专利名称：：二芳基脲类衍生物及其用途的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及新的二芳基脲类衍生物，它们表现出对肿瘤细胞的增殖具有抑制能力。此外，本发明还涉及公开化合物的中间体。本发明涉及具有以下化学结构的化合物其中，Ar为芳基或杂环基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代烷基、烷氧基、卣素、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卣代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基；X为CH、S、0或NH。上述化合物或其药学上可接受的盐，其中优选的，所述的Ar为苯基优选的，所述的Ar选自噻吩、妣唑、妣咯、咪唑或呋喃。所述Ar优选任选被一个或多个选自下列的基团所取代烷基、烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基或酯基。X优选S或NH所述Ar最优选任选被一个或多个选自下列的基团所取代烷基、卤素、硝基、卤代烷基或酯基。在所述的化合物或这些化合物与药学上可以接受的酸所成的盐中，这些化合物选自下面所列特定化合物中的一个或多个1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲;1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-苯基-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯"药学上可接受的盐"表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、Y-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，优选对甲苯磺酸或盐酸。(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、^甲基葡糖胺等。所述的化合物或它们与药学上可以接受的酸所成的盐为原料，制备成临床上可使用的用于治疗肺癌(包括非小细胞肺癌)及乳腺癌等肿瘤的药物。本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。可将本发明的化合物以前药的形式给药。前药是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。可使用前药改变本发明化合物的物理化学性质或药物动力学方面性质。当本发明的化合物含有可连接改变性质基团的适当基团或取代基团时，可形成前药。1.4t学除非另外说明，在说明书和权力要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义"烷基"表示l-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如"1-20"，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含l-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为为取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有i-io个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有l-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当时取代烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳环、杂脂环基和酯基。"环烷基"表示全部为碳的单环或稠合的环("稠合"环意味着系统中的每个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，含有4-9个碳原子，优选5、6或7个碳原子，更优选5或6个碳原子，其中一个或多个环不具有完全连接的Ji电子系统，任选包含一个或多个双键和/或三键形式的不饱和状态。环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基和氨基。"芳基"表示6至18个碳原子、优选6-12个碳原子、更优选6_10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的n电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优先选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的，芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。"杂芳基"表示5-18个环原子的单环或稠合环基团，优选含有5-12个环原子，更优选含有6-10个环原子，其含有一个、两个、三个或四个选自N、0或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的Ji电子系统。未取代的杂芳基非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、妣唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪、咔唑、妣啶、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、噻二唑、喷哚、异喷哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、喹唑啉、萘啶、吡唑并嘧啶。杂芳环可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基J肖基J-磺酰氨基.S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。"杂脂环基"表示单环或稠合环基团，在环中具有5-18个、优选6-12个，更优选6_9个环原子，其中一个或两个环原子选自N、0或S(0)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的Ji电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、吗啉子基、哌嗪子基、硫代吗啉子基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个、更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团，包括低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。"羟基"表示-0H基团。"烷氧基"表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基和环烷基定义如上。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。"芳氧基"表示-0-芳基和-0-杂芳基，其中芳基和杂芳基定义如上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物、"巯基"表示-SH基团"酰基"表示-C(0)-R'基团，其中R'是选自以下基团氢，未取代的烷基、三卤甲基、未取代的环烷基、任选地被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的烷基、三卤甲基、未取代的烷氧基和卤素取代的芳基，上述烷基、环烷基、烷氧基和芳基定义如上。"硫代酰基"表示-C(S)-R'，其中R'定义同上。"酯基"表示-C(0)0-R'基团，其中R'定义同上，但是R'不能是氢。"卤素"表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。"三卤甲基"表示-CX3基团，其中X是如上所定义的卤素。"氰基"表示-CN基团。"氨基"表示_NH2基团。"硝基"表示_冊2基团。"卤代烷基"表示烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，优选如上所定义的低级烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，其中烷基定义如上，例如-CH2C1、-CF3、_CH2CF3、-CH2CC13等。"卤代烷氧基"表示烷氧基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，其中烷氧基定义如上，例如_0CH2C1、-0CF3、-0CH2CF3、_0CH2CC13等。"任选"或"任选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如，"杂芳基任选地被一个或两个取代基取代"意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳基被两个取代基取代的情形。2.—般合成方法本发明中所提到的化合物总体制备方法为以对甲氧基苯腈为起始原料，先与硫氢化钠反应得到硫代苯甲酰胺，然后经溴代乙醛縮二乙醇环合、40%HBr脱甲基、SNAr亲核取代成醚、RaneyNi还原得中间体(5)，接着与不同取代的芳香胺成脲制得Ia系列化合物。具体合成路线见Scheme1。Scheme1Synthesisrouteofcompoundla.以对甲氧基苯腈为起始原料，与硫氢化钠和乙二胺经"一锅煮"法环合得到2-芳基咪唑啉，再经高锰酸钾氧化、40%HBr脱甲基、SNAr亲核取代成醚、RaneyNi还原得中间体(lO)，接着与不同取代的芳香胺成脲制得Ib系列化合物。具体合成路线见Scheme2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>3.生物评价方法抑制细胞增殖测定方法采取常用的MTT法活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)还原为难溶的蓝紫色结晶物甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。甲臜的多少可通过酶联免疫检测仪在570nm波长处检测其光吸收值(OD值)，因而为甲臜生成量在通常情况下与活细胞成正比，因此可根据OD值推算出活细胞数量，了解药物抑制或杀伤细胞的能力。该测定方法可用于测定不同的本发明目标化合物对一种或多种癌细胞增殖的抑制能力，利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。具体实施例方式给出下列制备和实施例，使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应解释为限制本发明的范围，仅仅是其例证和代表。合成实施例实施例12-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]噻唑(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>步骤11L三颈瓶中加入70%硫氢化钠60g(0.75mol)，六水合氯化镁76g(0.375mol)，对甲氧基苯腈50g(0.375mol)，用500mLDMF溶解，室温下机械搅拌8h。停止反应，将反应液倒入IL水中，析出黄色固体，过滤，将滤饼悬浮于IN的稀盐酸(1.5L)中，搅拌30min，过滤，干燥得淡黄色固体(1)56.2g，收率89.7%，mp149-151°C。步骤2IL茄形瓶中加入化合物(l)20g(0.12mol)，溴代乙醛縮二乙醇18.6mL(0.12mol)，500mL无水乙醇溶解，搅拌下回流反应10h。停止反应，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，用水溶解得到的固体，乙酸乙酯萃取(3X100mL)，合并有机层，分别用水(80mL)和饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除溶剂得黄色液体(2)16.5g，收率72.0%。工H-NMR(CDCl3，300MHz)S(卯m):3.83(s，3H，_OCH3)，6.93-6.96(m，2H，Ar-H)，7.23(d，J=3.30Hz，1H，Ar-H)，7.79(d，J=3.29Hz，1H，Ar-H)，7.88-7.91(m，2H，Ar-H)步骤3500mL茄形瓶中加入化合物(2)11.5g(60.2mmo1)，40%氢溴酸265mL，乙酸60mL，回流反应24h。反应液冷却至室温，减压蒸除乙酸和过量的氢溴酸，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，继续在室温下搅拌30min，过滤，干燥得类白色固体(3)10.lg，收率94.8%，mp162-164°C。步骤4250mL茄形瓶中加入化合物(3)5g(28.2mmo1)，对硝基氯苯4.5g(28.2mmo1)，碳酸钾7.8g(56.4mmo1)，以150mLDMF溶解，回流反应3.5h，停止反应，将反应液冷却至室温，倒入1L水中，析出大量固体，过滤，烘干得淡黄色固体(4)7.9g，收率94.0X，mpl09-lirC。力-画R(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.07-7.11(m，2H，Ar_H)，7.15-7.18(m，2H，Ar_H)，7.36(d，J=3.28Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar-H)，8.03-8.06(m，2H，Ar-H)，8.23-8.26(m，2H，Ar-H).步骤5500mL茄形瓶中加入化合物(4)6g(20.lmmol)，以300mL无水乙醇溶解，加入RaneyNi(6g)，常温常压氢化12h，过滤，滤液减压浓縮至干得淡黄色油状物，无水乙醇重结晶得淡黄色固体(5)4.8g，收率89.1%，mp75-77。C实施例21-(4-氯苯基)-3-{4-[4(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-1)100mL三颈瓶中加入化合物(5)0.6g(2.24mmol)，40mL无水四氢呋喃溶解，再加入N，N'-羰基二咪唑(CDI)1.8g(11.2mmol)，氮气保护下回流反应，点板监测原料反应完全后加入对氯苯胺0.36g(2.35mmol)，继续回流反应3h。停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水除去过量的CDI，乙酸乙酯萃取(3X30mL)，合并有机层，分别用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚乙酸乙酯=2:1)，得类白色固体0.48g，收率50.8X，mp192-193°C。IR(KBr，cm—0:3299.56，1639.92，1602.54，1567.16，1505.39，1492.54，1482.64，1255.82，1236.06,829.78,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.01-7.06(m，4H，Ar-H)，7.28-7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.50(m，4H，Ar-H)，7.70(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.85(d，J=3.26Hz，lH，Ar-H)，7.90-7.93(m，2H，Ar-H)，8.73(s，1H，-腿CONH-)，8.78(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):117.77，119.73，119.79，120.16，120.22，125.39，127.85，128.00，128.52，136.05，138.70，143.60，150.04，152.49，159.35;ESI—MSm/z:422.2[M+H]+.实施例31-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-2)使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺O.46g(2.35mmol)，得白色固体(Ia_2)0.58g，收率52.9%，mp135-136°C。IR(KBr，cm—1):3304.98，1645.91，1601.07，1556.23，1501.78，1415.30，1251.96，1175.09，1139.86，823.38;力-画R(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.04-7.11(m，4H，Ar_H)，7.51-7.54(m，2H，Ar-H)，7.59-7.67(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.25Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.ll(d，J=2.27Hz，lH，Ar_H)，8.87(s，1H，-腿CONH-)，9.14(s，1H，-NHCO胆-)；13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)S(ppm):117.61,118.17,119.77，120.32，121.75，127.67，127.96，128.69，136.27，139.63，143.60，149.68，152.53，159.40，166.54;ESI-MSm/z:490.0[M+H]+.实施例41-苯基-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和苯胺0.22g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-3)0.42g，收率48.4%，mp198_199°C。IR(KBr，cm—1):3221.00，1642.70，1594.66，1559.43，1498.58，1482.56，1408.90，1300.00，1229.54,829.18;^-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):6.97(t，J=14.67Hz，1H，Ar_H)，7.03—7.10(m，4H，Ar_H)，7.25—7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.48(m，2H，Ar_H)，7.50-7.54(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.92-7.96(m，2H，Ar_H)，8.65(s，1H，-腿CONH-)，8.71(s，lH，-NHCO胆-)；13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)S(ppm):116.72,116.76,117.73，119.80，120.25，120.47，122,22，123.00，127.77，127.98，131.91，135.67，139.33，143.61，150.17，152.42，159.27，166.52;HRMS(ESI)m/z:CalcdforC22H17N302S[M+H]+388.1041，Found388.1095;Anal.CalcdforC22H17N302S1/2H20(%):C66.65，H4.58，N10.60;Found:C66.97，H4.68，N10.25.实施例51-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氯-3-硝基苯胺0.41g(2.35mmol)，得淡黄色固体(Ia-4)0.52g，收率49.7%，mp179_180°C。IR(KBr，cm—1):3340.21，1658.47，1595.71，1556.38，1531.36，1504.66，1480.92，1343.74，1305.38，1245.74，1228.95，1198.38,833.55一H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.04-7.09(m，4H，Ar-H)，7.52-7.54(m，2H，Ar_H)，7.64—7.65(m，2H，Ar_H)，7.72(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.93—7.95(m，2H，Ar_H)，8.31(t，J=2.66Hz，1H，Ar_H)，8.65(s，lH，_MIC0NH-)，8.71(s，lH，-NHCOMI-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):114.20，116.57，117.73，119.72，120.17，120.47，123,01，127.77，127.93，131.65，135.49，139.81，143.56，147.41，150.27，152.25，159.19，166.48;ESI-MSm/z:465.0[M_H]—;Anal.CalcdforC22H15ClN404S1/4H20(%):C56.05，H3.31，N11.89;Found:C56.04，H3.31，N12.09.实施例61-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3-三氟甲基苯胺0.38g(2.35mmol)，得白色固体(Ia_5)0.60g，收率58.8%，mp193_194°C。IR(KBr，cm—1):3308.76，1636.55，1603.26，1568.96，1507.51，1491.29，1480.86，1344.36，1299.73，1246.44，1168.78，1145.09，1127.20，1066.19,701.49,630.03H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.04-7.12(m，4H，Ar_H)，7.31(d，J=7.52Hz，1H，Ar_H)，7.49-7.61(m，4H，Ar-H)，7.73(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.89(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.93—7.97(m，2H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar_H)，8.85(s，1H，-腿CONH-)，9.04(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):114.08，114.13，117.68，119.71，120.19，120.28，121.75，127.74，127.93，129.75，135.80，140.51，143.55，150.05，152.48，159.26，166.50;HRMS(ESI)m/z:CalcdforC23H16F3N302S[M+H]+456.0951，Found456.0981;Anal.CalcdforC23H16F3N302S(%):C60.65，H3.54，N9.23;Found:C60.99，H3.44，N9.43.实施例71-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯胺0.42g(2.35mmol)，得白色固体(Ia_6)0.56g，收率52.8%，187_188mp°C。IR(KBr，cm—1):3309.82，1654.45，1608.70，1556.61，1503.03，1482.04，1425.52，1408.85，1336.62，1301.00，1251.83，1219.65，1162.36，1130.68，1052.54,840.33,631.22,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.03-7.11(m，4H，Ar_H)，7.43(t，J=19.51Hz，lH，Ar_H)，7.50-7.55(m，2H，Ar-H)，7.63-7.68(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar_H)，8.11(dd，J=2.66，6.47Hz，1H，Ar_H)，8.83(s，1H，-胆CONH-)，9.01(s，1H，-NHCO胆-);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):115.90，115.96，117.17，117.45，117.66，119.58，120.02，120.32，127.73，127.85，135.67，136.42，136.45，143.45，150.10，152.49，159.15，166.42;ESI-MSm/z:474.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H15F4N302S(%):C58.35，H3.19，N8.88;Found:C58.73，H3.15，N9.01.实施例8l-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-甲基苯胺0.25g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-7)0.51g，收率56.7%，mp223_224°C。IR(KBr，cm—0:3301.42，1640.85，1604.07，1568.54，1505.35，1482.05，1241.24,829.88;力-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):2.22(s，3H，Ar_CH3)，7.00—7.07(m，6H，Ar_H)，7.32(d，J=8.39Hz，2H，Ar-H)，7.46-7.50(m，2H，Ar-H)，7.70(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.85(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.89-7.93(m，2H，Ar_H)，8.51(s，1H，-胆CONH-)，8.64(s，1H，-NHCO胆-)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):20.16，117.66，118.36，119.63，119.88，120.15，127.74，127.93，129.01，130.60，136.32，137.03，143.53，149.76，152.57，159.36，166.53;ESI-MSm/z:402.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H19N302S(%):C68.81，H4.77，N10.47;Found:C68.51，H4.71，N10.50.实施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯胺O.46g(2.35mmol)，得类白色固体(Ia_8)0.48g，收率43.7%，mp199-200°C。IR(KBr，cm—1):3301.69，1649.79，1600.71，1559.83，1500.86，1482.60，1409.07，1301.75，1221.39，1166.59,832.22一H-NMR(CDCl3，500MHz)S(ppm):6.99-7.03(m，4H，Ar_H)，7.19(dd，J=1.94，8.40Hz，1H，Ar_H)，7.32(d，J=3.3Hz，1H，Ar_H)，7.34-7.38(m，2H，Ar_H)，7.39(d，J=8.36Hz，1H，Ar-H)，7.48(s，1H，Ar_H)，7.61(br，1H，-腿CONH-)，7.85(d，J=3.3Hz，1H，Ar-H)，7.89-7.92(m，2H，Ar_H)，8.59(d，J=1.8Hz，lH，-NHCOM]-);13C_NMR(CDC13，75MHz)S(卯m):118.13，118.52，118.80，120.07，120.61，123.64，128.38，128.43，129.50，133.53，136.05，143.42，152.85，159.51，168.34;ESI-MSm/z:490.0[M+H]+.实施例101-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_9)使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_溴-5_三氟甲基苯胺O.56g(2.35mmol)，得白色固体(Ia_9)0.63g，收率52.6%，mp208-209°C。IR(KBr，cm—1):3308.19，1648.13，1591.86，1560.61，1505.80.1483.14，1457.47，1333.43，1304.51，1244.41，1224.77，1171.24，1129.79,836.43,694.40,H-画R(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.05-7.10(m，4H，Ar_H)，7.51-7.55(m，3H，Ar_H)，7.73(d，J=3.22Hz，1H，Ar_H)，7.89(d，J=3.17Hz，lH，Ar_H)，7.94-7.97(m，3H，Ar_H)，8.98(s，1H，-腿CONH-)，9.20(s，lH，-NHCO腿-);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):113.37，117.75，119.83，120.25，120.60，122.25，123.99，127.78，127.99，135.56，142.18，143.62，150.26，152.33，159.25，166.51;ESI-MSm/z:533.9[M+H]+;Anal.CalcdforC23H15BrF3N302S(%):C51.70，H2.83，N7.86;Found:C51.71，H3.07，N7.91.实施例111-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_氯_4_氟苯胺0.34g(2.35,1)，得白色固体(Ia-幽.48g，收率48.7%，mp171-172°C。IR(KBr，cm—0:3317.79，1656.72，1590.98，1551.63，1505.30，1482.61，1431.45，1332.55，1271.33，1228.65，1177.00，1115.63，1081.77，854.80;4-匪R(DMSO-d6，500MHz)S(ppm):7.04-7.09(m，4H，Ar_H)，7.32-7.34(m，2H，Ar_H)，7.51-7.53(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.80-7.82(m，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.93-7.95(m，2H，Ar_H)，8.82(s，1H，-腿CONH-)，8.87(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):116.65，116.94，117.68，118.45，118.54，119.50，119.82，120.21，120.31，127.72，127.99，135.95，143.63，149.94，152.51，159.34，166.53;ESI-MSm/z:438.2[M-H]—实施例123-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2_甲酸甲酉旨(Ia_ll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_氨基噻吩_2_甲酸甲酯0.37g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-11)0.45g，收率44.5%，mp201_202°C。IR(KBr，cm—1):3295.37，1704.96，1672.94，1575.54，1555.56，1503.65，1487.32，1445.77，1424.25，1309.16，1281.95，1260.52，1230.60，1199.96,829.18,771.53,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):3.87(s，3H，0CH3)，7.05-7.12(m，4H，Ar_H)，7.59(d，J=8.60Hz，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.02Hz，lH，Ar_H)，7.86(d，J=5.43Hz，lH，Ar_H)，7.89(d，J=3.05Hz，1H，Ar-H)，7.95(d，J=8.45Hz，2H，Ar_H)，8.02(d，J=5.39Hz，1H，Ar_H)，9.61(s，1H，-腿CONH-)，10.10(s，lH，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):51.77，106.97，117.74，119.80，120.26，120.34，121.80，127.77，127.99，132.59，135.93，143.63，145.61，150.16，151.28，159.31，163.64，166.55;ESI-MSm/z:452.l[M+H]+，450.1[M_H]—;Anal.CalcdforC22H17N304S2(%):C58.52，H3.79，N9.31;Found:C58.38，H3.75，N8.89.实施例132-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]咪唑(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>步骤1500mL茄形瓶中加入对甲氧基苯月青40g(0.3mol)，70%硫氢化钠1.7g(0.03mol)，乙二胺300mL，回流反应2h，停止反应。反应液冷却至室温，倒入IL冰水中，析出灰白色固体。水层用二氯甲烷萃取(3X250mL)，合并有机层，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除溶剂得白色固体(6)47.5g，收率89.8X，mpl38-139。CH-NMR(CDCl3，300MHz)S(ppm):3.74(s，4H，2CH2)，3.83(s，3H，CH30)，4.94(brs，lH，NH)，6.89(d，J=8.8Hz，2H，Ar_H)，7.72(d，J=8.8Hz，2H，Ar_H);ESI-MSm/z:177.1[M+H]+;Anal.CalcdforC10H12N20(%):C68.16，H6.86，N15.90;Found:67.89，H6.88，N16.04.步骤21L茄形瓶中加入化合物(6)8.8g(0.05mol)，500mL乙腈，再将研磨均匀的高锰酸钾23.7g(0.15mol)和氧化铝30.6g(0.3mol)混合物分三次加入上述反应液中，室温下反应3h，加入25mL乙醇还原过量的高锰酸钾。过滤，滤饼用500mL乙腈洗涤，减压回收溶剂，用硅胶柱层析分离(展开剂为乙酸乙酯)，得黄色固体(7)5.lg，收率58.6%，mp152_154°C。工H-NMR(CDCl3，500MHz)S(卯m):3.85(s，3H，CH30)，5.92(brs，2H，imidazoleCH=CH)，6.93(dd，J=1.98，6.89Hz，2H，Ar_H)，7.78(dd，J=2.01，6.83Hz，2H，Ar_H)步骤3250mL茄形瓶中加入化合物(7)5g(28.7mmo1)，40%氢溴酸130mL，乙酸28mL，回流反应24h。反应液冷却至室温，减压蒸除乙酸和过量的氢溴酸，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，继续在室温下搅拌30min，过滤，干燥得棕色固体(8)3.8g，收率82.8%，mp225-227°C。力-NMR(DMSO-de，500MHz)S(卯m):6.81(dd，J=1.91，6.74Hz，2H，Ar-H)，7.03(brs，2H，imidazoleCH=CH)，7.74(dd，J=1.91，6.74Hz，2H，Ar_H)，9.62(s，1H，OH)，12.18(brs，1H，imidazole-NH).步骤4500mL茄形瓶中加入化合物(8)5g(31.3mmo1)，对硝基氯苯4.9g(31.2mmo1)，叔丁醇钾7g(62.6mmol)，200mLDMF溶解，回流反应3h。停止反应，反应液冷却至室温，倒入1L冰水中，乙酸乙酯萃取(3X200mL)，合并有机层，分别用水(4X200mL)和饱和食盐水(2X200mL)洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚乙酸乙酯=1:l)，得淡黄色固体(9)5.6g，收率63.7%，mp204_206°C。工H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(卯m):7.17(brs，2H，imidazoleCH=CH)，7.19(dd，J=2.20，7.05Hz，2H，Ar-H)，7.27(dd，J=2.05，6.70Hz，2H，Ar-H)，8.03(dd，J=2.05，6.70Hz，2H，Ar-H)，8.27(dd，J=2.20，7.05Hz，2H，Ar-H)，12.52(brs，1H，imidazole-NH)步骤5500mL茄形瓶中加入化合物(9)5g(17.8mmo1)，以200mL无水乙醇溶解，加入RaneyNi(5g)，常温常压氢化12h，过滤，滤液减压浓縮至干得淡黄色油状物，无水乙醇重结晶得淡黄色固体(10)3.9g，收率87.3%。力-NMR(CDCl3，300MHz)S(卯m):3.88(brs，2H，NH2)，6.61-6.78(m，4H，Ar-H)，6.81-6.86(m，2H，Ar-H)，6.98(d，J=8.44Hz，1H，Ar-H)，7.03-7.05(m，1H，Ar-H)，7.12-7.17(m，1H，Ar-H)，7.30-7.35(m，1H，Ar-H).实施例141-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和对氯苯胺0.34g(2.63,1)，得白色固体(Ib-l)O.48g，收率49.6%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3301.01，1637.62，1601.06，1560.24，1534.88，1502.11，1227.83，1199.76，834.24;工H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.00-7.10(m，5H，Ar-H)，7.32(d，J=8.45Hz，3H，Ar-H)，7.49(d，J=8.51Hz，4H，Ar-H)，7.91(d，J=8.31Hz，2H，Ar-H)，8.73(s，lH，-腿CONH-)，8.80(s，lH，-NHCO腿-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO_d6，125MHz)S(ppm):117.68，119.71，119.84，119.91，120.10，125.30，125.78，126.49，128.58，135.70，138.75，145.24，150.56，152.52，157.48;ESI-MSm/z:405.2[M+H]+，403.0[M-H]—;Anal.CalcdforC22H17C1N402(%):C65.27，H4.23，N13.84;Found:C65.52，H4.37，N13.99.实施例151-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺O.52g(2.63mmol)，得白色固体(Ib_2)0.58g，收率51.3%，mp228_230°C。IR(KBr，cm—1):3353.02，1696.68，1609.32，1556.15，1503.60，1486.32，1331.99，1307.48，1245.86，1227.30，1201.72，1170.06，1144.27，1125.94,833.99;力-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.02-7.06(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.50-7.52(m，2H，Ar_H)，7.60-7.66(m，2H，Ar-H)，7.91-7.93(m，2H，Ar_H)，8.11(d，J=2.50Hz，1H，Ar_H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.85(s，1H，-胆CONH-)，9.13(s，1H，-NHCO胆-)，12.39(br，lH，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):116.68，116.75，116.83，117.71，119.76，120.45，122.16，122.97，124.55，125.81，126.43，131.88，135.23，139.34，145.16，150.83，152.42，157.30;ESI-MSm/z:473.l[M+H]+，471.0[M-H]—;Anal.CalcdforC23H16C1F3N402(%):C58.42，H3.41，N11.85;Found:C58.52，H3.74，N11.57.实施例161-苯基-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和苯胺O.25g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-3)0.46g，收率52.0%，mp234_235°C。IR(KBr，cm—1):3300.65，1639.72，1602.59，1595.47，1567.92，1504.13，1445.06，1257.98，1233.22,834.82,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):6.94—7.05(m，5H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.25—7.34(m，2H，Ar_H)，7.44-7.51(m，4H，Ar_H)，7.91(d，J=8.60Hz，lH，Ar_H)，8.64(s，1H，-胆CONH-)，8.69(s，1H，-NHC0M1-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0-d6，125MHz)S(ppm):117.63，118.19，119.94，121.77，125.71，126.49，128.74，135.92，139.71，145.23，150.39，152.61，157.55;ESI-MSm/z:371.l[M+H]+，369.1[M_H]—;Anal.CalcdforC22H18N4021/2H20(%):C69.64，H5.05，N14.77;Found:C69.92，H4.99，N14.75.实施例171-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氯-3-硝基苯胺0.38g(2.63,1)，得白色固体(Ib-4)0.43g，收率40.0%，mp161-162°C。IR(KBr，cm—1):3321.00，2356.94，1659.11，1599.96，1537.41，1502.69，1341.29，1306.32，1225.96，1199.03，1101.18,855.63,835.21,668.99;丄H-画R(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.01—7.06On,4H，Ar—H)，7.14(s，2H，Ar—H)，7.49—7.52(m，2H，Ar—H)，7.64—7.65(m，2H，Ar-H)，7.90-7.94(m，2H，Ar-H)，8.31(t，J=2.72Hz，1H，Ar_H)，8.90(s，1H，-腿CONH-)，9.34(s，lH，-NHCO胆-)，12.23(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):114.14，116.53，117.72，119.82，120.42，122.75，122，97，125.26，126.57，131.69，135.16，139.86，145.03，147.41，150.78，152.29，157.47;ESI-MSm/z:450.1[M+H]+，448.0[M—H]—;Anal.CalcdforC22H16C1N504(%):C58.74，H3.59，N15.57;Found:C58.99，H3.79，N15.15.实施例181-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-三氟甲基苯胺0.42g(2.63,1)，得白色固体(Ib-5)0.56g，收率53.4%，mp>300C。IR(KBr，cm—1):3307.15，1634.53，1616.12，1600.58，1567.16，1506.05，1491.08，1344.00，1245.15，1170.13,1129.19,854.80,H-画R(DMS0_d6，300MHz)S(ppm):7.03-7.07(m，4H，Ar_H)，7.11(s，2H，Ar-H)，7.31(d，J=7.48Hz，2H，Ar_H)，7.49—7.62(m，4H，Ar_H)，7.94(d，J=8.68Hz，1H，Ar-H)，8.04(s，1H，Ar_H)，8.83(s，1H，-HCONH-)，9.05(s，1H，-NHCOMi-)，12.42(br，lH，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，125MHz)S(ppm):114.15,117.73，117.99，119.83，120.35，121.79，125.86，126.50，129.82，135.47，140.63，145.26，150.80，152.60，157.43;ESI-MSm/z:439.1[M+H]+，437.0[M_H]—，473.0[M+Cl]—;Anal.CalcdforC23H17F3N402(%):C63.01，H3.91，N12.78;Found:C63.03，H3.75，N13.09.实施例191-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯胺0.47g(2.63mmol)，得白色固体(Ib_6)0.70g，收率64.2%，mp231-232C。IR(KBr，cm—1):3307.33，1629.51，1563.29，1504.09，1330.00，1298.91，1251.14，1237.30，1170.08，1150.89，1120.83，1108.27，1055.33,829.68/H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.01-7.07(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.42(t，J=19.58Hz，1H，Ar_H)，7.50(d，J=8.91Hz，2H，Ar-H)，7.64-7.66(m，1H，Ar_H)，7.92(d，J=8.73Hz，2H，Ar_H)，8.01(dd，J=2.47，6.38Hz，1H，Ar_H)，8.82(s，1H，-腿CONH-)，9.02(s，1H，-NHCO腿-)，12.43(br，1H，imidazole—NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):115.89，115.95，117.29，117.58，117.68，119.76，120.36，124.08，124.19，125.77，126.43，135.38，136.54，136.58，145.16，150.73，152.60，157.34;ESI-MSm/z:457.2[M+H]+，455.0[M_H]—，491.1[M+C1]—;Anal.CalcdforC23H16F4N402(%):C60.53，H3.53，N12.28;Found:C61.05，H3.60，N12.60.实施例20l-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和对甲苯胺0.23g(2.63mmol)，得白色固体(Ib_7)0.50g，收率54.4%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3300.95，1639.09，1599.92，1565.27，1502.58，1231.24，1199.41,834.31,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):2.24(s，3H，Ar_CH3)，7.00-7.09(m，8H，Ar_H)，7.34(d，J=8.31Hz，2H，Ar-H)，7.48(d，J=8.90Hz，2H，Ar_H)，7.91(d，J=8.72Hz，2H，Ar_H)，8.53(s，1H，-胆CONH-)，8.64(s，1H，-NHCO胆-)，12.39(br，1H，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(卯m):20.19，117.54，118.16，118.24，119.79，119.80，125.66，126.39，129.02，130.51，135.92，137.03，145.15，150.24，152.56，157.44;ESI-MSm/z:385.2[M+H]+，383.1[M-H]—，419.1[M+C1]—;Anal.CalcdforC23H20N402(%):C71.86，H5.24，N14.57;Found:C71.50，H5.35，N14.33.实施例211-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯胺0.52g(2.63mmol)，得白色固体(Ib_8)0.46g，收率40.7%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3263.35，1689.47，1588.34，1566.06，1532.83，1504.55，1431.56，1335.73，1263.64，1248.48，1228.74，1168.66，1127.39，1100.55，1081.42，1064.87，832.80，733.09;工H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.02-7.10(m，6H，Ar_H)，7.36(dd，J=1.76，8.41Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J=8.94Hz，2H，Ar_H)，7.71(d，J=8.29Hz，1H，Ar_H)，7.92(d，J=8.73Hz，2H，Ar-H)，8.59(s，1H，Ar-H)，8.65(d，J=1.85Hz，1H，-NHCO腿-)，9.59(d，J=1.8Hz，1H，-NHCO腿-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):116.70，117.84，119.20，119.88，120.21，125.27，125.91，126.50，130.31，135.07，136.98，151.05，152.08，157.29;ESI-MSm/z:473.1[M+H]+，471.0[M_H]—实施例221-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_9)HN使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和3-溴-5-三氟甲基苯胺0.63g(2.63,1)，得白色固体(Ib-9)0.72g，收率58.2%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3250.53，1693.43，1593.45，1553.19，1503.52，1458.43，1336.10，1304.75，1243.02，1223.97，1172.52，1132.78，1100.03,855.20,694.57,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.00-7.07(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.48—7.54(m，3H，Ar_H)，7.88—7.96(m，4H，Ar-H)，8.94(s，1H，-腿CONH-)，9.18(s，lH，-NHCO腿-)，12.40(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):113.37，113.40，117.75，119.71，120.31，120.36，120.60，122.20，123.95，125.86，126.43，135.08，142.19，145.16，150.97，152.32，157.25;ESI-MSm/z:517.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H16BrF3N402(%):C53.40，H3.12，N10.83;Found:C53.36，H3.24，訓.92.实施例231-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_10)使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和3-氯-4-氟苯胺0.38g(2.63,1)，得白色固体(Ib-幽.45g，收率44.5%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3295.08，1638.90，1603.50，1560.98，1500.06，1234.89，1213.23,835.04,H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.00—7.05(m，4H，Ar_H)，7.09(s，2H，Ar_H)，7.30—7.33(m，2H，Ar_H)，7.48-7.50(m，2H，Ar_H)，7.79-7.80(m，1H，Ar_H)，7.90-7.92(m，2H，Ar_H)，8.76(s，1H，-胆CONH-)，8.84(s，1H，-NHCO胆-)，12.38(br，1H，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):116.65，116.94，117.72，118.48，118.56，119.55，119.85，120.27，125.84，126.48，135.54，137.01，137.05，145.22，150.70，152.56，157.41;ESI-MSm/z:423.1[M+H]+，421.0[M-H]—;Anal.CalcdforC22H16C1FN402(%):C62.49，H3.81，N13.25;Found:C62.42，H3.98，N13.03.实施例243-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2_甲酸甲酯(Ib-11)使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯0.34g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-11)0.42g，收率40.4%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3311.39，1685.99，1672.17，1575.40，1546.85，1508.77，1442.77，1417.36，1307.84，1263.34，1234.24，1095.03,855.21一H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):3.85(s，3H，0CH3)，7.02-7.06(m，4H，Ar_H)，7.09(s，2H，Ar_H)，7.53-7.55(m，2H，Ar_H)，7.85(d，J=5.47Hz，lH，Ar-H)，7.91-7.92(m，2H，Ar_H)，8.OO(d，J=5.48Hz，lH，Ar-H)，9.57(s，1H，-腿CONH-)，10.03(s，lH，-NHCO腿-)，12.39(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):51.71，106.94，117.73，119.80，120.26，121.76，125.82，126.43，132.52，135.43，145.16，145.57，150.85，151.26，159.29，163.58;ESI-MSm/z:435.l[M+H]+，432.9[M-H]—，469.0[M+C1]—;Anal.CalcdforC22H18N404S(%):C60.82，H4.18，N12.90;Found:C60.79，H4.38，N12.58.生物学实施例采用下列实验甑别具有最佳程度的所需活性的那些化合物。抑制肿瘤细胞增殖测定方法(MTT法)测定胺常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶的蓝紫色结晶物(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处检测其光吸收值，可间接反映活细胞数量。因而，采用MTT法可测定目标化合物抑制细胞的增殖能力，同时利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。1.试剂和仪器RPMI1640培养基(RPMI1640+12%小牛血清+HEPES3.5g/l+NaHC032.2g/l+青霉素O.13g/l+链霉素0.15g/l);DMEM培养基(DMEM+10X小牛血清+HEPES3.5g/l+NaHC032.2g/l+青霉素0.13g/1+链霉素0.15g/l);MTT(Sigma);胰蛋白酶(Invitrogen);待测化合物本发明实施例中制备得化合物Ia-1Ia-ll，Ib_lIb-11酶标仪2.癌细胞株人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)3.实验方法3.1细胞培养人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)用含10%小牛血清的DMEM培养基，于37°C，5%C02的培养箱中培养。人非小细胞肺癌细胞株(A549)用含12X小牛血清的RPMI1640培养基，于37°〇，5%C02的培养箱中培养。3.2细胞接种取处于指数生长期，状态良好的细胞，加入适量胰蛋白酶消化使贴壁细胞脱落，收集细胞离心，弃上清。用含12X小牛血清的RPMI1640(或DMEM)培养液配成细胞悬液，然后计数，并将细胞密度稀释至2.5X10Vml。取细胞悬液接种于96孔板上，200iU/孔(每孔含5000个肿瘤细胞)。将培养板转入恒温0)2培养箱中，在371:，5%0)2及饱和湿度条件下培养24小时。3.3化合物配制待测化合物先用DMS0配制成0.lmol/L浓度，再稀释至10—5mol/L用于初筛。加入待测化合物50ii1/孔，每组设3个复孔。阴性对照为等体积培养基，同时设相应浓度的匿S0溶媒对照。共同于37°C，5%C02的培养箱中培养72小时。3.4染色3.4.l贴壁细胞将5mg/ml的MTT加入96孔板中，20yL/孔，置于培养箱中孵育4小时，吸弃孔内上清液，加入匿S0100ii1/孔，置平板摇床上振荡5分钟。3.4.1悬浮细胞将5mg/ml的MTT加入96孔板中，20yL/孔，置于培养箱中孵育4小时，再加入20%SDS50iiL/孔，置于培养箱中过夜。3.5测定酶标仪设定波长为570nm，参考波长为630nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。3.6复筛在初筛浓度为10—511101/1时，3次细胞抑制率>50%的化合物用于复筛，将0.lmo1/L再做5个稀释度，浓度依次为10—4mol/L、5X10—5mol/L、10—5mol/L、5X10—6mol/L和10—6mol/L。加入受试化合物50iU/孔，培养48小时。同样每组设3个复孔，并按照初筛方法，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率。6.3.7细胞生长抑制率以及IC5。的计算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>同时根据各浓度的生长抑制率，采用Gr即hPadPrism5.0软件计算IC5。值。4.实验结果4.1细胞生长抑制率在浓度为10—5mol/L时，I类目标化合物对不同肿瘤细胞的生长抑制率分别见表1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>5.实验结论本发明实施例中制备的具有式(I)结构的化合物Ia-1Ia-ll，Ib-1Ib_ll对人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的增殖具有显著的抑制作用。上述这些化合物可应用于抗肿瘤药物的制备。权利要求式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐其中，Ar为芳基或杂环基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代烷基、烷氧基、卤素、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基；X为CH、S、O或NH。F2009101854234C0000011.tif2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar为苯基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Ar选自噻吩、妣唑、妣咯、咪唑或呋喃。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Ar任选被一A^《A选自下列的基团所取代烷基、烷氧基、卣素、硝基、羟基、氰基、卣代烷氧基、卤代5.据权利要求l所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Ar任选被一个:个选自下列的基团所取代烷基、卤素、硝基、卤代烷基或酯基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于X为S或NH。7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物为选自下组的一A^念A4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲3-三氟甲基苯基)_3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基3_氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2-甲酸甲酯4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基苯基-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲3-三氟甲基苯基)_3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；或3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯。8.—种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括权利要求17中任意一项的化合物或其药学上可接受的，以及药学上可接受的稀释剂或载体。9.权利要求17中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其中所述癌为肺癌或乳腺癌。11.根据权利要求10所述的应用，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。全文摘要本发明涉及具有式(I)结构的二芳基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，以及其用途。药理实验表明，此类化合物或其药学上可接受的盐对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。文档编号C07D277/24GK101717373SQ20091018542公开日2010年6月2日申请日期2009年11月9日优先权日2009年11月9日发明者吉民,吴晓晴,孙敏申请人:东南大学