专利名称：一种制备替米沙坦中间体的方法
技术领域：
本发明涉及降血压药物替米沙坦的中间体的合成。
背景技术：
替米沙坦CTelmisartan)，化学名4，_[2”_正丙基_4”_甲基_6”-(1，” -甲基苯 并咪唑-2’”-基)苯并咪唑-1”-基甲基]联苯-2-羧酸，是一种血管紧张素II受体拮抗 剂，主要用于治疗高血压及其它医学病症，其结构式如下替米沙坦的合成主要是以中间体2-正丙基-4-甲基_6-(1’ -甲基苯并咪 唑-2’ -基)苯并咪唑(II)进一步反应得到。文献报道的方法主要有以下几种文献(J.Med. Chem. 1993，36，4040-4051 ；W02006/044648 ；CN1344712)以中间体 2-正丙基-4-甲基-6-(1’ -甲基苯并咪唑-2’ -基)苯并咪唑(II)与4’ -溴甲基联 苯-2-羧酸酯(IV)经亲核取代反应得到的产物4’-[2”-正丙基-4”-甲基-6”-(1’”-甲 基苯并咪唑-2’”-基)苯并咪唑-1”-基甲基]联苯-2-羧酸酯(V)，V水解后得到替米沙 坦(Scheme 1)。其中，当R为叔丁酯时，4’ -溴甲基联苯_2_羧酸叔丁酯在操作过程中，尤 其在偏酸性条件下不稳定，叔丁酯容易脱去，使反应不易控制，杂质较多，且收率降低。在该 制备方法中，中间体4’ -溴甲基联苯-2-羧酸酯(IV)都是利用4’ -溴甲基-2-氰基联苯
为起始原料来制备得到的，使得反应步骤较多，成本相对也较高。
权利要求
1. 一种制备替米沙坦中间体2-氰基-4’ -[2”-正丙基-4”-甲基-6”-(1’”-甲基苯并咪唑-2’”-基)苯并咪唑-1”-基甲基]联苯的方法，包括以下步骤式II的2-正丙基-4-甲基-6-(1’ -甲基苯并咪唑-2’ -基)苯并咪唑
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，Z表示卤原子或取代的磺酰基。
3.按照权利要求2，所述的卤原子可以是Cl、Br、I，优选为溴原子。
4.按照权利要求2，所述的磺酰基可以是对甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基。
5.按照权利要求1所述的方法，其中所述的低沸点溶剂为烷烃、卤代烷烃、芳烃、卤代 芳烃，也可以是它们的任意比混合物。
6.按照权利要求5，所述的烷烃优选为正己烷、正戊烷、环己烷、环戊烷等；所述的卤代 烷烃优选为C1-C4的卤代烷烃，可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、1，3-二氯 丙烷、氯仿、四氯化碳等。
7.按照权利要求5，其中所述的芳烃可以是甲苯、氯苯、二甲苯、乙苯等，优选为甲苯、 二甲苯。
8.按照权利要求1所述的方法，其中所述相转移催化剂可以是季铵盐化合物、冠醚和 聚乙二醇，其用量为化合物式II质量的5 15%。
9.按照权利要求8，其中所述季铵盐化合物选自四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基硫酸 氢铵(TBAiB)、四丙基溴化铵(TPAB)、三丁基甲基氯化铵(Aliquat )、苄基三乙基氯化 铵(TEBA)等；冠醚选自18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4等；聚乙二醇选自PEG200、 PEG400.PEG6000 等。
10.按照权利要求1所述的方法，其中所述的无机碱选自金属氢氧化物和金属碳酸盐。
11.按照权利要求10，其中所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯等；所述的金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾寸。
12.按照权利要求10，无机碱的用量为所用化合物式II的1-8倍摩尔当量。
13.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，反应在-30-120°C的温度条件下反应，优 先的，选择在-15_60°C的条件下反应。
14.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5 10h，优选为3 6h。
15.按照权利要求1所述的方法，其中所使用的式III的量为化合物式II的1-2倍摩 尔当量，优选为1-1. 3倍摩尔当量。
全文摘要
本发明公开了一种相转移催化法制备替米沙坦中间体2-氰基-4’-[2”-正丙基-4”-甲基-6”-(1’”-甲基苯并咪唑-2’”-基)苯并咪唑-1”-基甲基]联苯的方法。该方法采用2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2’-基)苯并咪唑与2-氰基-4’-溴甲基联苯为原料，在相转移催化剂作用下，在烃或卤代烃等溶剂中反应得到2-氰基-4’-[2”-正丙基-4”-甲基-6”-(1’”-甲基苯并咪唑-2’”-基)苯并咪唑-1”-基甲基]联苯。
文档编号C07D235/18GK102070534SQ20091019937
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月25日 优先权日2009年11月25日
发明者俞晓东, 吴范宏, 杨雪艳, 肖时俊 申请人:上海华理生物医药有限公司