特窗酸的制备方法

专利名称：特窗酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及特窗酸(tetronicacid)的制备方法，特窗酸作为医药、农药等的精细化学中间体以及半导体抗蚀剂(resist)聚合物的中间体是有用的。
背景技术：
传统上，作为特窗酸的制备方法，已知有下述方法使4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯与盐酸水溶液反应，然后通过对盐酸水溶液进行蒸发干固来制备特窗酸(专利文献l, 2)。然而，特窗酸是可溶于水的化合物，因此，如果反应时使用水，则必须进行浓缩干燥，才能以晶体的形式获得特窗酸。在该方法中，需要耗费非常多的能量用于浓缩大量的水，因而在工业规模方面很难说其是有益的方法。
此外，专利文献3中描述了下述方法对4-氯乙酰乙酸酯进行氯化将其衍生为2,4-二氯乙酰乙酸，对2,4-二氯乙酰乙酸进行热处理得到3-氯特窗酸，再将所得3-氯特窗酸溶解在水中进行氬化反应，用旋转蒸发器进行蒸发干固，从而制备特窗酸。然而，与上述方法相似，该方法中也需要耗费非常多的能量用于浓缩大量的水，因而在工业规模方面很难说其是有益的方法。
另一方面，作为在反应中不使用水的方法，描述了下述方法使4-卣代-3-烷氧基-2-丁烯羧酸低级烷基酯闭环得到特窗酸烷基酯，对所得特窗酸烷基酯进行酸水解，具体而言是在乙酸中使用氯化氢或溴化氢进行水解，在使乙酸蒸发而干固后，用二氯曱烷进行过滤提取(濾取)，从而得到特窗酸(专利文献4)。然而，该方法中也需要耗费非常多的能量用于使乙酸蒸发而千固，因而在工业规模方面很难说其是有益的方法。此外，还存在大量使用对环境影响巨大的二氯曱烷的问题。
而且，专利文献5中描述了下述方法将6-羟曱基-2,2-二曱基-l,3-二噁英_4_酮在曱苯溶剂中回流，使溶剂蒸发而干固后，用乙酸乙酯进行重结晶，
从而得到特窗酸。然而，该方法中不但需要耗费非常多的能量用于使溶剂蒸发而干固，而且作为其原料6-羟曱基-2，2-二曱基-l,3-二噁英-4-酮的合成还需要许多工序，因而在工业规模方面很难说其是有益的方法。
专利文献l特开昭58-971号公报
专利文献2特开昭58-972号公报
专利文献3特开昭60-184073号公报
专利文献4特开平3-52881号公报
专利文献5 Chem. Pharm. Bull.， 1990年，第99-102页

发明内容
发明所要解决的问题
因此，本发明的目的在于，提供工业上有效地制备特窗酸的方法，特
体是有用的。解决问题的方法
技术领域：
本发明人等为解决上述问题进行了深入研究的结果发现通过采用在不存在水的条件下，使用有机溶剂和酸使4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯闭环来获得特窗酸的方法，无需为了获得特窗酸晶体而浓缩干燥水，不需要用于浓缩大量的水的能量，这对于工业规模方面的实施制备而言，是非常有益的方法。正是基于这样的认识，并进一步进行深入研究而完成了本发明。
即，本发明提供一种特窗酸的制备方法，其中，在由下述式(l)所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯来获得下述式(2)所示的特窗酸的反应中，在不存在水的条件下，使用有机溶剂和酸来进行反应。(化学式1)
(式中，W和ie表示氢原子或烷基)(化学式2)在上述特窗酸的制备方法中，优选具有晶析步骤在反应后使用不良
溶剂对所得特窗酸进行晶析；优选在反应后、晶析步骤前具有减少体系内
的有机溶剂量的步骤。
此外，优选使用乙酸作为有机溶剂，使用氯化氢气体作为酸。 作为式(l)所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯，优选4-叔丁
氧基乙酰乙酸乙酯。
发明效果
在本发明的特窗酸制备方法中，在不存在水的条件下，使用有机溶剂 和酸由4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯来制备特窗酸，因此，无需 为了获得特窗酸晶体而浓缩干燥水，不需要用于浓缩大量的水的能量。因 而，这对于工业规模方面的实施制备而言，是非常有益的方法。
进一步，通过使用乙酸作为有机溶剂，则可以在非水反应体系中也能 够与在水体系中同样地有效进行反应，且能够通过比蒸发干固更省能量且 简便的晶析处理来纯化得到的特窗酸，而且通过使用氯化氢气体作为酸， 并将该氯化氢气体直接吹入反应体系来进行反应，在反应后减少乙酸的液 体量，然后添加不良溶剂进行晶析，可以容易地使杂质进入到滤液中，从 而能够将消耗的能量控制在最小限度、且有效地制备高纯度的特窗酸。
具体实施例方式
本发明的特窗酸制备方法的特征是在由上述式(l)所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯来获得上述式(2)所示的特窗酸的反应中，在不 存在水的条件下，使用有机溶剂和酸来进行反应。
作为本发明中的有机溶剂，可以列举出例如乙酸乙酯等酯类溶剂， 曱苯等芳香烃类溶剂，1,4-二噁烷等醚类溶剂，乙酸、曱酸、丙酸等有机酸 溶剂等。在本发明中优选使用这些溶剂中的有机酸溶剂，特别优选使用乙 酸，因为能够有效地进行反应，而且能够不对有机溶剂进行蒸发干固，而 通过实施更省能量且简便的晶析处理来纯化所得的特窗酸。
对于有机溶剂的使用量，没有特殊限制，只要是能够溶解或分散反应 成分且不损害经济性等的程度的量即可。例如，相对于4-羟基或4-烷氧基 乙酰乙酸或它 通常可以从1 20重量份左右、优选从2 5重量份的范围进行选择。有机溶剂的使用量低于上述范围时，则存在收率、
选择性降低的倾向；另一方面，如果有机溶剂的使用量超出上述范围时， 则存在反应后的浓缩量增加、效率降低的倾向。 间
作为本发明中的酸，可以列举，例如，氯化氢气体、碌b酸等无机酸， 有机酸。当使用有机酸作为溶剂时，该溶剂可以同时作为酸。在本发明中， 优选使用这些酸中的氯化氢气体，因为容易除去反应后的酸。
酸的使用量可以适宜地调整，例如相对于4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸 或它们的酯l摩尔份，通常为l-50摩尔份左右，优选为1 10摩尔份，特 别优选1~2摩尔份。酸的使用量低于上述范围时，则反应速度降低，难以 有效地制备特窗酸。
本发明中的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯以上述(l)表示。式 (l)中，R和R"表示氢原子或烷基。作为烷基，可以列举出例如曱基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷碳基、十二碳 烷基等碳原子数1~20(优选1~10，更优选1 5)左右的直链烷基，异丙基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、丁基辛基等碳原子数3~20(优选3~10,更优选 3 5)左右的支链烷基等。
上述烷基可以具有各种取代基，例如卣原子、桥氧基(才《/基)、羟基、 取代的桥氧基(例如，烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基等)、羧基、取代 氧羰基(烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等)、取代或无取代的氨基 曱酰基、氰基、硝基、取代或无取代的氨基、磺基、杂环基等。所述羟基 或羧基还可以用有机合成领域中常用的保护基保护起来。
这其中，作为本发明中的式(l)所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它 们的酯优选4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯，因为反应的进行速度快。
本发明中式(l)所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯可以采用 公知的反应、或者通过应用公知的反应来制备。
在式(l)所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯中，4-叔丁氧基 乙酰乙酸乙酯例如可以通过如下述式(3)所示、使4-氯乙酰乙酸乙酯和金属 叔丁氧化合物(t-BuOM)反应来获得。(3)
4-氯乙酰乙酸乙酯
4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯
此外，作为上述金属叔丁氧化合物中的金属元素(M),可以列举出钠、 钾、锂等，这其中，在本发明中从反应性、普遍适用性、经济性的角度来 看，金属元素(M)优选为钠。
4-氯乙酰乙酸乙酯和金属叔丁氧化合物反应的反应温度可以根据4-叔 丁氧基乙酰乙酸乙酯的生成速度、原料4-氯乙酰乙酸乙酯和产物(4-叔丁氧 基乙酰乙酸乙酯)的稳定性等适当选择。例如，可以从0 100°C、优选从 0 50°C 、特别优选从10~40°C的范围进行选择。
反应多在常压下或加压下(例如0.1 S0MPa左右，优选0.1-10 MPa左右) 进行。此外，基于操作上的理由，也可以在减压下进行反应。
反应可以在存在或不存在溶剂的条件下进行，但通常在存在溶剂的条 件下进行。作为溶剂，可以使用例如二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、 四氢呋喃、二噁烷、1,2-二曱氧基乙烷，环戊基曱基醚(CPME)等醚类溶剂； 乙腈、苄腈等腈类，二甲基亚砜等亚砜类溶剂，环丁砜等环丁砜类，乙酸 曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂，Y-丁内酯等内酯类，二曱基曱酰胺 等酰胺类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等 醇类溶剂，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚等饱和或不饱和烃类溶剂， 二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯等卤代烃类溶剂，聚乙二醇、 硅油等高沸点溶剂。这其中，可以特别优选使用四氢呋喃、环戊基曱基醚 (CPME)等醚类溶剂。溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。
对于溶剂的使用量，没有特殊限制，只要是能够溶解或分散反应成分 且不损害经济性等的程度的量即可。例如，相对于供给到反应体系中的4-氯乙酰乙酸乙酯100重量份，通常可以从1-100000重量份、优选从1~10000 重量份左右的范围进行选择。
反应可以采用间歇式、半间歇式和连续式中的任何方法来进行。视需 要，生成的4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯可以采用常用的分离纯化方法(使用了 中和、萃取、蒸馏、精馏、分子蒸馏、晶析、重结晶、柱色谱的分离等)进行纯化。
作为从4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯获得特窗酸的反应中的
反应温度，可以根据作为原料的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯的 稳定性等适当选择，例如零下10。C~100°C、优选5°C~50°C、特别优选 10。C 40。C。反应温度低于零下10。C时，则存在的倾向是反应速度显著降低、 有效地制备作为目标的特窗酸变得困难。另一方面，反应温度高于IO(TC时， 则存在的倾向是原料分解、收率降低。
反应多在常压下或加压下(例如0.1 50MPa左右，优选0.1 10 MPa左右) 进行。此外，基于操作上的理由，也可以在减压下进行反应。
反应可以采用间歇式、半间歇式和连续式中的任何方法来进行。视需 要，生成的特窗酸可以采用常用的分离纯化方法(使用了中和、萃取、蒸馏、 精馏、分子蒸馏、晶析、重结晶、柱色谱的分离等)进行纯化。
在本发明中，优选在反应后设置使用不良溶剂对所得特窗酸进行晶析 的晶析步骤。作为不良溶剂，只要是特窗酸的溶解度低的溶剂即可，可以 列举，例如，曱苯、乙酸乙酯、环戊基曱基醚(CPME)、正己烷等，这其中， 从收率、纯化效果、普遍适用性的角度考虑，在本发明中优选使用曱苯、 乙酸乙酯。
作为不良溶剂的使用量，可以根据作为原料的4-羟基或4-烷氧基乙酰 乙酸或它们的酯与不良溶剂的组合适宜地调整，例如，相对于4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯1重量份，通常可以从0.5 10重量份左右、优 选1~5重量份左右的范围进行选择。不良溶剂的量过少时，则有些情况下 有效地获得高品质的特窗酸是困难的，相反不良溶剂的量过多时，则在经 济方面不利。
而且，在本发明中，优选在反应后、晶析步骤前设置减少体系内的有 机溶剂量的步骤。通过减少体系内的有机溶剂量，能够有效地析出特窗酸 结晶。
作为减少体系内的有机溶剂量的方法，例如可以通过蒸馏浓缩除去有 机溶剂来进行。作为通过浓缩等方法减少后的有机溶剂量。可以根据作为 原料的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯的种类等适宜地调整，例如， 相对于4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯1重量份，通常可以从0.5 10重量份左右、优选从1~2重量份的范围进行选择。
通过晶析而沉淀出的特窗酸，可以提供给过滤、离心分离等固液分离 操作，视需要，可以对所得固体进行再次沉淀，然后通过干燥可以获得高 纯度、高品质的特窗酸。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
需要说明的是，NMR谱是使用核磁共振装置(商品名"BRUKER AM500" ， BRUKER公司制备)在500MHz('H-NMR)的条件下测定的。
4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯是以反式1,2-二苯乙烯作为内标进行定量的。
特窗酸的纯度是以市售品为标准品、采用HPLC在下述分析条件下进 行定量的。
HPLC分析条件
柱商品名TSKGELODS-80TsQA， 4.6x250mm，东曹(株)制造
流动相0.2%磷酸水溶液/乙腈=95/5
才全测波长UV(230nm)
才全测温度40 °C
流速1.0ml/分钟
注入量lOpl
保留时间5.7分钟
样品浓度300ppm
实施例1
将叔丁氧基钠(53.7g、 0.559摩尔)悬浮于四氢呋喃(429g)中，并向其中 滴加4-氯乙酰乙酸乙酯(40.0g、 0.243摩尔)和四氢呋喃(71.0g)的混合液并使 得温度在20 30。C的范围，滴加结束后，在室温(25。C)下搅拌20小时。将四 氢呋喃浓缩后，在水冷却下滴加盐酸水溶液(35%盐酸34.4g和水200g的混 合液)，用乙酸乙酯进行萃取，并分液。用水清洗有机层，然后进行浓缩， 得到4-叔丁氧基乙酰乙酸乙S旨(产量43.1g、重量收率87.7%、纯度76.6%)。
4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯的^-NMR语(CDCl3): S1.21(s,9H), 1.27(t,3H)， 3.55(s，2H)， 4.01(s，2H), 4.19(q，2H)将所得4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯(40g、 0.152摩尔(按纯度换算))溶解在 乙酸(210g)中，在温度20 30。C下吹入氯化氬气体(0.308摩尔)。吹入后，在 室温(25。C)下搅拌1小时。将反应液用旋转蒸发器进行减压，对残留的氯化 氢气体进行脱气，再蒸馏除去低沸点物质和乙酸，进行浓缩直至残留的乙 酸量为加入量的1/5(42g)。搅拌残渣使晶体析出，向其中滴加曱苯(70g)，在 室温(25。C)下搅拌2小时。然后，过滤取出晶体，得到了特窗酸(产量11.5g、 收率74.6%、纯度98.1%)
实施例2
采用与实施例l相同的方法得到了 4^又丁氧基乙酰乙酸乙酯。 将所得1叔丁氧基乙酰乙酸乙酯(10g、 0.0399摩尔(按纯度换算))溶解在 乙酸(21.1g)中，在温度20 30。C下吹入氯化氢气体(0.0867摩尔)。吹入后， 在室温(25。C)下搅拌1小时。将反应液用旋转蒸发器进行减压，对残留的氯 化氢气体进行脱气，再蒸馏除去低沸点物质和乙酸，进行浓缩直至残留的 乙酸量为加入量的1/2(10.55g)。搅拌残渣使晶体析出，向其中滴加乙酸乙酯 (9g)，在室温(25。C)下搅拌2小时。然后，过滤取出晶体，得到了特窗酸(产 量1.92g、收率47.5%、纯度99,2%)
权利要求
1.一种特窗酸的制备方法，其中，在由下述式(1)所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯来获得下述式(2)所示的特窗酸的反应中，在不存在水的条件下，使用有机溶剂和酸来进行反应，(化学式1)式中，R1和R2表示氢原子或烷基，(化学式2)
2. 权利要求1所述的特窗酸的制备方法，其中具有晶析步骤在反应后 使用不良溶剂对所得特窗酸进行晶析。
3. 权利要求2所述的特窗酸的制备方法，其中，在反应后、晶析步骤 前具有减少体系内的有机溶剂量的步骤。
4. 权利要求1 3中任一项所述的特窗酸的制备方法，其中，使用乙酸 作为有机溶剂，使用氯化氢气体作为酸。
5. 权利要求1~4中任一项所述的特窗酸的制备方法，其中，所述式(l) 所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯为4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及工业上有效地制备特窗酸的方法，所述特窗酸作为医药、农药等的精细化学中间体以及半导体抗蚀剂聚合物的中间体是有用的。本发明的特窗酸制备方法中，在由式(1)所示的4-羟基或4-烷氧基乙酰乙酸或它们的酯来获得式(2)所示的特窗酸的反应中，在不存在水的条件下，使用有机溶剂和酸来进行反应。(式中，R¹和R²表示氢原子或烷基)
文档编号C07D307/60GK101676278SQ20091017355
公开日2010年3月24日 申请日期2009年9月15日 优先权日2008年9月16日
发明者大野充, 藤田浩平 申请人:大赛璐化学工业株式会社