专利名称：：左氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法
技术领域：
：本发明属于
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，具体的说是一种左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法。
背景技术：
：氟喹诺酮类药物以高效、光谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星以及左旋氧氟沙星就是其中优秀代表药物。左旋氧氟沙星，英文名Leovfloxacin,分子式CI8H2()FN3041/2&0,其结构式如下左旋氧氟沙星合成，文献报道的路线主要有以下三种1、早期路线多为拆分法包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法(K,Sakano,AinaBiol.chem.:1987,5U265)，但是拆分法不适宜于工业化生产；2、由三氟硝基苯为起始原料制得。EP273399(1988),EP36841(1990);3、由四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星US4777253(1988).其中路线3由四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星是目前工业生产最常氧氟沙星，英文名Floxacin，分子式:d8H2()FN304,其结构式如下:用的方法。该方法合成路线如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>该路线中，当用D,L-氨基丙醇替换L-氨基丙醇与中间体(V)反应，用同样的路线可以合成氧氟沙星，合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)a)(XI)(XII)(II)在上述工艺路线中，因为原甲酸三乙酯单耗大，单价高，而且反应需要在大量醋酐存在下110-12(TC反应，因而该工艺路线生产左氧氟沙星和氧氟沙星时成本较高。为了克服这个困难，用DMFA(N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇)代替原甲酸三乙酯与(V)反应，可避免大量醋酐的耗用和原甲酸三乙酯的高单耗，明显降低生产成本(《喹诺酮类抗感染药物的合成与有关化学》，郭惠元，中国抗生素杂志，2000Vol.25No.5)，反应如下(V)(DMFA)(Xm)(XIII)D,L-氨基丙醇(X)(XI)(XII)(II)该路线中，当用L-氨基丙醇替换D，L-氨基丙醇与中间体(XIII)反应，用同样的路线可以合成左氧氟沙星。但是，中间体(V)与DMFA反应过程中，反应时间长，杂质生成较多，反应液中产物(XIII)的液相含量仅为76-80%。而且经过研究发现，反应温度降低至60'C时，反应速度明显降低，IO小时后，(V)仍然残留10%左右；而升高温度至8(TC以上时，反应速度增加，但是副反应也增加很快。
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的制备方法的基础上，本发明提供了一种式(VIII)化合物或式(XI)化合物的制备方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化剂存在下，使式(V)化合物与DMFA反应得式(XIII)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>所述酰化催化剂为醋酑、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、CaCl2或者过氧苯甲酸。在上述实施方案中，优选与式(V)化合物相比，催化剂的用量为0.01当量。在上述实施方案中，优选反应在50-55。C下进行，优选进行1.0-1.5小时。在上述实施方案中，优选反应结束时，XIII的时液相含量为90M。在本发明的另一方面，提供了一种新的左旋氧氟沙星或氧氟沙星的制备方法，其中包括，在催化量的酰化催化剂存在下，使式(V)化合物与DMFA反应得式(XIII)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>优选酰化催化剂为醋酐、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、CaCl2或者过氧苯甲酸等。在进一步的实施方案中，本发明提供了一种制备左旋氧氟沙星或者氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化剂存在下，使式(V)化合物与DMFA反应获得式(XIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>由式(xin)化合物与D,L-氨基丙醇反应制得式a)化合物，式U)化合物在KF存在下，环合而成式(XI)化合物，(XI)经酸催化水解而得(XII)化合物，该化合物与N-甲基哌嗪在DMSO中缩合而得到氧氟沙星(n):(XIII)D,L-氨基丙醇(X)(XI)(XII)(II)或者用L-氨基丙醇替换D，L-氨基丙醇与中间体(XIII)反应制得式(VII)化合物，式(VII)化合物在KF存在下，环合而成式(VIII)化合物，(VIII)经酸催化水解而得(IX)化合物，该化合物与N-甲基哌嗪在DMSO中縮合合成左氧氟沙星(I)(xni)L-氨基丙醇(vn)(vni)优选所述酰化催化剂为醋酐、DMAP、CaCl2或者过氧苯甲酸。在另一实施方案中，本发明涉及所述酰化催化剂在制备左旋氧氟沙星或者氧氟沙星中的应用。经研究发现，使用本发明所述的酰化催化剂之后，可降低反应温度，缩短反应时间，从而降低副反应的发生，提高缩合反应收率。使得式(VIII)(或(XI))的重量收率可达110%以式(VIII)(或(XI)的产品重量除以反应物(V)的投料量，比目前企业生产水平提高20%。具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例1式(VIII)化合物的制备(1)式(XIII)化合物的制备(V)(面FA)(XIII)150ml甲苯，50g(V)，27gDMFA，l.Og醋酐依次投入500ml三颈瓶，搅拌升温至52。C，计时保温。50-55'C保温90min后，加入200ml水搅拌3min，加入11适量盐酸，调节PH=5-6。分去水层，油层即为(XIII)的甲苯溶液(取样进行液相分析，化合物(XIII)的液相含量为90%)。无需分离，可直接用于下一步操作。(2)式(VII)化合物的制备(XIII)L-氨基丙醇(VII)上步(XIII)的甲苯溶液升温至35。C，搅拌滴入14gL-氨基丙醇，30min滴完。滴毕保温60min后，减压回收甲苯，保持温<90°〇，真空《.09MPa。至无甲苯流出时停止，残留物即为(vn)，为浅红色液体。(3)式(VIII)化合物的制备,COOC2H5(VII)(VIII)500ml三颈瓶中加入200mlDMF，45g无水KF，搅拌升温至回流。上步(VII)中加入50mlDMF溶解后，缓慢滴加至回流的DMF中120-150min滴完。滴加毕，回流保温150min。保温结束，减压回收DMF，保持温〈110'C，真空〈-.09MPa。至无DMF流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至40'C时过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤2次，再用150ml水洗涤1次即得(VIII)。湿品烘干得55g，重量收率为110%(以式(VIII)的产品重量除以反应物(V)的投料量)，白色固体，熔点为250-25612°C(文献数据熔点为250-26(TC)。在下表中给出了使用不同催化剂时，获得的化合物(XIII)的主峰液相浓度和进一步反应获得的化合物(VIII)的收率对比表-<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2、(IX)的制备(VIII)(IX)500ml三颈瓶中加入55g(VIII)、200ml冰乙酸，150ml水，9ml浓硫酸。搅拌升温至回流。待(VIII)溶解后回流保温180-200min。保温毕，减压回收冰乙酸，保持温度〈8(TC，真空《.09MPa。至无液体流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至30'C时过滤，滤饼用水充分洗涤至滤液中性，滤饼干燥即得(IX)。干品重量49g，重量收率89.1%(以式(IX)的产品重量除以反应物(Vm)的投料量)。沸点317-32(TC(文献值318-322'C)3、左氧氟沙星(I)的制备(IX)(I)500ml三颈瓶中加入49g(IX)，150mlDMSO，35mlN-甲基哌嗪，23ml三乙胺，搅拌升温至9(TC,保温反应60-90min。保温毕，减压回收DMSO，保持温度〈9(TC，真空《.098MPa,至无液体流出时，加入150ml水，150ml氯仿，加入少量氨水调节PI^7，搅拌升温溶解后加入lg活性炭。45'C时过滤，静置分层。分出氯仿层，水层用50ml氯仿萃取三次，合并氯仿层，浓縮至干后加入150ml酒精重结晶，湿品干燥得54g左氧氟沙星(1)。重量收率110.2%(以式(I)的产品重量除以反应物(IX)的投料量)。4、(X)的制备(XIII)D、L-氨基丙醇(X)(XIII)的甲苯溶液升温至35'C，搅拌滴入14gD、L-氨基丙醇，30min滴完。滴毕保温60min后，减压回收甲苯，保持温<90°<:，真空《.09MPa。至无甲苯流出时停止，残留物即为(X)。(XI)的制备■COOC2H5+KF.COOC2H5(X)(XI)500ml三颈瓶中加入200mlDMF，45g无水KF，搅拌升温至回流。上步(X)中加入50mlDMF溶解后，缓慢滴加至回流的DMF中120-150min滴完。滴加毕，回流保温150min。14保温结束，减压回收DMF，保持温〈110'C，真空《.09MPa。至无DMF流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至4(TC时过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤2次，再用150ml水洗涤1次即得(XI)。湿品烘干得54.8g，重量收率为109.6%(以式(XI)的产品重量除以反应物(V)的投料量)。6、(XII)的制备(XI)(XII)500ml三颈瓶中加入50g(XI)、200ml冰乙酸，50ml水，9ml浓硫酸。搅拌升温至回流。待(XIII)溶解后回流保温180-200min。保温毕，减压回收冰乙酸，保持温度〈80'C，真空《.09MPa。至无液体流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至30'C时过滤，滤饼用水充分洗涤至滤液中性，滤饼干燥即得(XII)。干品重量45g，重量收率90%(以式(XII)的产品重量除以反应物(XI)的投料量)。沸点318-321'C(文献值318-322°C)7、氧氧氟沙星(II)的制备(XII)(II)500ml三颈瓶中加入45g(XII),140mlDMSO，32mlN-甲基哌嗪，21ml三乙胺，搅拌升温至90'C，保温反应60-90min。保温毕，减压回收DMSO，保持温度<90匸，真空《.098MPa，至无液体流出时，加入150ml水，搅拌升温至60'C时滴入适量盐酸调PH-3，物料溶解，加入lg活性炭脱色后过滤，滤液用碱液调PH二7，析出白色固体，降温至20'C过滤得氧氟沙星。干燥得48g氧氟沙星(n)。重量收率106.7%(以式(II)的产品重量除以反应物(XII)的投料量)。1权利要求1、一种式(XIII)化合物的制备方法，所述方法包括在催化量的酰化催化剂存在下，使式(V)化合物与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFA)反应，2、根据权利要求1的制备方法，其中所述酰化催化剂为醋酐、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者过氧苯甲酸。3、根据权利要求1或者2的制备方法，所述反应在50-55'C下进行。4、一种制备氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化剂存在下，使式(V)化合物与DMFA反应获得式(Xm)化合物(V)(DMFA)(XIII)。5、根据权利要求4的制备方法，其中所述酰化催化剂为醋酐、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者过氧苯甲酸。6、根据权利要求5的方法，所述方法进一步包括使式(XIII)化合物与D,L-氨基丙醇反应制得式(X)化合物，使式(X)化合物在KF存在下，环合而成式(XI)化合物，(XI)经酸催化水解而得(XII)化合物，该化合物与N-甲基哌嗪在DMSO中縮合而得到氧氟沙星(II):(XIII)D，L-氨基丙醇(X)7、一种制备左旋氧氟沙星的方法，所述方法包括，在催化量的酰化催化剂存在下，使式(V)化合物与DMFA反应获得式(XIII)化合物(V)(DMFA)(XIII)。8、根据权利要求7的制备方法，其中所述酰化催化剂为醋酐、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、CaCl2或者过氧苯甲酸。9、根据权利要求8的方法，所述方法进一步包括使L-氨基丙醇与中间体(XIII)反应，制得式(VII)化合物，式(VII)化合物在KF存在下，环合而成式(VIII)化合物，(VIII)经酸催化水解而得(IX)化合物，该化合物与N-甲基哌嗪在DMSO中縮合合成左氧氟沙星(I)(xm)L-氨基丙醇(vn)(vni)全文摘要本发明涉及抗感染药物左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酸为原料的合成方法。其特征在于(2，3，4，5-四氟苯甲酰)乙酸乙酯与DMFA在一种酰化催化剂的存在下，于甲苯中50-55℃反应1.0-1.5小时后水洗、分去水层。油层30-35℃滴加L-氨基丙醇，置换反应1.5-2.0小时后，减压回收甲苯至干。油层中加入适量DMF稀释后滴入有无水氟化钾存在的回流的DMF中，回流反应6小时，回收DMF后加水离心，固体加酸水水解制得左氟羧酸；左氟羧酸与N-甲基哌嗪在DMSO中以三乙胺为缚酸剂于90-110℃反应后，精制可得左氟沙星。该工艺改进了(2，3，4，5-四氟苯甲酰)乙酸乙酯与DMFA的反应条件，降低了反应温度，减少了反应时间，使该反应中间体左氟酯反应收率提高20％。文档编号C07C227/00GK101519361SQ20091013133公开日2009年9月2日申请日期2009年4月15日优先权日2009年4月15日发明者刘晓光,伟吕,吕兰亭,周新建,李富志,李翠平,杨朱红,伟王,王志华,强陈申请人:河南天方药业股份有限公司