS⑶HC1，之后在4°C下搅拌12小时。浓缩溶剂并将浓缩物溶解于AcOEt。 然后用IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤溶液。用Na2S04进 行干燥之后，浓缩溶剂得到油状的Z-Phe-OMe。将其溶解于20mL无水THF中之后，向溶液 中加入196mg的LiBH4，之后在室温下搅拌15小时。浓缩溶剂，将浓缩物溶解于AcOEt，并 用IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤该溶液。用Na2S04进行干 燥之后，浓缩溶剂并向浓缩物中加入乙醚-石油醚，得到1.45g(收率85% )的作为沉淀物 的z-Phe-ol。将60mg的60% NaH混悬于10mL的无水THF中之后，在0°C下向溶液中加入 285mg 的 z-Phe-ol、264mg 的 18-冠-6 (18-crown_6)以及 1. 48mL 的溴乙酸叔丁基酯。将 温度返回至室温的同时，将混合物振荡15小时。减压蒸去溶剂，将残留物溶解于AcOEt， 并用IN HC1水溶液、饱和NaHC03水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤该溶液。用Na2S04进 行干燥之后，浓缩溶剂并通过快速柱色谱法纯化浓缩物，得到217mg(收率54% )的油状 的 Z-Phe屯(C^C^Gly-OBut。将 160mg 的 Z_Phe屯(CH20)Gly-OBu'溶解于 20mL 的 MeOH 之后，向溶液中加入10% Pd-c，之后在氮气流下进行催化加氢3小时。过滤除去催化剂，浓缩 溶剂，之后进行干燥。将浓缩物溶解于15mL的DCM中，并向溶液中加入114mg的Fmoc-Cl 以及139 μ L的DIEA，之后搅拌12小时。蒸去溶剂之后，将残留物溶解于AcOEt并用IN HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤溶液。用Na2SO4进行干燥之 后，浓缩溶剂并通过快速柱色谱法纯化浓缩物。向其中加入乙醚-石油醚得到150mg(收 率77% )的作为沉淀物的Fmoc-PheW (CH2O)Gly-OBu^向沉淀物中加入按照实施例15的 相同方法获得的 31mg(15ymol)的 H-LeuArg(Me，Boc2) Trp (Boc)-rink Amide MBHA 树脂、 19mg 的 Fmoc-PheΨ (CH2O) Gly-OH (由 Ρπιο(;-Ρ1ιθΨ (CH2O)Gly-OBut 与 50 % TFA/DCM 处理 1 小时获得)、180 μ L的0. 5Μ H0At、42mg的PyBrop以及47 μ L的DIEA。将混合物振荡18 小时。洗涤树脂之后，向树脂中加入5mL的20%哌啶/DMF，再于室温下搅拌30分钟，洗 涤树脂之后，向树脂中加入9μ L的苯甲酰氯、13μ L的DIEA以及ImL的DMF，而后在室温 下搅拌2小时。将树脂洗涤干燥之后，向树脂中加入200 μ L的TFA/PhSMe/间甲酚/TIS/ EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)，之后再搅拌2小时。向反应溶液中加入乙醚，将所得的沉淀物离心 除去上清液。将该过程反复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过 滤除去该树脂。之后使用利用了 YMCD-0DS-5-STS-5120A柱(20X 150mm)的制备HPLC，采用 按照洗脱液A/B =75/25-65/35比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1% TFA的 乙腈，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到2. 5mg 的白色粉末。质谱(M+H)+782. 2 (计算值 782. 4) HPLC 的洗脱时间22. Imin洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X IOOmm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-0/50的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例19](合成方法R):deS(l-7)-二苄基氨基氨基甲酰基乙酰基_[Arg(Me)9，TrplO] MSlO (化合物编号434)的制备将1.54mL单-叔丁基丙二酸酯、1.08g芴基甲醇以及61mg DMAP溶解于20mL DCM 20之后，向溶液中加入1. 15g WS⑶HC1，而后在室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂，将残 留物溶解于AcOEt。之后用IN HCl水溶液、饱和NaHCOyK溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤 溶液。用Na2SO4进行干燥之后，浓缩溶剂，通过快速柱色谱法纯化浓缩物，得到1.62g (收率 96%)的叔丁基芴基甲基丙二酸酯。在20mL TFA中溶解61mg叔丁基芴基甲基丙二酸酯并将 溶液在室温下振荡2小时。减压蒸去溶剂之后，将残留物溶解于AcOEt中，之后用饱和NaCl 水溶液洗涤。用Na2SO4进行干燥之后，浓缩溶剂，并用快速柱色谱法纯化，得到850mg (收率 67% )的单-芴基甲基丙二酸酯。将5mL的20%哌啶/DMF加入至按照与实施例15相同的 方法得至Ij的 46mg(15ymol)的Fmoc-LeuArg (Me，Boc2) Trp (Boc)-Rink Amide MBHA丰对月旨中之 后，将该溶液在室温下振荡30分钟。洗涤树脂之后，向树脂中加入42mg单-芴基甲基丙二 酸酯、70mg PyBrop、300 μ L 的 0. 5Μ 的 H0At/DMF、52 μ L 的 DIEA 以及 ImL 的 DMF，并将混合液振荡15小时。将该过程重复两次，再加入8ii LAc20、5ii L DIEA以及2mL DCM，之后在室温 下搅拌30分钟。将树脂洗涤、干燥之后，向一半的树脂中加入5mL 20%的哌啶/DMF，而后 在室温下搅拌30分钟。洗涤树脂之后，向树脂中加入13mg 二苄胼、28mg的PyBrop、120 u L 的0. 5M的H0At/DMF、21 y L的DIEA以及lmL的DMF，之后振荡15小时。将树脂洗涤、干燥 之后，向树脂中加入200 ii L的TFA/PhSMe/间甲酚/TIS/EDT (85/5/5/2. 5/2. 5)，而后再搅拌 2小时。向反应溶液中加入乙醚，将所得沉淀物离心除去上清液。将该过程反复多次进行 洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去该树脂。之后使用利用了 YMC D-0DS-5-STS-5120A 柱(20X 150mm)的制备 HPLC，采用按照洗脱液 A/B :83/17_63/37 比例 的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1% TFA的乙腈，进行线性浓度梯度洗脱(120 分钟)。收集含有产物的馏分，将其低压冻干得到21. 6mg的白色粉末。质谱(M+H)+767. 6 (计算值 767. 4)HPLC 的洗脱时间14. 5min洗脱条件柱Wakosil-II5C18 HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-30/70的线性浓度梯度洗脱，使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例20](合成方法S) :des (1-5) ~4~ 吡啶羰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物 编号436)的制备340. lmg (0. lmmol)的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -RinkAmide MBHA树脂在DMF溶胀之后，将树脂在20ml的20 %的哌啶/DMF溶液中处理20分钟， 用以除去Fmoc基。将所得树脂用DMF洗涤，并与155. Omg(0. 4mmol)的Fmoc-Phe-0H、 63. 6u L(0. 4mmol)的 DIPCDI 以及 0. 8mL (0. 4mmol)的 0. 5M HOAt/DMF 溶液在室温处理 90 分钟，用以引入 Phe。当所得的 Fmoc-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2，Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂脱Fmoc保护之后，将其于室温下与49. 2mg(0.4mmol)的4-吡啶羧酸、 63. 6u L(0. 4mmol)的 DIPCDI 以及 0. 8mL (0. 4mmol)的 0. 5M HOAt/DMF 溶液处理 90 分 钟。之后将树脂洗涤干燥，得到353. 5mg 4-吡啶羰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。向所得树脂中加入 3. 5mL TFA/PhSMe/间甲酚/H20/ TIS/EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，并将混合液搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，将所得沉 淀物离心除去上清液。将该过程重复两次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该 提取物过滤除去该树脂。之后使用利用了 YMC Pack R&D-0DS-5-BS-5，120A柱(30 X 250mm) 的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B 79/21-69/31比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液 B 含0. TFA的乙腈，以15ml/min的流速进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有 产物的馏分，并进行低压冻干。将所得的白色粉末溶解于6mL水中，向溶液中添加200 y L 的离子交换树脂BioRAD AGlX8Ac0_形式。时时手动搅拌该溶液的同时将该反应溶液放置 1小时。通过滤膜过滤该溶液除去树脂，得到21. 6mg的作为醋酸盐的白色粉末。质谱(M+H)+797. 8 (计算值 797. 4)HPLC 的洗脱时间8. 8min
145[3250]洗脱条件柱YMC-AM301 (4. 6 X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例21](合成方法T) :des (1-3) _3_ 苯丙酰基-[AzaGly7，Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物 编号499)的制备170. lmg (0. 05mmol)的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -RinkAmide MBHA树脂在DMF中溶胀之后，将树脂与5ml的20 %的哌啶/DMF溶液处理20分钟以便 除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂，并在室温下与77. 5mg(0. 2mmol)的Fmoc-Phe-OH、 31. 8u L(0. 2mmol)的 DIPCDI 以及 0. 4mL(0. 2mmol)的 0. 5M 的 HOAt/DMF 溶液处理 90 分 钟用以引入Phe。通过同样的方法，引入Ser CBu)以及Asn (Trt)，得到Fmoc-Asn (Trt) _S er ('Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink AmideMBHA 树脂。使所得的树脂 脱Fmoc保护之后，将其与30. 0mg(0. 2mmol)的苯丙酸、31. 8 y L(0. 2mmol)的DIPCDI以及 0. 4mL(0. 2mmol)的0. 5M的HOAt/DMF溶液在室温下处理90分钟。之后，将树脂洗涤干燥， 得到 209. 6mg 的 3-苯丙酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2，Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA 树脂。向所得树脂中加入 1. 5mL 的 TFA/PhSMe/ 间甲酚 /H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)， 并将混合液搅拌90分钟。向反应溶液中添加乙醚，将所得沉淀物离心除去上清液。将该过 程重复两次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去该树脂。之 后使用利用了 YMC SH-343-5S-5，120A柱(20X250mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/ B 71/29-61/39比例的洗脱液0. 1 % TFA-水以及洗脱液B 含0. TFA的乙腈，以8ml/ min的流速进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，并进行低压冻干。 将所得的白色粉末溶解于10mL的水中，并向溶液中加入125PL的离子交换树脂BioRAD AGlX8Ac0_形式。时时手动搅拌该溶液的同时将该反应溶液放置1小时。通过滤膜过滤该 溶液除去树脂，得到5. 2mg的作为醋酸盐的白色粉末。质谱(M+H)+1025. 3 (计算值 1025. 5)HPLC 的洗脱时间13. 6min洗脱条件柱YMC-AM301 (4. 6 X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例22](合成方法 U) :des(l-5)-苯甲酰基-[AzaPhe6，AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 (化合物编号431)的制备将500mg(2. 56mmol)的苄基胼(benzylhidrazine. ) 2HC1 溶解于 DCM 之后， 将该溶液在干冰上冷却至-78 °C。之后向溶液中加入727. lmg (3. 33mmol) Boc20以及 0. 982ml (5. 64mmol)的DIEA。除去干冰，搅拌混合液30分钟。通过TLC确认反应进行之后，将混合液中加入327iil(2. 82mmol)苯甲酰氯以及580. 4 yl (3. 33mmol) DIEA，之后在室 温下搅拌过夜。向反应溶液中加入柠檬酸结晶，将混合液浓缩。向混合液中加入10%柠檬 酸水溶液。用AcOEt提取沉淀出的残留物，并用10%柠檬酸水溶液、5%NaHC03水溶液以及 饱和NaCl水溶液洗涤提取物，之后用无水Na2S04进行干燥。将所得残留物用乙醚_己烷 (1 1)结晶化，得到435. 5mg的白色结晶。将 46. 3mg(0. 015mmol)的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2，Me)-Trp (Boc)-NH-Rink Amide MBHA树脂在DMF中溶胀之后，将该树脂与5ml的20%哌啶/DMF溶液处理20分钟以 便除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂，并在THF中与3. 65mg(0. 023mmol)的⑶I在室温下 处理1小时。另外，将上述32. 6mg(0. lmmol)白色粉末与0. 3ml的4N HC1/二噁烷进行处理 1小时。之后蒸去溶剂，并用乙醚洗涤残留物。将所得残留物溶解于THF中，并向溶液中加入 17.4U1 (0. lmmol)的DIEA。将所得溶液加入至树脂中，之后搅拌过夜。将树脂洗涤干燥，得 到 29. 5mg 的苯甲酰基-AzaPhe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2，Me)-Trp (Boc)-NH-Rink Amide MBHA 树脂。向所得的树脂中，加入 0. 5mLTFA/PhSMe/ 间甲酚 /H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)， 并将混合液搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，将所得沉淀物离心除去上清液。将该过 程重复两次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去该树脂。之 后使用利用了 YMC SH-343-5S-5，120A柱(20X250mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B 66/34-56/44比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. TFA的乙腈，以8ml/min 的流速进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，并进行低压冻干，得到 3. 2mg的白色粉末。质谱(M+H)+797. 7 (计算值 797. 4)HPLC 的洗脱时间15. 3min洗脱条件柱YMC-AM301 (4. 6 X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例23](合成方法 V) :des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me)9，10W，CSNH] MS10 (化合物编号548)的制备将Fmoc-Leu-OH引入至市售2_氯三苯甲基氯化物树脂中。脱Fmoc保护之后，向 所得的 403mg 的 Fmoc-Leu-0-Clt 树脂(sub. 0. 62mmol/g)中，加入 5mLTHF 以及 162mg 的 ⑶I。将混合液振荡1小时。向系统中加入97 yL —水合胼之后，将混合液振荡2小时，之 后洗涤树脂。向树脂中加入581mg的Fmoc-Phe、699mg的PyBrop、3mL的0. 5M的HOAt/DMF 溶液以及784 ii L的DIEA，之后振荡12小时。将树脂洗涤之后，在ABI 433A上延长肽链，得 到 0. 47g 的 Boc-D-Tyr (Bu')D-Pya (4) Asn (Trt) Ser (Bu') PheAzaGlyLeu-0-Clt 树脂。向树脂 中加入lOmL的AcOH/TFE/DCM(1/1/8)，之后再振荡30分钟。过滤除去树脂，浓缩溶剂。将 残留物溶解于氯仿，并用饱和NaCl水溶液洗涤所得溶液。用Na2S04进行干燥之后，浓缩溶 剂，向浓缩物中加入AcOEt-乙醚，得到作为沉淀物的320mg(收率98% )的Boc-D-Tyr (Bu1) D-PyaQMsnCTrOSeHBuDPheAzaGlyLeu-OH。另一方面，在冰冷却下向 264mg(lmmol)的Boc-Phe-NH2中加入5mL的4N HCl/AcOEt，之后搅拌30分钟。蒸去溶剂，并加入乙醚以便 产生沉淀。将沉淀物溶解于20mL DMF中，并向溶液中加入455mg的Fmoc-Orn(Boc)、540mg 的H0Bt、382mg的WS⑶.HCl以及348 μ L的DIEA，之后搅拌6小时。减压蒸去溶剂之后，将 残留物溶解于乙酸乙酯中，并用IN HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液以及饱和NaCl水溶液 洗涤溶液。用Na2SO4进行干燥之后，浓缩溶剂。向浓缩物中加入乙醚-石油醚，得到作为沉 淀物的 594. 4mg(收率 99% )的 Fmoc-Orn (Boc)-Phe-NH2。在冰冷却下，将 5mL 的 4N HCl/ AcOEt加入至132mg产物中，之后搅拌30分钟。蒸去溶剂之后，加入乙醚得到作为沉淀物的 111. Img(收率 94%)Fmoc-Orn-Phe-NH2. HCl。将沉淀物溶解于 3mL氯仿/TFE (3/1)中，并向 溶液中加入在参考实施例1中得到的194mg的N-甲基-N，N' - 二 -Boc-I-脒基吡唑以及 105 μ L的DIEA，之后搅拌24小时。蒸去溶剂之后，加入乙醚-石油醚，得到作为沉淀物的 108. 5mg(收率 72% )的 Fmoc-Arg(Boc2，Me)-Phe-NH2。将 38mg 产物溶解于 5mL THF 中，并 向溶液中加入142mg的Lawesson' s试剂，之后搅拌15小时。减压蒸去溶剂，将残留物溶解 于乙酸乙酯中，并用NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤溶液。用Na2SO4进行干燥之后，浓 缩溶剂。通过快速柱色谱法纯化之后，加入乙醚-石油醚，得到作为沉淀物的18. 7mg(收率 48% )的 Fmoc-Arg(Me，Boc2)-PheΨ (CSNH) -NH20 向 Ilmg 产物中加入 ImL 的 10% DEA/DMF, 并将混合液搅拌2小时。蒸去溶剂之后，将残留物溶解于ImL的DMF中，再向溶液中加入 事先制备的 18mgBoc-D-Tyr (But) -D-Pya (4) -Asn (Trt) -Ser (But) -Phe-AzaGly-Leu_0H、7· 6mg H0Bt、5.4mg WS⑶.HCl以及4. 9 μ L DIEA，之后搅拌15小时。蒸去溶剂并向残留物中加入 乙醚以便得到沉淀。向沉淀物中加入ImL TFA/PhSMe/间甲酚/TIS/EDT(85/5/5/2. 5/2. 5)， 将混合液搅拌2小时。向反应溶液中加入乙醚，将所得的沉淀物离心除去上清液。将该过 程反复多次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物并将该提取物过滤除去该树脂。之 后使用利用了 YMCD-0DS-5-STS-5120A柱(20 X 150mm)的制备HPLC，采用按照洗脱液A/B 82/18-72/28比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1% TFA的乙腈，进行线性浓 度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，并进行低压冻干，得到0.9mg的白色粉末。质谱(M+H)+1181.5 (计算值 1181. 6) [3277]HPLC 的洗脱时间14. 9min洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG(4. 6X 100mm)洗脱液使用了洗脱液Α/Β = 100/0-0/50的线性浓度梯度洗脱使用0. TFA-水 作为洗脱液Α，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速L0ml/min[实施例M](合成方法 W) :Ac-des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9, TrplO] MSlO (化合物编号550)的制备将5g(0. 4mmol/g)市售Rink Amide MBHA树脂在DMF中溶胀之后，将该树脂与50ml 的20 %哌啶/DMF溶液处理20分钟以便除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂之后，通过将树 月旨与 4. 213g(8mmol)的 Fmoc-Trp (Boc)-OHU. 272mL (8mmol)的 DIPCDI 以及 16mL (8mmol) 的0. 5M的HOAt/DMF溶液在室温下处理90分钟，引入Trp(Boc)。按照同样的方法，引入 Orn (Mtt)，得到 2mmol 的 Fmoc-Orn (Mtt) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。用 DCM 洗涤所得树脂，进行溶胀之后，加入50mL的TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，将混合液振荡10分 钟，蒸去溶剂。重复该操作直到加入TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)溶液时，由该溶液中游 离Mtt基引起的黄色着色消失，这样除去了 Mtt基。用5 % -DIEA/DCM 溶液中和所得的 Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink AmideMBHA 树脂。 用DCM洗涤之后，向树脂中加入25mL的DCM-TFE (4 1)以及在参考实施例1中得到的
1.946g(6mmol)的N-甲基-N，N' - 二 -Boc-I-脒基吡唑。在混合液中加入DIEA，将溶液 的 PH 调至 10，振荡混合液 15 小时，得至Ij Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。按照上述方法将Fmoc-Leu引入至所得树脂中。自所得的Fm0C-LeU-Arg(B0C2， Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA 树脂(2mmol)中除去 Fmoc 基，得到 H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂(2mmol)。另外，将2. 326g(8mmol)的 Fmoc-NHNH2. HCl 混悬于 20mL DMF 中。在冰冷却下， 向该混悬液中加入297mg(8mmol)CDI混悬于20mL THF的混悬液，再加入2. 787mL (16mmol) 的DIEA，之后在室温下搅拌1小时。将所得反应溶液加入至上述的H-Leu-Arg(B0c2， Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA树脂中，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将树脂洗涤 干燥，得到 6. 394g 的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。在DMF中溶胀3. 197g(Immol)的所得树脂之后，将树脂与30ml的20%哌啶/DMF 溶液处理20分钟以便除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂之后，将树脂与1. 806g(4mmol) 的 Trt-Phe-OH. 0. 5AcOEt、2. 086g(4mmol)的 PyAOP、8mL(4mmol)的 0· 5M HOAt/DMF 以及
2.787mL(16mmol)的 DIEA 在室温下处理 90 分钟，得到 Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink AmideMBHA树脂Phe。用DCM洗涤所得树脂，进行溶胀之后，加入 30mLTFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，将混合物振荡10分钟，蒸去溶剂。重复该操作直到 加入TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)溶液时，由该溶液中游离Trt基引起的黄色着色消 失，这样除去了 Trt 基。用 5% -DIEA/DMF 溶液中和所得的 H-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA 树脂，并用 DMF 进行洗涤。之后将树脂与 1. 590g (4mmol) 的 Fmoc-Thr(tBu)-O^O. 636mL (4mmol)的 DIPCDI 以及 8mL(4mmol)的 0· 5M 的 HOAt/DMF 在 室温下处理90分钟，用以引入Thr(tBu)。而后，将通过与30ml的20 %哌啶/DMF溶液处 理20分钟进行脱Fmoc保护的操作以及通过与引入Thr(tBu)相同的DIP⑶I/HOAt方法进 行重复缩合，使 Asn(Trt)、D-Trp (Boc)以及 D-Tyr (tBu)引入，得到 Fmoc^-Tyr(tBu)-Tr ρ (Boc) -Asn (Trt) -Thr (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。将所得树脂与30ml的20%哌啶/DMF溶液处理20分钟以便脱去Fmoc基。将该 树脂洗涤，得到 H-D-Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Asn (Trt) -Thr (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Bo c2, Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA 树脂。将所得树脂与 188. 7 μ L (2mmol)的 Ac2O 以及 348. 4 μ L (2mmol)的DIEA在20mL的DMF中于室温下处理30分钟，使N端乙酰化。之后将 树脂洗涤干燥，得到 4. 168g 的 Ac-D-Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Asn (Trt) -Thr (tBu) -Phe-AzaGly -Leu-Arg (Boc2，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 树月旨。向一半所得树脂中，即2. Illg中加入15mL TFA/PhSMe/间甲酚/H20/TIS/ EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，将混合液搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，将所得沉淀物离 心除去上清液。将该操作重复两次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物，将该提取物过 滤除去该树脂并进行低压冻干得到粗肽粉末。对剩余的一半树脂，按照相同 的条件进行脱保护，得到共计约650mg粗肽粉末。对所得粗肽，每次约50mg采用以下方法纯化，即，使用 利用了 YMC Pack R&D-0DS-5-BS-5，120A 柱(30X250mm)的制备 HPLC，采用按照洗脱液 A/ B 71/29-61/39比例的洗脱液0. 1% TFA-水以及洗脱液B 含0. 1% TFA的乙腈，以15ml/ min的流速进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，并进行低压冻干，得 到255. 5mg的白色粉末作为纯化样品。将所有的白色粉末溶解于200mL的含水乙腈溶液中，并添加按照通常方法将市售 BioRAD AGl X 8C1—形式转变成乙酸盐型而得的492 μ L的离子交换树脂AGlX 8Ac0_形式。 时时手动搅拌反应溶液的同时将反应溶液放置1小时。尽量将溶液浓缩除去乙腈。通过滤 膜过滤浓缩物，经低压冻干得到作为乙酸盐的225. 3mg白色粉末。 质谱(M+H)+1298. 7 (计算值 1298. 6)HPLC 的洗脱时间15. 6min洗脱条件柱YMC-AM301 (4. 6 X IOOmm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱使用0. 1 % TFA-水作为洗脱液A，以及含0. 1% TFA的乙腈(25mins.)流速1.0ml/min[实施例 25] :Ac-des(l)-[D-Tyr2, D-Pya(4)3, Thr5, AzaGly7, Arg(Me) 9，TrplO] MSlO (化合物编号562)的制备将5. 455g(0. 455mmol/g)市售 Rink Amide MBHA 树脂在 DMF 中溶胀之后，将树 脂与50ml的20 %哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂之 后，通过将树脂与 6. 319g(12mmol)的 Fmoc-Trp (Boc)-OHU. 908mL(12mmol)的 DIPCDI 以及24mL (12mmol) 0. 5M的HOAt/DMF溶液在室温下处理90分钟，引入Trp (Boc)，得到 Fmoc-Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。按照同样的方法，引入 Orn (Mtt)，得到 3mmol 的 Fmoc-Orn (Mtt) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂。用DCM洗涤所得树脂，进行溶胀之后，力口 入75mL TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，将混合液振荡10分钟，并蒸去溶剂。重复该操作 直到加入TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)溶液时，由该溶液中游离Mtt基引起的黄色着色消 失，这样除去了 Mtt基。用5 % -DIEA/DCM 溶液中和所得的 Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink AmideMBHA 树脂。 用DCM进行洗涤之后，向树脂中加入40mL的DCM-TFE (4 1)以及由参考实施例1获得的 2. 919g(9mmol)的N-甲基-N, N' - 二 -Boc-I-脒基吡唑。向混合液中加入DIEA，将溶液 的 PH 调至 10，振荡混合液 15 小时得到 Fmoc-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树 月旨。按照上述同样的方法，将Fmoc-Leu引入至所得树脂中。自所得的Fm0C-LeU-Arg(B0C2， Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA 树脂(2mmol)除去 Fmoc 基，得到 H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂(2mmol)。另夕卜，将3. 489g(12mmol)的 Fmoc-NHNH2. HCl 混悬于 30mL 的 DMF 中。在冰冷 却下，向混悬液中加入将1. 849mg(ll. 4mmol)⑶I混悬于20mL THF中而得的混悬液，之 后再加入4. 181mL(24mmol)DIEA，而后在室温下搅拌1小时。将所得的反应溶液加入至 上述的 H-Leu-Arg (Boc2，Me)-Trp (Boc)-RinkAmide MBHA 树脂中，之后在室温下搅拌 15 小时。反应结束之后，将树脂洗涤干燥，得到8. 2496g的Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me) -Trp (Boc) -RinkAmide MBHA 树脂。将2. 646g (Immol)所得树脂在DMF中溶胀之后，将树脂与30ml的20 %哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基。用DMF洗涤该树脂之后，将树脂与1. 630g(4mmol)的 Trt-Phe-OH,2. 086g(4mmol)的 PyA0P、8mL (4mmol)的 0· 5M HOAt/DMF 以及 2. 787mL (16mmol) 的 DIEA 在室温下处理 90 分钟，得到 Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2，Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂Phe。用DCM洗涤树脂，进行溶胀之后，加入30mL的TFA/TIS/TFE/ DCM(1/5/19/75)，将混合液振荡10分钟并蒸去溶剂。重复该操作直到加入TFA/TIS/TFE/ DCM(1/5/19/75)溶液时，由该溶液中游离Trt基引起的黄色着色消失，这样除去了 Trt 基。用 5% -DIEA/DMF 溶液中和所得的 H-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2，Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂，并用DMF进行洗涤。之后将树脂与1. 590g (4mmol)的Fmoc-Thr (tBu) -OH、 0. 636mL (4mmol)的 DIPCDI 以及 8mL(4mmol)的 0. 5M HOAt/DMF 在室温下进行处理 90 分钟， 引入Thr (tBu)。而后，进行通过与30ml的20 %哌啶/DMF溶液处理20分钟进行脱Fmoc保护 的操作以及通过与引入Thr (tBu)相同的DIP⑶I/HOAt方法进行缩合的操作，得到Fmoc-Asn (Trt) -Ser (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink AmideMBHA 树脂。使所得 树脂脱 Fmoc 保护。之后将树脂与 1. 476g(3. 8mmol)的 Fmoc-D_Pya (4) _0H、2. 086mg(4mmol) 的 PyA0P、8mL 的 0. 5MH0At/DMF (4mmol)以及 2. 439mL 的 DIEA(14mmol)在室温下处理 90 分 钟，引入D_Pya(4)。然后，按照与引入Thr (tBu)相同的DIPCDI/HOAt方法，将D_Tyr (tBu)引 入至树脂中，得到 Fmoc-D-Tyr (tBu) -D-Pya(4) -Asn (Trt) -Thr (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg(B oc2, Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA树脂。将所得树脂与30ml的20%哌啶/DMF溶液处 理20分钟以除去Fmoc基。将所得树脂洗涤，得到H-D-Tyr (tBu)-D-Pya(4)-Asn(Trt)-Thr ( tBu)-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2，Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA 树脂。将所得的树脂与 188. 7μ L(2mmol)的 Ac2O 以及 348. 4 μ L(2mmol)的 DIEA 在 20mL DMF 中于室温下处理 30 分钟，使N端乙酰化。之后将树脂洗涤干燥，得到ImmolAc-D-Tyr (tBu) -D-Pya (4) -Asn (Trt) -Thr (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。向所得的树脂中，加入30mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H20/TIS/ EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，并将混合液搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，将所得沉淀物 离心除去上清液。将该操作重复两次进行洗涤。用含水乙酸溶液提取该残留物之后，将该提 取物过滤除去该树脂并进行低压冻干得到949. Omg粗肽粉末。对所得粗肽，每次约50mg采 用以下方法纯化，即，使用利用了 YMC Pack R&D-0DS-5-BS-5，120A柱(30 X 250mm)的制备 HPLC，以15ml/min的流速先后采用洗脱液Α/Β 90/10洗脱8分钟，Α/Β 75/25进行洗脱，其 中提高浓度需要7分钟，以及洗脱液为Α/Β =75/25-65/35的线性浓度梯度洗脱(60分钟)， 其中洗脱液A :0. 05% TFA-水，洗脱液B 含0. 05% TFA的乙腈。收集含有产物的馏分，并 进行低压冻干，得到361. Img的白色粉末作为纯化样品。将所得的所有白色粉末溶解于200mL含水乙腈溶液中，并添加1. 434mL的离子交 换树脂AGl X SkcO-形式，其按照通常方法将市售BioRAD AGl X 8CF形式转变成乙酸盐型而 得。时时手动搅拌反应溶液的同时将反应溶液放置1小时。尽量将溶液浓缩除去乙腈。通 过滤膜过滤浓缩物，经低压冻干得到作为乙酸盐的309. 3mg白色粉末。质谱(M+H)+1260. 4 (计算值 I26O. 4)HPLC 的洗脱时间15. 5min[3305]洗脱条件柱Wakosil-I 5C18HG(4. 6XIOOmm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-50/50的线性浓度梯度洗脱，洗脱液A 0. 1% TFA-水，洗脱液B 含0. 1 % TFA的乙腈(25mins·)流速1.0ml/min [3309][实施例 26] :Ac-des(l)-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10(化合 物编号571)的制备将2. 5g(0. 4mmol/g)市售Rink Amide MBHA树脂在DMF中溶胀之后，将树脂与50ml 的20 %哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂之后，通过将树 脂与 1. 550g(4mmol)的 Fmoc-Phe_0H、0. 636mL(4mmol)的 DIPCDI 以及 8mL(4mmol)的 0· 5M 的HOAt/DMF溶液在室温下处理90分钟，引入Phe，得到Fmoc-Phe-Rink Amide MBHA树脂。 按照同样的方法，引入 Orn (Mtt)，得到 Immol 的 Fmoc-Orn (Mtt) -Trp (Boc) -RinkAmide MBHA 树脂。用DCM洗涤所得的树脂，进行溶胀之后，加入25mLTFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，将 混合液振荡10分钟，并蒸去溶剂。重复该操作直到加入TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)溶 液时，由该溶液中游离Mtt基引起的黄色着色消失，这样除去了 Mtt基。用5 % -DIEA/DCM 溶液中和所得的 Fmoc-Orn-Phe-Rink Amide MBHA 树脂。用 DCM进行洗涤之后，向树脂中加入25mL DCM-TFE (4 1)以及在参考实施例1中得到的
0.973g(3mmol)的N-甲基-N，N' - 二 -Boc-I-脒基吡唑。向混合液中加入DIEA，将溶液 的PH调至10，并将混合物振荡15小时得到Fmoc-Arg (Boc2，Me) -Phe-Rink Amide MBHA树 月旨。按照上述同样的方法，将Fmoc-Leu引入至所得树脂中。自所得的Fm0C-LeU-Arg(B0C2， Me)-Phe-RinkAmide MBHA 树脂(Immol)中除去 Fmoc 基，得到 H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink Amide MBHA 树脂(Immol)。另外，将1. 163g(4mmol)的 Fmoc-NHNH2. HCl 混悬于 IOmL DMF 中。在冰冷却下， 向混悬液中加入将0. 568mg(3. 5mmol)的⑶I混悬于IOmL THF而得的混悬液，之后再加入
1.307mL(7. 5mmol)的DIEA，而后在室温下搅拌1小时。将所得的反应溶液加入至上述的 H-Leu-Arg (Boc2，Me)-Phe-RinkAmide MBHA树脂中，之后在室温下搅拌15小时。反应结束之 后，将树脂洗涤干燥，得到 3. 134g 的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink AmideMBHA 树脂。按照与实施例24相同的方法，使用上述树脂与Trt-Phe-OH 0. 5Ac0Et进行缩合， 得到 1.94g Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me)-Trp (Boc)-Rink AmideMBHA 树脂，用 DCM 洗涤所得的树脂。经溶胀之后，加入12mLTFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，将混合液振荡10 分钟，蒸去溶剂。重复该操作直到加入TFA/TIS/TFE/DCM(l/5/19/75)溶液时，由该溶液 中游离Trt基引起的棕黄色着色消失，这样除去了 Trt基。通过洗涤树脂，得到1. 66g的 H-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Phe-Rink Amide MBHA 树脂。使用 553mg 所得树脂，利用 肽合成机 ABI-433A (Fmoc/DCC/HOBt)延长肽链，得到 H-D-Tyr (But) -D-Trp (Boc) -Asn (Trt) -Thr (But) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Phe-Rink Amide MBHA 树脂。向该产物中加入 5mL的DMFUllmg的AcONB以及44ml的DIEA，将树脂振荡2小时。将树脂洗涤之后干燥， 得至Ij 0. 78gAc-D-Tyr (But)-D-Trp (Boc)-Asn (Trt)-Thr (But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2， Me) -Phe-Rink Amide MBHA树脂。向树脂中加入6mLd的TFA/苯甲硫醚/间甲酚/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，再将树脂振荡2小时。过滤除去树脂之后，蒸去溶剂。通过添加乙醚，得到沉淀物。经过离心之后，除去上清液，并重复洗涤两次，再用醋酸盐溶液提取残留 物。过滤除去树脂之后，使用利用了 YMC Pack R&D-ODS-5-B S_5，120A柱(30 X 250mm)的 制备HPLC，采用按照洗脱液A/B 71/29-61/39比例的洗脱液A :0. 1 % TFA-水以及洗脱液 B 含0. TFA的乙腈，以15ml/min的流速进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有 产物的馏分，并进行低压冻干，得到白色粉末作为纯化样品。将该纯化样品低压冻干。对于 按照同样方法使用 553mg 的 H-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2，Me)-Phe-Rink Amide MBHA 树脂 得到的粗肽，利用制备HPLC纯化，到达合计237. 6mg的白色粉末作为纯化样品。将所得的白色粉末236. Img溶解于200mL含水乙腈溶液中，并向溶液中添加 935 μ L的离子交换树脂AGlX 8AcO_形式，其按照通常方法将市售BioRAD AG1X8C1—形式 转变成乙酸盐型而得。时时手动搅拌反应溶液的同时将反应溶液放置1小时。尽量将溶液 浓缩除去乙腈。通过滤膜过滤浓缩物，经低压冻干得到作为乙酸盐的204. 6mg白色粉末。质谱(Μ+Η)+1259·5(计算值 1259. 6)HPLC 的洗脱时间13. 2min洗脱条件柱YMC-AM301 (4. 6 X 100mm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 80/20-30/70的线性浓度梯度洗脱，洗脱液A 0. 1% TFA-水，洗脱液B 含0. 1 % TFA的乙腈(25mins·)流速1.0ml/min[实施例 27] :Ac-des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，Alb4, AzaGly7, Arg(Me)9，TrplO] MSlO (化合物编号579)的制备将5g(0. 4mmol/g)市售Rink Amide MBHA树脂在DMF溶胀之后，将树脂与 50ml的20 %哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂之后， 通过将树脂与 4. 213g(8mmol)的 Fmoc-Trp(Boc)-0H、1. 272mL(8mmol)的 DIPCDI 以 及16mL (8mmol)的0. 5M的HOAt/DMF溶液在室温下处理90分钟，引入Trp (Boc)，得到 Fmoc-Trp (Boc) -Rink AmideMBHA 树脂。按照同样的方法，引入 Orn (Mtt)，得到 2mmol 的 Fmoc-Orn (Mtt) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂。用DCM洗涤所得树脂，进行溶胀之后，力口 入50mL TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，将混合液振荡10分钟，蒸去溶剂。重复该操作直到 加入TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)溶液时，由该溶液中游离Mtt基引起的黄色着色消失， 这样除去了 Mtt基。用5 % -DIEA/DCM 溶液中和所得的 Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink AmideMBHA 树脂。 用DCM进行洗涤之后，向树脂中加入25mL DCM-TFE (4 1)以及在参考实施例1中得到 的1. 946g(6mmol)的N-甲基-N，N' -二 -Boc-I-脒基吡唑。向混合液中加入DIEA，将 溶液的PH调至10，并将混合液振荡15小时，得到Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂。按照上述同样的方法，将Fmoc-Leu 引入至所得树脂中。自所得的 Fmoc-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂(2mmol)中除去 Fmoc 基，得到 H-Leu-Arg (Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 丰对月旨(2mmol)。另外，将2. 326g(8mmol)的 Fmoc-NHNH2. HCl 混悬于 20mLDMF 中。在冰冷却 下，向混悬液中加入将1. 297mg(8mmol)的⑶I混悬于20mL的THF中而得的混悬液，之后再加入2. 787mL(16mm0l)的DIEA，而后在室温下搅拌1小时。将所得反应溶液加入 至上述的H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -RinkAmide MBHA树脂中，之后在室温下搅拌 15小时。反应结束之后，将树脂洗涤干燥，得到2mmol的Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me) -Trp (Boc) -RinkAmide MBHA 树脂。
使用 868mg (0. 257mmol)的 Fmoc—AzaGly-Leu—Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -RinkAmide MBHA 树脂，利用 ABI 433A，通过 DCC/HOBt 方法反复缩合，引入 Thr(tBu)、Alb、D_Trp (Boc) 以及 D-Tyr(tBu),得 ^jH-D-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Alb-Ser(tBu)-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。通过与 Illmg (0. 5mmol)的 AcONB 以及 87 μ L(0. 5mmol)的DIEA在5mL的DMF中在室温下处理10小时，使所得树脂的N-端乙酰 化。之后，将树脂洗涤干燥，得到 AC-D-Tyr (tBu) -D_Trp (Boc) -Alb-Ser (tBu) -Phe-AzaGly-Le u-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。向所得的树脂中，加入6mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H20/TIS/ EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，并将该混悬液振荡2小时。过滤除去树脂之后，蒸去溶剂。通过 加入乙醚得到沉淀。进行离心之后，通过除去上清液而进行的洗涤，重复进行两次，用乙酸 盐溶液提取残留物。过滤除去树脂之后，对馏分进行如下的纯化，即，使用利用了 YMC Pack R&D-0DS-5-BS-5，120A 柱(30X250mm)的制备 HPLC，采用按照洗脱液 Α/Β :69/31_59/41 比 例的洗脱液A :0. TFA-水以及洗脱液B 含0. 1% TFA的乙腈，以15ml/min的流速进行 线性浓度梯度洗脱(60分钟)。收集含有产物的馏分，并进行低压冻干，得到106. 5mg白色 粉末作为纯化样品。将所得的所有白色粉末溶解于IOOmL含水乙腈溶液中，并添加400 μ L的离子交换 树脂AGl X SkcO-形式，其按照通常方法将市售BioRAD AGl X 8CF形式转变成乙酸盐型而 得。时时手动搅拌反应溶液的同时将反应溶液放置1小时。尽量将溶液浓缩除去乙腈。通 过滤膜过滤浓缩物，经低压冻干得到作为乙酸盐的97. 5mg白色粉末。质谱(M+H)+1299. 5 (计算值 I2"· 6)HPLC 的洗脱时间19. Omin洗脱条件柱Wakosil-II (4. 6 X IOOmm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-50/50的线性浓度梯度洗脱(25mins.)，洗脱 液A :0. 1 % TFA-水，洗脱液B 含0. 1 % TFA的乙腈流速1.0ml/min[实施例观](合成方法 X) :Ac-des(l)-[D-Tyr2, D_Trp3，D-Trp (For) 4, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0]MS10 (化合物编号585)的制备将5g (0. 4mmol/g)市售Rink Amide MBHA树脂在DMF中溶胀之后，将树脂与50ml 的20 %哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基。用DMF洗涤所得树脂之后，通过将树脂与 4. 213g(8mmol)的 Fmoc-Trp (Boc)-OH、1. 272mL (8mmol)的 DIPCDI 以及 16mL (8mmol)的 0· 5M HOAt/DMF 溶液在室温下处理 90 分钟，引入 Trp (Boc)，得到 Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。按照同样的方法，引入Orn (Mtt)，得到2謹ol的Fmoc-Orn (Mtt) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA树脂。用DCM洗涤所得树脂，进行溶胀之后，加入50mL TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，将混合液振荡10分钟，并蒸去溶剂。重复该操作直到加入TFA/TIS/TFE/ DCM(1/5/19/75)溶液时，由该溶液中游离Mtt基引起的黄色着色消失，这样除去了 Mtt基。 [3337]用5% -DIEA/DCM溶液中和所得的 Fmoc-Orn-Trp (Boc)-Rink AmideMBHA树脂。用 DCM进行洗涤之后，向树脂中加入25mL的DCM-TFE (4 1)以及在参考实施例1中得到的 1.946g(6mmol)的N-甲基_N，N' -二-Boc-I-脒基吡唑。向混合液中加入DIEA，将溶液的 pH调至 10，并将混合液振荡 15 小时，得到 Fmoc-Arg (Boc2，Me)-Trp (Boc)-Rink Amide MBHA 树脂。按照上述同样的方法，将Fmoc-Leu引入至如上述相同方法所得的树脂中。自所得的 Fmoc-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂(2mmol)中除去 Fmoc 基，得到 H-Leu-Arg (Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 丰对月旨(2mmol)。另外，将2. 326g (8mmol)的 Fmoc-NHNH2. HCl 混悬于 20mL 的 DMF 中。在冰冷却 下，向混悬液中加入将1. 297mg(8mmol)⑶I混悬于20mL THF而得的混悬液，之后再加 入2. 787mL(16mmol)DIEA,而后在室温下搅拌1小时。将所得的反应溶液加入至上述的 H-Leu-Arg (Boc2，Me)-Trp (Boc)-Rink AmideMBHA树脂中，之后在室温下搅拌15小时。反应 结束之后，将树脂洗涤干燥，得到 2mmol 的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink AmideMBHA 树脂。使用 868mg(0. 257mmol)的 Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 树脂，利用 ABI 433A,通过 DCC/HOBt 方法反复缩合，引入 Thr (tBu)、Dap (Mtt)、 D-Trp (Boc)以及 D-Tyr (tBu)，得到 H-D-Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Dap (Mtt) -Ser (tBu) -Phe-AzaG Iy-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。通过与 11 Img (0. 5mmol)的 AcONB 以及87 μ L (0. 5mmol)的DIEA在5mL的DMF中于室温下处理4小时，使所得树脂的N-端乙 酰化。之后，将树脂洗涤干燥，得到 AC-D-Tyr (tBu) -D_Trp (Boc) -Dap (Mtt) -Ser (tBu) -Phe-Az aGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink Amide MBHA 树脂。向所得的树脂中加入6mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H20/TIS/ EDT (80/5/5/5/2. 5/2. 5)，并将混悬液振荡2小时。过滤除去树脂之后，蒸去溶剂。通过加 入乙醚得到沉淀。进行离心之后，除去上清液，进行两次洗涤，用乙酸盐提取残留物。过滤 除去树脂之后，对馏分进行如下的纯化，即，使用利用了 YMC Pack R&D-0DS-5-BS-5,120A柱 (30 X 250mm)制备HPLC，采用按照洗脱液Α/Β :71/29_61/39比例的洗脱液A 0. TFA-水 以及洗脱液B 含0. TFA的乙腈，以15ml/min的流速进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)。 收集含有产物的馏分，并进行低压冻干，得到106. 5mg白色粉末作为纯化样品。将所得的所有白色粉末溶解于IOOmL含水乙腈溶液中，并添加400 μ L的离子交换 树脂AGl X SkcO-形式，其按照通常方法将市售BioRAD AGl X 8CF形式转变成乙酸盐型而 得。时时手动搅拌反应溶液的同时将反应溶液放置1小时。尽量将溶液浓缩除去乙腈。通 过滤膜过滤浓缩物，经低压冻干得到作为乙酸盐的58. 3mg白色粉末。质谱(M+H)+1284. 7 (计算值 1284. 6)HPLC 的洗脱时间17. 9min洗脱条件柱Wakosil-II (4. 6 X IOOmm)洗脱液使用了洗脱液A/B = 100/0-50/50的线性浓度梯度洗脱，洗脱液A 0. 1% TFA-水，洗脱液B 含0. 1 % TFA的乙腈(25mins·)[3347]流速1.0ml/min将如实施例1至24合成的化合物的结构以及这些化合物的物理化学性质显示在 下表1至11中。[表 1] [表 11] 将如实施例1至24合成的化合物的结构以及这些化合物的物理化学性质显示在 下表12中。[表12] (3)蒸馏水将总体积补充至2ml使5. Omg编号305的化合物以及20. Omg盐溶解于蒸馏水之后，向溶液中加入水， 将总体积补充至2. 0ml。过滤溶液，在无菌条件下将其填充至2ml安瓿中。将安瓿灭菌、密 封后，得到注射用溶液。制剂实施例4:(1)编号5δ0的化合物10. Omg(2)乳糖60. Omg [3404](3)玉米淀粉3δ· Omg(4)明胶3. Omg(5)硬脂酸镁2. Omg使用0. 03ml的10%含水明胶溶液(相当于3. Omg明胶)，使10. Omg编号550的化 合物、60. Omg乳糖以及35. Omg玉米淀粉的混合物通过Imm目的筛，藉此进行制粒，在40°C 干燥后再次过筛。将所得的颗粒与2. Omg硬脂酸镁混合，并压缩。用蔗糖、二氧化钛、滑石 以及阿拉伯胶的水悬液形成的糖衣，对所得的片芯进行包衣。经包衣的片剂用黄色蜂蜡打 光得到包衣片。制剂实施例5(1)编号5δ0的化合物10. Omg(2)乳糖70. Omg(3)玉米淀粉5O. Omg(4)可溶性淀粉LOmg⑶硬脂酸镁3.0mg使用0. 07ml可溶性淀粉的水溶液(相当于7. Omg可溶性淀粉)，将IOmg编号550 的化合物以及3. Omg硬脂酸镁的混合物制粒，之后干燥，再与70. Omg乳糖以及50. Omg玉米 淀粉混合。将该混合物压缩成片。制剂实施例6(1)编号5δ0的化合物5. Omg(2)盐20. Omg(3)蒸馏水将总体积补充至2ml使5. Omg化合物编号550以及20. Omg盐溶解于蒸馏水之后，向溶液中加入水，将 总体积补充至2. 0ml。过滤溶液，在无菌条件下将其填充至2ml安瓿中。将安瓿灭菌、密封 后，得到注射用溶液。制剂实施例7 (1)编号562的化合物 10. Omg(2)乳糖60. Omg(3)玉米淀粉35. Omg(4)明胶3. Omg(5)硬脂酸镁2. Omg使用0. 03ml的10%含水明胶溶液(相当于3. Omg明胶)，使10. Omg编号562的化 合物、60. Omg乳糖以及35. Omg玉米淀粉的混合物通过Imm目的筛，藉此进行制粒，在40°C干燥后再次过筛。将所得的颗粒与2. Omg硬脂酸镁混合，并压缩。用蔗糖、二氧化钛、滑石 以及阿拉伯胶的水悬液形成的糖衣，对所得的片芯进行包衣。经包衣的片剂用黄色蜂蜡打 光得到包衣片。制剂实施例8(1)编号5似的化合物 10. Omg(2)乳糖70. Omg(3)玉米淀粉50. Omg(4)可溶性淀粉LOmg(5)硬脂酸镁3. Omg使用0. 07ml可溶性淀粉的含水溶液(相当于7. Omg可溶性淀粉)将IOmg编号562化合物以及3. Omg硬脂酸镁的混合物制粒，之后干燥，再与70. Omg乳糖以及50. Omg玉 米淀粉混合。将该混合物压缩成片。制剂实施例9(1)编号5似化合物5. Omg(2)盐20. Omg(3)蒸馏水将总体积补充至2ml使5. Omg编号562化合物以及20. Omg盐溶解于蒸馏水之后，向溶液中加入水，将 总体积补充至2. 0ml。过滤溶液，在无菌条件下将其填充至2ml安瓿中。将安瓿灭菌、密封 后，得到注射用溶液。制剂实施例10 (1)编号 571 化合物 10. Omg(2)乳糖60. Omg(3)玉米淀粉3δ· Omg(4)明胶3. Omg(5)硬脂酸镁2. Omg使用0. 03ml的10%含水明胶溶液(相当于3. Omg明胶)，使10. Omg编号571的化 合物、60. Omg乳糖以及35. Omg玉米淀粉的混合物通过Imm目的筛，藉此进行制粒，在40°C 干燥后再次过筛。将所得的颗粒与2. Omg硬脂酸镁混合，并压缩。用蔗糖(sucrose)、二氧 化钛、滑石以及阿拉伯胶的水悬液形成的糖衣，对所得的片芯进行包衣。经包衣的片剂用黄 色蜂蜡打光得到包衣片。制剂实施例11(1)编号571的化合物10. Omg(2)乳糖70. Omg(3)玉米淀粉50. Omg(4)可溶性淀粉 . Omg(5)硬脂酸镁3.0mg使用0. 07ml可溶性淀粉的含水溶液(相当于7. Omg可溶性淀粉)，将IOmg编号 571的化合物以及3. Omg硬脂酸镁的混合物制粒，之后干燥，再与70. Omg乳糖以及50. Omg 玉米淀粉混合。将该混合物压缩成片。[3453]制剂实施例12(1)编号571的化合物5. Omg(2)盐20. Omg(3)蒸馏水将总体积补充至2ml使5. Omg编号571的化合物以及20. Omg的盐溶解于蒸馏水之后，向溶液中加入 水，将总体积补充至2. Oml0过滤溶液，在无菌条件下将其填充至2ml安瓿中。将安瓿灭菌、 密封后，得到注射用溶液。制剂实施例13 [3459](1)编号579的化合物10. Omg(2)乳糖60. Omg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明胶3. Omg(5)硬脂酸镁2. Omg使用0. 03ml的10%含水明胶溶液(相当于3. Omg明胶)，使10. Omg编号579的化 合物、60. Omg乳糖以及35. Omg玉米淀粉的混合物通过Imm目的筛，藉此进行制粒，在40°C 干燥后再次过筛。将所得的颗粒与2. Omg硬脂酸镁混合，并压缩。用蔗糖、二氧化钛、滑石 以及阿拉伯胶的水悬液形成的糖衣，对所得的片芯进行包衣。经包衣的片剂用黄色蜂蜡打 光得到包衣片。制剂实施例14(1)编号579的化合物10. Omg(2)乳糖70. Omg(3)玉米淀粉50. Omg(4)可溶性淀粉 . Omg(5)硬脂酸镁3. Omg使用0. 07ml可溶性淀粉的含水溶液(相当于7. Omg可溶性淀粉)将IOmg编号 579的化合物以及3. Omg硬脂酸镁的混合物制粒，之后干燥，再与70. Omg乳糖以及50. Omg 玉米淀粉混合。将该混合物压缩成片。制剂实施例15(1)编号579的化合物5. Omg(2)盐20. Omg(3)蒸馏水将总体积补充至2ml使5. Omg编号579的化合物以及20. Omg盐溶解于蒸馏水之后，向溶液中加入水， 将总体积补充至2. 0ml。过滤溶液，在无菌条件下将其填充至2ml安瓿中。将安瓿灭菌、密 封后，得到注射用溶液。制剂实施例I6 (1)编号585的化合物10. Omg(2)乳糖60. Omg(3)玉米淀粉3δ· Omg(4)明胶3. Omg[3482](5)硬脂酸镁2· Omg使用0. 03ml的10%含水明胶溶液(相当于3. Omg明胶)，使10. Omg编号585的化 合物、60. Omg乳糖以及35. Omg玉米淀粉的混合物通过Imm目的筛，藉此进行制粒，在40°C 干燥后再次过筛。将所得的颗粒与2. Omg硬脂酸镁混合，并压缩。用蔗糖、二氧化钛、滑石 以及阿拉伯胶的水悬液形成的糖衣，对所得的片芯进行包衣。经包衣的片剂用黄色蜂蜡打 光得到包衣片。制剂实施例17(1)编号5邪的化合物10. Omg(2)乳糖70. Omg(3)玉米淀粉50. Omg(4)可溶性淀粉 . Omg(5)硬脂酸镁3. Omg使用0. 07ml可溶性淀粉的含水溶液(相当于7. Omg可溶性淀粉)，将IOmg化合物 585以及3. Omg硬脂酸镁的混合物制粒，之后干燥，再与70. Omg乳糖以及50. Omg玉米淀粉 混合。将该混合物压缩成片。 [3491]制剂实施例18(1)编号5邪的化合物5. Omg(2)盐20. Omg(3)蒸馏水将总体积补充至2ml使5. Omg编号585的化合物以及20. Omg盐溶解于蒸馏水之后，向溶液中加入水， 将总体积补充至2. 0ml。过滤溶液，在无菌条件下将其填充至2ml安瓿中。将安瓿灭菌、密 封后，得到注射用溶液。测试实施例1对h0T7T175受体结合活性的测定(l)Cy-5_标记转移素(40-54)的制备向具有转移素的氨基酸序列中的40-50氨基酸序列的合成肽中，通过位于其氨基 末端的赖氨酸的ε _氨基，引入Cy-5，再通过Amersham Bioscience公司的合成技术得到羧 基端被酰胺化的产物。使用该合成肽进行结合抑制实验。序列(Cy-5)-KDLPNYNWNSFGLRF_NH2(2)使用受试化合物、Cy-5-标记转移素(40-54)以及hOT7T175_表达CHO细胞， 进行结合抑制实验在含有10%透析血清的MEM- α培养基(不含核酸)中培养hOT7T175_表达CHO 细胞。除去培养基，用PBS洗涤贴壁细胞。之后添加含有5mM的EDTA的PBS。使用细胞刮 从培养瓶刮下细胞。经过离心之后，将细胞用测定缓冲液(IOmM HEPES pH7. 4，HOmMNaCl，2. 5mM CaCl2, 3mM MgCl2,0. 5%BSA,0. 01% NaN3)悬浮至 1. 11 X IO5细胞/ml 的浓度，向混悬液中加 入Cy-5-标记转移素(40-54)并使其最终浓度为InM。向96-孔黑色透明底微孔板(Black Clear Bottom Microplate)(购自Biosystems公司)的各孔内，分别加入用于测定总结合 的IOyL含二甲基亚砜的测定缓冲液、用于测定非特异结合的、用测定缓冲液稀释的10 μ M无标记肽(与标记肽具有相同的氨基酸序列)10 μ L、用于测定受试化合物结合抑制 活性的、用测定缓冲液稀释的受试化合物10 μ L，再分别加入90 μ L的细胞混悬液。1小时 之后，通过FMAT 8100HTS系统(购自Biosystems公司)检测Cy_5_标记转移素(40-54) 与细胞的结合水平。特异结合是从总结合中减去非特异结合而得的值。受试化合物的结合 抑制活性以从总结合减去加入受试化合物时的测定值而得的值与特异结合的比值的形式 表示。将受试化合物的受体结合活性示于表13至18。[表13] [表 15] [表 16] [表18] 测试实施例2使用FLPR测定细胞内Ca离子水平增加的活性按照日本专利JPA 2000-312590中记载的方法，使用FLPR测定细胞内Ca离子水 平增加的活性。稳定表达细胞株r0T7T175是通过使用CellPhect转染试剂盒 (AmershamPharmacia Biotech公司)将动物细胞表达用质粒pAK_r0T175转导至CH0/ dhfr—细胞中而得。首先，向溶解于240 u L蒸馏水的9. 6 ii g质粒DNA中加入240 u L缓冲 液A(CellPhect转染试剂盒中附带)，之后进行搅拌。将混合液放置10分钟之后，向混合液 中加入480 u L缓冲液B (CellPhect转导试剂盒中附带)，进行剧烈搅拌形成含有该DNA的 脂质体。之后，将4X 105CH0/dhfr_细胞(由ATCC获得)接种在60mm皮氏培养皿中。将其 在含有10%胎牛血清(BIO WHITTAKER公司)的Ham，s F-12培养液(Nissui Seiyaku公 司)于37°C在5%二氧化碳气体的条件下培养2天后，将480 u L脂质体滴加至皮氏培养皿中的细胞上。将该细胞在37°C于5%二氧化碳气体的条件下培养6小时之后，用无血清的 Ham’ s F-12培养液洗涤细胞两次，并向皮氏培养皿中的细胞中加入3 y L的15%甘油进行 处理2分钟。将细胞再次用不含血清的Ham’sF-12培养液洗涤两次，之后在含有10%胎牛 血清的Ham's F-12培养液中于37°C在5%二氧化碳气体条件下培养15小时。通过胰蛋白 酶处理使细胞分散，自皮氏培养皿回收细胞。将回收的细胞以1.25X 104细胞/孔的浓度 接种在6-孔板中，并在含有10%透析胎牛血清(JRH BIOSCIENCES公司)的Dulbecco' s modified Eagle培养基(DMEM培养基)(Nissui Seiyaku公司)中，在37C于5%二氧化碳 气体的条件下进行培养。转染了质粒的转化CH0细胞在培养基中生长，但是非转染细胞逐 渐死亡。每日或每2日更换培养基以除去死亡细胞。分离得到了大约20个的生长至培养 后8至10天的转化CH0细胞的克隆。从这些克隆的细胞中，选择对配体肽转移素具有高活 性的细胞(以下，简称为h0T7T175/CH0)用于以下的试验。对于合成肽，使用FLIPR(Molecular Devices公司)测定h0T7T175/CH0中细胞内 Ca离子水平增加的活性。使用添加了 10%透析胎牛血清(以下简称为dFBS)的DMEM(以下简称为10% dFBS/DMEM)对h0T7T175/CH0进行传代培养，用于实验。将h0T7T175/CH0以15X104细胞 /ml的浓度混悬于10% dFBS-DMEM中，向FLIPR(黑色板透明底，Coster公司)用96-孔板 的每孔中接种200111(3.0\104细胞/200111)该混悬液，之后在5% C02培养箱中于37°C 过夜培养。这样培养的细胞用于实验(以下，简称为细胞板)。将21ml的HANKS/HBSS (用 1N氢氧化钠将由9. 8g的HANKS'、0. 35g碳酸氢钠以及20ml的1M HEPES所形成的混合液 的PH调至7. 4之后，将混合液过滤灭菌)、210 ill的250mM丙磺舒以及210 u 1胎牛血清 (FBS) (HANKS/HBSS-丙磺舒-FBS)混合。另外，将2药瓶的Fluo3_AM(50 y g/每瓶)溶解于21 y L 二甲基亚砜以及21 y L的 20%普流尼克酸(Pluronic acid)中。将所得的溶液加入至上述10ml的HANKS/HBSS-丙磺 舒-FBS中，并混合。除去培养液之后，将该混合液以每孔100 u 1的量加至细胞板中，之后在 5% C02培养箱中于37°C孵育1小时(色素负载(pigment loading))。将该肽以IX 10_3M 的浓度溶解于二甲基亚砜中。用含有2. 5mM丙磺舒以及0.2% BSA的HANKS' /HBSS稀释该 肽溶液。将该稀释物转移至FLira用96-孔板(V型底平板，Coster公司)中(以下，称为 样品板)。在细胞板上的色素负载结束之后，使用板洗涤器用冲洗缓冲液洗涤细胞板4次， 洗涤后残留100 u L冲洗缓冲液，该冲洗缓冲液由将2. 5mM丙磺舒加入至HANKS' /HBSS获 得。将细胞板和样品板放置于FLira中，通过FLira装置自动地将0. 05ml样品从样品板转 移至细胞板，加速细胞应答。时测定180秒的时间段的细胞内钙离子水平的变化。在表19至23中显示了细胞内Ca离子水平增加的活性[相对于转移素(1_54)的 特异活性]。[表19][表 20] [表 23] 测试实施例4对h0T7T175_表达CH0细胞的细胞生长抑制活性的测定将h0T7T175_表达CH0细胞(以下，称为h0T7T175)培养于添加了 10%透析FBS 的DMEM(以下，称为10% dFBS/DMEM)中，用于以下的测定。h0T7T175以10000细胞/ml的 浓度混悬于10% dFBS/DMEM中。将细胞以100 u L/每孔(1000细胞/孔)的浓度接种于96 孔板之后，在37°C -5% C02培养箱中过夜培养。次日除去培养基，加入90 ii L添加有0. 5%BSA 的 10% dFBS/DMEM(以下，称为 0. 5% BSA/10% dFBS/DMEM)。接着，将各孔中加入 10 u L 的溶解于0. 5%的BSA/10%的dFBS/DMEM的转移素或转移素衍生物溶液，之后于37°C -5% C02培养箱中培养3天。向各孔中加入10 yL的细胞计数试剂盒-8 (Counting Kit-8)溶液 (Dojin Chemical Laboratory)之后，在 37°C-5% C02 培养箱中培养 4 个小时，在 450nm 下 测定吸光度。转移素(1-54)、转移素(45-54)以及合成化合物的细胞抑制活性示于表25。[表 25] * “1-54”和“45-54”分别代表转移素(1-54)和转移素(45-54)。测试实施例5对h0T7T175_表达CH0细胞的趋化性抑制活性的测定将h0T7T175-表达CH0细胞(以下，称为h0T7T175)培养在添加有10%透析FBS 的DMEM(以下，称为10% dFBS/DMEM)中，用于实验。通过以下方法用纤连蛋白处理24-孔 6. 5mm Transwell (孔大小为8. 0 u m) (COSTAR)。具体地讲，向Transwell的上下室加入 0. 5ml的1 ii g/ml牛纤连蛋白(Yagai Co.，Ltd.)。将混合液在室温下放置10分钟之后， 除去纤连蛋白溶液，在进行风干。用DMEM洗涤h0T7T1753次，将细胞以2.5父106细胞/ ml的密度混悬于添加有0. 5% BSA的DMEM(以下，称为0. 5% BSA/DMEM)中。将转移素或 转移素衍生物用0. 5% BSA/DMEM稀释。向Transwell的下室加入600 y L的添加有20% FBS的0. 5% BSA/DMEM(或者为阴性对照时，加入0. 5% BSA/DMEM)之后，向上室加入50 y L 的细胞悬液以及50 y L的转移素或转移素衍生物稀释液(或者为阳性对照时，加入0. 5% BSA/DMEM)。在5% C02培养箱中于37°C培养7小时之后，除去培养液，通过用磷酸缓冲盐 水蘸湿了的棉棒擦拭过滤器的上表面，除去过滤器上表面的所有细胞。将过滤器固定，用 DifQuick(International Reagents Corporation)进行染色,对向过滤器的下表面移行的 细胞进行计数。将趋化性抑制活性示于图1。[3555]测试实施例6肿瘤生长抑制活性的评价使用荷有人源结肠癌细胞株SW620的小鼠，对转移素(1_54)(以下称为转移素) 以及化合物(化合物编号305和322)的肿瘤生长抑制活性进行评价。 在乙醚麻醉下将Alza渗透泵(0. 25 μ L/小时，释放14天，1002型)皮下植入到 BALB/cAnN-nu 小鼠(6 周龄，雌性，Charles River Japan, Inc.)的背部，开始了 14 天的给 药周期，Alza渗透泵中分别填充了 100 μ L的用蒸馏水(Otsuka Joryusui K. K.)溶解的ImM 转移素、0. ImM和ImM化合物，以及100 μ L的作为溶媒的蒸馏水。转移素组和溶媒组的实验 例数η为10，化合物组中η均为11。次日，将人源结肠癌细胞株SW620 (ATCC)以2 X IO6细胞 的密度溶解于200 μ L的含0. 15Μ NaCl的20mM磷酸缓冲盐液(pH7. 2) (PBS)中。将所得的 溶液皮下注射到上述小鼠的左胁腹。接种细胞的日期称为第0日。从接种细胞后的第4日 至第13日用电子测径器每天或隔日测量肿瘤，用以下的公式计算肿瘤的大小(短径)2X 长径/2。如图2所示，与溶媒比较，转移素组(24nmol/日/小鼠X 14天)在第6日显示 出显著的肿瘤生长抑制效果。另一方面，化合物编号322组以相对于转移素为1/10的剂量 (2. 4nmol/日/小鼠X 14天)，在第6日至第8日显示了显著的肿瘤生长抑制活性。另外， 与溶媒组相比较，与转移素剂量相同的化合物编号322组(24nmol/日/小鼠X 14天)在 第6日至第11日显示了显著的肿瘤生长抑制活性，在第11日，即使与转移素组比较，也显 示了显著的肿瘤生长抑制活性。由上述结果可知，转移素在体内也显示了肿瘤生长抑制效 果，化合物编号322具有比转移素高10倍的肿瘤生长抑制效果。化合物编号305的结果也显示于图3。与溶媒组相比较，转移素组(24nmol/日/ 小鼠X 14天)自第5日至第7日显示了显著的肿瘤生长抑制效果。另一方面，与溶媒组相 比较，化合物编号305组(2.4nmol/日/小鼠X 14天)以相当于转移素1/10剂量，在第5 日至第11日显示了显著的肿瘤生长抑制活性。另外，与溶媒组相比较，与转移素剂量相同 的化合物编号305组(24nmol/日/小鼠X 14天)在第5日至第9日以及在第11日显示 了显著的肿瘤生长抑制活性，由上述结果可知，化合物编号305具有比转移素高10倍的肿 瘤生长抑制效果。测试实施例7转移素的提高糖水平的作用为了研究外周给药转移素的提高糖水平的作用，对自由活动的动物实施手术进 行采血。通过腹腔注射50mg/kg戊巴比妥，将成年Wistar雄性大鼠(手术时，体重为 210-230g)麻醉。将动物背侧固定在解剖台上，暴露左侧颈静脉。将聚乙烯小管SP35(内径 为 0. 5mm，外径为 0. 9mm,Natsume SeisakushoCo. ,Ltd.)切至长度约 30cm，并用 200 单位 / ml的含有肝素的生理盐水装满。之后，将该小管插入颈静脉，进入深度为约4. 5cm并固定。 小管的另一端经过背侧的皮下，从颈部(背侧)露出。手术后，看护动物一晚。在给予转移素之前，使用Iml结核菌素注射器以及25号 注射针头(均来自Terumo Co.，Ltd.)，抽取300 μ 1血。为了防止血液凝固，事先在注射器 中注入含有3mg/ml EDTA的300KIU/ml抑肽酶3 μ 1。通过小管以lmL/kg的剂量静脉注射 Otsuka生理盐水或者转移素的生理盐水溶液lmL(17、80或170nmol)。自静脉注射起0、5、 15,30和60分钟的各时间点，分别从颈静脉采血300 μ 1。将采集的血样用高速冷冻离心机(MR-150, Tomy Seiko Co.，Ltd.)离心(13000rpm, 5分钟)，回收上清液(血浆)。使用 Fujidrychem 3500 (FUJI FILM)测定血中葡萄糖水平。如图4所示，与对照组相比较，转移 素组在静脉注射后5分钟开始，对提高血中葡萄糖水平显示出显著的作用(p < 0. 005,n = 5)，并具有剂量依赖性(17-170nmol/kg)。可以确认与，血中葡萄糖水平随着转移素剂量的 提高而增加的，可显示最大值的提高和上升时间的延长(最长为30分钟)。测试实施例8转移素的胰高血糖素分泌促进作用为了探讨转移素提高血中葡萄糖水平的机制，研究了转移素对作为可变化血中葡 萄糖水平的激素的胰高血糖素、胰岛素、皮质酮以及甲状腺激素(T3)的血中水平的影响。 对自由活动的成年Wistar雄性大鼠(手术时，体重为260-300g)实施手术进行采血。手术 后，看护动物一晚。在给予转移素之前，使用lml结核菌素注射器以及25号注射针头(均来 自Terumo Co.，Ltd.)，抽取300 yl血。为了防止血液凝固，事先在注射器中注入含有3mg/ ml EDTA的300KIU/ml抑肽酶3 yl。通过小管以lmL/kg的剂量静脉注射Otsuka制生理盐 水或者转移素的生理盐水溶液(80nmol)。自静脉注射起1、3、5以及15分钟的各时间点，分 别从颈静脉采血300 ill。将采集的血样用高速冷冻离心机(MR-150，Tomy Seiko Co.，Ltd.) 离心(13000rpm，5分钟)，回收上清液(血浆)。使用胰高血糖素试剂盒“Daiichi ”(Daiichi Radioisotope Laboisoories Ltd.)测定血中胰高血糖素水平，使用大鼠胰岛素[1251]测 定系统(AmershamBiosciences)测定血中胰岛素水平，使用大鼠皮质酮[1251]测定系统 (AmershamBiosciences)测定血中皮质酮水平，使用 T_3. RIA beads (Dinabott Co. Ltd.)测 定血中甲状腺激素(T3)水平，使用Fuji drychem 3500 (FUJI FILM)测定血中葡萄糖水平。 如图5所示，与对照组相比较，转移素组在注射后1分钟显示出显著的提高血中胰高血糖素 水平的作用。该显著的提高血中胰高血糖素水平的作用一直持续到注射后5分钟。另一方 面，血中胰岛素水平(图6)、血中皮质酮水平(图7)以及血中甲状腺激素(T3)水平(图 8)，没有因为注射转移素而变化。根据这些结果以及观察到的在血中胰高血糖素水平上升 之后血中葡萄糖水平的上升(图9)，认为静脉注射转移素所产生的提高血中葡萄糖水平的 作用可能是由于转移素刺激胰高血糖素分泌而引起的。测试实施例9转移素衍生物的提高糖水平的作用考察了转移素衍生物KiSS305 (化合物编号305)以及KiSS322 (化合物编号322) 对血中葡萄糖水平和血中胰高血糖素水平的作用。按照与测试实施例1相同的方法，对 自由活动的成年Wistar雄性大鼠(手术时，体重为260-300g)实施手术进行采血。手术 后，看护动物一晚。在给予转移素之前，使用lml结核菌素注射器以及25号注射针头(均 来自Terumo Co.，Ltd.)，抽取300 yl血。为了防止血液凝固，事先在注射器中注入含有 3mg/ml EDTA的300KIU/ml抑肽酶3 yl。通过小管以lmL/kg的剂量静脉注射Otsuka生 理盐水或者转移素的生理盐水溶液(80nmol)。自静脉注射起2、5、15、30、45和60分钟 的各时间点，分别从颈静脉采血300 ill。将采集的血样用高速冷冻离心机(MR-150，Tomy Seiko Co.，Ltd.)离心(13000rpm，5分钟)，回收上清液(血浆)。与测试实施例1或2 相同，使用Fuji drychem3500 (FUJI FILM)测定血中葡萄糖水平，使用胰高血糖素试剂盒 “Daiichi”(Daiichi RadioisotopeLaboisoories Ltd.)测定血中胰高血糖素水平。如图10所示，化合物均显示出提高血中葡萄糖水平的作用。并且如图11所示，化合物均显示出
提高血中胰高血糖素水平的作用。 测试实施例10 人转移素对未成年大鼠的排卵诱导将马绒毛膜促性腺激素(eCG，血清促性素，Dainippon PharmaceuticalCo.，Ltd.) 以100IU/mL的浓度溶解于生理盐水(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)中。在上午9:30 至上午10:00之间，使用1ml结核菌素注射器以及26号注射针头(均来自Terumo Co.， Ltd.)，将eCG以每只动物10IU的量皮下注射于23日龄雌性Wistar大鼠(Charles River Japan, Inc.)的背部。在注射eCG47至48小时之后，按照如下方法进行分组，分别进行给 药。A组(5只大鼠)将人绒毛膜促性腺激素(hCG，促性腺素， DainipponPharmaceutical Co.，Ltd.)以100IU/mL的浓度溶解于生理盐水中，将该溶液以 每只动物20IU的剂量皮下注射到背部。B组(5只大鼠)将人转移素以lOOnmol/mL的浓度溶解于生理盐水中，将该溶液 以每只动物20nmol的剂量皮下注射到背部。C组(5只大鼠)将人转移素以33.3nmol/mL的浓度溶解于生理盐水中，将该溶液 以每只动物6. 67nmol的剂量皮下注射到背部。D组(6只大鼠)将生理盐水以每只动物200 u L的剂量皮下注射到背部。按照上述给药结束24至25小时后，断头处死动物，采集血液、双侧输卵管以及子 宫。采集血液时，为了防止血液凝固，事先在小管中注入含有3mg/ml EDTA的10KIU/ml抑 肽酶溶液(Trasylol，Bayer) 90 ill。采集血液之后，充分将其充分混合，在2000G下离心25 分钟。回收上清液之后将其作为血浆样品。按照下述方法对卵母细胞进行计数。当通过立体显微镜观察输卵管，发现卵母细胞滞留在输卵管膨大部(oviducal ampulla)时，用带有27号注射针头的注射器(Terumo)穿刺膨大部取出卵母细胞。通过胰 蛋白酶处理除去包围在卵母细胞周围的粒膜细胞之后，对卵母细胞进行计数。当通过立体 显微镜观察输卵管，没有发现卵母细胞滞留在输卵管膨大部时，用带有头部被磨平的27号 注射针头的注射器插入至输卵管口，注入400 yL以上的生理盐水冲洗输卵管以及子宫。之 后，观察在流出液中是否有存在卵母细胞。得到的排卵数如表26所示。[表 26] 表中，“ 1 ”至“ 5 ”代表各个大鼠的编号在作为通用的过排卵处理组的A组中，确认平均每只大鼠的排卵数为37.6。在给 予转移素的B组和C组中，确认排卵数分别为31. 8和27. 6。对于给予生理盐水的D组，平 均排卵数为0. 6，这表明，几乎不存在排卵刺激下的自发排卵。用放射免疫测定法(DPC-雌二醇试剂盒；DiagnosticProducts Corporation)测 定表22所示大鼠血中的雌二醇水平，结果示于图12。结果显示，在A、B以及C组之间，血中雌二醇水平没有差异，只有给予生理盐水的 D组的雌二醇水平非常高。用放射免疫IlJ定法(DPC. Progesterone ；Diagnostic Products Corporation) IlJ 定血中黄体酮水平，结果示于图13。结果显示，A组中黄体酮水平最高，B和C组的血中黄体酮水平约为组A的一半，D 组的黄体酮水平非常低。通常，大鼠、小鼠以及人的卵巢中产生的主要的类固醇激素，在卵泡成熟期为雌激 素，而在诱导排卵之后为黄体酮。实际上，从图12以及图13的结果也可以明确，给予生理 盐水的D组由于没有诱导排卵，因此维持产生高水平雌激素的状态；而给予hCG的A组中， 产生的雌激素增多。在给予转移素的B和C组中，血浆雌激素水平很低，而黄体酮水平增加 的，这表明转移素通过正常的排卵过程诱导大鼠卵巢排卵。另外，由于组B和C中的黄体酮 水平低于A组，因此认为转移素具有更温和的卵巢刺激作用测试实施例11 人转移素对未成年大鼠的促性腺素的释放作用 在上午9:00至上午10:00之间，将33. 3nmol/mL人转移素的生理盐水溶液，以每 只动物200 y L的剂量，也就是相当于6. 67nmol人转移素的剂量，皮下注射到25日龄的雌 性大鼠(Charles River Japan, Inc.)的背部。在注射转移素之前以及注射后1、2以及4 小时，将动物断头取血。为了防止血液凝固，在收集的血液时，事先在离心管中放入含3mg/ ml EDTA的10KIU/ml抑肽酶溶液(Trasylol，Bayer)90u 10回收血液之后，将血液充分混 合，将混合液在2000G下离心25分钟。回收上清液之后，将其作为血浆样品。通过放射免 疫测定法(大鼠促卵泡激素(rFSH) [125I]Biotrack测定系统-磁分离，大鼠促黄体生成激 素(rLH) [125I]Biotrack测定系统-磁分离，均来自AmershamBioscience，DPC黄体酮来自 Diagnostic Products Corpoation)，测定血浆中FSH (促卵泡激素)、LH (促黄体生成激素)
235以及黄体酮的水平。将注射转移素后来成年大鼠血中FSH水平变化的测定结果示于图14。注射转移 素1个小时之后，血中FSH水平开始显著升高并在2小时之后达到最大值。4小时之后血中 FSH水平仍未见下降，FSH水平仍然维持高于注射前水平的状态。将注射转移素后未成年大鼠血中LH水平变化的测定结果示于图15。与FSH的情 况相同，在1小时之后血中LH水平开始显著升高，并在2小时之后达到最大值。4小时之后 血中LH水平仍未见下降，LH水平仍然维持高于注射前水平的状态。将注射转移素后未成年大鼠血中黄体酮水平变化的测定结果示于图16。由于血 中LH水平上升的影响，黄体酮水平在注射转移素1小时之后开始缓慢提高，并显示出显著 高于注射前水平的状态。由图14和图15的结果可知，外周给予转移素可以诱导FSH、LH等促性腺素的释 放。测试实施例10中转移素显示的排卵诱导作用被认为是通过上述促性腺素释放，尤其是 LH释放而产生的。测试实施例10中显示的诱导排卵的作用是对于给予了 eCG的大鼠而产生的，而本 测试实施例是使用未处置的大鼠得到的结果。在转移素显示促性腺素释放作用中不需要进 行eCG前处理。图16的结果表明，注射转移素产生的促性腺素的释放，也将生理刺激传递至卵 巢，结果引起黄体酮生成增多。测试实施例12人转移素对成年雄性大鼠促性腺素的释放作用。在上午10:30至上午11:30之间，将175nmol/mL人转移素的生理盐水溶液，以每 只动物200 y L的剂量，也就是相当于35nmol人转移素的剂量，皮下注射到11周龄的雄性 Wistar大鼠(Charles River Japan, Inc.)的背部。在注射转移素之前以及注射后1、2以 及4小时，将动物断头取血。为了防止血液凝固，在收集的血液时，事先在离心管中放入含 3mg/ml EDTA的10KIU/ml抑肽酶溶液(Trasylol，Bayer) 300 yl。回收血液之后，将血液充 分混合，将混合液在2000G下离心25分钟。回收上清液之后，将其作为血浆样品。通过放 射免疫测定法(大鼠促卵泡激素(rFSH) [125I]Biotrack测定系统-磁分离，大鼠促黄体生 成激素(rLH) [125I]Biotrack测定系统-磁分离，均来自AmershamBioscience，DPC总睾酮 来自Diagnostic Products Corpoation)，测定血浆中FSH(促卵泡激素)、LH(促黄体生成 激素)以及睾酮的水平。将注射转移素后大鼠血中FSH水平变化的测定结果示于图17。注射转移素1个小 时之后，血中FSH水平开始显著升高并在2小时之后达到最大值。4小时之后仍维持较高状 态。将注射转移素后大鼠血中LH水平变化的测定结果示于图18。与FSH的情况相同， 在1小时之后血中LH水平开始显著升高，并在2小时之后达到最大值。4小时之后血中LH 水平仍未见下降，LH水平仍然维持高于注射前水平的状态。将注射转移素后大鼠血中睾酮水平变化的测定结果示于图19。注射转移素1小时 之后，睾酮水平迅速提高。在2、4小时之后未见血中睾酮水平下降，在这两个时间点睾酮水 平仍然维持高于注射前水平的状态。[3605]由图17和图18的结果可知，外周给予转移素可以诱导雄性大鼠FSH、LH等促性腺 素的释放。考虑到测试实施例10的结果，认为对于雌性和雄性，转移素均是刺激促性腺素 释放的极其重要的因子。图19的结果表明，注射转移素产生的促性腺素的释放，也将生理刺激传递至睾 丸，结果引起睾酮生成增多。从这些结果可知，给予转移素可以通过促性腺素的释放来刺激睾丸。这提示转移 素也可能影响精子成熟、激素分泌等雄性生殖功能。测试实施例13化合物的血中稳定性试验自8周龄(雌性)Balb/c小鼠采血，将血样于37°C放置30分钟并以13000rpm离 心10分钟，得到小鼠血清。在-80°C将所得血清冷冻保存。 稳定性试验是通过在45 y L血清中添加5nmol化合物(5 y L水溶液)，再将混合液 在37°C放置来进行的。放置时间为包括2、10以及30分钟的3个时间点。将经放置的样品 煮沸3分钟之后，再于冰浴中冷却。向样品中加入200 yL乙腈/水(3/1)之后，将混合液进 行超声处理5分钟，再将其在5000rpm下离心1分钟。用250 y L蒸馏水稀释150 u L上清 液之后，通过孔径为0. 45 y m的滤器过滤除去不溶物，将200 u L的过滤液进行HPLC (220nm) 分析，求得化合物的峰面积。作为分别重复4次的平均值，计算峰面积与在同样条件下的0 分钟处理化合物时的面积的比值，求得残留率。接着，将所得残留率作为纵轴，将时间作为 横轴，进行制图，结果近似于指数函数。计算出残留率为50%时的时间，该时间为半衰期。使用Shimadzu制造的LC-VP系列作为制备HPLC，柱子使用Wako PureChemical Industries, Ltd.制 Wakosil-II 5C18 HG(4. 6mmX 100mm)。洗脱液使用洗脱液 A(0. 1 % TFA-水)以及洗脱液B(0. 1 % TFA-乙腈)。以流速为1. Oml/min，使用洗脱液A/B 100/0-0/50进行线性浓度梯度洗脱(25分钟)将用于试验的化合物以及其t1/2(min)值示于表27。[表27] 测试实施例14转移素衍生物对未成年大鼠的排卵诱导将马绒毛膜促性腺激素(eCG，血清促性素，Dainippon PharmaceuticalCo.，Ltd.) 以100IU/mL的浓度溶解于生理盐水(Otsuka PharmaceuticalCo.，Ltd.)中。在上午9:30 至上午10:00之间，使用1ml结核菌素注射器以及26号注射针头(均来自Terumo Co.， Ltd.)，将eCG以每只动物10IU的量皮下注射于23日龄雌性Wistar大鼠(Charles River Japan, Inc.)的背部。在注射eCG 47至48小时之后，按照如下方法进行分组，分别进行给 药。A组(5只大鼠)将人绒毛膜促性腺激素(hCG，促性腺素， DainipponPharmaceutical Co.，Ltd.)以100IU/mL的浓度溶解于生理盐水中，将该溶液以 每只动物20IU的剂量皮下注射到背部。B组(5只大鼠)将编号305的化合物以33. 3nmol/mL的浓度溶解于生理盐水中， 将该溶液以每只动物6. 7nmol的剂量皮下注射到背部。C组(5只大鼠)将编号305的化合物以10. 0nmol/mL的浓度溶解于生理盐水中， 将该溶液以每只动物2. Onmol的剂量皮下注射到背部。D组(5只大鼠)将编号322的化合物以33. 3nmol/mL的浓度溶解于生理盐水中， 将该溶液以每只动物6. 7nmol的剂量皮下注射到背部。E组(5只大鼠)将编号322的化合物以10. 0nmol/mL的浓度溶解于生理盐水中， 将该溶液以每只动物2. Onmol的剂量皮下注射到背部。[3624]F组(6只大鼠)将生理盐水以每只动物200 u L的剂量皮下注射到背部。按照上述给药结束24至25小时后，断头处死动物，采集血液、双侧输卵管以及子 宫。采集血液时，为了防止血液凝固，事先在小管中注入含有3mg/ml EDTA的10KIU/ml抑 肽酶溶液(Trasylol，Bayer) 90 ill。采集血液之后，充分将其充分混合，在2000G下离心25 分钟。回收上清液之后将其作为血浆样品。按照Eur. J. Endocrinol.，138，594-600 (1998)中记载的方法对卵母细胞进行计数。当通过立体显微镜观察输卵管，发现卵母细胞滞留在输卵管膨大部时，用带有27 号注射针头的注射器(Terumo)穿刺膨大部取出卵母细胞。通过胰蛋白酶处理除去包围在 卵母细胞周围的粒膜细胞之后，对卵母细胞进行计数。当通过立体显微镜观察输卵管，没有 发现卵母细胞滞留在输卵管膨大部时，用带有头部被磨平的27号注射针头的注射器插入 至输卵管口，注入400 yL以上的生理盐水冲洗输卵管以及子宫。之后，观察在流出液中是 否有存在卵母细胞。得到的排卵数如表20所示。在作为通用的过排卵处理组的A组中，确认平均每只 大鼠的排卵数为38. 0。在B、C以及D组中，确认平均排卵数分别为32. 6,29. 4以及29. 6， 这些组的排卵与A组大体相当。对于给予2. Onmol编号322的化合物的E组，5只大鼠中 有3只排卵，平均排卵数为11. 6，此值少于组A。另外，对于作为阴性对照的组A确认没有 排卵。由图20的结果可知，为了达到与hCG相当的排卵诱导，需要给予每只动物至少 2. Onmol的编号305的化合物，以及给予每只动物至少6. 7nmol的编号322的化合物。将血浆中雌二醇水平的测定结果示于图21。用放射免疫测定法(DPC-雌二醇试 剂盒，Iaron，Inc.)测定血中雌二醇水平。如图21所示，对于雌二醇，A、B、C以及D组之间 没有显著性差异，只有F组显示出高值。E组中，没有排卵诱导的大鼠具有显示出高值的趋 势。将血浆中黄体酮水平的测定结果示于图22。用放射免疫测定法(DPC. Progesterone ；Iatron, Inc.)测定血中黄体酮水平。如图22所示，A组血中黄体酮水平最 高，B、C以及D组中黄体酮水平不到A组水平的一半。E和F组显示出很低的水平。由图21以及图22可知，给予每只动物大于2. Onmol的编号305的化合物以及大 于6. 7nmol的编号322的化合物，可以诱导从生成雌激素的粒膜细胞到生成黄体酮的黄体 细胞的正常分化。另外，由于当给予编号305的化合物或KiSS-322时，黄体酮水平低于给 予hCG时的情况，因此提示，这些衍生物对卵巢的刺激作用要比hCG温和。测试实施例15使用成年雄性大鼠评价转移素肽衍生物对血中睾酮水平的降低作用将转移素肽衍生物(以下，称为肽)溶解至蒸馏水(Otsuka Joryusui K. K.)中 制备2mM的肽溶液。将该肽溶液填充至5个ALZET渗透泵(2001型，0. 2ml体积，释放速度 0. 001ml/hr, DURECT Corporation)。在乙醚麻醉下将填充有肽溶液的ALZET泵植入5只 CD(SD)IGS雄性9周龄大鼠(Charles Riverjapan, Inc.)的背部皮下，每只一个。作为阴性 对照，按照同样的方法，将填充有蒸馏水(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)的5个ALZET 渗透泵植入到5只雄性CD(SD)IGS大鼠(Charles River Japan, Inc.)中。在通常的饲养
239条件下饲养移植了泵的大鼠6天。称重之后，将动物断头，进行采血。向每lml血液中加入 含0. lmg/ml EDTA 2Na的抑肽酶溶液(Trasylol，Bayer) 0. 03ml之后，将混合液在1800G下 离心25分钟，分离/回收血浆。使用所得血浆中的0.05ml，利用放射免疫测定法(DPC.总 睾酮试剂盒，Diagnostic ProductsCorporation)测定每只大鼠的血浆睾酮水平。对于低 于放射免疫测定法的检测限(血浆浓度0.04ng/ml)的值记为0。计算出给予肽的5只大鼠 的睾酮水平的平均值，并计算出该平均值与给予蒸馏水的5只大鼠的平均值的相对值(百 分比)。使用该评价方法，对各种肽进行评价，将一部分结果示于表28和29。[表 28] 测试实施例16按照与测试实施例14相同的方法，使用0. ImM肽溶液进行评价，将一部分结果示 于表30。[表 30] 测试实施例17使用成年雄性大鼠评价转移素肽衍生物的减少血中睾酮水平的作用通过将转移素肽衍生物(以下，称为肽)溶解于50%DMS0水溶液制备ImM浓度 的肽溶液。将该肽溶液填充至5个ALZET渗透泵(2001型，0. 2ml体积，释放速度0. 001ml/ hr，DURECT Corporaion)。在乙醚麻醉下将填充有肽溶液的ALZET泵植入5只CD (SD) IGS雄 性9周龄大鼠(Charles Riverjapan, Inc.)的背部皮下，每只一个。另外，作为阴性对照， 将填充有蒸馏水的ALZET渗透泵植入到5只雄性CD(SD) IGS大鼠(Charles River Japan, Inc.)中。在通常的饲养条件下饲养大鼠6天。称重之后，将动物断头，进行采血。向每lml 血液中加入含0. lmg/ml EDTA. 2Na的抑肽酶溶液(Trasylol，Bayer) 0. 03ml之后，将血浆 在1800Xg下离心25分钟后，回收血浆。使用所得血浆中的0. 05ml，利用放射免疫测定法 (DPC.总睾酮试剂盒，DiagnosticProducts Corporation)测定每只大鼠的血中睾酮水平。 对于低于放射免疫测定法的检测限(血浆浓度0. 04ng/ml)的值记为0。计算出给予肽的5 只大鼠的睾酮水平的平均值，并计算出该平均值与给予蒸馏水的5只大鼠的睾酮水平平均 值的相对值(百分比)。将通过该评价方法对各种肽进行评价的结果的一个实例显示在表 31中。[表31] SEQ ID NO :15C端被酰胺化 SEQ ID NO :16C端被酰胺化 SEQ ID NO :17C端被酰胺化 SEQ ID NO :18C端被酰胺化 序列表
<110> lE^Hl^FtnX^lkttj^^li； (Takeda Pharmaceutical Company Limited)
<120>转移素衍生物及其用途
<130>G06-0070
<140>PCT/JP2005/012021
<141>2005-06-23
<150>JP 2004-187671
<151>2004-06-25
<160>22
<210>1
<211>54
<212>PRT
<213> 人(Homo sapiens) <400>1GlyThrSerLeuSerProProProGlu SerSer Gly SerArgGinGin[3670]151015[3671]ProGlyLeuSerAlaProHisSerArg Ginlie Pro AlaProGinGly[3672]202530[3673]AlaValLeuValGinArgGluLysAsp LeuPro Asn TyrAsnTrpAsn[3674]354045[3675]SerPheGlyLeuArgPhe3677]<210>23678]<211>1623679]<212>DNA3680]<213> 人(Homo sapiens)3681]<400>23682]ggtacttctc:gtctccgcc gccggaatcttctggttctcgtcagcagcc gggtctgtct603683]gctccgcact3tcgtcagat cccggctccgcagggtgctgttctggttca gcgtgaaaaa1203684]gacctgccga actacaactg gaactctttcggtctgcgtttc1623685]<210>33686]<211>1523687]<212>PRT3688]<213> 小鼠(Mus musculus)3689]<400>33690]Met TyrLeuArgPheGlyValAspValCysSerLeuSerProTrpLys3691]510153692]Glu ThrValAspLeuProLeuProProArgMetlieSerMetAlaSer3693]2025303694]Trp GinLeuLeuLeuLeuLeuCysValAlaThrTyrGlyGluProLeu3695]3540453696]Ala LysValAlaProGlySerThrGlyGinGinSerGlyProGinGlu3697]5055603698]Leu ValAsnAlaTrpGluLysGluSerArgTyrAlaGluSerLysPro3699]657075803700]Gly SerAlaGlyLeuArgAlaArgArgSerSerProCysProProVal3701]8590953702]Glu GlyProAlaGlyArgGinArgProLeuCysAlaSerArgSerArg3703]1001051103704]Leu lieProAlaProArgGlyAlaValLeuValGinArgGluLysAsp3705]1151201253706]Leu SerThrTyrAsnTrpAsnSerPheGlyLeuArgTyrGlyArgArg3707]1301351403708]Gin AlaAlaArgAlaAlaArgGly3709]1451503710]<210>43711]<211>4563712]<212>DNA3713]<213> 小鼠(Mus musculus)3714]<400>43715]atgtatctga？atttggcgt tgatgtctgcagcctgagtccctggaagga gactgtagac60[371 6] ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 120[371 7] gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtgaagcctg gatccacagg ccagcagtcc 180[371 8] ggaccccagg aactcgttaa tgcctgggaa aaggaatcgc ggtatgcaga gagcaagcct 240[371 9] gggtctgcag ggctgcgcgc tcgtaggtcg tcgccatgcc cgccggttga gggccccgcg 300[3720] gggcgccagc ggcccctgtg tgcctcccgc agtcgcctga tccctgcgcc ccgcggagcg 360[3721] gtgctggtgc agcgggagaa ggacctgtcc acctacaact ggaactcctt cggcctgcgc 420[3722] tacggcagga ggcaggcggc gcgggcagca cggggc456[3723] <2 10>5[3724] <211>156[3725] <2 l 2>PRT[3726] <213>小鼠(Mus musculus)[3727] <400>5[3728] Met／yr Leu Arg Phe Gly Val Asp Val Cys Set Leu Set Pro／rp Lys[3729]51015[3730] Glu／hr Val Asp Leu Pro Leu Pro Pro Arg Met I le Set Met Ala Set[3731]202530[3732] ／rp Gin Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala／hr／yr Gly Glu Pro Leu[3733]354045[3734] Ala Lys Val Ala Pro Leu Val Lys Pro Gly Set／hr Gly Gin Gin Set[3735]505560[3736] Gly Pro Gin Glu Leu Val Asn Ala／rp Glu Lys Glu Set Arg／yr Ala[3737]65707580[3738] Glu Set Lys Pro Gly Set Ala Gly Leu Arg Ala Arg Arg Set Set Pro[3739]859095[3740] Cys Pro Pro Val Glu Gly Pro Ala Gly Arg Gin Arg Pro Leu Cys Ala[3741]100105110[3742] Set Arg Set Arg Leu I le Pro Ala Pro Arg Gly Ala Val Leu Val Gin[3743]115120125[3744] Arg Glu Lys Asp Leu Set／hr／yr Ash／rp Ash Set Phe Gly Leu Arg[3745]130135140[3746] ／yr Gly Arg Arg Gin Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly[3747] 145150155[3748] <2 10>6[3749] <211>468[3750] <2 l 2>DNA[3751] <213>小鼠(Mus musculus)[3752] <400>6[3753] atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac 60[3754] ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 1 203755]
3756]
3757]
3758]
3759]
3760]
3761]
3762]
3763]
3764]
3765]
3766]
3767]
3768]
3769]
3770]
3771]
3772]
3773]
3774]
3775]
3776]
3777]
3778]
3779]
3780]
3781]
3782]
3783]
3784]
3785]
3786]
3787]
3788]
3789]
3790]
3791]
3792]
3793]
gtcgccacct ggccagcagt gagagcaagc gagggccccg ccccgcggag ttcggcctgc <210>7 <211>130 <212>PRT <213> 鼠(Rattus <400>7
atggggagccgctggcaaaagtggcacctttggtgaagcctggatccaca180ccggaccccaggaactcgttaatgcctgggaaaaggaatcgcggtatgca240ctgggtctgcagggctgcgcgctcgtaggtcgtcgccatgcccgccggtt300cggggcgccagcggcccctgtgtgcctcccgcagtcgcctgatccctgcg360cggtgctggtgcagcgggagaaggacctgtccacctacaactggaactcc420gctacggcaggaggcaggcggcgcgggcagcacggggc468
sp.)
Met Thr Ser Leu Ala 5 Pro
Ser Phe Gly
Glu 20 Gin
Ser Trp Gin Leu Leu Leu Leu Leu Cys 10
Ala Pro
Leu Ala Lys
Gin Ser Gly
Pro Thr Gly 35
Pro Arg Tyr Ala
Lys Gly 50
Arg Arg Thr Ser
Pro 40 Ser
Met 25 Gin
Val Val Glu Leu Val
Ala 65
Gin Arg Pro Pro
Gly Ser Val
Leu 100 Gly
Cys 85 Val
Pro 70 Ala
Glu 55
Cys Pro Pro Val
Asn 45 Ala
Asn 30 Ala
Lys Pro Gly Ala 60 Asn Pro
Glu 75 Leu
Asn Ser Phe 115
Arg Gly 130 <210>8 <211>390 <212>DNA
<213> 鼠(Rattus sp.) <400>8
atgacctcgc tggcttcttg ccactggcaa aaatggcacc caggaactcg ttaatgcctg gcaggactgc gcgctcgccg cagcggcccc cgtgtgccac
Gin Arg Glu Leu Arg Tyr
Thr Arg Ser Arg 90
Asp Met Ser Ala
Gly
Thr Gly lie Pro Ala
Val Ala 15
Pro Glu Trp Gin Leu Arg
Gly 120
Lys 105
Arg Arg Gin Val
Ala 125
Pro 95
Tyr Asn 110
Arg Ala
His 80 Arg
Trp
Ala
gcagctgctg cttctcctct gtgtggcctc ttttggggag 60 tgtggtgaac cctgaaccca caggccaaca gtccggaccc 120 gcaaaagggc ccgcggtatg cagagagcaa gcctggggct 180 aacatcgcca tgcccgccgg tggagaaccc cacggggcac 240 ccgcagtcgc ctgatccctg cgccccgcgg atcggtgctg 30024[3794gtgcagcgcg agaaggacat gtcagcctac aactggaactcctttggcct gcgctacg[3795aggaggcagg tggcgcgggc ggcacggggc[3796<210>9[3797<211>398[3798<212>PRT[3799<213> 人(Homo sapiens)[3800<400>9[3801MetHisThrValAlaThrSerGlyProAsnAlaSerTrpGlyAlaPro[380251015[3803AlaAsnAlaSerGlyCysProGlyCysGlyAlaAsnAlaSerAspGly[3804202530[3805ProValProSerProArgAlaValAspAlaTrpLeuValProLeuPhe[3806354045[3807PheAlaAlaLeuMetLeuLeuGlyLeuValGlyAsnSerLeuVallie[3808505560[3809TyrVallieCysArgHisLysProMetArgThrValThrAsnPheTyr[381065707580[3811lieAlaAsnLeuAlaAlaThrAspValThrPheLeuLeuCysCysVal[3812859095[3813ProPheThrAlaLeuLeuTyrProLeuProGlyTrpValLeuGlyAsp[3814100105110[3815PheMetCysLysPheValAshTyrlieGinGinValSerValGinAla[3816115120125[3817ThrCysAlaThrLeuThrAlaMetSerValAspArgTrpTyrValThr[3818130135140[3819ValPheProLeuArgAlaLeuHisArgArgThrProArgLeuAlaLeu[3820145150155160[3821AlaValSerLeuSerlieTrpValGlySerAlaAlaValSerAlaPro[3822165170175[3823ValLeuAlaLeuHisArgLeuSerProGlyProArgAlaTyrCysSer[3824180185190[3825GluAlaPheProSerArgAlaLeuGluArgAlaPheAlaLeuTyrAsn[3826195200205[3827LeuLeuAlaLeuTyrLeuLeuProLeuLeuAlaThrCysAlaCysTyr[3828210215220[3829AlaAlaMetLeuArgHisLeuGlyArgValAlaValArgProAlaPro[3830225230235240[3831AlaAspSerAlaLeuGinGlyGinValLeuAlaGluArgAlaGlyAla[3832245250255[3833]
Val Arg Ala Lys 260 Trp
Ala Ala Cys 275 Ala
Gly
Lys 305 Leu
Pro 290 Thr
Val Ser Arg Leu Val Ala Ala 265
Gly Pro lie Gin Leu Phe Leu 280
Pro Arg Ser Tyr
Val Val Val
Gly Ser Trp
Trp Ala His
Cys 310 Leu
His 295 Met
Leu Tyr Ala Phe 325
Ala Pro Arg
Ser Tyr Ser Asn 315 Arg
Ala 300
Ser
Val Cys Pro
Pro Ser Asp 355 Ala
Gly Ser His Phe 330
Arg Arg
Gin Pro Glu Leu His
His
Pro 370
Cys Ala Pro Arg Arg Pro 340345
Pro Ala Ala Pro His Ala 360
Pro Ala Arg Ala Gin Lys Pro Gly 375
Ser 380
Leu 285 Ala
Ala
Ala
Arg
Arg 365 Ser
Leu 270 Gin
Tyr
Leu
Phe
Arg 350 Leu
Leu
Ala
Ala
Asn
Arg 335 Pro
Gly Gly Leu
Phe
Leu
Leu
Pro 320 Arg
Gly
Ser
AlaAla Arg Gly Leu Cys Val Leu Gly 丨Glu Asp AsnAla Pro Leu[3850]385390395[3851]<210>10[3852]<211>1194[3853]<212>DNA[3854]<213> 人(Homo sapiens)[3855]<400>10[3856]atgcacaccgtggctacgtccggacccaacgcgtcctggggggcaccggccaacgcctcc60[3857]ggctgcccgggctgtggcgccaacgcctcggacggcccagtcccttcgccgcgggccgtg120[3858]gacgcctggctcgtgccgctcttcttcgcggcgctgatgctgctgggcctggtggggaac180[3859]tcgctggtcatctacgtcatctgccgccacaagccgatgcggaccgtgaccaacttctac240[3860]atcgccaacctggcggccacggacgtgaccttcctcctgtgctgcgtccccttcacggcc300[3861]ctgctgtacccgctgcccggctgggtgctgggcgacttcatgtgcaagttcgtcaactac360[3862]atccagcaggtctcggtgcaggccacgtgtgccactctgaccgccatgagtgtggaccgc420[3863]tggtacgtgacggtgttcccgttgcgcgccctgcaccgccgcacgccccgcctggcgctg480[3864]gctgtcagcctcagcatctgggtaggctctgcggcggtgtctgcgccggtgctcgccctg540[3865]caccgcctgtcacccgggccgcgcgcctactgcagtgaggccttccccagccgcgccctg600[3866]gagcgcgccttcgcactgtacaacctgctggcgctgtacctgctgccgctgctcgccacc660[3867]tgcgcctgctatgcggccatgctgcgccacctgggccgggtcgccgtgcgccccgcgccc720[3868]gccgatagcgccctgcaggggcaggtgctggcagagcgcgcaggcgccgtgcgggccaag780[3869]gtctcgcggctggtggcggccgtggtcctgctcttcgccgcctgctggggccccatccag840[3870]ctgttcctggtgctgcaggcgctgggccccgcgggctcctggcacccacgcagctacgcc900[3871]gcctacgcgcttaagacctgggctcactgcatgtcctacagcaactccgcgctgaacccg960[3872ctgctctacg ccttcctggg ctcgcacttccgacaggccttccgccgcgt ctgcccctgc1020[3873gcgccgcgcc gcccccg ccg cccccgccggcccggaccctcggaccccgc agccccacac1080[3874gcggagctgc accgcctggg gtcccacccggcccccgccagggcgcagaa gccagggagc1140[3875agtgggctgg ccgcgcgcgg gctgtgcgtcctgggggagg acaacgcccc tctc1194[3876<210>11[3877<211>396[3878<212>PRT[3879<213> 鼠(Rattussp.)[3880<400>11[3881MetAlaAlaGluAlaThrLeuGlyProAsnValSerTrpTrpAlaPro[388251015[3883SerAsnAlaSerGlyCysProGlyCysGlyValAsnAlaSerAspGly[3884202530[3885ProGlySerAlaProArgProLeuAspAlaTrpLeuValProLeuPhe[3886354045[3887PheAlaAlaLeuMetLeuLeuGlyLeuValGlyAsnSerLeuVallie[3888505560[3889PheVallieCysArgHisLysHisMetGinThrValThrAsnPheTyr[389065707580[3891lieAlaAsnLeuAlaAlaThrAspValThrPheLeuLeuCysCysVal[3892859095[3893ProPheThrAlaLeuLeuTyrProLeuProThrTrpValLeuGlyAsp[3894100105110[3895PheMetCysLysPheValAsnTyrlieGinGinValSerValGinAla[3896115120125[3897ThrCysAlaThrLeuThrAlaMetSerValAspArgTrpTyrValThr[3898130135140[3899ValPheProLeuArgAlaLeuHisArgArgThrProArgLeuAlaLeu[3900145150155160[3901ThrValSerLeuSerlieTrpValGlySerAlaAlaValSerAlaPro[3902165170175[3903ValLeuAlaLeuHisArgLeuSerProGlyProHisThrTyrCysSer[3904180185190[3905GluAlaPheProSerArgAlaLeuGluArgAlaPheAlaLeuTyrAsn[3906195200205[3907leuLeuAlaLeuTyrLeuLeuProLeuLeuAlaThrCysAlaCysTyr[3908210215220[3909GlyAlaMetLeuArgHisLeuGlyArgAlaAlaValArgProAlaPro[3910225230235240Thr Asp Gly Ala
Val Arg Thr Lys 260 Trp
Leu Gin Gly Gin Leu Leu 245250
Val Ser Arg Leu Val Ala
Ala Ala
Gly
Lys 305 Leu
Pro 290 lie
Cys 275 Ser
Ser Arg Leu Val 265
Gly Pro lie Gin Leu 280
Gly Ala Trp His Pro Arg Ser Tyr
Ala Gin Ala Val Phe Leu Val
Trp Ala His
Cys 310 Leu
His 295 Met
Leu Tyr Ala Phe 325
Gly Pro Gin
Ser Tyr Ser Asn 315 Arg
Ala 300
Ser
Val Cys Pro Cys 340
Arg Ala Ala Pro
Gly Ser His Phe 330
Arg Arg
His Ser Asp 355 Val
His
Ser 385
Pro 370 Pro
Arg Gin 345 His Ser 360
Pro Glu
Gin Pro Val Pro His
Arg Val Arg Thr 375
Glu His Thr Ala
Ser Val Gin Asp 390
Pro Gly Asn 380 Pro Leu 395
Arg
Val
Leu 285 Ala
Ala
Ala
His
Ser 365 Pro
Ala Gly Ala
255 Leu Leu Phe 270
Gin Ala Leu
Tyr
Leu
Phe
Ala 350 Arg
Ala Leu Asn
Cys 335 Ser
Ala Val Val
Pro 320 Arg
Ala
Ala
Arg<210>12[3932]<211>1188[3933]<212>DNA[3934]〈213〉鼠(Rattus sp.)[3935]<400>12[3936]atggccgcagaggcgacgttgggtccgaacgtgagctggtgggctccgtccaacgcttcg60[3937]ggatgcccgggctgcggtgtcaatgcctcggatggcccaggctccgcgccaaggcccctg120[3938]gatgcctggctggtgcccctgtttttcgctgccctaatgttgctggggctagtcgggaac180[3939]tcactggtcatcttcgttatctgccgccacaagcacatgcagaccgtcaccaatttctac240[3940]atcgctaacctggcggccacagatgtcactttccttctgtgctgcgtacccttcaccgcg300[3941]ctcctctatccgctgcccacctgggtgctgggagacttcatgtgcaaattcgtcaactac360[3942]atccagcaggtctcggtgcaagccacatgtgccactttgacagccatgagtgtggaccgc420[3943]tggtacgtgactgtgttcccgctgcgtgcacttcaccgccgcactccgcgcctggccctg480[3944]actgtcagccttagcatctgggtgggttccgcagctgtttccgccccggtgctggctctg540[3945]caccgcctgtcgcccgggcctcacacctactgcagtgaggcgtttcccagccgtgccctg600[3946]gagcgcgctttcgcgctctacaacctgctggccctatacctgctgccgctgctcgccacc660[3947]tgcgcctgctacggtgccatgctgcgccacctgggccgcgccgctgtacgccccgcaccc720[3948]actgatggcgccctgcaggggcagctgctagcacagcgcgctggagcagtgcgcaccaag780[3949]gtctcccggctggtggccgctgtcgtcctgctcttcgccgcctgctggggcccgatccag840CN 10863971 A说明书251/254 页[3950ctgttcctggtgcttcaagccctgggcccctcgggggcctggcaccctcgaagctatgcc900[3951gcctacgcgctcaagatctgggctcactgcatgtcctacagcaattctgcgctcaacccg960[3952ctgctctatgccttcctgggttcccacttcagacaggccttctgccgcgtgtgcccctgc1020[3953ggcccgcaacgccagcgtcggccccacgcgtcagcgcactcggaccgagccgcaccccat1080[3954agtgtgccgcacagccgggctgcgcaccctgtccgggtcaggacccccgagcctgggaac1140[3955cctgtggtgcgctcgccctctgttcaggatgaacacactgccccactc1188
<210>13
<211>396
<212>PRT
<213> 小鼠(Mus musculus) <400>13
Ala Asn Pro Gly
Met 1
Ser
Phe
Tyr 65 lie
Val 145 Ala
Leu
Thr Glu Ala
Ala 50 Val
Ser 35 Thr
Ala Pro Phe Phe Met Thr
Leu 210
Ser 20 Ala
Ala Thr Leu
5 Gly
Cys Pro Arg Pro
Ala Pro Pro Gly
Leu Met Leu Leu 55 Lys
Leu 40 Gly
lie Cys Arg Asn Leu Thr
Ala 85 Leu
His 70 Ala
Cys 115 Ala
Ala 100
Lys Phe
Cys 130 Phe
Val Ser Leu
Val Thr Leu Thr
Ala 135 Leu
Val Leu Ala Glu Ala
Phe 195 Ala
Leu 180 Pro
Ser 165 His
Arg Leu Ser Ser Arg Ala
Leu Tyr Leu
Leu 215
Cys 25 Asp
Thr Asp Val Leu Tyr Pro Asn
Tyr 120 Met
Leu 105 lie
Pro Leu Arg Ala Leu His Arg 150
lie Trp Val Gly
Leu 200 Pro
Asn 10 Gly
Val Val
Ala Leu Val His Met Gin
Thr 90 Pro
Gin Ser Val Arg
Ser 170 Gly
Pro 185
Glu Arg
Ala Leu Leu Ala
Thr Asn
Trp Leu Gly
Thr 75 Phe
Ala
Gin
Asp
Thr 155 Ala
Asn 60 Val
Trp
Ala
Val 45 Ser
Trp Val Val
Arg 140 Pro
Ala Pro Arg Phe
Thr 220
Trp Ala Pro 15 Asp
Ser 30 Pro
Leu Val Thr Asn Phe
Ser 125 Trp
Asp Leu Phe lie
Leu Leu Cys
Leu 110 Val
Cys 95 Gly
Arg
Val Ser
Thr Tyr 190 Ala Leu 205
Cys Ala
Gin Tyr Val Leu Ala
Ala 175 Cys
Tyr 80 Val
Asp
Ala
Thr
Leu 160 Pro
Ser
Tyr Asn Cys Tyr
253Gly Ala Met Leu Arg 225 Thr
Asp Gly Ala Val Arg Thr
Ala Ala
Gly
Lys 305 Leu
Pro 290 lie
Cys 275 Ser
Lys 260 Trp
Leu 245 Val
His Leu Gly Arg Ala Ala 230235
Gin Gly Gin Leu Leu Ala
Gly Gin Leu Ser Arg
Gly Pro lie
Gly Ala Trp
Trp Ala His Leu Tyr Ala
Cys 310 Leu
His 295 Met
Leu Val 265 Gin Leu 280
Pro Arg
Leu 250 Ala
Val
Gin
Ala Val
Phe Leu Val
Ser Tyr Ala 300 Ser
Val Cys Pro Cys 340 Arg
Phe 325
Cys Arg Gin
Ser Tyr Ser Asn 315 Arg
Gly Ser His Phe 330
Arg Arg
His Ser Asp 355 Val
His
Pro 370 Pro
Arg Gin 345
Ala Ala Thr His Thr 360
Arg lie Arg Ser Pro Glu Pro Gly
Gin Pro Val Pro His
Cys Ala Gin
Ser 390
Ser 385 <210>14 <211>1188 <212>DNA
<213> 小鼠(Mus musculus) <400>14
Ser 375
Glu Arg Thr Ala
Ser 395
Asn 380 Leu
Arg
Arg
Val
Leu 285 Ala
Ala
Ala
His
Ser 365 Pro
Pro Ala Ala
Leu 270 Gin
Tyr
Leu
Phe
Thr 350
Arg Ala Val Val
Gly 255 Leu
Ala
Ala
Asn
Cys 335 Ser
Pro 240 Ala
Phe
Leu
Val
Pro 320 Arg
Ala
Ala
Argatggccaccgaggcgacattggctcccaatgtgacctggtgggctccgtccaacgcttca60[4017]ggatgcccaggctgcggtgtcaacgcctcggatgacccaggctctgcgccaaggcccctg120[4018]gatgcctggctggttcccctgtttttcgctacactcatgttgcttgggctggtcggaaac180[4019]tcattggtcatctacgttatctgccgccacaagcacatgcagacagttaccaacttctac240[4020]atcgctaacctggctgccacagacgtcactttcctactgtgctgcgtgcccttcaccgca300[4021]ctcctctacccgctgcccgcctgggtgctgggagacttcatgtgcaaattcgtcaactac360[4022]atccagcaggtctcggtgcaagccacatgtgccactctgacggccatgagtgtggaccgc420[4023]tggtatgtgactgtgttcccgctgcgtgcacttcaccgccgcactccgcgcctggccctg480[4024]gctgtcagectcagcatctgggtggggtcagcagctgtgtccgccccggtgctggccctg540[4025]caccgcctgtcgccagggcctcgcacctactgcagcgaggcgtttcccagccgcgccctg600[4026]gagcgcgccttcgcgctctacaacctgctggctctatatctgctgccgctgctcgccacc660[4027]tgcgcctgctacggcgccatgctgcgccacctgggccgtgcggctgtacgccccgcaccc720ccctgcagggacagctgctagcacagcgcgccggagcagtgcgcaccaag780tggtggccgctgtcgtcctgctcttcgccgcctgctggggcccgatccag840tgcttcaagccctgggcccctcgggggcctggcaccctcgaagctatgcc900tcaagatctgggctcactgcatgtcctacagcaactcggcgctcaatccg960ccttcctgggttcacacttcagacaggccttctgccgcgtgtgcccctgc1020gccagcgccggccccacacgtcagcgcactcggaccgagctgcaactcac1080acagccgtgctgcgcaccctgtgcggatcaggagcccggagcctgggaac1140gctcgccctgcgctcagagtgaacgcactgcctcactc1188actgacggcggtctcccggcctgttcctgggcctacgcggctgctctatgtgccggcaacactgtgccgccctgtggtgc<210>15<211>15<212>PRT<213> 人工的<220><223>多肽的C-末端为酰胺(-C0NH2)形式<400>15Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser Phe1510<210>16<211>10<212>PRT<213> 人工的<220><223>多肽的C-末端为酰胺(-C0NH2)形式<400>16Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe1510<210>17<211 >9<212>PRT<213> 人工的<220><223>多肽的C-末端为酰胺(-C0NH2)形式<400>17Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe159<210>18<211>8<212>PRT<213> 人工的
Gly Leu Arg Phe 15<220>
<223>多肽的C-末端为酰胺(-C0NH2)形式 <400>18
Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe
158
<210>19
<211>45
<212>DNA
<213> 人(Homo sapiens) <400>19
aaggacctgc cgaactacaa ctggaactcc ttcggcctgc gcttc 45 <210>20 <211>30 <212>DNA
<213> 人(Homo sapiens) <400>20
tacaactgga actccttcgg cctgcgcttc30
<210>21
<211>27
<212>DNA
<213> 人(Homo sapiens) <400>21
aactggaact ccttcggcct gcgcttc 27 <210>22 <211>24 <212>DNA
<213> 人(Homo sapiens) <400>22
tggaactcct tcggcctgcg cttc24
CN 10
[4067
[4068
[4069
[4070
[4071
[4072
[4073
[4074
[4075
[4076
[4077
[4078
[4079
[4080
[4081
[4082
[4083
[4084
[4085
[4086
[4087
[4088
[4089
[4090
[4091
[4092
[4093
[4094
[409权利要求
提高血中稳定性的方法，该方法包括在含Arg肽的Arg的侧链中引入1个或两个烷基。
2.提高血中稳定性的方法，该方法包括在含Arg肽的Arg的侧链中引入1个烷基。
3.提高血中稳定性的方法，该方法包括将在含Arg肽中的Arg的侧链转变为N"-烷基 化 Arg。
4.根据权利要求1 3所述的方法，其中所述烷基为烷基。
5.根据权利要求1 3所述的方法，其中所述烷基为甲基。
6.根据权利要求1 3所述的方法，其中所述含Arg肽是含有以下式结构为特征的肽 片段的肽，-Arg-XXX-,其中XXX表示侧链具有任选取代的芳香族环基的氨基酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中XXX为Phe、Trp或Tyr。
全文摘要
本发明涉及转移素衍生物及其用途。本发明提供了稳定的具有优良生物活性(抑制癌转移活性、抑制癌生长活性等)的转移素衍生物。通过用特定的修饰基修饰组成转移素的氨基酸，转移素衍生物显示了优于天然转移素的血中稳定性，并且还表现出优良的抑制癌转移活性或者抑制癌生长活性。另外还发现这些转移素衍生物具有抑制促性腺激素分泌的作用、抑制性激素分泌的作用等，这些作用与以往已知的作用完全不同。
文档编号C07K14/47GK101863971SQ20091022519
公开日2010年10月20日 申请日期2005年6月23日 优先权日2004年6月25日
发明者北田千惠子, 浅见泰司, 西泽直城 申请人:武田药品工业株式会社