治疗分子及方法-1的利记博彩app

专利名称：：治疗分子及方法-1的利记博彩app
技术领域：
：本发明主要涉及治疗由细胞活化导致的疾病或病症，例如炎性或癌性疾病或病症。具体地讲，本发明涉及杂环衍生物在抑制巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的细胞因子或生物活性和与MIF的细胞因子或生物活性有关的疾病或病症中的用途。
背景技术：
：MIF是第一种确定的T-细胞来源的可溶性淋巴因子。开始时MEF被描述为具有修饰巨噬细胞移动的能力的可溶性因子(l)。在1989年，确定并克隆出对归因于MIF的生物作用响应的分子(2)。最初发现它在发炎部位激活巨噬细胞，现已表明在免疫系统中具有多能作用。已表明MIF在包括炎症、损伤、局部出血或恶性肿瘤的人类疾病中表达。MIF还通过促进它们的抗炎效果而与糖皮质激素具有独特的关系。最近研究表明MIF的单克隆抗体拮抗作用可用于治疗脓毒病、某些类型的癌症和迟发型超敏反应。也表明MIF的抗体拮抗作用对佐剂-或胶原蛋白-诱发关节炎动物模型和其它炎性疾病和免疫疾病模型具有活性。尽管MIF的抗体拮抗作用是一条可能提供治疗处理的途径，但商业上制备这类生物分子比较昂贵，并且还受它们的给药途径(一般经注射)的限制，使它们不能容易地配制成经其它途径例如口服给药的制剂。小分子抑制剂可克服一个或多个这类与生物治疗处理的应用有关的难题。因此存在对小分子的MIF细胞因子或生物活性抑制剂的需要。小分子的MIF抑制剂将对宽范围的疾病具有治疗作用，其中小分子的MIF抑制剂可单独给予或与其它治疗药物联合给予。可与式(I)化合物联合使用的试剂实例包括糖皮质激素、抗风湿药、免疫抑制药、抗-细胞因子治疗药、氮-激活的蛋白质(MAP)激酶拮抗剂或抑制剂、核因子K-B(NF-KB)信号转导途径拮抗剂或抑制剂、抗体、与粘着分子和共同刺激分子相互作用的蛋白质治疗药物或小分子治疗药物、支气管扩张药、类花生酸合成途径拮抗剂、用于治疗肠炎的药物、抗癌药、反义寡核苷酸、干扰RNA(interferingRNA)和核酶，例如，50年来糖皮质激素一直用于治疗人类疾病，对包括炎症、损伤、局部出血或恶性肿瘤等范围的疾病有效。尽管有关它们对疾病预后影响的争论一直继续，但它们对炎症的症状和体征的作用，尤其在短期内的作用是非常显著的。尽管糖皮质激素的益处和功效，但由于它们普遍的、可预测的剂量依赖性毒性，所以在使用上受到限制。模仿库欣病(MimickingCushing)(—种肾上腺产生过多内源性糖皮质激素的疾病)，与糖皮质激素治疗有关的副作用包括免疫抑制(由对感染的敏感性提高所致)、体重增加、体型改变、高血压、水肿、糖尿病、白内障、骨质疏松症、不良伤口愈合、皮肤变薄、血管脆性、多毛症和其它男性化特征(女性患者)。对于儿童，生长迟緩也比较显著。这些副作用称为类库欣综合征(Cushingoid)副作用。由于糖皮质激素的副作用呈剂量依赖性，所以一直研究尝试减少必需剂量，包括其中糖皮质激素与其它治疗药物一起给予的联合疗法。这些联合疗法有时称为"类固醇-节省(steroid-sparing)"疗法。但由于其它治疗药物不针对抑制糖皮质激素有效性的生物作用，所以目前可采用的联合疗法是非特异性的。这类联合疗法一般也具有严重的副作用。此外，糖皮质激素对许多疾病控制不完全有效，导致"类固醇耐药性"疾病。扩大或促进糖皮质激素效果的试剂不仅将减少这些试剂的剂量，而且也可能使"类固醇耐药性"疾病成为类固醇敏感性疾病。需要保证减少糖皮质激素剂量水平的有效疗法。也需要"类固醇耐药性"疾病的有效治疗。优选这类疗法或治疗将针对直接限制糖皮质激素有效性的因素。MIF的治疗拮抗作用可提供"类固醇-节省"效果或用于"类固醇耐药性"疾病的治疗。与例如细胞因子的其他促炎分子不同，MIF的表达和/或释放可被糖皮质激素诱导((3)、(4))。而且，MIF能直接拮抗糖皮质激素的作用。已表明巨噬细胞TNF、IL-l|3、IL-6和IL-8分泌((5)、(6))、T细胞增殖和IL-2释放(7)属这种情况。在包括内毒素休克和实验性关节炎的模型中，MIF在体内产生很强的糖皮质激素-拮抗剂作用((5)、(8))。在用糖皮质激素治疗炎性疾病或其他疾病的过程中，MIF被表达但产生防止糖皮质激素抑制炎症的作用。因此，推断MIF的治疗拮抗作用将削弱MIF在抑制糖皮质激素抗炎作用中的作用，由此使糖皮质激素的使用盛行起来。这将是真正"类固醇-节省"疗法的第一个实例。可支持该假设的是，发现抗-MIF抗体疗法使大鼠佐剂关节炎中的肾上腺切除术的效果逆转(9)。通过中和MIF的自然糖皮质激素"反向调节"作用，可预期在炎性疾病、特别是在那些与抗糖皮质激素有关的疾病中，伴随MIF的拮抗作用，可降低类固醇剂量甚至不用类固醇(lO)，(ll)。因此，需要MIF细胞因子或生物活性的治疗拮抗剂。
发明内容除非上下文中另有声明，否则本说明书及权利要求书中，术语"包括"或"包含"应理解为表示包括指定的整体、步骤或整体集合、步骤集合，但并不排除任何其它整体、步骤或整体集合、步骤集合。在第一方面，本发明提供一种抑制MIF细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括使mif与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(IM匕合物，或其药学上可接受的盐或前药接触，0)其中x选自-o、-s-、-c(r5)(r5.:m^-n(R6)-，并优选包含氬键供体或受体；Y选自-N(R7)-、-O-、-S"isL-C(R7)2-;Z选自-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR6)-、-S(0"V(S)Or;R,选自氢、C'.3烷基、(CR5R5.)nOR7、(CR5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CRsRs.)n卤基；R2选自C广C2。烷基、C2-C2Q烯基、C2-C2Q炔基、(CR12Ri2')mC(0)R8、(CR12R12')mC(S)R8、(CR12R12')mS(0)R8、(CR12R12，)mS(0)2R8、(CR12R12')mOR9、(CR12R12')mSR9、(CR、2Ru,)mNRoR"、(CRuR、2.)mC(-NR24)R22和(CR,2Ru.)mRB;Rs选自氢、C广C6烷基、(CRi6R16.)PNR14R15、(CR16R16,)pOR17、(CR16R16.)PSR17、(CRwRw)p卤基、(CR16R16')pn02、(CR16R16')nC(0)R28、(CR16R16,)nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(0)R17、(CR16Ri6')nS(0)2R17、(CR,6R，6.)nS(0)3Rn和(CR!6R,6')pC(R,8)3;R4选自氢、卣素C广C3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和(CR12Rl2')nC(Rl8)3;Rs和Rs各自独立选自氢、C广C3烷基、卤基、OR7、SR7和N(Re)2;R6各自独立选自氢、C广C3烷基和OR7;R7各自独立选自氢和CrC3烷基；Rs选自氢、Q-C2o烷基、CrC2。烯基、C2-C2。炔基、0R19、SR19、N(R2o)2、[NH-CH(R2,)-C(0)q-OR29、[糖]q和(CRuRu.)tRu;R9选自氬、C!-C20坑基、C2-C2O烯基、C2-C20块基、(CRi2Rl2')tRl3、C(0)R23、C02R23、C(S)R23、C(S)OR23、S(O)R"、S(0>2R23、[C(0)CH(R21)NH]q-R23和[糖]q;R10和R"独立选自氢、C广C2o烷基、C2-C2o烯基、CrC2o炔基、(CR12R、2')mR13、C(O)R"、C(S)R"、S(O)R"、S(0)2R23、[C(0)CH(R21)NHq-R23、-糖q和NHC(=NR25)-NH2;R12和R12各自独立选自氢、Ci-C6烷基、C2-C6烯基、CrC6炔基、OR24、SR24、卣基、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基或杂环基；R，3选自OR25、SR25、卣基、N(R25)2、C(0)R3、CN、C(R18)3、芳基或杂环基；R"和R，5独立选自氢、C广C3烷基、0RI7、(CR16R16,)PC(R18)3;R,6和R,6'各自独立选自氢、C广C3烷基、卤基、0R17、SRn和N(R")2;Rn各自独立选自氢和Q-C3烷基；R，s各自独立选自氢和卤基；Ri9和各R20《虫立选自氛、C-C20坑基、C2-C20彿基、C2-C20炔基、(CR26R26')tR27;R21为氨基酸的特征基团；R22选自C广C6烷基、NH2、NH(d-6烷基)、N(d.6烷基)2、OR29或SR29;R23选自氢、d-C20烷基、C2-C2G烯基、C2-C2G炔基、芳基(CR26R26')tR27;R24各自独立选自氢和Q-C6烷基；R25各自独立选自氢、C广C6烷基、Cw烷氧基C).3烷基、芳基和杂环基；R26和R26各自独立选自氢、C广C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR29、SR29、卤基、N(R29)2、C02R29、CN、N02、芳基和杂环基；R27选自氬、OR30、SR30、卤基、N(R30)2、CO2R30、芳基和杂环基；R28选自氬、C卜6烷基、OR29、SR29或N(R29)2;R29各自独立选自氢和Q-C3烷基；R3o各自独立选自氢、Q-C3烷基、芳基和杂环基；R3,选自d.3烷基、0H、d.3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环基氧基；n为0或1-3中的一个整数；m为0或1-20中的一个整数；p为0或1-6中的一个整数；q为1-5中的一个整数；t为1-10中的一个整数；其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。在另一方面，本发明提供一种治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗、预防或诊断有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在还一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明特别提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊推关节病(包括但不限于关节强硬性脊推炎，反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括^f旦不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，莱姆病，结締组织病(包括但不限于系统性红斑狼掩、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，消化性溃疡，胃炎，食管炎，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髄瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病)，下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍，脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髓鞘病)，角膜病，虹膜炎，虹膜睫状体炎，白内障，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯浓毒性)休克，其它感染并发症，骨盆炎，移4直排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，UV(B)-诱发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌)，疟疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症，睾丸机能障碍和伤口愈合；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。本发明的再一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗上述疾病或病症的药物中的用途。本发明的再一方面提供一种药用组合物，所迷组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的栽体、稀释剂或赋形剂。在另一方面，本发明提供一种治疗或预防与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二种治疗药物.在另一方面，本发明提供一种预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在还一方面，本发明提供一种治疗类固醇耐药性疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，再一方面，本发明提供一种提高糖皮质激素对哺乳动物作用的方法，所述方法包括同时、各自或依次将所述糖皮质激素与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药给予所述哺乳动物。还再一方面，本发明提供一种药用组合物，所迷组合物包含糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。再一方面，本发明提供一种糖皮质激素在制备将其与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药一起给药的、用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。还再一方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备将其与糖皮质激素一起给药的、用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。还再一方面，本发明提供一种糖皮质激素和式(l)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途，在优选的实施方案中，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药来治疗或预防疾病或病症，特别是人类患者的疾病或病症。还再一方面，本发明提供一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中X为-O-，-NH-，-0-或-012-;Y为-NH-,.0-或-CH2-;Z为:-C(O)-,-C(S)曙或-S(O)-;R,cn选自氢，Cw烷基，OH,SH，NH2,NHd.3烷基，F,CI或Br;R102选自C卜2。烷基，C2.2Q烯基，C02H，C02R,。5,-NH2,F,Cl,Br,(CH2)WR1()6，C(0)N(R,07)2,C(-N)NHC,.6烷基，SC^d-e烷基，C(O)[NHCH(R,08)C(O)]q-OR,09,C(O)糖，C(0)NH(CH2)n芳基，NHC(0)(CH2)nS杂环基，C(O)SCw烷基，C(0)(CH2)nC02H,SOzOd.jo烷基和S02NHCwo烷基；R朋选自氢，F,Cl，Br,Cw烷基，-(CH2)nNH2，-(CH2)n-OH,-(CH2)n-CF3,-(CH^CO^C"烷基或-(CH。n-SH;R)04选自氢，甲基，乙基，CH2C(R0)3,C(R110)3,-CH2=CH2，氟基，氯基或溴基；Ros选自氩，C,.2o烷基，C2-2o烯基或(CH2)tOC-3烷基；Rio6选自SH,SCi-6烷基，OH，OC,-6烷基，糖，C02H,NH2,杂环基或芳基；R,o7各自独立选自氢，d.2Q烷基，C2-2o烯基，(CH2)t芳基和(CH》t杂环基；Rios为氨基酸的特征基团；R，。9为氛，C!-3坑基；R,，o各自独立选自氢和卤基；且n为O或1-3中的一个整数，q为1-5中的一个整数，w为1-6中的一个整数；t为1-10中的一个整数；其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。附困说明图1图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(benzimidazol-2-one-5-pentanoate)(化合物5)对白介素-1(IL-l)-诱导的环氧合酶II(COX-2)表达的剂量效应。图2图示地塞米松和苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)的联合给药对IL-1诱导的COX-2表达的影响。图3图示MIF拮抗剂苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)和地塞米松对IL.I诱导的ERK(细胞外信号调控的激酶)磷酸化(活化)的影响，按照蛋白质印迹法测定。图4图示在鼠内毒素休克模型中，苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对体内血清IL-6的产生的影响。图5图示在鼠内毒素休克模型中，苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对体内血清IL-1的产生的影响。图6图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)的体外细胞毒性效应。图7图示多个式(I)化合物的体外细胞毒性效应。图8图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对未用mBSA免疫的小鼠的脾T淋巴细胞的抗原特异性活化的影响。采用与测定抗原-诱导的T细胞增值的相同方法，用氚标记pH)-胸苷掺入法测定活化。图9图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)在体内对皮肤迟发型超敏反应的影响。图10图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对鼠抗原诱发的关节炎(一种类风湿性关节炎动物模型)的体内作用。图11图示使用化合物5和13的体内治疗对在响应mBSA中的淋巴结和脾T细胞的离体抗原特异性活化的影响。图12图示苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)对用重组人MIF处理的细胞增殖的影响。发明详述按本文所用，单独使用或用于例如NHC烷基、N(C烷基)2等复合术语中的术语"烷基"，是指酌情含l-3个、1-6个、1-10个或1-20个碳原子的单价直链烷基、支链烷基或环状脂基(如果合适)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基、正戊基、l-甲基丁基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、环戊基、正己基、l-、2-、3-或4-甲基戊基、卜、2-或3-乙基丁基、l或2-丙基丙基或环己基。烷基可任选被以下的基团取代一次或一次以上卣基(例如氯基、氟基或溴基)，CN,N02，C02H,C02CV6烷基，CONH2，CONH(C!.6烷基)，CONH(d-6烷基)2，OH,羟烷基，烷氣基，甲基，乙基，丙基，丁基，曱氧基，乙氧基，丁lL^，酰基，羧基烷基，乙酰基，三氟甲基，,氧基，苯氧基，NH2,NH(C^烷基)或NH(Cl6坑基)2。优选的任选取代基为极性取代基。优选的任选取代基有羟基、NH2和C02H,烷氧基的实例包括甲lL基、乙H正丙氣基、异丙lL基、环丙lL^和丁ll^(正-、仲-、叔-和环)戊氧基和己氧基。烷氧基的"烷基"部分可净皮如上取代。本文使用的术语"烯基"是指在碳原子之间含一个或一个以上双鍵的直链烯基、支链烯基或含碳的环基(如果合适)。这类基团的实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基或例如那些衍生自棕榈烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或花生四烯酸的较长碳链。烯基可任选被以下的基团取代一次或一次以上囟基(例如氯基、氟基或溴基)，CN,N02,C02H,C02C!-6烷基，CONH2，CONH(Cw烷基)，CONH(C.6烷基h,OH,羟烷基，甲基，乙基，丁基，丙基，烷氧基、酰基，羧基烷基，乙酰基，三氟甲基，千氧基，苯氧基，NH2,NH(C!-6烷基)或NH(C-6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基，例如丽2、OH或C02H。本文使用的术语"炔基，，是指在碳原子之间含一个或一个以上的三键的直链或支链含碳基团。这类基团的实例有炔丙基、丁炔基和己炔基。炔基可任选被以下的基团取代一次或一次以上卣基(例如氯基、氟基或溴基)，CN，N02，C02H，COC卜6烷基，CONH2,CONH(d.6烷基)，CONH(Cw烷基)2，OH，羟烷基，烷氧基、酰基，M烷基，乙酰基，三氟甲基，千氧基，苯氧基，NH2,NH(C卜6烷基)或NH(C,.6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基，例如NH2、OH和C02H。合适的NH(烷基)和N(烷基)2的实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基M、二甲基M、正丙基M、二乙基M和二异丙基M。术语"卣素，，(或"囟基")是指氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)。术语"糖"是指例如那些衍生自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、伊杜糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖或木糖的吡喃糖基部分或呋喃糖基部分。该类糖的衍生物包括脱氧、氨基吡喃糖基或呋喃糖基糖衍生物。各糖部分通过所述糖部分的羟基引入式(I)化合物中。本文使用的术语"氨基酸的特征基团"是指自然存在或非自然存在的氩基酸的C2位取代基，且由其定义所述氨基酸。所述氨基酸可'为L-构型或D-构型。例如甲基为丙氨酸的特征基团，苯甲基为苯丙氨酸的特征基团，羟甲基为丝氨酸的特征基团，羟乙基为高丝氨酸的特征基团以及正丙基为正缬氨酸的特征基团。本文使用的芳基是指C6-C,q芳基，例如苯基或萘。芳基可任选被以下的基团取代一次或一次以上卤基(例如lL&、氟基或溴基)，CN，N02，C02H，C02d-6烷基，CONH2，CONH(C^烷基)，CONH(C,.6烷基)2，oh，羟烷基，烷氧基、酰基，M烷基，乙酰基，三氟甲基,千氧基，苯氧基，NH2,NH(d-6烷基)或NH(Cw烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基，特别为羟基、羟烷基或囟基。本文使用的术语"杂环基"是指含有至少一个独立选自o、n或s的杂原子的环状脂基或芳基。合适的杂环基包括呋喃基、吡"先基、嘧咬基、p比p坐基、p底咬基、p比咯基、噢汾基、嗨嗤基、咪唑基、噢唑基、异嗯唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三唑基、四唑基、嗨二唑基和嘌呤基。杂环基可任选被以下的基团取代一次或一次以上卤基(例如氯基、氟基或溴基)，cn,N02,C02h，C02d-6烷基，conh2,conh(q.6烷基)，conh(c卜6烷基)2，oh,羟烷基，烷氧基、酰基，羧基烷基，乙酰基，三氟甲基，千氧基，苯氧基，NH2,NH(CL6烷基)或NH(Cw烷基)2,在第一方面，本发明提供一种抑制mif细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括使mf与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或前药接触。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中x选自-o-、-s-、-c(r5)(r5,;M^n(r6)-,并优选包含氢键供体或受体；y选自-n(R7)-、-o-、.s-或-c(R7)2-;z选自-c(o)-、-c(s)-、-c(=NR6)-、-3(0)-或-(5)02-;r,逸自氢、c,.3烷基、(cr5r5')nor7、(cr5r5.)nsr7、(cr5r5)nn(R6)2和(CRsR5,)n卤基；R2选自C广Qm烷基、C2-C2。烯基、C2-C2o炔基、(CR12Ri2')mC(0)R8、(CR12R12.)mC(S)R8、(CR12R2,)mS(0)R8、(CR12R12.)mS(0)2R8、(CR12R12')mOR9、(CR12R12')mSR9、(CR12R12')mNR10R"、(CR12R12.)mC(=NR24)R2^(CR12R12')mR13;R3选自氩、C广C6烷基、(CR16R16')PNRi4Ri5、(CR16Rl6.)POR17、(CR16R16')PSR17、(CR16R16)P卤基、(CR16R16.)PN02、(CR16R16,)nC(0)R28、(CR16R16.)nC(=NR24)R22、(CR16R,6')nS(0)R17、(CR16R16.)nS(0)2R,7、(CR16R16')nS(0)3R^(CR16Rl6')PC(R18)3;R4选自氩、卣素、Q-C3烷基、C2.3烯基、C2.3炔基和(CRi2R，2')nC(Rl8)3;Rs和Rs各自独立选自氢、C广C3烷基、卤基、OR7、SR7和N(R6)2;R6各自独立选自氢、C,-C3烷基和OR7;R7各自独立选自氢和d-C3烷基；R8选自氛、C广C2o坑基、C2-C20彿基、C2-C20快基、OR9、SRi"N(R2。)2、[NH-CH(R21)-C(0)lq-OR29、[糖,和(01121112.)0113;R9选自氛、C广C20坑基、C2-C20彿基、C2-G20丈夬基、(CRi2Rl2'乂R"13、C(0)R23、C02R23、C(S)R23、C(S)OR23、S(0)R23、S(0)2R23、[C(0)CH(R21)NHq-R23和[糖q;R10和R"独立选自氢、C广C20烷基、C2-C20彿基、C2-C20丈絲、(CR12R12')mR13、C(O)R"、C(S)R23、S(0)R23、S(0)2R23、[C(0)CH(R21)NHq-R23、-[糖]q和NHC(=NR25)-NH2;R,2和R,2,各自独立选自氢、C广C6烷基、CVC6烯基、CVC6炔基、OR24、SR24、卤基、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基或杂环基；R)3选自OR25、SR25、卤基、N(R25)2、C(O)R"、CN、C(R8)3、芳基或杂环基；R)4和Rs独立选自氢、C广C3烷基、ORn、(CR16R16.)PC(R18)3;Ri6和Ri6,各自独立选自氢、Q-C3烷基、卤基、OR，7、SRn和N(R17)2;Rn各自独立选自氢和d-C3烷基；R,s各自独立选自氢和卤基；Rl9和各R加独立选自氢、C广C20烷基、C2-C20烯基、C2-C2。炔基、(CR26R26')tR27;Ru为氨基酸的特征基团；R22选自C广C6烷基、NH2、NH(d-6烷基)、N(C,.6烷基)2、OR29或SR29;R23选自氢、C广C20烷基、CVC20烯基、C2-C20炔基、芳基(CR26R26')tR27;R24各自独立逸自氢和CrC6烷基；R25各自独立选自氢、Cl-C6烷基、C,.3烷氧基Cl.3烷基、芳基和杂环基；R26和R26'各自独立选自氢、C,-C6烷基、C2-C6烯基、02-06炔基、OR29、SR29、卤基、N(R29)2、C02R29、CN、N02、芳基和杂环基；R27选自氩、OR30、SR30、卤基、N(R30)2、CO2R30、芳基和杂环基；R28选自氩、C,-6烷基、OR29、SR29或N(R29)2;R29各自独立选自氢和CrC3烷基；R犯各自独立选自氢、d-C3烷基、芳基和杂环基；R3,选自C,.3烷基、0H、Cw烷氧基、芳基、芳氡基、杂环基和杂环基軋基；n为0或1-3中的一个整数；m为0或1-20中的一个整数；p为0或1-6中的一个整数；q为1-5中的一个整数；t为1-10中的一个整数；其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。在一个优选的实施方案中，采用一个或多个以下定义23X为陽N(H)-、-N(Cw烷基)-、-N(OH)-、-N(OCi.3烷基)-、-O-、-S画、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(NH2)-、-CH(C.3烷基)-、-CH(卣基)-、-CH(SH)-、-CH(OCw烷基)或-CH(SCw烷基)-;更优选X为-N(H)-、-CH2-、-S-或-O-;Y为-NH-、-1^(01.3烷基)-、-O-、-3-或-012-;更优选Y为-O-、-顺-或-042-;Z为-C(O)画、-C(S)-、-S(O)-、-C(-NH)-、-C(-NCw烷基)-、-C(-NOH)-或-C(-NOd.3烷基)，更优选为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)-;R为氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br，更优选为氬、CH3、Br或NHCH3;R2选自C,.20烷基、Q.2Q烯基、(CR2R2')m杂环基、(CR12R12,)m芳基、(CR12Ri2')m卤基、(CR12Ri2')mOH、(CRi求i2')mOCi.20烷基、(CR,2R12')mOC2.2o烯基、(CR,2R，2)mOC(0)d.20烷基、(CR12R12')mOC(0)C2.2o烯基、(CR12R12.)mOC(0)芳基、(CR12R12')mO[C(0)CH(R21)NHr-H、(CR12R12.)mO，〗r、(CR12R12,)mNH2(CR2R2')mNHC,.20烷基、(CR)2R,2')mN(Q.2。烷基)2、(CR12R12,)mNHC2-20烯基、(CR，2R,2，)mN(C2-2Q烯基)2、(CRuR,2.)mN(d.20烷基)(02.2。烯基)、(CRuRu,)mNHC(0)C卜20烷基、(CR12R12.)mNHC(0)C2.2o烯基、(CR12R12.)mNHC(0)芳基、(CR12R12')mNHlC(0)CH(R21)NH]rH、(CR12R12')mNH-[糖]r、(CR12R12.)mS03H、(CRuRWmSCbCwo烷基、(CR12R12')mS03C2.2。烯基、(CR)2R2,)mC(0)C,.2o烷基、(CR12R12')mC(0)C2-20烯基、(CR12R12.)mC02H、(CR2R,2')mC02Q.20烷基、(CR12R12)mC02C2.2o烯基、(CRuRt2，)mC(0)NHC、.2Q烷基、(CR)2R,2,)mC(0)N(C,-2。烷基)2、(CR12R12')mC(O)NHC2.20烯基、(CR12R12')mC(0)N(C2.2Q烯基)2、(CRuRu.)mC(O)N(Cwo烷基)((32.2()烯基)、(CR12R12')mC(0)[NHCH(R21)C(0)r-OH、(CR12R12')mC(0)NHCH(R21)C(0)lr-OCH3、(CR12R12,)mC(0)糖jr、(CR,2R,2')mSd-6烷基、C(-N)NHC.6烷基；其中1112和1112各自独立选自氢、Cw烷基、C2-6烯基、C2,6炔基、卤素、OH、羟基C"烷基、OCl6坑基、C02H、C02C,.3烷基、NH2、NHCw烷基、N(C,.3烷基)2、CN、N02、芳基或杂环基；R21为氨基酸的特征基团，m为0或1-20中的一个整数，且r为卜5中的一个整数；更优选R2选自(CH2)卜6C02H、C,.2Q烷基、d-20烯基、C02d-6烷基、(CH2V6NH2、(CH2)u6杂环基、其中芳基任选被一个或一个以上的OH或羟基d.3烷基取代的(CH2)w芳基、其中Cw烷基任选被OH取代的C02C^亚烷基OC卜6烷基、C(0)[NHCH(R21)C(0)r-OH、C(0)[NHCH(R21)C(0)]r-OCH3、S03C'.,o烷基、SOzNHd.io烷基、C(-N)NHC,.6烷基、(CH2),.30糖、(CH2)wSCi.6烷基、C(0)C.6烷基C02H、C)O)SCw烷基、NHC(0)C,.3烷基S杂环基、其中芳基任选被一个或一个以上的OH基团取代的C(0)NH(CH2)w芳基；R3为氢、卤素、C广C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN02、-(CH2)n-OH、(CH2)nC(0)d-3烷基、-(CH2)n-CF^V(CH2)n-SH,其中n为0或1-3中的一个整数；更优选R3为氢、NH2、(CH2)nC(0)d.3烷基、N02、Br、OH或CH3;R4为氢、甲基、乙基、-CH2=CH2、CH2CF3、氟基、氯基或溴基，更优选为氬或溴基，特别优选为氬。在各(CRsR5,)中，Rs和Rs冲至少一个为氢，且其中(CRsR5,)的数目n大于2,优选少于2个R5和Rs,不为氢，更优选(CRsR5,)n表示未取代的亚烷基链，其中链上具有n个亚甲基。在各(CR，2R，r)中，R,2和R,2冲至少一个为氢，其中(CR,2R,2.)的数目m大于5，优选少于5个^2和1112.不为氢，更优选(CRuR^^表示未取代的亚烷基链，其中链上具有m个亚曱基。在各(CR,6R,6,)中，Rw和R,6冲至少一个为氢，其中(CR!6R,6,)的数目n大于2，优选少于2个R,6和R^不为氢，且其中(CR,6R,6,)的数目p大于4,优选少于4个R16和Rw不为氢，更优选(CRwRw,)n和(CRwRw)p表示未取代的亚烷基链，其中链上具有n或p个亚甲基。在各(CR26R26,)中，R26和R26,中至少一个为氢，其中(0126&26.)的数目t大于5，优选少于5个R26和R26,不为氢，更优选(CR26R26,)t表示未取代的亚烷基链，其中链上具有t个亚甲基。烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被一个或一个以上的选自以下的取代基取代卣素，羟基，羟烷基，烷氧基，Cw烷基，羧酸，羧酸酯，氨基，烷基取代的氨基，-CN和-N02;特别是任选被卣素，羟基，幾烷基和羧酸取代。在本发明的某些优选方案中，式(I)化合物包括其中X选自-O-、-S-、-(:(115)(115,)-或-1^116)-,并优选包含氢键供体或受体；Y选自-N(R7)"1-C(R7)2-;Z选自-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR6)-、邻)-或-(S)02誦；R选自氢、Cw烷基、(CR5R5.)nOR7、(CR5R5,)nSR7、(CR5R5,)nN(R6)2和(CRsR5,)n卤基；R2选自C广C2o烷基、C2-Qo烯基、C2-C2o炔基、(CR12R12.)mC(0)R8、(CR12R12')mC(S)R8、(CR12R'2')mS(0)R8、(CR12R12，)mS(0)2R8、(CR12R12')mOR9、(CR12R12')mSR9、(CRuR,2')mNR。Rn、(CR12Rl2')mC(-NR24)R2XCR'2R12')mR13;R3选自氮、C广C6烷基、(CR16R16')PNR14R15、(CR16R16')PORn、(CR16R16)PSR17、(CR,6R,6')p卤基、(CR16R16')pN02、(CR16R16.)nC(0)R28、(CR16R16.)nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(0)R17、(CR16R16,)nS(0)2R17、(CR16R16,)nS(0)3R17和(CR,6R,6')pC(Rs)3;R4选自氢、卤素、C广C3烷基、C2.3烯基、C2-3炔基和(CR12R12.)nC(R18)3;Rs和Rs各自独立选自氢、C广C3烷基、卤基、OR7、SR和N(R6)2;R6各自独立选自氢、C,-C3烷基和OR7;R7各自独立选自氢和CrC3烷基；Rg选自氢、C，-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、OR19、SRi9、N(R20)2、[NH-CH(R21)-C(0)]q-OR29、[糖]q和(CR,2R,2')tR,3;R9选自氛、C广C20坑基、C2-C2O彿基、C2-C20^^、(CRl2Rl2')tRl3、C(O)R"、C02R23、C(S)R23、C(S)OR"、S(0)R23、S(0)2R23、[C(0)CH(R21)NHq-R23和[糖〗q;Rhj和R"独立选自氢、C广C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20丈絲、(CR12R12.)mR13、C(0)R23、C(S)R23、S(0)R23、S(0)2R23、[C(0)CH(R21)NH]q-R23、-[糖jq和NHC(-NR25)-NH2;R,2和R,2各自独立选自氢、C广C6烷基、C2-Ce烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤基、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基或杂环基；R3选自OR25、R，4和R，5独立选自氢、C广C3烷基、ORI7、(CR16Ri6.)pC(R18)3;R"和Rw各自独立选自氢、C-C3烷基、由基、OR17、SRn和N(R17)2;Rn各自独立选自氢和d-C3烷基；Rw各自独立选自氢和卤基；R，9和各R203虫立选自氛、C广C20坑基、C2-C20彿基、C2-C20炔基、(CR26R26')tR27;R21为氨基酸的特征基团；R22选自C广C6烷基、NH2、NH(Cw烷基)、N(C，.6烷基)2、OR29或SR29;R23选自氢、C广C2o烷基、CrC2o烯基、CrC2o炔基、芳基(CR26R26')tR27;R24各自独立选自氢和Q-C6烷基；R25各自独立选自氢、d-C6烷基、Cw烷氧基Cw烷基、芳基和杂环基；R26和R26各自独立选自氢、CrC6烷基、C2-Q烯基、C2-C6炔基、OR29、SR29、卣基、N(R29)2、C02R29、CN、N02、芳基和杂环基；R27选自氩、OR30、SR30、卤基、N(R30)2、CO2R30、芳基和杂环基；R28选自氬、Cw烷基、OR29、SR29或N(R29)2;R29各自独立选自氢和Q-C3烷基；R3o各自独立选自氢、d-C3烷基、芳基和杂环基；Rw选自C,.3烷基、0H、Q.3炕氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环氧基；n为0或1-3中的一个整数；m为0或1-20中的一个整数；p为0或1-6中的一个整数；q为1-5中的一个整数；t为1-10中的一个整数；其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。在本发明的某些优选方案中，式(I)化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>R4其中X为-O-、-S-、.C(R5)2-或-N(R6)-;Y为-N(R7)-、-O-、-5-或-(:(117)2-;Z为-C(O)-、-C(S)-、.S(0)-或-C(-NR6);R为氛、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;R2为C广C2o烷基、C2-C2o烯基、C2-C2o炔基、(CR12R2')mC(0)R8、-(CR12R'2')mC(S)R8、-(CR12R12')mS(0)R8、-(CR12R12.)mS(0)2R8、-(CR12R12')mOR9、-(CR12R12.)mSR9、-(CRuR^mNI^oR"、(CR12R12')mC(=NR24)R2^(CR12R12)mRi3，其中m、R7、R8、R9、R10、Rii、Ru、Ri2.、Rn、R22和R24的定义同上；R3为氢、卤素、Cw烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN02、-(CH2)n-OH、-(CH2)nC(0)C,.3烷基、-((^2)^&或-((^2)113!，其中n的定义同上；R4为氢、卤素、曱基、乙基、CH2CF3或-CH产CH2。优选的式(I)化合物包括其中X为-N(R6)-;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>Y为-N(R7)-或画C(R7)2-;Z为-C(O)-、-C(S)曙、-S(O)-或歸C(-NH);R!为氢、CH3、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;R2的定义同上；R3为氢、卤素、d.3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nN02、(CH2)nOH、(CH2)nC(0)CH3或(CH2)nCF3，其中n的定义同上；R4为氢、卤素、甲基、乙基、CH2CF4-CH2-CH2。优选的式(I)化合物为式(II)的苯并咪唑类化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R,为氬、CH3、NHCH3、F、Cl或Br;R2的定义同上述R2;R3为氢、卤素、Q.C3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nN02、(CH2)nOH、(CH2)nC(0)CH3、(CH2)nCF3，其中n的定义同上；R4为氢、卤素、甲基、乙基、CH2CF^-CH2=CH2。其它优选的式(I)化合物为式(m)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中X为-O-、.NH-或-CH2-;Y为-NH-、-0"1-CH2-;Z为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)-;R，(H选自氢、Cw烷基、OH、SH、NH2、NHCw烷基、F、Cl或Br;R,02选自C,.2Q烷基、C2-2Q烯基、C02H、C02Rk)5、-NH2、F、Cl、Br、(CH2)WR106、C(0)N(R'o7)2、C(-N)NHC"6烷基、S02Cw烷基、C(0)[NHCH(R,。8)C(0)]q-ORn)9、C(O)糖、C(0)NH(CH2)n芳基、NHC(0)(CH2)nS杂环基、C(0)SC^烷基、C(0)(CH2)nC02H、SC^OCwo烷基和S02NHd.，。烷基；Rjo3选自氢、F、Cl、Br、Cl6貌基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN02、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、-,)1.3烷基或仰2)11观；R，04选自氢、甲基、乙基、CH2C(R110)3、C(R110)3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基；R朋选自氢、C卜2Q烷基、C2.2。烯基或(CH2)tOCw烷基；R,。6选自SH、SC)-6烷基、OH、OC)-6烷基、糖、C02H、NH2、杂环基或芳基；R07各自独立选自氢、C卜20烷基、Cwo烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基；Rn)8为氨基酸的特征基团；Ri。9为氛、C卜3坑基；Ruo各自独立选自氢和卣基；且n为0或1-3中的一个整数，q为卜5中的一个整数，w为1-6中的一个整数；t为1-10中的一个整数；其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。优选的式(I)化合物为式(IV)的苯并咪唑类化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Rn),选自氢、CH3、OH、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;R102选自C,.2o烷基、C2.20彿基、C02H、CO2R105、-NH2、F、Cl、Br、(CH2)WR106、C(O)N(R107)2、C(-N)NHC.6烷基、S02C-6烷基、C(O)[NHCH(R,08)C(O)q匿OR，09、C(O)糖、CONH(CH2)n芳基、NHC(0)(CH2)nS杂环基、C(0)SC^烷基、CO(CH2)nC02H、SC^OCwo烷基和S02NHCwo烷基；R朋选自氢、F、Cl、Br、Cw烷基、(CH2)nNH2、-(CH2)nN02、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、CH2C(0)CH3或-(CH2)n-SH;R,04选自氢、甲基、乙基、CH2CF3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基；Rl05选自氢、Cl.lQ烷基、C2.H)烯基、(CH2)tOCw烷基；R賜选自SH、SC卜6烷基、OH、OCL6烷基、糖、C02H、NH2、杂环基或芳基；Rn)7各自独立选自氢、C,-H)烷基、Cwo烯基、(CH2)t芳基和(CH》t杂环基；R咖为氨基酸的特征基团；R、o9为氛、C"3坑基；R,H)各自独立选自氢和卣基；且n为0或1-3中的一个整数，q为1-5中的一个整数，w为1-6中的一个整数，t为1-10中的一个整数；其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。合适的化合物实例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式(I)化合物可采用本文描述的方法或本领域已知方法制备。可理解合成式(I)的具体化合物可能需要对本文描述的方法或本领域已知方法进行很小的修改。适用于合成所迷化合物的通用合成方法可见于普通参考文献,例如Co/w/"e/ze"j/veOga"/c!Tra"^/brma"oAW,R.C.Larock:1989，VCHPublishers和爿ofv""cedOrg朋/cC/jew/W/y,J.March,笫4版(1992),WileyInterScience,及其中的参考文献，还需认识到在合成过程中某些活性基团可能需要保护和脱保护。合适的用于活性官能团的保护和脱保护方法为本领域所熟知，例如在尸rafec"veOow/w/"Oga"/c■/s,T.W.Green&P.Wutz,JohnWiley&Son,第3版，1999中描述的方法。因此,对于本发明的某些实施方案，其中X和Y为N而Z为-C(O)-、-S(0)-或-(C-NR6)-的式(I)化合物可按照流程1(3)所示的示例性通用方法制备。合适的原料可通过购买得到或采用本领域已知方法制备得到。\流程1当R为-C02H或-C(S)OH时，这类化合物可通过标准烷基化、酯化或酰胺化的方法进一步衍生化，以提供酮、疏酮、酯、硫代酸酯、酰胺和硫代酰胺。当R为羟基、硫醇或氨基时，这些基团可通过标准酰化或烷基化方法进一步衍生化，以提供酯、疏代酸酯、酰胺、醚、石危醚和N-烷基。通过例如NH3/无水甲醇的氨解，可实现酰胺到C-NH(NH2)的转化。当R为C02H时，通过Arndt-Eistert反应，例如将羧酸转化为酰卤，然后再将酰卤转化为重氮甲酮(diazoketone),可在苯核和羧g之间插入一个亚甲基。重氮甲酮(diazoketone)重排(例如用氧化银和水)提供获得CH2-C02H基团的途径。重复这些步骤，可进一步引入多个亚甲基。所迷C02H基团可如上转化。在其它实施方案中，其中R2为取代的甲基的式(I)化合物可通过将该曱基取代基(R2)转化(例如用N-卣代琥珀酰亚胺如NBS处理)为由代甲基取代基，接着通过适当亲核试剂的亲核取代反应和/或通过例如Wittig反应插入其它亚甲基制备(参见流程2,其中11*可为例如(CH2)mOH、(CH2)mSH、(CH2)mNH2、(CH2)加C(0)d.2。烷基、36(CH2XnOC(0)C，.!o烷基、(CH2)mOd.2Q烷基、(CH2)mO苯基、(CH2)mO苄基、(CH2)mNHC，.2Q烷基、(CH2)mN(C,.20烷基)2、(CH2)mNH苯基、(CH。mNH千基、(CH2)mSd.2Q烷基、(CH2)mSC(0)Cwo烷基、(CH2)mS苯基、(CH2)mS苄基、(CH2)mNH糖、(CH2)mS糖、(CH2)mO糖、(CH2)mNHC(0)d.,Q烷基、(CH2)mNHC(0)苯基、(CH2)mNHC(0)苄基、(CH2)mNHC02CL6烷基、(CH2)mNHC02苯基或(CH2)mNHC02苄基，其中m为0或1-20)。卩1在其它实施方案中，其中R2为CH2囟基的化合物可通过合适的羧酸衍生物与还原剂(如LiAlH4)反应，接着通过囟化反应(如用氯化亚砜处理)制备(流程3)。亲核取代和/或Wittig反<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>流程2流程3在CuLi存在下，其中112为CH2囟基的化合物与Cw烷基卣化物、卣代(CH2)n杂环基的偶合反应得到相应的化合物(其中R2取代基为Cw烷基、(CH2)n杂环基)。在碱存在下，CH2囟基与NH2-NH-C(-NH)-NH2的反应提供获得其中112为CH2-NH-NH-C(-NH)-NH2的化合物的途径，或者，CH2面基与卤代(CH2)pNH-NH-C(-NH)-NH2(其中p为1或2)的反应可得到基团(CH2)pNH-NH-C(-NH)-NH2(其中p为2或3)。其它实施方案中的式(I)化合物可通过已知方法制备.例如，呋喃、噢吩和吲哚衍生物可分别通过轻基酸、硫羟酸或氨基酸的环化制备。例如,流程4术语"盐或前药"包括任何药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、水合物或任何一旦给予接受者就能(直接或间接)提供本文描述的式(I)化合物的其它化合物。术语"前药"按广义使用并包含那些在体内转化为本发明化合物的衍生物。该类衍生物对本领域技术人员来讲是显而易见的，并包括例如其中游离羟基转化为酯(如乙酸酯)的化合物，或者其中游离氨基转化为酰胺的化合物，酰化本发明化合物的羟基或氨基的方法在本领域是熟知的，并可包括在合适的催化剂或碱存在下，使用合适的羧酸、酸酐或酰氯处理所述化合物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于以下药学上可接受的无机酸的盐，如盐酸、疏酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、M磺酸和氢溴酸；或以下药学上可接受的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲笨璜酸、M酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸。碱盐包括但不限于那些与药学上可接受的阳离子所成的盐，所述阳离子如钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、铵离子和烷基铵离子。碱性含氮基团可用例如低级烷基卤化物、硫酸二烷基酯及其它试剂季铵化(quarternised)，所述低级烷基囟化物如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和石W匕物；石克酸二烷基酯如石危酸二甲酯和石危酸二乙酯。还应认识到一些式(I)化合物可具有不对称中心并因此能以一种以上的立体异构体形式存在，因此，本发明也涉及相对于一个或多个不对称中心来说基本上为純的异构体形式的化合物(例如大于约90%ee(对映体过量)，如约95%ee或97%ee或大于99%ee)及其混合物(包括外消旋混合物)。这些异构体可通过不对称合成制备，例如使用手性中间体制备，或通过手性拆分制备。在另一个方面，本发明提供一种治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗、预防或诊断有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在再一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物中的用途。在再一方面，本发明提供一种用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物，所述药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。本文所使用的MIF包括人类或其它动物MIF及其衍生物和自然存在的变体，它们至少部分保留了MIF细胞因子或生物活性。因此，治疗的患者可为人类或例如哺乳动物等其它动物。非人类患者包括但不限于灵长目动物、牲畜动物(例如绵羊、母牛、马、猪、山羊)、家养动物(例如狗、猫)、鸟类和实验室实验动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔)。MIF也可在植物中表达(因此"MIF，也可指才直物MIF)并且如果合适，式(I)化合物也可用于植物/农业应用中，例如用于农作物控制。本文所称MIF的"细胞因子或生物活性，，包括通过自分泌、内分泌、旁分泌、细胞因子、激素或生长因子活性或通过细胞作用，对细胞功能的细胞因子或生物作用。具体地讲，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包才舌选自以下的疾病或病症风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊推关节病(包括但不限于关节强硬性脊推炎，反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钩沉积病)，莱姆病，结締组织病(包括但不限于系统性红斑狼疳、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，消化性溃疡，胃炎，食管炎，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病)，下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍，脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髄鞘病)，角膜病，虹膜炎，虹膜睫状体炎，白内障，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，其它感染并发症，盆腔炎，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，UV(B)-诱发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌)，疾疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症，睾丸机能障碍和伤所迷方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所迷疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊推炎、反应性关节炎、赖特尔综合41征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，结締组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，消化性溃疡，胃炎，食管炎，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髄瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心M塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髄鞘病)，虹膜炎，虹膜睫状体炎，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，盆腔炎，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(包括但不限于骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，痗疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在还一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊推关节病(包括但不限于关节强硬性脊推炎，反应性关节炎)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，结締组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括4旦不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于孝喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髄瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髄鞘病)，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(包括但不限于骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，疟疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在还一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊稚炎，反应性关节炎)，结締组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节^:性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于哞喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髄鞘病)，银屑病，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，异位性皮炎和伤口愈合；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病包括选自以下的疾病或病症风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊堆关节病(包括4旦不限于关节强硬性脊推炎，反应性关节炎)，结締组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、曱状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于哞喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，银屑病，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，异位性皮炎和伤口愈合；所迷方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个还再优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病包括选自以下的疾病或病症风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊推关节病(包括但不限于关节强硬性脊推炎)，结締組织病(包括但不限于系统性红斑狼疮)，肾小球肾炎，间质性肾炎，肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于哞喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，银屑病，移植排斥，过敏性鼻炎和异位性皮炎；所迷方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个还再优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病包括选自以下的疾病或病症风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊推关节病(包括但不限于关节强硬性脊推炎)，结締组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮)，肾小球肾炎，间质性肾炎，肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，银屑病和移植排斥；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。本发明的再一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗上述疾病或病症的药物中的用途。本文所用的术语"有效量"是指当按所需要的给药方案给药时，提供所需的MIF细胞因子抑制或处理或治疗活性、或疾病/病症预防所需用的化合物的量。可以分钟、小时、天、周、月或年的间隔进行给药或在这些间隔的任何一种间隔内连续给药。细胞因子或生物活性抑制量是至少部分抑制MIF细胞因子或生物活性的量。治疗或处理有效量是指对于治疗中的具体疾病状况而言，当按所需的给药方案给药时，足以至少部分达到所需治疗效果或延迟其发生、或抑制其进展、或终止或部分或全部逆转其发生或进展所需的化合物的量。预防有效量是指当按所需给药方案给药时，足以至少部分预防或延迟具体疾病或病症发生所需的化合物的量。化合物的诊断有效量是指足以结合至MIF上以确保检测到MIF-化合物复合物(complex),从而诊断出可能的疾病或病症所需的量。合适的剂量可约为0.1ng/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。优选所述剂量为lng/kg体重/剂量-lg/kg体重/剂量的范围，例如在lmg/kg体重/剂量-lg/kg体重/剂量的范围。在一个实施方案中，剂量在lmg/kg体重/剂量-500mg/kg体重/剂量的范围。在另一个实施方案中，剂量在lmg/kg体重/剂量-250mg/kg体重/剂量的范围。在还一个优选的实施方案中，剂量在lmg/kg体重/剂量-100mg/kg体重/剂量的范围，例如为50mg/kg体重/剂量。在还一个实施方案中，剂量在lpg/kg体重/剂量-lmg/kg体重/剂量的范围。合适的剂量和给药方案可由主治医师或兽医确定并可取决于所需的抑制活性水平、被治疗的具体病症、所述病症的严重性以及患者的一般年龄、健康状况和体重。可以单剂量或系列剂量给予所述活性组分。对于活性组分而言，当有可能单独给药时，优选采用组合物形式、更优选采用药用组合物形式。在再一方面，本发明提供一种药用组合物，所迷组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的栽体、稀释剂或赋形剂。这类组合物的制剂为本领域技术人员所熟知。所述组合物可包含药学上可接受的添加剂，例如栽体、稀释剂或赋形剂。这些添加剂包括(如果合适)所有常规溶剂、分散剂、填充剂、固体栽体、包衣材料、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透促进剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。可理解本发明组合物也可包括其它辅加的生理活性剂。所述栽体必须是药学上可接受的，即与所迷组合物的其它组分相容且不会对患者有害。組合物包括那些适用于经口、直肠、吸入、鼻、透皮、局部(包括口颊和舌下)、阴道或肠胃夕卜(包括皮下、肌内、脊柱内、静脉内和皮内)给药的組合物。所述组合物通常可以单位剂型存在并可通过药剂学领域熟知的任何方法制备，这些方法包括将所迷活性组分与构成一种或一种以上辅助组分的栽体混合的步骤，一般而言，所述组合物可通过将活性组分与液体栽体或细颗粒固体栽体或两者均匀并充分地混合，然后(如果需要)使产品成形制备。根据需治疗的疾病或病症，式(I)化合物可能或不需通过血/脑屏障。因此，本发明的组合物可配制成为水溶性或脂溶性。适用于口服给药的本发明组合物可以以下的离散单位存在例如胶嚢剂、小袋或片剂，各自包含预先确定量的活性组分；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。所述活性組分可以大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂形式存在。可通过压缩或模压，任选与一种或多种辅加组分一起制备片剂。在合适的机器中，可通过压缩例如粉末或颗粒等自由流动形式的活性组分制备压缩片，所述活性组分任选与粘合剂(例如惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠》、表面活性剂或分散剂混合。在合适的机器中，通过模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物，可制备才莫压的片，这些片可任选被包衣或刻痕，并且可配制成以便其中所述活性成分緩释或控释的片，使用例如可变比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放特征。这些片可任选进行包肠溶衣，以使其在部分肠内而不是胃内释放。适用于在口内局部给药的组合物包括糖锭剂、锭剂和漱口剂，所述糖锭剂包含在调味基质中的活性组分，调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；所述锭剂包含在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性组分；所述漱口剂包含在合适的液体栽体中的活性組分。式(I)化合物可经鼻内或经吸入给药，例如通过雾化器、气雾刑或喷雾器方法。适用于局部给予皮肤的组合物可包含溶于或悬浮在任何合适栽体或基质中的所述化合物，并可为洗剂、凝胶、软骨剂、糊剂、乳骨剂等形式。合适的栽体包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸酯蜡、十六/十八醇、2-辛基十二烷醇、千醇和水。也可使用例如贴剂等透皮装置来给予本发明化合物。用于直肠给药的组合物可以具有合适栽体基质的栓剂形式存在，所述栽体基质包含例如可可油、明胶、甘油或聚乙二醇。适用于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳骨、凝胶、糊剂、泡沫材料或喷雾剂形式存在，所述组合物除含有所迷活性组分外，还适量含有本领域熟知的栽体。适用于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，所述无菌注射溶液可含有抗氧化剂、緩冲剂、杀菌剂和使所迷组合物与预定接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，所述混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。所述组合物可存在于单剂量或多剂量密闭容器中，例如安瓿和小瓶，并且可在冻干(低压冻干)条件下储存，在临用前只需立即加入无菌液体栽体，如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可从前述类别的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。优选单位剂量组合物是那些含有如本文以上描述的日剂量或单位、日亚剂量、或适当份数的所述活性组分的组合物。应理解除上述特别提及的活性组分外，本发明组合物可包括本领域的相关类型組合物的其它常规试剂，例如那些适用于口服给药的组合物还可进一步包括如粘合剂、增甜剂、增稠剂、矫味剂、崩解剂、包衣材料、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂(timedelayagents)等试剂。合适的增甜剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬甜素或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的矫味剂包括薄荷油、冬青油、櫻桃、橙或红莓调味剂合适的包衣材料包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、ct-生育盼、抗坏血酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石粉。合适的时间延迟剂包括甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。可认识到例如抗炎药物(例如类固醇，如糖皮质激素)或抗癌药物等其它治疗活性药物可与式(I)化合物联合使用。当与其它治疗活性药物联合给药时，式(I)化合物可表现出相加或协同作用。这些药物可以组合形式(即含有所述活性药物的单一組合物)或以离散的剂量同时给予。或者，可依次给予或分开给予所述其它治疗活性药物与本发明化合物。因此，本发明也涉及药剂盒和联合药物，所述药剂盒和联合药物包含式(I)化合物和一种或一种以上用于治疗本文描述的疾病或病症的其它治疗活性成分。可用于与式(I)化合物联合给药的药物实例包括但不限于糖皮质激素，抗风湿药(包括但不限于甲氨蝶呤，来氟米特，柳氮磺胺吡啶，羟基氯喹，金盐)；免疫抑制药(包括但不限于环孢菌素，霉酚酸吗乙酯(mycophenyllatemofetil),硫唑噪呤，环磷酰胺)；抗-细胞因子治疗药物(包括但不限于肿瘤坏死因子的拮抗剂、抗体、结合蛋白或可溶性受体，白介素l,白介素3，白介素5，白介素6，白介素8，白介素12，白介素18，白介素17，及如在相关病理阶段发现的其他促炎细胞因子)；促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶拮抗剂或抑制剂(包括但不限于细胞外信号调控激酶(ERK)拮抗剂或抑制剂，c-JunN-末端激酶/应力激活蛋白激酶(JNK/SAPK)，p38MAP激酶，及涉及MAP激降农赖性细胞活化的其它激酶或酶或蛋白质)；核因子k-B(NF-kB)信号转导途径的拮抗剂或抑制剂(包括但不限于I-KB-激酶、白介素受体激活激酶、及其他涉及NF-kB-依赖性细胞活化的激酶或酶或蛋白质的拮抗剂或抑制剂)；抗体，蛋白质治疗药物，或与粘着分子和共同刺激分子相互作用的小分子治疗药物(包括但不限于直接抗细胞间粘着分子-l、CD40、CD40-配体、CD28、CD4、CD-3、例如P-选择蛋白或E-选择蛋白的选择蛋白的治疗药物)；支气管扩张药，例如(3-肾上腺素受体激动剂或抗-胆碱能药物；类二十烷酸合成途径拮抗剂，例如非甾体抗炎药、环氧合酶-2抑制剂、血栓素抑制剂或脂氧合酶抑制剂；直接抗白细胞表面抗原的抗体或其它药物(包括但不限于直接抗CD3、CD4、CD5、CD19、CD20、HLA分子的抗体或其它药物)；用于治疗肠炎的药物(包括但不限于柳氮磧胺吡啶、美沙拉秦、水杨酸衍生物)；抗癌药(包括但不限于细胞毒药物、溶胞药物、单克隆抗体)。在另一方面，本发明提供一种治疗或预防与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所迷方法包括给予哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二种治疗药物。在本发明的一个优选的实施方案中，所述第二种治疗药物为糖皮质激素类化合物。MIF拮抗剂对糖皮质激素影响的机制还不完全清楚。式激活，或者取决于对细胞活化产生剌激作用的基因的反式激活。反式阻抑作用部分通过对例如核因子kB(nf-kb)和促细胞分裂剂激活蛋白激酶(MAPK)途径等细胞内信号转导途径的影响介导。不希望受理论的约束，通过MIF抑制剂抑制信号转导途径的激活使糖皮质激素更加有效是可能的。不能确定糖皮质激素抑制MAPK途径激活的能力。多方面报道了在各种条件下糖皮质激素可抑制或不能抑制MAPK激活(13-15)。被称为ERK(细胞外信号调控激酶，也称为p44/42MAP激酶)的MAPK途径的激活，可通过例如白介素-1(IL-1)刺激提高，通过ERK蛋白磷酸化并使用磷酸-特异性抗体检测来测定(图3)。ERK途径也因被MIF激活而熟知(16)。在实验中，使用人皮肤成纤维细胞，糖皮质激素地塞米松不能抑制IL-1激活的ERK途径。但是，地塞米松与可抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物的组合能抑制ERK激活(图3)。尽管不能完全理解所涉及的相互作用途径，但是抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物与糖皮质激素联合给药可能对信号转导途径产生抑制作用，比单独用糖皮质激素的作用强。在例如炎性疾病的病症中，已知其中这些信号转导途径在调控细胞活化中比较重要，该增强的作用有可能使给定的患者使用较低剂量的糖皮质激素；即抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物将具有"类固醇-节省，，效果，在另一方面，本发明提供一种预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症，所述方法包括给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在还一方面，本发明提供一种治疗类固醇耐药性疾病的方法，所迷方法包括给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在再一方面，本发明提供一种提高糖皮质激素对哺乳动物作用的方法，所述方法包括同时、各自或依次给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述糖皮质激素。在还再一方面，本发明提供一种组合物，所述组合物包含糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在再一方面，本发明提供了糖皮质激素在制备用于将其与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药一起给药以治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。在还再一方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于将其与糖皮质激素一起给药以治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。在还再一方面，本发明提供一种糖皮质激素和式(I)化合物或其药疾病或病症的药物中的用途。优选用于本发明的方法、用途和组合物中的糖皮质激素的量少于其在不含式(I)化合物时的有效量。在对糖皮质激素无响应的类固醇耐药性疾病或病症的治疗中，认为与式(I)化合物联合给药时有效的糖皮质激素的任何量都小于其在不含式(I)化合物时的有效量。相应地，本发明提供了一种类固醇-节省疗法。在本发明优选的实施方案中，使用糖皮质激素和式(I)化合物来治疗或预防哺乳动物、优选人类患者的疾病或病症。术语"需用糖皮质激素治疗的疾病或病症"是指能通过给予糖皮质激素治疗的疾病或病症，包括但不限于自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病，这些疾病或病症的实例包括风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊堆关节病(包括但不限于关节强硬性脊推炎，反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，消化性溃疡，胃炎，食管炎，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髄瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病)，下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍，脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髄鞘病)，角膜病，虹膜炎，虹膜睫状体炎，白内障，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，其它感染并发症，盆腔炎，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，UV(B)4秀发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌)，痴疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症，睾丸机能障碍和伤口愈合。这些疾病或病症也可包括类固醇耐药性疾病或病症，其中需用糖皮质激素治疗，但是糖皮质激素无效或达不到预期效果，当与糖皮质激素联合给药，式(I)化合物在治疗选自自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的疾病或病症时特别有效，所述疾病或病症包括风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、4艮屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊推关节病(包括但不限于关节强硬性脊推炎，反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，结締组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、曱状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、纤维化肺泡炎、哞喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于骨赋瘤、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病)，下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍，脑功能障碍(包括但不限于多发性硬化、脱髄鞘病)，角膜病，虹膜炎，虹膜睫状体炎，葡萄膜炎，结节病，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，其它感染并发症，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(包括但不限于骨质疏松症)，异位性皮炎，疟疾并发症，创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合。当以"类固醇-节省"方式使用时，糖皮质激素和式(I)化合物的联合给药可特别有效。术语"类固醇-节省"是指允许减少糖皮质激素给予的量而仍然为治疗或预防的疾病或病症提供有效治疗的联合治疗方法。类固醇耐药性疾病或病症为需用糖皮质激素治疗的疾病或病症，但是其中糖皮质激素无效或达不到预期效果。该术语包括其中有效剂量的糖皮质激素产生不能接受的副作用和/或毒性的疾病或病症，一些类固醇耐药性疾病或病症可能需要大剂量的糖皮质激素以致于它们被认为对糖皮质激素无响应，因此不能成功地用糖皮质激素治疗。一些类固醇耐药性疾病或病症可能需要大剂量的糖皮质激素仅为获得对所述疾病或病症较小的作用。此外，一些患者、疾病或病症具有对糖皮质激素治疗无响应的症状，或可能对规定时间内的糖皮质激素治疗变得不敏感。通常可表现出类固醇耐药性特征的疾病实例有哞喘、慢性阻塞性肺部疾病、类风湿关节炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、系统性红斑狼疮、肠炎和移植排斥。糖皮质激素是一类类固醇激素，用于治疗或预防宽范围的疾病或病症。合适的糖皮质激素可合成或自然存在，并包括但不限于泼尼松龙、泼尼松、醋酸可的松、倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松、氢化可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、曲安西龙、布地奈德和倍他米松。本领域技术人员将能确定其它可受益于与MIF拮抗剂联合治疗的合适糖皮质激素。在优选的本发明的实施方案中，所用糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、氟替卡松、倍氯米松、倍他米松、甲基泼尼松龙、布地奈德、曲安西龙、地塞米松和可的;f^。最优选所述糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氟替卡松和倍氯米松。特别优选倍氯米松和氟替卡松用于治疗详喘。在全身或局部炎性疾病的治疗中，特别优选使用泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙。选择糖皮质激素和式(I)化合物的用量，以便它们联合对需要糖皮质激素的疾病或病症提供完全或部分的治疗或预防。优选式(I)化合物的量为至少部分抑制MIF细胞因子或生物活性的量。糖皮质激素的量优选少于不含式(I)化合物时的需用量。选择用于治疗或疗法的糖皮质激素和式(I)化合物的量，以便它们联合治疗疾病或病症时，至少部分达到所需的治疗效果，或延迟其发作、或抑制其进展、或终止、或部分或完全逆转其发作或进展。选择用于预防疾病或病症的糖皮质激素和式(I)化合物的量，以便它们联合给药时至少部分预防或延迟所述疾病或病症的发作。可以分钟、小时、天、周、月或年的间隔进行给药，或者以这些周期中的任何一个内连续给药。式(I)化合物的合适剂量可约为0.lng/kg体重/剂量-lg/kg体重/剂量的范围。优选所述剂量为1ing/kg体重/剂量-lg/kg体重/剂量的范围，例如在lmg/kg体重/剂量-lg/kg体重/剂量的范围。在一个实施方案中，剂量在1mg/kg体重/剂量-500mg/kg体重/剂量的范围。在另一个实施方案中，剂量在lmg/kg体重/剂量-250mg/kg体重/剂量的范围。在还一个优选的实施方案中，剂量在lmg/kg体重/剂量-100mg/kg体重/剂量的范围，例如为50mg/kg体重/剂量。在还一个实施方案中，剂量在ljLig/kg体重/剂量-1mg/kg体重/剂量的范围。糖皮质激素的合适剂量将部分取决于给药方式以及剂量是否以单剂量、日剂量或分剂量给予，或者以连续输注给予。当经口、静脉内、肌内、损伤内或腔内(例如关节腔内、鞘内、胸内)给予时，每剂剂量一般在lmg-1000mg之间，优选为lmg-100mg，更优选lmg-50mg或lmg-10mg。当以单剂量、日剂量或分剂量经局部或经吸入给药时，剂量一般为lng-lng、lng-lmg或lpg-ljLig。合适的剂量和给药方案可由主治医师或兽医确定并取决于所需的抑制活性水平、治疗的具体病症、所述病症的严重性以及患者的一般年龄、健康状况和体重。可同时给予或依次给予所述糖皮质激素和式(I)化合物。所述活性成分可单独给予但优选以药学上可接受的组合物或各自的药学上可接受的组合物给予。有关式(I)化合物的该类组合物的制剂为本领域技术人员所熟知并在以上进行了描述。所迷组合物可含有药学上可接受的添加剂，例如栽体、稀释剂或赋形剂。这些添加剂包括(如果合适)所有常规溶剂、分散剂、填充剂、固体栽体、包衣材料、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透促进剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。可理解本发明組合物也可包括其它辅加的生理活性剂。优选单位剂量组合物为那些含有如本文以上描述的日剂量或单位剂量、日亚剂量、或其合适份数的所述糖皮质激素和/或抑制MIF细胞因子或生物活性的式(I)化合物。在本发明的一个优选方面，式(I)化合物可与糖皮质激素一起同时给予或依次给予。在该类疗法中，可显著降低需用糖皮质激素的量，式(I)化合物，作为唯一的活性剂或者与另一种活性剂例如糖皮质激素一起，也可用于兽用组合物。这些组合物可通过任何本领域已知的适当方法制备。该类组合物的实例包括适用于以下的那些组合物(a)口服给予、外用(例如兽用顿服药，包括水性和非水性溶液或混悬剂)、片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于与饲料混合的小丸、施用于舌的糊剂；(b)肠胃外给药，例如皮下、肌内或静脉内注射，为无菌溶液剂或混悬剂；和(c)局部施用，例如软骨、乳骨、凝胶、洗剂等。由于它们结合或拮抗MIF的能力，式(I)化合物或盐或其衍生物可用作实验室或诊断或体内成像试剂，对于该类用途，所述化合物一般将以例如放射性同位素、焚光或显色标记等某种方式标记，或者与螯合物结合。式(I)化合物可特别用作MIF测定系统的部分，或者在筛选中作为对照用于确定其它抑制剂。本领域技术人员熟知该类筛选法(screens)并能容易地采用式(I)化合物建立该类筛选。本领域技术人员也将熟知用于体内诊断成像的螯合螯合物结合分子的应用，在再一方面，本发明提供一种式(Ill)化合物或其药学上可接受的盐或前药("，)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中X为-O-、-顺-或-(^2-;Y为-NH-、-O-、-S-或-CHr;Z为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)-;R,(H选自氢、C,.3烷基、OH、SH、NH2、NHd.3烷基、F、Cl或Br;R102选自Q.2。烷基、C2.2。烯基、C02H、F、Cl、Br、CO2R105、(CH2)WR，。6、C(0)N(R,07)2、C—N)NHC,.6烷基、SC^Cw烷基、C(0)[NHCH(RK)8)C(0)]q-OR朋、NH2、C(O)糖、C(0)NH(CH2)n芳基、NHC(0)(CH2)nS杂环基、C(0)SCL6烷基、C(0)(CH2)nC02H、SC^OCwo烷基、S02NHd.io烷基；R，o3选自氢、F、Cl、Br、C卜6烷基、-(CH力具、-(CH2)nN02、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3、-(CH^QCOCw烷基或-(CH2)n-SH;R!04选自氬、甲基、乙基、CH2C(R110)3、C(R110)3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基；R附选自氢、d-2Q烷基、C2-2Q烯基或(CH2)tOCw烷基；R,o6选自SH、Sd—6烷基、OH、OC卜6烷基、糖、C02H、NH2、杂环基或芳基；R，07各自独立选自氢、d.2Q烷基、C2-20烯基、(CH2)t芳基和(CHz)t杂环基；Rios为氛基酸的特征基团；R,o9为氢、C，.3烷基；Rno各自独立选自氢和卣基；且n为0或1-3中的一个整数，q为1-5中的一个整数，w为1-6中的一个整数；t为1-10中的一个整数；其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选4皮取代。优选的式(m)化合物为具有式(1V)的笨并咪唑化合物(IV)其中Rioi选自氢、CH3、0H、SH、NH2、NHCH3、F、Cl或Br;R,o2选自C).2o烷基、C2.2o烯基、C02H、F、Cl、Br、CO2R105、(CH2)WR106、C(0)N(R,。7)2、C(-N)NHC,.6烷基、SOzCw烷基、C(0)[NHCH(R咖)C(0)]q-OR,。9、NH2、C(O)糖、C(0)NH(CH2)n芳基、NHC(0)(CH2)nS杂环基、C(0)SC,-6烷基、C(0)(CH2)nC02H、SO2OCw0烷基、SO2NHd.1。烷基；R，03选自氢、F、Cl、Br、Cw烷基、(CH2)nNH2、-(CH2)nN02、-(CH2VOH、-(CH2)n-CF3、(CH2)C(0)CH3或-(CH2)n-SH;R,04选自氢、甲基、乙基、CH2CF3、-CH2=CH2、氟基、氯基或溴基；Rios选自氢、Cwo烷基、C2.io烯基或(CH2)tOC，.3烷基；R赐选自SH、SC,-6烷基、OH、OCl6貌基、糖、C02H、NH2、杂环基或芳基；R,07各自独立选自氢、C,.o烷基、Cwo烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基；Rios为氨基酸的特征基团；R咖为氢、C,.3烷基；Riio各自独立选自氢和卣基；且n为0或1-3中的一个整数，q为卜5中的一个整数，w为卜6中的一个整数，t为卜10中的一个整数；其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选^皮取代。优选式(IH)或式(IV)化合物为那些适用其中至少一项或一项以上下述定义的化合物Rioi为氩、F、Cl或Br;R102为C,.2o烷基、卤素、NH2、C02H、C02C"o烷基、C(O)糖、C02(CH2)nOC卜6烷基、C(O)NHC，.,o烷基、C(0)NH(CH2)n芳基、C(0)fNHCH(R1()7)C(0)]-OH、C(0)[NHCH(Rk)7)C(0)]OC卜3烷基、NHC(0)(CH2)nS杂环基、C(0)SC卜6烷基、C(0)(CH2)nC02H、SCbOCwo烷基、S02NHCwo烷基或C(-N)NHC^烷基；R朋为氢、卤素、C，-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nN02、CH2)nOH或(CH2)nCF3;Rio4为氢、F、Cl或Br;R108为氨基酸的特征基团，优选所述特征基团选自丝氨酸(CH20H)或苯丙氨酸(CH2Ph);n为0或1-3中的一个整数；且其中各烷或芳基任选被取代，优选被一个或一个以上OH、羧酸或卤基取代。优选的式(III)化合物包括1)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸正戊酯(pentanoate)，2)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-[2(l-氧-2-羟乙基)乙基]酯，3)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸甲酯(methanoate),4)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸乙酯(ethanoate),5)苯并咪唑-2J危代-5-甲酸戊酯，6)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-{3,4,5-三(乙酰狄)-6-[(乙酰狄)曱基]四氬-2H-吡喃-2-基)酯，7)5-溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮，8)5-羟基-6-甲基苯并咪唑-2-酮，9)5-十三烷基苯并咪唑-2-酮，10)4，5，7-三溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮，11)4，5，6，7-四溴苯并咪唑-2-酮，12)5-甲基-6-贿基苯并咪唑-2-酮，13)5-氨基-6-甲基苯并咪唑-2-酮，14)1^(6-甲基苯并咪唑-5-基)-2-嘧啶-2-基-硫基)-乙酰胺，15)苯并咪唑-2-酮-5-曱疏代-S-酸戊酯，16)5-(苯并咪唑-2(3H)-酮-6-基)-5-氣代戊酸，17)2(3H)-苯并咪唑酮-5-橫酸戊酯，18)2(3H)-苯并咪唑酮-5-(N-戊基)磺酰胺，19)2-氧代-2，3-二氢-lH-l,3-苯并咪唑-5-(N-丁基)甲亚氨酰胺(carboximidamide)，20)5-庚酰基苯并呋喃-2(3H)-酮，21)3-羟基-2-U(2-氧代-2，3-二氢-lH-l,3-苯并咪唑-5-基)羰基]絲)丙酸甲酯，22)3-羟基-2-([(2-氧代-2，3-二氢-lH-l,3-苯并咪唑-5-基)羰基#^}丙酸，23)2-U(2-氧代-2，3-二氢-lH-l,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基卜3-苯基丙酸甲酯，24)2-U(2-氣代-2,3-二氢-lH-l,3-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基卜3-苯基丙酸，和25)2-氧代-2，3-二氢-lH-l，3-苯并咪唑-5-[N-(3,4-二羟基苯乙基)曱酰胺。除非上下文另外指明，否则在本说明书中对任何先有技术的？1用不视为且不应被视为对该先有技术在澳大利亚形成共有一般技术的一部分的肯定或任何形式的意见。本领域那些技术人员将认识到本文描迷的发明除那些特别描迷的以外，允许作出其他的变更和修改。可理解本发明包括所有在本发明宗旨和范围内的该类变更和修改。本发明也包括本说明书各自或共同引用或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或两个以上所述步骤或特征的任何和所有组合。现在，将通过以下实施例来描述本发明，这些实施例仅为举例说之目的，并无意限定以上描述的本发明的范围。实施例式U〗化合物的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>该产物按Harvey等(12)所述方法制备，氮气保护下，将尿素(6.00g，0.1000mol)和3,4-二氨基甲苯(1)(12.20g，0.0999mol)在1-戊酵(40mL)中的溶液剧烈搅拌并加热回流。2小时后，停止加热并在冷却至室温时，有粉红色固体沉淀析出。将固体过滤并在沸腾的乙醇(17.98g,400mL)中重结晶，得到两批5-甲基苯并咪唑-2-酮(2)，呈粉红色粉末。回收的总质量为8.21g(56。/。收率)；Rf0.40(9:1CHC13:MeOH)，mp:300-302°C,文献3mp:297-300'C;'HNMR(CDC13/CD30D):S2.12(s,3H,CH3),6.63-6.70(m,3H,ArH);LRESI质语w/z149(100%,MH")。实施歹'J2:苯并咪唑-2酮-5-甲酸(4)H采用Harvey等(12)所述并用于实施例1中制备5-甲基苯并咪唑-2酮(2)的方法，不同之处在于该制备中以3,4-二氨基苯曱酸(3)为原料氮气保护下，将尿素(1.20g,0.0200mol)和3,4-二氨基苯甲酸(3)(3.04g,0.0200mol)在I-戊醇(IOmL)中的溶液剧烈搅拌并加热回流，4小时后，停止加热并在冷却至室温时，加入水(30mL)。用浓HC1调节pH为l。将得到的深色固体过滤，再用水洗涤(2x20mL)并干燥，得到3.00g(84%收率)苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)，呈黑色粉末；Rf:0.09(9:1CHC13:MeOH),0.20(4:CHC13:MeOH)，NMR(d6-DMSO):S6.98(d,1H，J7,68.1Hz,H-7)，7.45(d,1H,J4,61.2Hz，H-4),7.60(dd,1H,H-6),10.78(bs，1H，NH),10.94(bs,1H，NH);LRESI负离子质语m々177(100%,M-H')。实施歹'J3:苯并咪哇-2-酮曱酸正戊酯(Benzimidazol-2-one-5-n-pentanoate)(5)HHCH3(GH2)40'将苯并咪唑-2酮-5-甲酸(4)(250mg，0.9070mmol)和Dowex50W-X8(H")树脂(250mg)悬浮在1-戊醇(40mL)中，并将该混合物加热回流42小时。将固体过滤并用甲醇洗涂(3x20mL)，然后蒸发合并的滤液至千，得到苯并咪唑-2-酮-5-甲酸正戊酯(5)(310mg，43%收率)，呈类白色粉末；R/0.63(4:1CHCl3:MeOH),mp:227-228。C，，HNMR(CDCh/CD3OD):50.88^0.92(pseudot,3HCH}),1.33-1.43(m,4H，2xCH2),I.70-1.79(m,2H,CHj),4.254.29(ps加dot,2H,CH3),7.04(d,1H,^,68.4Hz,H-7),7.44(bs,1HNH),7.55(bs，1H,卿7.66(bs，1H4),7.75(賊1Jw1.5取H-6);LRESI负离子质谱/w々247(100%,[M-H')；HRESI正离子质谱d3HnN203的计算值249.12391,C13H16N203的计算值C，62.97;H，6.50;N,11.29，实测值C，63.1,H，6.54,N,II.05。实施歹'j4:苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-『2d-氯-2-羟乙基)乙基1酯(6)46将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(300mg,1.6853mmol)和Dowex50W-X8(IT)树脂(300mg)悬浮在二甘醇(50mL)中，并将该混合物加热回流44小时。将固体过滤并用甲醇洗涤(3x20mL)，然后采用真空蒸馏使合并的滤液体积减小(约2mL)。剩余物通过柱层析(Si02,用4:1CHC13:MeOH等度洗脱)纯化，并蒸发至千，得到苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-[2(1-氣-2-羟乙基)乙基]酯(6)(310mg,43%收率)，呈类白色粉末。Rf:0.63(4:1CHC&MeOH),mp:227-2280C，'HNMR(CDCI3/CD3OD):&0.88"0.92(pscudot>3H,CH3),1.33-1.43(m,4H,2xCH2),1,7(M.79(m,2H,CH2),(pscudot,2H,CH2),7.04(d1HJ7l68.4Hz,H-7),7.44(bs,1H,NH),7.55(bs,IH,卿，7.66(bs,1HH4),7.75(dd,1H,Jw1.5HzH-你LRESI负离子质傳w々247(100°/。，[M-H]-);实施歹'j5:苯并咪唑-2-6同-5-甲酸甲酯〖benzimidazol-2-one-5-methanoate)将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(100mg;0,56mmol)和DCC(100mg)悬浮在曱醇中，并将该混合物加热回流42小时。将固体过滤并用甲醇洗涤(3x3mL),然后蒸发合并的滤液至干，得到苯并咪唑-2-酮-5-曱酸甲酯(7)'收率61%。NMR(d^-DMSO):53.80(s，3H，C02CH3)，6.70(d，1H，J邻8.1Hz，芳氢)，7.46(bs，1H，4-H芳氢)，7.61(d，1H,J邻8.1Hz，芳氢)，10.82(bs,1H,NH)和10.99(bs,1H,NH)。负离子质语w/z191(40%，M-l+)。实施歹'J6:将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(100mg)和浓H2SO4(0.25mL)悬浮在乙醇中，并将该混合物加热回流20小时。将固体过滤并用乙醇(50mL)洗涤，然后蒸发合并的滤液至千，得到苯并咪唑-2-酮-5-甲酸乙酯(8)，收率69%。、HMR(A-DMSO):S1.20(t,3H，J=6.9Hz,CH3-)，4.26(q.2H,J=6.9Hz，OCH2-)，7.00(d,1H，J邻8.1Hz,H-7芳氢)，7.46(d，1H,J间1.5Hz,4-H芳氢)，7.62(dd，1H，J邻8.2Hz和J间1.5Hz，6-H芳氢)和10.88(bs,2H,NH)。负离子质语w々205(100%,M-l+)。实施列7:3-羟基-2"『f2-氣代-2.3-二氢-lH-U-苯并咪唑-5-基)羰基l氛基l丙酸曱酯(9)HOOC一H将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(356mg,2.00mmol)和L-丝氨酸-甲酯盐酸盐(3Umg，2.00mmol)在滤过的无水DMF(6mL)中的悬浮液在冰浴中冷却。然后按以下顺序依次加入l-羟基苯并三唑一水合物(612mg,654.00mmol)、二异丙基乙胺(0.696mL,517mg,4.00mmol,Hunnig氏碱)和1，3-二环己基碳二亚胺(412mg,2.00mmol)。将该反应物平衡(equilibrate)至室温并搅拌41小时。将白色固体二环己脲过滤出并用DMF(5mL)进一步洗涤。然后将合并的滤液真空蒸馏，得到黑色油状物(2.09g)。在冰冷却下，用氯仿(20mL)研磨该油状物，得到深色固体，将该深色固体过滤出。制备DMF浓溶液样品(250mg),将其进行柱层析(Si02，用4:1CHC13:MeOH等度洗脱)纯化，得到208mg苯并咪唑-2-酮-5-丝氨酸-M-偶合加合物(9)，呈淡棕色粉末；IV0,41(4:1CHCl3:MeOH)，lHNMR(d6-DMSO):83.63(s,3H,CO2CH3〉,3.75-3,79(pseudot2IiCH2),4.4S4.54(m，1H,CH),5,00(t,1H,OH),6.97(d,1H^,68.1取H-7),7.47(bs,1H,H4),7.54(dd^1H,Aa1.5Hz,H6),8.35(d1HJ柳7.5他,NH),10.83(bs,2H,2xNH);LRESI质语w/z280(100。/。，MJT)。实施列8:3-羟基-2"IY2-氣代-2,3-二氢-lH-1.3-苯并咪唑-5-基)羰基l氨基l丙酸(IO)910将甲酯加合物苯并咪唑-2-酮-5-(N-(L-丝氨酸))曱酰胺(9)(100mg，0.3584mmol)悬浮在甲醇(10mL)中，并在加入1M氢氧化钠水溶液(0.68mL,0.680mmol)时迅速溶解。用TLC监控原料消失，在室温下搅拌过夜后原料完全消失。再加入甲醇(30mL)使体积增加，并小心加入Dowex50W-X8(T)树脂将pH从10调节至5。迅速将树脂过滤拌并用甲醇进一步洗涂(4x20mL)，然后将合并的滤液旋转蒸发至干，得到苯并咪唑-2-酮-5-(N-(L-丝氨酸》甲酰胺(10)(91mg，96%收率)，呈白色粉末；幼,04(4:1CHCb:MeOH),HNMR(de-DMSO):S3.74-3.80(ro,2H,CH2),4.384.45(迈，1H,CH),6.97(d,IH,/7(68.1取H-7)，7.46(bs,1H,fr4),7.53(叫1玩1.5HzH-6),8.16(A1H,J湘7.5取NH);LRESI质语阳离子w/z266(100%，MH"),阴离子w々264(100%,M邻-)。实施列9:2-爪2-氯代-2.3-二氳-lH-1.3-苯并咪唑-5-基)羰基l氨基"3-苯基丙酸甲酯ni)将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(356mg，2.00mmol)和L-苯丙氨酸-甲酯盐酸盐(431mg,2.00mmol)在滤过的无水DMF(6mL)中的悬浮液在水浴中冷却。然后按以下顺序依次加入1-羟基苯并三唑一水合物(612mg,4.00mmol)、二异丙基乙胺(0.696mL,517mg，4.00mmol，Hunnig氏碱)和1>二环己基碳二亚胺(412mg，2.00mmol)。将该反应物平衡(equilibrate)至室温并搅拌44小时。将白色固体二环己脲过滤出并用DMF(5mL)进一步洗涤，然后将合并的滤液真空蒸馏，得到黑色油状物(2.00g)。将该黑色油状物进行柱层析(Si02，用6:1CHC13:MeOH等度洗脱)純化,得到1.15g主产物，呈棕色固体。取150mg并再将其进行柱层析(SiO2，用9:1CHC13:MeOH等度洗脱)纯化，得到81mg(相当于90%总收率)苯并咪唑-2-酮-5-苯丙氨酸-M-偶合加合物(n)，呈类白色粉末；JV0.38(9:1CHCl3:McOH),mp:220-221oC;lHNMR(OWCDsOD):83.063.13(叫2H,CH2)，3.63(s,3H,C02CH3),4.S6(pseudot1H,CH),6,90(bd1H，J8,1Hz),7.03-7.05(m,2H),7.10-7,18(m，3H),728-7.3il(m,2H,J8.1取几5Hz);LRESI质镨w々340(41%,MIT),225(100%)。实施列10:2-爪2-氣代-2.3-二氪-lH-U-苯并咪唑-5-基、狻基l氨基"3-苯基丙敏12)将1M氢氧化钠(0.75mL,0.75mmol)水溶液加至溶于甲醇(7.5mL)中的苯并咪唑-2-酮-5-(N-(L-苯丙氨酸》甲酰胺的甲酯加合物(l1)(65mg,0.1917mmol)内，并在室温下搅拌过夜。然后再加入甲醇使体积增加至50mL，并小心加入Dowex50W-X8(H"")树脂将pH从10调节至5。迅速将树脂过滤掉并用甲醇(4x20mL)进一步洗涤，然后将合并的滤液旋转蒸发至干，得到油状物。将该油状物溶于热乙醇中，冷却时有白色固体从溶液中沉淀析出。将固体过滤并千燥，得到苯并咪唑-2-酮-5-(N-(L-苯丙氨酸))曱酰胺(12)(60mg,97%收率)，呈白色粉末；R/幼.03(9:1CHCl3:MeOH),mp:222-223。C,)HNMR(CD3OD):S3.13(dd,1H,13.5HzJ7.S私苄基-CH2),3.34(dd,1H,苄基-CH2),4.76(pseudot,1H,/7.5Hz,CH),7.03(M,1H,J8.1Hz),7.12-7.27(m,5H)，7.43-7.47(m,2H,/8.4Hz几5Hz);LRESI质谱w/z326(100。/。，Mir)。68实施列n2-氯代-2.3-二氢-lH-1.3-苯并。耒唑-5-(N-(3.4-二轻基笨乙D甲酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>将苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)(356mg，2.00mmol)和3，4-二羟基苯乙胺盐酸盐(379mg，2.00mmol)在滤过的无水DMF(6mL)中的悬浮液在水浴中冷却，然后按以下顺序依次加入1-羟基苯并三唑一水合物(612mg,4.00mmol)、二异丙基乙胺(0.696mL,517mg，4.00mmol，Hunnig氏碱)和1,3-二环己基碳二亚胺(412mg，2.00mmol)。将该反应物平衡(叫uilibrate)至室温并搅拌44小时。然后将白色固体二环己脲过滤出并用DMF(2x5mL)进一步洗涤。然后将合并的滤液真空蒸馏，得到深棕色油状物(2.39g)。将该深棕色油状物溶于甲醇(5mL)中并加入氯仿(lOmL)，溶液中有深色固体沉淀析出。将该沉淀物过滤并溶于尽可能少量的DMF中，然后经柱层析纯化(Si02，用4:1CHC13:MeOH等度洗脱)，得到604mg(96%收率)苯并咪唑-2-酮-5-多巳胺-絲-偶合加合物(13)，呈淡棕色粉末。将样品用CHC13:MeOH为4:1的冷混合溶剂研磨，过滤并干燥，得到用于光语分析和生物测定分析的物质。1^0.38(9:1CHCl3:MeOH)，mp:>250°C,颜色变深未熔化；lHNMR(dfiI)MSO):S2,49"2H,/1,8Hz.CH2),2.62(t2H,/78Hz.CH2),6.45(dd,1H,J6.,3.8.1,/6,2'1.8HzH-61)6.6CK6,64(m,2H,H-2'，H-5*),6.94(d，1H,/7,68.4Hz,H-7)，7.42(bs，1汰H4)，7.47(dd，1H,1.5Hz,H-4),8.33(bt1H,/5.4Hz酰胺NH),8.63(bs，1H，杂环NH)>8.73(bs，1H,杂环NH);LRESI质语:w々,负离子312(63%,[M-H]-),(249,39%)，(134,100%);正离子314(37%，MT),(211，69%)，(130，100%)。实施列12苯并咪唑-2-硫代-5-甲酸(14)H采用Harvey等(12)所述并用于实施例2中制备苯并咪唑-2-酮-5-甲酸(4)的方法，不同之处在于该制备中使用疏脲代替尿素，氮气保护下，将硫尿(1.52g,2mmol)和3,4-二氨基苯甲酸(3)(3.04g,2mmol)在1-戊醇(14mL)中的溶液剧烈搅拌并加热回流。5小时后，停止加热，并继续搅拌12小时。加入水，并将pH调节至l。除去溶剂，然后将得到的黑色固体用冷水(10mL)研磨并过滤，得到1.94g黑色粉末。LRESI负离子质谱w/z193(M-H')。实施例13苯并咪唑-2-疏代-5-甲酸戊酯fl5)向二胺(500mg,3.28mmol)在无水1-戊醇(50mL)中的混合物中加入硫脲(300mg，3.94mmo1)。将该混合物回流6小时，然后冷却，过滤得到黑色固体(471mg，74%)。用1MHC1和水洗涂固体。然后将干燥的固体(200mg)悬浮在无水1-戊醇(25mL)中，并加入DowexlT树脂(200mg)。回流该混合物42小时。将反应混合物冷却并过滤，浓缩滤液，得到题述化合物，呈黑色胶状物(193mg，总收率52%).，HNMR(CDC13):58.41(s,1H,ArH),8.03(d,1H,ArH),7.82(d1H,ArH),4.30仏2H,-OC%CH2CH2CH2CH3),1.75(m,1H,-OCHjCftCHaCHzCHs),1.38(m,4H,,-OCH2CH2Of;CJ2CH3),0.89(叫3H，，>00120120120!20^);LRMS卿:m/z265[M+lf];C"Hi6N2O2S:264.34实施例14苯并咪唑-2-酮-5-甲酸-D.4.5-三(乙酰氣基)-6-ff乙酰氯基)甲基四氢-2H-吡喃-2-基l酯H6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>向所述酸(128mg，0.72mmol)的无水吡啶(20mL)溶液中加入Ag2C03(265mg,0.96mmol)和分子筛(4A，2,7g),在氮气保护下，室温搅拌该混合物30分钟，将四-O-乙酰基-吡喃型葡萄糖基溴(IOOmg，0.24mmol)加至该反应混合物中，并室温下搅拌过夜。通过celite硅藻土过滤该混合物，并浓缩滤液，得到琥珀色胶状物。将该胶状物溶于氯仿(5mL)，并用乙醚研磨，得到题述化合物，呈白色固体(19mg，15%),NMR(CDCl3):S8.70,8.60(2xbs,2x1H,2xNH),7.80(d1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.10(s，1H,ArH),5.92(d1H，H-l,3.8Hz)，5.36(m,2H,H-3+H-2),5.23(ra,1HH4),4.33(dd,1H,H>6，/鲫11.7Hz,/咏4.6Hz),4.15(d,1HH'6,,11.8Hz),3.96(恥1H,H-5),2.07,2,05,2,0,1.59(4xs,4x3H,4xOAc);LRMS(ESI):526[M+NH4勺；CaH24NA2:508.43实施例155-溴-6-甲基苯并咪唑-2-酮(17)将按实施例1方法制备的6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(1.00g,6.76mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.30g，7.30mmol)和3-氯过苯甲酸(0.05g,0.29mmol)在四氯化碳(15ml)中的混合物加热回流4h。冷却至室温时，过滤该混合物，并将固体用甲醇重结晶，得到化合物(17),呈米色固体(0.80g)。此外，收集不溶于甲醇的固体，得到另一批化合物(17)(0.50g)，合并得到的固体(1.30g,850/。)。，HNMR(d6-DMSO):82.29(s3H,CH3),6.89(s,1H^ArH),7.06(s,1&AiH),10.59(s,1H,NH),10.67(s,1H,NH).13CNMR(d6-DMSO):S22.9(CH3),111.0<CH),112.0(CH),114.8(C),128.9(C),129.7(C),130.0(C),155.7(C).ESMS:w/z225.0(M").实施例165-羟基-6-甲基苯并咪唑-2-酮H8)(18)将产物(16)(0.30g,1.32mmol)在10%氢氧化钠(5ml)和乙醇(5ml)72中的溶液加热回流1.5h。冷却至室温后，真空除去乙醇并过滤该混合物，得到(18)产物，呈白色固体(0.20g,920/0)。JHNMR(d^-DMSO):S2.28(s,3H,CH3),6.88(s，1H，ArH),7.05(s,1H,ArH)，10.61(s，1H，NH)，10.66(s,1H,NH)。实施例175-十三烷基苯并咪唑-2-酮(19)将钠(0，05g，2.17mgatom)溶于乙醇(5ml)中，并加入6-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.20g,1.35mmol)，然后将该溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并将白色固体溶于四氬呋喃(5ml)和二甲亚砜(5ml)中，并加入l-溴十二烷(0.34g,1,36mrno1)，并在室温下搅拌所有反应物2h。将N，N-二甲基甲酰胺(5ml)加至混合物中，并再搅拌所有混合物2h。过滤该混合物并真空蒸发滤液，得到黄色剩余物。将该剩余物置于硅胶柱上并用12.5%己烷-乙酸乙酯层析純化，得到产物(19),呈黄色油状物。!HNMR(dc-DMS0)^0,84(t,3H,M,5Hz,CH3),U0(s,18H,9CH2),1.32-U7(m,2H,CH2),1.7冬1.79(m,2H,CH2),3.49(t2H,Hz,CH3),6.71-6.76(m,3H,3ArH)，0.45(bs,讽2NH).ESMS:w/;r317.3(M+l).实施例184.5.7-三溴-6-甲基笨并咪唑-2-酮(20)将6-曱基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.50g,3.38mmol)、乙酸钠(1.70g,20.48mmol)在乙酸(4ml)中的混合物在70。C下加热。IO分钟内，緩慢加入溴(1.60g，10.0mmol)的乙酸(5ml)溶液。然后将该混合物加热回流lh。冷却至室温后，将该黄色混合物倒入冰冷却的水(IOOml)中并过滤。固体用乙醇重结晶，得到(20)产物，呈米色固体(0.76&58%)。NMR(dfi-DMSO):52.56(s,3H,CH3)，11.33(s,2H,2NH).WCNMR(d6-DMS0):30.8(CH3)，102.7(Q,103.4(0,117.0(C),1292(CBr),129.3(CBr)，129.6(CBr),154,6(C).实施例194.5.6.7-四溴苯并咪唑-2-酮(21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>将2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸(0.3g,1.7mmol)、乙酸钠(0.83g，10.0mmol)在乙酸(3ml)中的混合物在70°C下加热。10分钟内，緩慢加入溴(0.80g，5,0mmol)的乙酸(3ml)溶液，然后将该混合物加热回流lh。冷却至室温时，将该黄色混合物倒入冰冷却的水(100ml)中并过滤。该固体用乙醇重结晶，得到(21)产物，呈金黄色样固体(0.25g，330/0)。NMR(d6-DMS0):511.59(s，1H，COOH)。ESMS:w々444.8(25%)(M-l)，446.9(70%),448.9(100%)，450.9(70%),452.9(15%)。实施例205-甲基-6-硝基苯并咪唑-2-酮(22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(22)冰浴中，搅拌6-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.30g,2.03mmol)在69%确酸(5ml)中的混合物2h。将该黄色混合物过滤并用水洗涤，得到(22)产物，呈浅黄色固体(0.39g,99.7%)。>HNMR(d6-DMSO):S2.53(s,3H,CH3),6.94(s，1H，ArH),7.57(s，1H,ArH)，10.96(s，1H，NH),11.20(s，1H，NH)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将(22)产物(0.25g,1.30謹ol)和10%披他碳(0.05g)在乙醇(15ml)中的混合物常压氩化4h。通过Celite硅藻土过滤出催化剂，并真空除去溶剂，得到(23)产物，呈白色固体。'HNMR(do-DMSO):S2.01(s,3H,CH3),"0(s，2H,NH2),6.29(s,1H,ArH),6.50(s,1H，ArH),9.96(s，1H,NH),10.08(s,1H,NH).ESMS:m/z164.0(M+l).实施例22N-(6-曱基苯并咪唑-5-基V2-嘧啶-2-基-硫基V乙酰胺(24)(24)将(2-嘧咬基疏基)乙酸(0.14g,0.82mmol)和1,1'-羰基二咪唑(0.24g,1.48mmol)在二嗯烷(5ml)中的溶液加热回流lh。冷却该溶液，加入(23)产物(0.10g,0.61mmol),并将该混合物加热回流2h。当冷却至室温时，过滤该混合物并真空蒸发滤液。将剩余物溶于10%氢氧化钾(20ml)中并过滤混合物，得到深棕色固体。该深棕色固体用乙睛重结晶，得到(24)产物，呈棕色固体。HNMR(d6-DMSO):&2.20(s,3H,CH3)，3.29(s,2H,CH2)，6.71(s，1H,ArH)，7.30(s，1H,ArH),7.93(s,1H,ArH)，8.56-8.65(m,2H，2ArH),10.33(s，1H,NH),10.35(s，1H,NH)。ESMS:附々314.2(M-l)。76将2-氧代-2，3-二氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸(0.20g,1.12mmol)的氯化亚砜(5ml)溶液加热回流30分钟。真空除掉过量的氯化亚砜并将剩余物溶于吡"定(5ml)中。加入1-戊硫醇(0.23g，2.21mmol)并将所有反应物回流2h,当冷却至室温时，过滤该混合物并真空蒸发滤液。将剩余物溶于10%氢氧化钾中并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到(25)产物，呈白色固体。,HNMR(d6-DMS0):60.86(t,JH5.9Hz,CH3),131(m,4H,2CH2)，1.60(m,2H,CH2),2.99(t,2H,>7.2Hz,CH2),7.00(d,1H,>8.1Hz,ArH),7.40(s,1H，H4),7.61(s,1H,风4Hz,ArH).实施例245-(苯并咪唑-2(3HV酮-6-基V5-氯代戊酸(26)oo(26)按Kosyakovskaya(17)方法。向戊二酸酐(3.42g，30mmol)和苯并咪唑-2(3H)-酮(4.02g,30mmol)在四氯乙烷(100ml)中的悬浮液中少量分次加入刚开启容器内的氯化铝(14.0g，105mmol)。将该混合物在120'C加热105分钟，然后冷77却至室温，并倒入水(75g)和浓盐酸(20ml)的混合物中。将该悬浮液搅拌过夜以搅碎形成的固体，减压下，将四氯乙烷从其与水的混合物中共沸蒸馏出，剩下棕色固体悬浮在水相中。将固体过滤出，并依次用稀盐酸和水洗涤。将该固体加至沸騰的碳酸钠水溶液(5。/。w/v，150ml)中并过滤溶液。将脱色碳加至冷却的滤液中，然后煮沸5分钟。过滤除掉碳，用浓盐酸处理滤液直至该溶液的pH为4,将沉淀出的固体搅拌过夜，过滤并在50'C/20mmHg下、在真空干燥箱中干燥至恒重(1.6g，棕色固体)。NMR表明仍然存在一些原料。按Kosyakovskaya的方法，取固体的一部分用乙酸重结晶，没有得到任何回收产物。将棕色固体的一部分(300mg)溶于碳酸氢钠水溶液(5。/。w/v,10mJ)中并过滤除去不溶物质。用浓盐酸酸化滤液，将形成的沉淀物过滤并在泵抽真空下干燥(30mg)。/w々(EI)实测值248.0799，理论值248.0797(Q2Hi2N204)248.0797;'H-NMR(200MHz,d6-DMS0)S11.05(brs，1H),10.89(brs,1H),7.66(dd,1H),7.47(d,1H)，7.00(d，1H)，3.00(t，2H),2.29(t，2H),1.81(p,2H)。实施例252(3HV苯并咪唑酮-5-fN-戊基)磺酰胺f27)(27)将氯磺酸(5m)冷却至-5'C并在搅拌下滴加2(3H)-苯并咪唑酮(1g)。撤掉冷浴并将反应物升温至室温反应30分钟>接着在95'C下再加热30分钟，冷却至室温后，将2ml反应溶液加至正戊胺(IOml)/水(20g)中。出现沉淀，将该悬浮液放置过夜。过滤然后用水充分洗潦，得到760mg银灰色板状物。取少量用甲醇重结晶，得到题迷化合物，为几乎无色的结晶。Mp316-318C;wi(EI)实测值283.0992,理论值(CuHnNsOsS)283.0991;，H-nmr(500MHzd6-DMSO)S11.01(bs,2H),7.38(ddIH),7.34(bt,IH)，7,28(d,IH)、7.04(4,IH),2.64(in,2H),1.35-1,29(叫2H),U7-U4(叫线0.78(t,3H);l3C-nmr(125.8MHzd6-DMSO)8155.35，132.83,132.35,129.63,119,91，108.13,106.59,42.47,28,53,28,21,21,61，13.76,实施例262(3H)-苯并咪唑酮-5-磺酸戊酯(78)(28)同样，用正戊醇代替正戊胺将实施例25的反应混合物样品猝灭。使用甲醇层析純化，导致该样品部分分解，回收题迷化合物，呈无色固体(2.1mg);加々(EI)实測必84.0S29,理论值(C:i2H，6N204S)284.0831;,H-nmr(200MHz,de-DMSO)8H.03(bs,2H),7.38(dd,IH),7.29(d,IH),7.06(d,IH),2.65(m,2H)，1.4(MJ2(m，2H),(叫4H),0.78(t3H);"C-咖(50.3MH2,d6-DMSO)15527,132.75,132.27,129.56,119.856,108.07,106.53,70.88,70.82,42.41,28.46,28.14,21.54,13.70.79实施例274-j^-3-确基笨甲亚氨酸(benzenecarboximidoate)乙酯(29)根据Pinner反应进行从腈到脒的合成(18)。将4-氨基苄睛(0.5g，3.1mmol)溶于30ml无水乙醇中，并在冰/水浴中冷却。通入干燥HC1使溶液饱和并保持2CTC的最高温度。饱和1h后，溶液在室温下搅拌过夜。将得到的沉淀物收集并过滤，得到题述产物0.55g(86。/。)，呈黄色粉末，该产物純度足可用于以下反应而无需进一步純化。NMR(DMSO)51.46(tJ6.9他,3H,CH3),4.59(q,J6.9他,2H,OCH!)，7.17(d,J9.3Hz,1H,Ar-H),8.09(dd,J2.1,9.0Hz1H,Ar-H)8.81(d^J2.1Hz,1&Ar-H).实施例284-氨基-3-硝基-(N-丁基)苯甲亚氨酰胺fbenzenecarboximidamide)(30)将正丁胺(0.292g，4.0mmol)在使用前蒸馏，然后加至搅拌下的4-M-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯(0.7g,3,3mmol)在15ml无水乙醇中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌12h,然后在5(TC下再搅拌1h,过滤收集得到的深黄色沉淀物并用沸腾的乙醇重结晶，收率89%，为黄色棱晶物。NMR(DMSO)S0.92(tJ7,2Hz,CH3),138(m.2H,CH，)，1.59(m,2H,C私)，3.38(m,2H，NH-CH2)，7.6(d>J9.0Hzl汰Ar-H)，7.76(dd,J1.8,8.7Hz1H,Ar-H)8.49(d,J,2.1,IH,Ar-H),,n/z(+BSI,30V)237.3(MH*).(19)实施例293.4-二^A-fN-丁基)苯甲亚氨酰胺0)enzenecarboximinamine)(31)将4-iJ^-3-确基-(N-丁基)苯曱亚氨酰胺和0.125g10%Pd/C在100ml无水甲醇中的混合物在50psi压力下氢化约lh。将催化剂通过Celite硅藻土过滤出并用热曱醇洗涤。蒸发滤液，得到粘性剩余物，用无水乙醚研磨并真空千燥。该产物用沸腾的乙醇重结晶純化，得到题迷产物，呈紫色粉末0.56g(97%)mp150.4'C。，HNMRpMSO)50.92ftJ7.2Hz,3H,CH3)，1.38(迈，2H，CH2)，1.59(m,2H,CH!)，3,35(m,2H，NH-CH2),6.91(dJ8.4Hz,IH,Ar-H),7.32(dJ8.4IH,Ar-H)7.43(s,IH,Ar-H).(+ESI,30V)207.1(MH*).09)实施例302-氡代-2.3-二氢-lH-U-苯并咪唑-5-(N-丁基、甲亚氨酰胺(32、(32)氮气保护下，将尿素(0.15g,2.5n加ol)和3,4-二M-(N-丁基)苯甲亚氨酰胺(0.4g，1.9mmol)在10ml1-戊醇中的溶液剧烈搅拌并加热回流。2h后停止加热，并在冷却至室温时过滤该溶液。减压除去滤液，得到胶质油状物，用无水乙醚研磨并真空干燥，得到题述产物0.3g(66%),mpl68。C，呈粉红色粉末。(12)'HNMR(DMSO)50,92(t，J7.2取3HCB3),1.38(迈,2H,CH2)，1.59(nw2H，CH2),3.35(m,2H,:NH-CH2),7.11(d，Jf8.1Hz;1H,Ar-H),7.31(81H,Ar-H),7.37(d,J8.4取1H,Ar邻.(+ESI,30V)233.1(MH".实施例31(33)按照US4695648(Pharmacia)方法，将2-羟基苯乙酸转化为其甲基酯，然后通过同篇专利中给出的如下的Friedel-Craft改进方法转化成题述化合物。向2-羟基苯乙酸甲酯(1000mg,6.02mmol)的硝基苯(10ml)溶液中加入庚酰氯(900mg,6.02mmol),接着加入氯化铝(1.6g,12.0mmol，2当量)。将该溶液在60'C下加热18h，然后用水冷却，用盐酸(lM,50ml)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x50ml)萃取并浓缩。使用乙酸乙酯/石油溶剂油(20:80)为冼脱液，进行硅胶层析纯化，得到半固体状黄色剩余物。用二氯甲烷/石油溶剂油在-I5'C重结晶，得到题述化合物，呈淡黄色固体(129mg)。Mp64-67'C;m/z(EI)实测值246.1258，理论值((:15^803)246,1256;'H-rnnr(500MHzCDC13)87.93(d,1H),7.91(s,1H),7.13(d,1H),3.77(s,2H),2.卯(t,2H),1.69(p,2H),1.2(M.4C(叫6H),0.86(t,3H);"C-nmr(125.8MHz,CDC13)S198.79,173.10,157.82,133.48,129.85,124.69，123.47,110.46,38.40,32,53，31.54,28.91,24.26,22.42，13.94.实施例32:5-戊基苯并咪唑-2-酮(34)氮气保护下，向5-甲基-苯并咪唑-2-酮(50mg,3.378x104mol)的无水乙醇(5ml)溶液中逐滴加入新鲜制备的乙醇钠的乙醇溶液(1M，1.01x10-3摩尔当量)。氮气保护下，室温搅拌该混合物3h，然后减压除去乙醇。向该剩余物中加入无水DMSO(3ml)和l-溴丁烷(54p1,5.1xl0^mo1)，并在氮气保护下室温搅拌过夜，然后将该反应混合物用水猝灭，并用1M盐酸溶液中和，生成白色固体产物，该固体经过滤收集，并使用10%甲醇/氯仿、经制备型薄层层析(thinliquidchromatography)純化。83Rf-0.78ESMSw々205[(M+生物学试验#戎#>^好琳^浙定在生物测定中运用人皮肤成纤维细胞的MIF-依赖性激活来研究化合物的活性。Sampey等(20)已表明细胞因子白介素1(IL-1)对环氧合酶-2(C0X-2)表达的诱导依赖于MIF的存在，即可使用特殊的抗-MIF单克隆抗体来防止这种诱导。因此IL-l-诱导COX-2表达为MIF-依赖性事件(event)。将S112人皮肤成纤维细胞在RPMI/10o/o胎牛血清(FCS)中繁殖，试验前，将细胞以10S细胞/mL的浓度接种在RPMI/0.1。/。BSA中，持续18小时。用重组人IL-1(0.1ng/ml)处理细胞并用l-100Mm浓度的各种化合物处理。对照物只用重组人IL-1(0.1ng/ml)和溶媒(DMSO))处理。6小时后，收集细胞并经透化流式细胞仪测定细胞内COX-2蛋白。细胞用0.1%急普透化处理，随后用小鼠抗-人COX-2单克隆抗体标记，并将绵羊-抗-小鼠F(ab)2片断用荧光素(fluoroscein)异疏氛酸盐标记。使用流式细胞器测定细胞荧光。每次解读计数至少5000事件，每次重复进行两次，结果以减去阴性对照物-标记的细胞荧光后的平均荧光强度(MFI)表示。从IL-1-处理的细胞(对照)MFI中减去IL-1+化合物-处理的细胞MFI来确定每种化合物的作用，并以％抑制率表示。结果如下表1所示.在每种情况中，IL-l-诱导的COX-2表达的0/。抑制率用平均值、或平均值士SEM表示，其中结果得自多重试验。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>图1表示在试验3中观测到的化合物5的剂量反应曲线，其中加入化合物5的量为lym、lO)am、50pm和100Mm,并且按上述方法分析样品对IL-1诱导的COX-2表达的抑制。在糖皮质激素存在下，体外测定MIF拮抗作用。使用化合物5(50ym)(栏1)、地塞米松(10'9M)(栏2)或化合物5(50um)和地塞米松(l(T9M)的组合(栏3)重复进行上述分析IL-1诱导的COX-2表达的体外试验。结果如表2和图2所示。表2试验化合物%抑制率1化合物545.12地塞米松46.83化合物5+地塞米松73.6伴〃浙定肘/尸#祐浙，#发>#欢##/￡-/渗爭付E/WT裤磁必#多询按本文描迷的方法，使用0.1ng/ml重组人IL-1刺激在RPMI(无血清)培养基中培养的S112人皮肤成纤维细胞30分钟，并加入或不加入IO力M地塞米松或苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)(50mm),运用蛋白质印迹法，使用对磷酸化(激活)形式的ERK具特异性的mAb评价ERK的磷酸化(激活)。简而言之，经21号针反复吸出破坏细胞。在冰上培养IO分钟后，以3000rpm转速微量离心15分钟(4匸)，除去上清液，测定蛋白质浓度，并将溶胞产物在-80'C储存。将等量的细胞蛋白质通过10。/oSDS-聚丙烯酰胺电泳凝胶分部分离，然后转移至聚偏二氟乙烯膜上。按照制造商的操作规程，采用直接抗磷酸-p44/42(ERK)和所有p44/42的抗体进行免疫印迹。ERK激活的强度与得到印迹的大小和光密度(暗度)成正比。所有ERK印迹起荷栽对照的作用，这样在磷酸化ERK的变化表示磷酸化的变化而非所有ERK蛋白质的变化。86在这些试验中，测定了响应IL-1(泳道2)的ERK激活，与未处理的细胞(对照)(泳道l)比较。IL-1激活的ERK激活不是由苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯(化合物5)(IL-l+M!F-a)(泳道3)或地塞米+iK未显示)单独抑制，而是由苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊S旨(化合物5)和地塞米松的组合(IL-l+MIF-a+DEX)(泳道4)显著抑制。结果如图3所示。琳^浙定3//尸#戎伊^;力辜,糸义在鼠内毒素休克模型中研究化合物5的活性。以前表明该才莫型依赖于MIF(21)。给予可抑制MIF细胞因子或生物活性的物质预期将导致例如IL-1或IL-6的细胞因子血清水平的降低。腹膜内注射脂多糖(LPS)(15mg/kg)的盐水(400pL)溶液诱发内毒素血症(Endotoxaemia),经腹膜内注射LPS前24小时、12小时和1小时，单純用盐水溶液(对照)、盐水溶液和LPS、或LPS和剂量为15mg/kg体重的化合物5经腹膜内注射给予处理小鼠。1.5小时后，使小鼠吸入C02而人道处死，然后将颈部移位。从死亡前经心穿刺获得的血液中取得血清，用于经ELISA测定包括白介素1(IL-l)和白介素6(IL-6)在内的细胞因子。先前已表明IL-1和IL-6的生成依赖于MIF(22)。用标准盐水灌洗腹膜腔获得巨噬细胞，并置于24孔组织培养板中用RPMI710。/。FCS培养18小时。然后分析培养的腹膜巨噬细胞上清液中包括IL-6在内的细胞因子.也分析腹膜灌洗的上清液中包括IL-6在内的细胞因子。结果如表3和图4中提供。表3试验血清IL-6(ng/ml)培养的腹膜巨噬细胞IL-6(ng/ml)腹膜灌洗液IL-6(ng/ml)对照8.813.390单纯LPS261.053.4016.11LPS+化合物599.781.337.07图5显示得自小鼠的血清IL-1(ng/ml)的分析结果，其中LPS单独给予或与化合物5联合给予。在用化合物5处理的动物中观察到血清IL-1浓度的显著降低。在处于如上所述通过经腹膜内注射15mg/kgLPS诱发内毒素休克的动物中，在各种条件下测试化合物5的作用。在每例中，以15mg/kg的剂量经腹膜内注射给予化合物。不管经腹膜内注射(IP)给予还是经口管词法给予，在各种给药方案中，化合物5给予与IL-1、IL-6和TNF血清浓度下降均有关。这些数据表明式(I)化合物为体内MIF生物或细^^因子活性的活性抑制剂。表4响应LPS的血清细胞因子水平化合物5作用治疗方案*结果对照LPSLPS+cpd抑制作用IP注射15mg/kg-24,-6,-lh血清IL-l,1.5h23,5342.4939.82Y口服管饲法15mg/kg-24，-6,誦lh血清IL-1，1.5h103.747.1YIP注射15mg/kg-24,-6,-lh血清IL-l,6h786.6170.2YIP注射15mg/kg-24,-12,-lh血清IL-1,1.5h484.8283.8YIP注射15mg/kg-18h血清IL-l,1.5h301.5105.9Y口服管饲法15mg/kg-24h血清IL-l,1.5h23.53292.0152.6Y88<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>性的细胞标记为活细胞。结果以具有这些标签中的每一种的细胞百分率(％)表示。没有式(I)化合物诱导的细胞凋亡水平高于对照，而SNP诱导出高水平的细胞凋亡。化合物5的结果如图6所示。多个式(I)化合物的结果如图7所示。m/f潜戎伊^^脊/Z^/定.'r勿^承^j在自身免疫性疾病和慢性炎性疾病的发生过程中，T淋巴细胞响应的激活为关鍵事件。已知体外、体内的T淋巴细胞活化取决于生物活性的MIF的存在。例如，已表明给予直接抗MIF的特殊单克隆抗体，可抑制体外T细胞活化的发生和体内的皮肤迟发型超敏反应(22)(7)。在体外，化合物对MIF细胞因子和生物活性的抑制为T细胞活化的抑制，这个证椐作为这些化合物提供的MIF生物和功能的拮抗作用的支持将为本领域技术人员所理解。C57BL6/J雄性小鼠，7-10周大，经皮下注射溶于20juL盐水、用200ml弗氏完全佐剂(fca)乳化的200yg甲基化的牛血清白蛋白(mBSA)免疫。七(7)天后，通过皮下注射100ygmBSA的lOjuL盐水溶液和100pLFCA使小鼠获得加强免疫，再经七(7)天后，处死小鼠，并将无菌条件下收集的脾置于Hanks緩沖盐溶液(HBSS)中。在培养皿中，使用26号针和2mL注射器通过冲洗DMEM，制备单细胞悬浮液。将得到的细胞悬浮液离心5-7分钟，然后弃去上清液。在37'c水浴中，采用含有0.579%NH4C1、0.000037%EDTA和0.1%NaHC03的溶液溶解红细胞。然后将试管加满DMEM并离心5-7分钟。然后，将含有细胞的片状沉淀物以lxl06细胞/mL的浓度再悬浮在含5。/。胎牛血清(FCS)和0.05。/。2-巯基-乙醇的DMEM中，并以lx105细胞/孔的浓度置于96-孔塑料组织培养板中。加入测试物质(化合物或溶媒)并在37'C、5。/。C02培养箱中孵育1小时。随后以10-50yg/ml加入特异性刺激抗原mBSA并在37t;、5%(302培养箱中孵育30小时。然后以0.5juCi/孔的浓度加入氚标记的^-胸腺嘧啶脱氧核苷并再醉育18小时。在Packard细胞收集器上收获细胞，并将收获的物质加至750m1/管闪烁液中。在Wallace-发射计数器上读取闪烁计数。将311-胸腺嘧啶脱氧核苷结合至DNA上是一种测定细胞增殖的方法，并由此测定抗原-特异性T细胞活化。如图8所示，在50pg/ml的特异性敏化抗原mBSA存在下，T细胞增殖显著提高。以递增浓度加入化合物5，对抗原-特异性T细胞活化显示出剂量-依赖性和统计学意义的抑制作用。在图8中，*表示统计学意义的结果(*口<0.05,**p<0.01，***p<0.001)。使用Prism⑧软件计算与只用溶媒处理的细胞比较的抑制T细胞活化50。/。的浓度(EC5())。在其中用50Mg/mlmBSA刺激T细胞的试验中，化合物5的ECso为13,75yM。运用该试验还测试了更多化合物抑制抗原-特异性T细胞活化的能力，作为抑制MIF细胞因子或生物活性的标志。表5列出了该试验中各化合物的EC50，mBSA使用的浓度为50pg/ml或10mg/ml。表5化合物抑制T细胞活化inBSA50pg/mlmBSA〗0/tg/ml化合物EC50(mM)试验编号2712919.151262.31110.181287.3712.191199.3612.2511510.1219.4011710,7212.91113,7515.3023313,95124.77191<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>琳力,/定M/F潜戎谬,:发炎^/nAy/4付i^《;^^U^rDT坊如上所述，皮肤迟发型超敏反应(DTH)是一种T细胞活化的体内试验。已表明DTH反应依赖于生物活性的MIF的存在，如通过使用单克隆抗-MIF抗体抑制这些反应所显示的那样(22)。抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物可期望抑制体内DTH反应的发生，通过发生抗原-诱导的关节炎诱导小鼠DTH反应(参见下面)。C57BL6/J雄性小鼠，7-10周大，在0天，通过皮下注射用200yL弗氏完全佐剂(FCA)乳化的200Mg甲基化的BSA(mBSA)至胁皮肤内免疫。以15mg/kg体重的剂量每24小时1次，经腹膜内注射给予化合物5处理小鼠，七天后，经皮注射至尾底部使小鼠获得100mgmBSA和100plfca,再经14天后，将30jugmBSA的10pL灭菌盐水溶液经关节腔注射至左膝诱发关节炎，而右膝只注射无菌盐水。按以下方法诱导DTH反应在该试验结束前24小时，经皮注射50mgmBSA的20yL盐水溶液至一只后爪垫，测试这些小鼠。将相同体积的盐水注射至对侧爪垫作为对照。24小时后，使用测微计测量爪垫肺胀。以注射mBSA和盐水的爪垫之间的皮肤肿胀差异来记录DTH,并以爪垫厚度的变化(厶mm)表示。皮肤厚度的减少与对MIF生物或细胞因子活性的抑制作用一致。如图9所示，与用溶媒处理的小鼠相比，在用化合物5处理的小鼠中观察到统计学意义的皮趺DTH反应下降(p<0.05)。伴力浙定M/F潜戎伊席戎j^iit付^伊乂类风湿性关节炎是一种常见、严重、慢性影响滑膜关节的炎性疾病>其病因未知。类风湿性关节炎是一种最常见的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病，可视作其他少见的自身免疫性疾病和慢性炎性疾病的典型。在几种类风湿性关节炎动物模型中，通过其中单克隆抗-MIF抗体的MIF拮抗作用对疾病产生显著抑制作用的研究，已证实MIF为重要的递质(23)、(24)、(8)。在显示MIF为重要因素的类风湿性关节炎动物模型中包括鼠抗原-诱发的关节炎(8)。抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物可预期在体内抑制鼠抗原-诱发的关节炎的发展。在小鼠中用抗原-诱发关节炎。C57BL6/J雄性小鼠，7-10周大，在0天，皮下注射用200ml弗氏完全佐剂(fca)乳化的200yg甲基化的BSA(mBSA)至胁皮肤内免疫。以15mg/kg体重的剂量每24小时1次，经腹膜内注射给予化合物5处理小鼠。七天后，经皮注射至尾底部使小鼠获得100MgmBSA和100mLFCA。再经14天后，将30mgmBSA的10mL灭菌盐水溶液经关节腔注射至左膝诱发关节炎，而右膝只注射灭菌盐水。首次免疫后28天，组织学分析关节炎。将膝关节切开并固定在10%緩沖福尔马林溶液中7天。固定的组织用15。/o乙二胺四乙酸(EDTA)脱钙3周，脱水并埋入石蜡中。将膝关节的矢状切面(5Mm)用番红-0染色并用固绿/铁苏木精复染，组织切片通过4个参数从0至3计分,貨^^乂定义为包括血管掛结构在内的滑膜多细胞结构，^仏腔渗^鍵确定为分散或聚集在关节腔内的白细胞。我#7^#定义为番红-0染色的关节软骨损失(O-完全染色的软骨，3-完全没有染色的软骨)。谈定义为血管翳侵入软骨下骨组织的范围和深度。根据这4个参数的和可产生总分(最高为12)。用化合物5处理小鼠的结果如图IO所示。在图10a中，溶媒和化合物处理动物的总关节炎计分以图表示。可见总关节炎计分为统计学意义的降低(p-0.0024)。在图10b中，关节炎的各参数以图表示。可在用化合物5处理的动物中发现关节炎的所有单个参数的严重度呈现统计学意义的降低。在鼠抗原诱发的关节炎模型中还测试了式(I)的其他化合物。表6提供了化合物13的测试结果。化合物13也对鼠抗原诱发的关节炎的严重度产生抑制作用。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>琳^浙定3//尸#^《席.*弟糸r浙應承化由于MIF在T细胞活化中很重要，能抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物可预期对T细胞反应性产生抑制作用。体内给予该类化合物可预期对T细胞反应性产生影响，即便T细胞已切除不再暴露在所述化合物中，即T细胞在体内用MIF拮抗剂化合物处理后可离体研究。为测定离体抗原-特异性T细胞活化，将关节炎肢或脾的引流淋巴结从具有用鼠抗原诱发的关节炎的小鼠中切除，所迷关节炎如上用mBSA在首次免疫后第28天诱发产生，并在含有5。/。FCS和0.05%2-巯基乙醇的DMEM中制备单细胞悬浮液。在或没有mBSA(O.l，1.0，10Mg/mL)存在下，一式三份以1x105细胞/200ML的浓度在96-孔板中孵育48小时(37。C，5%C02)。在最后18小时中，通过测定力-胸腺嘧啶脱氧核苷结合测定T细胞增殖响应。将细胞收获并用Wallac1409液体闪烁计数器测定其放射性结合至DNA上。计算每三份培养物的平均值。每次试验包含至少3只单独的动物并且得到的结果以平均值士SEM(每次试验的动物组)表示。采用从溶媒-处理的动物细胞的力-胸腺嗜咬脱氧核苷结合中减去化合物-处理的动物细胞的^-胸腺嘧啶脱氧核苷结合的结果来计算T细胞增殖的抑制率％,图Ua图示体内用化合物5处理淋巴结T细胞对其离体响应mBSA的激活的作用。正如所见，同用溶^f某处理的小鼠的细胞相比，体内用化合物5处理的小鼠细胞(实心条)对mBSA显示出下降的增殖反应。典型地至少三次独立的试验，每次一式三份并且每份包括几只单独的动物。图lib图示体内用化合物5处理脾结T细胞对其离体响应mBSA激活的作用。正如所见，与用溶媒质处理的小鼠细胞相比，体内用化合物13处理的小鼠细胞(虛线条)对mBSA显示出下降的增殖反应，正如从表7所见，体内给予化合物13和化合物5，各自对离体脾T细胞增殖产生抑制作用。表7经体内用化合物处理后对离体脾T细胞活化的抑制化合物%抑制率[mBSA(pg/mL)试验编号1328%10130%103533%13伴/A浙定M/F潜祐#岸；^JNM/F译爭发炎4卑举浙^^J^f本领域技术人员熟知MIF能诱导包括源自类风湿性关节炎患者的细胞的多种类型细胞的增殖(25)。也已经证实单克隆抗-MIF抗体的MIF拮抗作用可在体外抑制细胞增殖，能够抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期抑制MIF的增殖作用。采用MIF-诱导人皮肤成纤维细胞增殖，经生物测定法研究化合物5的活性。将S112人皮肤成纤维细胞在RPMI/10。/。胎牛血清(FCS)中95繁殖。试验前，将细胞以10s细胞/mL的浓度接种在RPMI/0."/。BSA中，连续18小时.在O时间点，用RPMI/10。/()FCS替换培养基并进行预处理。使用重组人巨噬细胞移动抑制因子(MIF)50ng/ml和/或以与MIF浓度摩尔比为1-1000的化合物5处理细胞，在时间点30小时后，使用1MCi/孔的SH-胸腺嘧啶脱氧核苷脉沖(pulsed)作用于细胞。在试验开始后的48小时时间点，用半自动细胞收集器收获细胞。通过液体闪烁计数来测定放射性结合DNA，结果以SH-胸腺嗜夂脱氧核苷结合表示。图12图示化合物5(0.013mm)对用重组人MIF处理的Sl12细胞增殖的影响.观察到显著并有统计学意义的抑制结果。提供的数据在4个独立试验中具有代表性。在表8中，化合物5的抑制作用以与rhMIF-处理的细胞增殖比较的增殖的％抑制率来表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>举/,浙定M/F潜戎斧岸；一步/iT處^"效浙^ife^厉f付,i已知MIF是对例如细菌内毒素脂多糖(LPS)的毒素的先天免疫反应的参入者。如上所示，MIF拮抗剂可在体内抑制内毒素-诱导的巨噬细胞细胞因子的产生。能够抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期抑制响应LPS的巨噬细胞产生的细胞因子产生的激活。将2ml巯基乙酸经腹膜内注射至C57BL6/J雄性小鼠。五(5)天后，通过灌洗用3ml冷Hanks緩沖盐溶液麻醉的小鼠的腹膜，收集腹膜巨噬细胞。将几只小鼠的细胞混合，洗涤并再悬浮在用5。/。FCS补料的DMEM中。将细胞以lxl05细胞/孔的浓度置于96孔塑料组织培养板上。在37。C、5。/oCCb培养箱中，用化合物或溶々某处理细胞1小时。然后将细胞用LPS(10-100ngZml)或重组人千扰素-Y(10单位/mL)处理并孵育24小时。24小时后，仔细从各孔中移取50ML上清液并转移至ELISA板上，采用ELISA测定白介素(IL-l)或白介素(IL-6)。与只用溶媒处理的细胞相比，抑制LPS-或干扰素-y-诱导的细胞因子释》欠500/。的化合物浓度(ECso)采用Prism⑧软件计算。表9列出了该试验中测试的两个化合物的EC50。表9抑制鼠腹膜巨噬细胞细胞因子的产生.<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>举/A浙定M/F潜戎《席押賴度鍵^虔浙應一真必it斧放MIF能诱导或促进各种促炎和/或破坏性分子的表达和释放。在巨噬细胞的情况，除促进细胞因子释放外，MIF还能促进一氣化氮(NO)的释放(26)。能抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期抑制巨噬细胞激活NO产生。将2ml巯基乙酸酯经腹膜内注射至C57BL6/J雄性小鼠。五(5)天后，通过灌洗用3ml冷Hanks緩冲盐溶液麻醉的小鼠的腹膜，收集腹膜巨噬细胞。将几只小鼠的细胞混合，洗涤并再悬浮在用5。/。FCS补料的DMEM中。将细胞以lx105细胞/孔的浓度置于96孔塑料组织培养板上。在37'C、5。/。C02培养箱中，用化合物或溶^(某处理细胞1小时。然后将细胞用LPS(10ng/ml)或重组人干扰素-Y(10单位/mL)处理并孵育24小时。24小时后，仔细从各孔中移取50ML上清液并转移至ELISA板上。运用Greiss测定法测定培养物上清液中的亚硝酸盐浓度(27)。结果以与用溶媒-处理的细胞比较的用化合物-处理的细胞培养物上清液中的硝酸盐浓度的抑制率％表示。表10显示了该试验中测试的两个化合物的结果。在用化合物处理的细胞的上清液中观察到显著并有统计学意义的硝酸盐浓度降低。表10鼠腹膜巨噬细胞一氣化氮产生的抑制化合物浓度(PM)%硝酸盐浓度抑制率(以对照计算)P值1125fiM3.1+/-1.2%50jiM28.1+/-1.0%P<0.001,M65.5+/-0.8%PO.00125jiM11.1+/-1.3%PO.00119.7+/-1.6%PO細lOO(iM28.6+/-1.5%PO.001MfF潜戎^W:^浙人类^C湿遂^，义净4T成斧举勿颠賴已知MIF在与疾病状态有关的多种类型细胞的增殖中为刺激物或参与者。例如，对于本国居民的人类风湿性关节炎的滑膜损伤细胞，即成纤维-样滑膜细胞(FLS),就是这种情况。Lacey等(26)报道了重组MIF诱导FLS增殖，而且单克隆抗-MIF抗体能抑制另外的细胞因子白介素1(IL-1)诱导的FLS的增殖。能抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物将预期能抑制IL-l-诱导的人类风湿性关节炎FLS的增殖。成纤维-样滑膜细胞(FLS)得自经过关节置换手术的类风湿性关节炎(RA)患者的滑膜并按照Lacey等(26)的方法制备。将FLS采用酶消化法分离出并按前述方法培养在RPMI/10。/o胎牛血清(FCS)中'用2.4mg/mlDispase(II级，5U/mg)、1mg/ml胶原酶(II型)和DNase(I型)消化切碎的滑膜组织，得到单细胞悬浮液。在5%(302、37。'C湿润培养箱中，FLS在10cm培养板的以K)o/oFCS补料的RPMI中繁殖。超过第3代的细胞中，CD45-超过99%。使用第4代和第9代之间的细胞。所用的细胞来自4个单独的人RA供体的FLS。为确定化合物5对FLS增殖的影响，通过[3司胸腺嘧咬脱氧核苷结合测定DNA合成。将FLS以0.5x105细胞/孔的浓度《*妄种在24孔组织培养板的RPMI/10%FCS中过夜。同时通过将FLS培养在RPMI/0.1%牛血清白蛋白中24小时使细胞生长。用人重组EL-lB(O.lng/ml)和化合物5(50pM)或溶媒处理FLS54小时，接着用lnCi/mL力-胸腺嘧啶脱氣核苷脉沖处理细胞18小时，每次测定按说明使用一式两份或一式三份培养物。FLS使用Trypsin-EDTA分离，使用细胞收集器收获，并使用Wallac1409液体闪烁计数器测定放射性结合DNA。结果以对照(未处理)纟田胞增殖％表示，并计算四次实验的平均值±SEM,如表11所示，IL-1统计学显著地诱导人类风湿性关节炎FLS的增殖。溶媒对增殖无影响，但化合物5处理与对IL-1-诱导的FLS增殖的显著并有统计学意义地抑制有关。这些数据与为MIF细胞因子和生物活性抑制剂的化合物5相符.表11<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>参考文献(l)David，J，体外迟发型超敏反应其由淋巴细胞-抗原相互作用开j成6々无纟田胞物质介导。尸rocee力'"gso/f/ie7Va"o"a/v4cacfemyo/园，1966;56:72-77。(2)Weiser，WY，TemplePA,Witek-GianottiJS，RemoldHG，ClarkSC，DavisJR,分子克隆编码人巨噬细胞移动抑制因子的cDNA，尸roceed/力gso//4cacfew^o/SdewcejWS>1,1989;86:7522-7526。(3)LeechM，MetzCN，SmithM，WeedonH，HoldsworthSR，BucalaR,等。在类风湿性关节炎中的巨噬细胞移动抑制因子(MIF):促炎功能及糖皮质激素调节的证据。力W/n'to&朋ewwatow1999;42:薩-1608。(4)MorandEF，BucalaR，LeechM.巨噬细胞移动抑制因子(MIF):出现的一个类风湿性关节炎的治疗耙。/lr^ntoc&朋eww加'縮2003;48:291-299。(5)CalandraT，BernhagenJ，MetzCN，SpiegelLA,BacherM，DonnellyT,等。作为糖皮质激素-诱导的细胞因子产生调制器的MIF。淑wre簡；377:68-71。(6)DonnellySC,HaslettC，ReidPT,GrantIS,WallaceWAH，MetzCN,I.在急性呼吸窘迫综合征中的巨噬细胞移动抑制因子的调节作用。Wcm^eMe力'c/'"e1997;3:320-323。(7)BacherM，MetzCN，CalandraT,MayerK,ChesneyJ，LohoffM,等。巨噬细胞移动抑制因子在T-细胞活化中的重要调节作用。尸wceecZ/"gso/M^/owa//4cacfewyo/Sc/e/icej1996;3:7849-7854。(8)S加tosLL,HallP,MetzCN,BucalaR,Mor加dEF.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在鼠抗原-诱发的关节炎中的作用与糖皮质激素相互作用。C//w./画,/.2001;123:309-314。(9)LeechM,SantosLL，MetzC，HoldsworthSR,BucalaR，MorandEF.在大鼠佐剂关节炎中内源性糖皮质激素对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C2-2Q彿基)、(CR12R'2.)mC(0)[NHCH(R21)C(0)Ir-OH、(CR12R12.)mC(0)[NHCH(R21)C(0)r-OCH3、(CR12R12')mC(0)^]r、(CR,2R,2')mSQ-6烷基、C(-N)NHC卜6烷基；其中Ri2和R,2各自独立选自氢、c,-6烷基、(:2.6烯基、(:2.6炔基、卤素、OH、羟基Cw烷基、OC卜6烷基、C02H、C02d.3烷基、NH2、NHCw烷基、N(Cw烷基》、CN、N02、芳基或杂环基；1121为氨基酸的特征基团，m为0或l-20中的一个整数且r为1-5中的一个整数。7.权利要求1-6中任一项的用途，其中R3选自氢、卤素、CrC6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN02、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CF3或画(CH2)n-SH，其中n的定义同权利要求1。8.权利要求l-7中任一项的用途，其中R4选自氢、曱基、乙基、-CH2=CH2、-CH2CF3、氟基、H&或溴基，9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤和慢性或急性炎性疾病。10.权利要求1-8中任一项的用途，其中所迷疾病或病症选自风湿性疾病、脊推关节病、结晶性关节病、莱姆病、结締组织病、血管炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎、消化性溃疡、胃炎、食管炎、肝病、自身免疫性疾病、肺部疾病、原发性癌或转移性癌、动脉粥样硬化、下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍、脑功能障碍、角膜病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、白内障、葡萄膜炎、结节病、以变形血管发生为特征的疾病、子宫内膜功能性疾病、银屑病、内毒素(脓毒性)休克、外毒素(脓毒性)休克、感染性(純脓毒性)休克、其它感染并发症、盆腔炎、移植排斥、变应性疾病、过敏性鼻炎、骨病、异位性皮炎、UV(B)-诱发的皮肤细胞活化、痴疾并发症、糖尿病、疼痛、创伤或局部出血导致的炎症、睾九机能障碍和伤口愈合。11.权利要求1-8中任一项的用途，其中所迷疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、关节强硬性脊推炎、反应性关节炎、赖特尔综合征、痛风、假痛风、焦磷酸钾沉积病、系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肝硬变、肝炎、糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变、弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哞喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征、结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌和转移性癌、缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病、阿尔茨海默病、多发性硬化、糖尿病性视网膜病、分娩、子宫内膜异位、骨质疏松症、佩吉特病、晒伤和皮肤癌。12.权利要求l-ll中任一项的用途，所迷用途包括在制备所述药物中使用第二种治疗药物。13.权利要求12的用途，其中所述第二种治疗药物为糖皮质激素。14.糖皮质激素和权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可^:受的盐或前药在制备用于预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途，15.糖皮质激素和权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可^妄受的盐或前药在制备用于治疗哺乳动物类固醇耐药性疾病的药物中的用途。16.—种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的栽体、稀释剂或赋形剂。17.权利要求16的药用组合物，所述組合物还包含糖皮质激素。18.—种式(III)化合物或其药学上可接受的盐或前药其中X为-O-或-NH-;Y为-NH-;Z为-C(O)-;R101选自氢或Br;R啦选自C02R1()5、C(0)N(R1()7)2、C(-N)NHC卜6烷基、C(0)[NHCH(R咖)C(0)]q-OR,09、C(O)糖、NHC(0)(CH2)nS杂环基、0(0)5(:，.6烷基和S02NHCw。烷基；R朋选自氪、F、Cl、Br、C,-6烷基、NH2、N02、OH、CF3、C(0)d.3烷基或SH;Ru)4选自氢或溴基；Rios选自C2.2o烯基或(CH2)tOCi.3烷基；Rn)7各自独立选自氢、Cw。烷基、C2.2o烯基、(CH2)t芳基和(CH2)t杂环基；Rios为M酸的特征基团；R咖为氢、C，.3烷基；n为0或1-3中的一个整数，q为1-5中的一个整数；t为1-10中的一个整数；其中各烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。19.化合物苯并咪唑-2-酮-5-甲酸戊酯。全文摘要本发明涉及治疗分子及方法-1。本发明提供抑制巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括用本文定义的式(I)化合物与MIF接触。本发明也涉及治疗与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括单独或作为联合疗法的部分给予式(I)化合物。本发明也提供新的杂环化合物。文档编号C07C45/46GK101675927SQ200910173489公开日2010年3月24日申请日期2003年6月6日优先权日2002年6月7日发明者B·丹勒,E·F·莫兰德,M·N·伊斯坎德申请人:科蒂科股份有限公司