专利名称：一种头孢地嗪钠化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢地嗪钠化合物的合成方法，属于医药技术领 域。
背景技术：
头孢地嗪钠，其化学名称为(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲 氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲 基]-8-氧代-5_硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分 子式C2。H1HN6Na207S4，分子量628.64，结构式
头孢地嗪钠为半合成第三代头孢霉素，对革兰阳性菌、阴性菌均有 抗菌活性，对e内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。临 床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽 喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆 管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。
头孢地嗪钠是德国赫司特公司发明的，具有抗菌和免疫调节的双重 性，在临床上应用广泛。
目前，头孢地嗪钠主要由头孢地嗪酸制备，美国专利US5126445中公开了将头孢地嗪酸混悬于水中，滴加三乙胺溶解，向澄清溶液中滴 加异辛酸钠溶液析出头孢地嗪钠，所得产品颜色较深，需要进行精制，
影响产品质量；美国专利US4590267公开了将头孢地嗪酸用碳酸氢钠 溶解，滴加醇析出头孢地嗪钠，碳酸氢钠溶解时间较长，而且所得产 品中易包含未溶解的碳酸氢钠，影响了产品质量。
中国专利CN101239985A公开了将7-氨基头孢烷酸与2-巯基_4-甲基-5-噻唑乙酸在有机溶剂如乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯 和酸性催化剂如三氟化硼气体或三氟化硼络合物条件下反应，生成化 合物再和2-顺-甲氧亚氨基-2- (2-氨基噻唑-4-基)乙酸-1-羟基苯 并三氮唑活性酯在二氯甲烷和甲醇、乙醇或异丙醇的混合体系中加入 有机碱如三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、 吡啶或甲基吡啶反应，生成头孢地嗪酸；头孢地嗪酸再加入到二氯甲 烷/水、四氯化碳/水、乙酸乙酯/水、甲苯/水体系中，再加入异辛酸 钠或甲醇钠或醋酸钠等有机成盐剂，生成头孢地嗪钠。该方法中用到 大量的有机溶剂，而且回收率较低，成本较高，操作步骤多而复杂， 而且终产品纯度较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢地嗪钠化合物的合成方法，克服 了上述不足之处，操作简单，收率较高，产品纯度高。
本发明提供的头孢地嗪钠化合物的合成方法，技术方案如下 本发明提供了一种头孢地嗪钠化合物的合成方法，其包括由头孢地嗪酸生成头孢地嗪钠的步骤，其特征在于所述步骤中头孢地嗪酸与 乙酸钠反应得到头孢地嗪钠。
优选地，上述所述的方法，其特征在于将头孢地嗪酸、乙酸钠和 蒸馏水混合搅拌，加入活性炭吸附，过滤，滤液加入有机溶剂，析出 固体，过滤后，固体用有机溶剂洗涤，干燥，得头孢地嗪钠。
其中，作为优选方案，所述的方法中，头孢地嗪酸和乙酸钠的摩 尔比可以为l: 2。
上述所述的方法，其中所述有机溶剂，没有特别限制，例如可以 选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇中一种或一种以上，优选为乙醇。更 加优选地，所述有机溶剂不含水或者接近无水。例如，可以将有机溶 剂通过干燥剂处理后成为无水溶剂。
上述所述的方法，其中活性碳的加入主要是为了吸附除杂，其加 入量可为本领域常规活性碳吸附除杂加入量。没有特别限制，例如可
以为液体总体积的0. 1%-5%，常用加入量为0. 2%-3%，优选加入量为 0.5%-2%。
本发明上述所述的方法，其中还包括生成头孢地嗪酸的步骤，其 特征在于所述步骤中头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸反应 生成头孢地嗪酸。
头孢噻肟酸，即3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基]-乙酰胺基-3-头孢-4-羧酸，也是本领域中已知的抗生素 类物质，同时也是合成头孢类抗生素的中间体之一。
作为优选的，上述所述的方法，其特征在于头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在六氢吡啶水溶液中反应生成头孢地嗪酸。
进一步地，优选所述的方法，其特征在于将2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸加入到六氢吡啶水溶液中，然后加入头孢噻肟酸，搅拌至澄 清，加热升温，反应后冷却，用有机溶剂洗涤，分离水相，调节pH， 析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥，得头孢地嗪酸。
所述的方法，其中2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和头孢噻肟酸的 摩尔比可以为1:(0.8 1.2)，优选为l: 1。
所述的方法，其中2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和六氢吡啶的摩 尔比可以为1:(1 3)，优选为1: 2。
其中上述所述方法，其中所述的PH值，优选为1.8-2.2，更优 选pH值为2.0。可以选用有机酸或者无机酸调节，例如优选使用盐 酸、硫酸作为调节剂。更加优选分离水相，用1-5mol/L的盐酸溶液 调节pH值为1.8-2.2。
所述的方法，其中所述的有机溶剂，没有特别限制，例如可以选 自乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中-一种或 一种以上，优选为乙酸乙酯。
本发明提供的头孢地嗪钠化合物的合成方法，操作简单，成本低， 收率高，达到了80%，远远高于文献报道的50%，所得产品纯度较高， 达到99. 6%以上，也远远高于现有头孢地嗪钠的生产方法。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。 实施例1 头孢地秦酸的合成
将189克(lmol) 2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸加入到2L包含六氢 吡啶(2mol)的水溶液中，然后加入455克(lmol)头孢噻肟酸，继续搅 拌使溶液变清，将反应混合物加热升温到50-55°C，反应4小时，冷 却到室温，然后分别用500ml的乙酸乙酯洗涤两次，分离水相，用 2mol/L盐酸溶液调节pH=2，继续搅拌有固体析出，抽滤，用500ml 水洗涤，于45i:真空干燥，得头孢地嗪酸537.8克，收率92%。
实施例2 头孢地秦钠的合成
将头孢地嗪酸100克(0.18mol)和蒸馏水200ml，乙酸钠30克 (0.36mo1)混合搅拌，在溶液变清后，加入3克活性炭，继续搅拌 30分钟，然后过滤除去活性炭，溶液继续搅拌，同时缓慢加入2L乙 醇，析出固体，过滤，用300ml乙醇洗涤，于45。C真空干燥，得头 孢地嗪钠103. 7克，收率91.7%，纯度99. 7%。
元素分析理论值C:38. 2%， H:2. 8%， N:13. 4%， 0:17. 8%， S:20. 4%; 实验值C:38.0。/。， H:2.9%， N:13.4%， 0:17.9%， S:20.3%。
MS(m/z): 627 (M-1)， 606， 583， 561， 397， 378。
'H—丽R (DMS0—d6) S: 9.59 (1H， d)， 7.29 (2H， s) 6.75 (1H， s)， 5.62 (1H， m)， 5.02 (1H， d) 4.09， 4.64 (2H， m)， 3.85 (3H， s)， 3. 36 (4H， m)， 2. 18 (3H， s)。
't-NMR (DMS0-d6) 5: 172.5， 168.0， 164.4， 162.5， 159.4， 148.5，.5， 128.8， 115.9， 108.7， 61.4， 57.4， 55.5， 35.6， 26.4， 18.2， 14,6。
IR(KBr) (cm—'): 3310, 2841， 1767, 1669， 1590， 1534， 1382。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描 述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和 范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和 改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
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权利要求
1、一种头孢地嗪钠化合物的合成方法，其包括由头孢地嗪酸生成头孢地嗪钠的步骤，其特征在于所述步骤中头孢地嗪酸与乙酸钠反应得到头孢地嗪钠。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于将头孢地嗪酸、乙酸钠和蒸熘水混合搅拌，加入活性炭吸附，过滤，滤液加入有机溶 剂，析出固体，过滤后，固体用有机溶剂洗涤，干燥，得头孢地 嗪钠。
3、 根据权利要求l一2所述的方法，其特征在于头孢地嗪酸和乙酸钠的摩尔比为1: 2。
4、 根据权利要求l一3所述的方法，其特征在于所述有机溶剂可以 选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇中一种或一种以上，优选为乙 醇。
5、 根据权利要求l一4所述的方法，其中还包括生成头孢地嗪酸的 步骤，其特征在于所述步骤中头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻 唑乙酸反应生成头孢地嗪酸。
6、 根据权利要求5所述的方法，其特征在于头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在六氢吡啶水溶液中反应生成头孢地嗪酸。
7、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于将2-巯基-4-甲基-5-噻 唑乙酸加入到六氢吡啶水溶液中，然后加入头孢噻肟酸，搅拌至 澄清，加热升温，反应后冷却，用有机溶剂洗涤，分离水相，调 节pH，析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥，得头孢地嗪酸。
8、 根据权利要求5-7所述的方法，其中2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和头孢噻肟酸的摩尔比为1:(0.8 1.2)，优选为1: 1; 2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和六氢吡啶的摩尔比为1:(1 3)，优选为 1: 2。
9、 根据权利要求7所述的方法，其特征在于调节pH值为1. 8-2. 2， 优选pH值为2.0。
10、 根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂可以选 自乙醚、二氯甲烷、三氯甲垸、四氯甲垸、乙酸乙酯、乙腈中一 种或一种以上，优选为乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及一种头孢地嗪钠化合物及其合成方法，所述方法包括由头孢地嗪酸与乙酸钠反应得到头孢地嗪钠步骤。本发明方法还包括由头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在六氢吡啶水溶液中反应生成头孢地嗪酸的步骤。本发明头孢地嗪钠化合物的合成方法，操作简单，成本低，收率高，达到了80％，所得产品纯度较高，达到99.6％以上，取得令人惊喜技术效果。
文档编号C07D501/00GK101486720SQ20091011893
公开日2009年7月22日 申请日期2009年3月9日 优先权日2009年3月9日
发明者邓菊娟 申请人:邓菊娟