专利名称：3-链烯基头孢烯化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种在7 -氨基-3 - [(E/Z) -2- (4-曱基 噻唑-5 -基)乙烯基]-3 -头孢烯-4 -羧酸或其碱金属盐的 制造中，使Z体的含有率比E体提高的方法。
背景技术：
7-氨基-3- [2- (4-曱基噻唑-5-基)乙烯基]-3 -头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐是作为头孢菌素类抗生素的 制造中间体有用的物质。该化合物存在在3位的链烯基的立体结 构为Z配置和E配置的2种异构体。已知在将这2种异构体作为原 料制造头孢菌素类抗生素时，作为医药抗菌剂表现优异的抗菌 作用的是将Z体作为原料的头孢菌素类抗生素。因此，在由7-氨基-3 - [2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙烯基]-3 -头孢烯 -4 -羧酸或其碱金属盐合成头孢菌素类抗生素时，反应体系中 仅存在Z体而尽量不存在E体很重要。
从该观点出发，专利文献l中提出了使Z体与E体混合存 在的7-氨基-3_ [2- (4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3 -头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液，与高多孔聚合物、 活性炭作用，提高Z体的含有率。作为该方法中所使用的高多 孔聚合物，例示出丙烯酸系树脂、酚趁系树脂、苯乙烯系树脂。 另一方面，作为活性炭，使用氯化锌炭、水蒸气炭这样的普通 的活性炭。
根据前述文献中记载的方法，能得到Z体的含有率提高了 的7-氨基-3- [2- (4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4 -羧酸或其^威金属盐。但是，为了将该化合物作为头孢菌素类抗生素的制造中间体使用，期望进一步提高Z体的含有率。
专利文献l: JP2005 _ 343854A
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的目的在于，提供可克服前述现有技术所具 有的各种缺点的、7-氨基-3- [2- (4-甲基噻唑-5-基) 乙烯基]-3 -头孢烯-4 -羧酸或其石威金属盐的制造方法。
用于解决问题的方法
技术领域：
本发明通过提供下式(2)所示的7-氨基-3- [(Z) -2 -(4 -甲基瘗唑-5 -基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或 其碱金属盐的含有率提高了的式(1 )所示的7 -氨基-3 -[(E/Z) -2- (4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯 -4-羧酸或其碱金属盐的制造方法，其特征在于，使下式(1) 所示的7 -氨基-3 - [ ( E/Z) - 2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙 烯基]-3 -头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液与活性炭 接触来进行处理，该活性炭根据JISK- 1474测定的碘吸附性能 为1200mg/g以上、亚甲基蓝吸附性能为250ml/g以上，从而实现 了前述目的。
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具体实施例方式
本发明的特征在于，使包含Z体和E体的前述式(1 )所示 的化合物或其碱盐与特定的活性炭作用，使该活性炭选择性地 吸附E体而将其除去，提高Z体的含有率。这里所谓的碱盐，是 指药理学上允许的碱盐。另外，以下的说明中，式(l)所示的 化合物及其碱金属盐总称为"链烯基头孢烯化合物"。
本发明中使用的链烯基头孢烯化合物由Z体与E体的混合 物组成。Z体和E体均为公知化合物。链烯基头孢烯化合物中的 Z体与E体的存在比例没有特别限制，该存在比例依赖于链烯基 头孢烯化合物的制造条件等。鉴于本发明的目的，期望Z体的 存在比例比E体的存在比例充分地高，通过使用本发明的方法， 可以简便且高收率地得到Z体。链烯基头孢烯化合物中的E体的 含有率在借助活性炭处理前的状态下一般为0.3 ~ 20%、特别是 2~ 12%。该含有率是基于后述实施例中使用的E体含有率的计 算式算出的值。
本发明中，使链烯基头孢烯化合物以水溶液的状态与活性 炭接触。为了将链烯基头孢烯化合物制成水溶液，例如用碱处 理链烯基头孢烯化合物，并制成对应的盐(例如碱金属盐)的 形态即可。作为石咸，可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等 碱金属氢氧化物；碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐；碳酸钠、碳酸 钾、碳酸锂等碱金属碳酸盐等。通过将包含这些碱的水溶液与链烯基头孢烯化合物混合，可将链烯基头孢烯化合物制成水溶液。
前述水溶液的p H是链烯基头孢烯化合物的盐不结晶化析 出的程度的高pH区域即可。
一般优选为7.1 ~ 9.0、特别是7.5~ 8.5的弱碱性区域。此外，前述水溶液所含的链烯基头孢烯化合 物的盐的浓度在本发明中并非是临界性的，该盐的晶体不析出 的程度的低浓度即可。
作为用于将链烯基头孢烯化合物制成水溶液的其它方法， 可列举用无才几酸处理该链烯基头孢烯化合物，并制成对应的无 机酸盐的形态的方法。作为无^L酸，可列举例如盐酸、 >琉酸、 硝酸等。通过将这些无机酸与链烯基头孢烯化合物混合，可得 到该化合物成为无才几酸盐的状态的水:容液。
前述的包含无机酸盐的水溶液的p H是该无机酸盐不沉淀 的程度的低pH区域即可。 一般优选为0.5 ~ 1.7、特别是0.8 ~ 1.4。
此外，前述的水溶液所含的无机酸盐的浓度在本发明中并非是 临界性的，该无机酸盐的晶体不沉淀的程度即可。
将前述的石咸金属盐与无机酸盐进行比较的话，优选使用无 机酸盐。该理由在于，可以在吸附除去E体的同时，将合成链 烯基头孢烯化合物时产生的副产物、即苯乙酸或其衍生物(这 在后面详述)吸附除去。无机酸盐中，特別是使用盐酸盐时， 可进一步提高Z体的纯度，故优选。
对于用于从链烯基头孢烯化合物中选择性地吸附除去E体 的活性炭，本发明人等进行了深入研究，查明了使用具有大的 微孔径的峰和'j 、的微孔径的峰的活性炭是有效的。进而本发明 人等进一步进行了研究，查明了具有这样的微孔径分布的活性 炭，根据JIS K- 1474测定的碘吸附性能以及同样根据JIS K-1474测定的亚甲基蓝吸附性能在特定的范围内。本发明中，通过使用这样的具有特定的碘吸附性能和亚甲基蓝吸附性能的活 性炭，可从链烯基头孢烯化合物中选择性地吸附除去E体。
关于上述的特定的碘吸附性能， -使用该值为1200mg/g以上 的活性炭。另外，由于工业上得到碘吸附性能超过1700mg/g、 且兼具以下所述的亚甲基蓝吸附性能的活性炭是极其困难的， 因此，本发明中使用的活性炭的碘吸附性能的上限为 1700mg/g。因此，碟吸附性能的范围优选为1200 ~ 1700mg/g， 进而优选为1400 ~ 1700mg/g。当然，由于》典吸附性能的值越高 越优选，因而使用具有超过1700mg/g的碘吸附性能的活性炭并 没有任何影响。
对于亚甲基蓝吸附性能，使用该值为250ml/g以上的活性 炭。另外，由于工业上得到亚甲基蓝吸附性能超过500ml/g、且 兼具上述的碘吸附性能的活性炭是极其困难的，因此，本发明 中使用的活性炭的亚曱基蓝吸附性能的上限为500ml/g。因此， 亚甲基蓝吸附性能的范围优选为250 ~ 500ml/g、进一步优选为 260 ~ 500ml/g。当然，由于亚甲基蓝吸附性能的值越高越好， 因而使用具有超过500ml/g的亚甲基蓝吸附性能的活性炭并没 有任何影响。
通常，水处理等中所使用的活性炭的各物性中，碘吸附性 能为1200mg/g以下，亚甲基蓝吸附性能为200ml/g以下(参照"活 性炭的应用技术"，主编立本英树、安部邦夫，发行所 TechnoSystems，Inc.，发行日2000年7月25日，第409页、第555 页)，因此本发明中使用的活性炭的这些物性值比通常的活性炭 的值高很多。这是由于分布有大的微孔和小的微孔。 一般而言， 殃吸附性能是小的微孔的分布指标(即，分子量小的化合物的 吸附性指标)，亚甲基蓝吸附性能是大的微孔的分布指标(即， 分子量大的化合物的吸附性指标)。作为满足上述碘吸附性能和亚甲基蓝吸附性能的活性炭， 可列举例如将椰子壳、煤、木质材等作为原料的水蒸气活化活 性炭。此时，通过适当控制活化的条件、适当控制造粒的条件， 以满足上述的物性值。另外，活性炭的形状可以为粉末、粒状 或纤维状，或者可以为成形体。作为满足上述物性值的活性炭，
还可使用市售品。作为这样的市售品，可列举例如可从Unitika Ltd.买到的活性炭即Unitika活性炭纤维ADALL A - 20 (商品 名)、可从Ajinomoto Fine - Techno Co., Inc.买到的活性炭即液 相用活性炭CL _ KP (商品名)等。
上述的活性炭与链烯基头孢烯化合物接触的方法没有特另'J 限制。例如可采用在链烯基头孢烯化合物的水溶液中添加上述 活性炭的方法、反之在上述活性炭中添加链烯基头孢烯化合物 的水溶液的方法。或者还可以采用将上述活性炭填充到柱中， 将链烯基头孢烯化合物的水溶液用泵等送到柱中，使其在柱内 通过，进而使其在柱内多次循环的方法；将过滤器等成形体中 含有活性炭的装置与链烯基头孢烯化合物的水溶液接触的方 法。活性炭的量与链烯基头孢烯化合物的量之比没有特别限制。 例如，从可使Z体的损失率少、且可有效除去E体和苯乙酸的观 点出发，优选相对于水溶液中所含的链烯基头孢烯化合物100 重量份，使10 300重量份、特别是50~ 200重量份活性炭与其 接触。
限制。例如接触时的温度可以为0 20。C。通过使接触时的温度 为该范围内，可使Z体的损失率少、且可有效除去E体和苯乙酸， 故优选。接触时间以接触时的温度在上述范围为条件，优选 0.5~3小时、特别优选1 2小时。使两者接触的期间，反应体 系可以为搅拌状态、或者也可以为静置状态。以上方法可以仅进行l次，或者也可以为了提高Z体的纯度 而重复进行2次以上的多次。
通过以上的#:作，从包含Z体和E体的^i烯基头孢烯化合物
中，E体被活性炭选择性地吸附除去，Z体的含有率提高。其后 将活性炭与处理液分离，在处理液中加入盐酸、硝酸、硫酸等 酸(用碱制成水溶性的情形)、或氢氧化钠等碱(用无机酸制成 水溶性的情形)将溶液的pH调整至3.8 4.8的弱酸性区域，使 式(2)所示的化合物的晶体沉淀。将所得晶体通过过滤或离心 分离而分离，通过水和甲醇等有机溶剂洗涤。将处理液的pH调 整至上述范围，在该范围的pH中使式(2 )所示的化合物析出， 从而可以以高纯度和高收率回收目标物。
还可以在通过上述的析出操作回收式(2 )所示的化合物之 前，进行下述操作，即，除去用活性炭处理的处理液中所含的 苯乙酸，进一步提高式(2)所示的化合物的纯度的操作。具体 地说，将活性炭与处理液分离，在处理液中加入酸(用石咸制成 水溶性的情形)或碱(用无机酸制成水溶性的情形)使溶液的 pH优选为2以下、进而优选为l以下，使用有机溶剂从该水溶液 中溶剂提取苯乙酸。通过反复多次溶剂提取，处理液中的苯乙 酸的浓度逐渐降低。
作为溶剂提取所使用的有机溶剂，可列举，(l)低级羧酸
的低级烷基酯类、(2)酮类、(3)醚类、(4)取代或未取代的 芳香族烃类、(5)卣代烃类、(6)脂肪族烃类、(7)环烷烃类。 这些有机溶剂可单独或组合2种以上使用。作为(l)低级羧酸 的低级烷基酯类，可列举甲酸甲酯、曱酸乙酯、曱酸丙酯、曱 酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲 酯、丙酸乙酯等。作为(2)酮类，可列举曱基丙基酮、曱基丁 基酮、曱基异丁基酮、二乙基酮等。作为(3)醚类，可列举二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二异丙醚、二丁基 醚、曱基溶纤剂、二甲氧基乙烷等。作为(4)取代或未取代的 芳香族烃类，可列举苯、曱苯、二甲苯、氯苯、茴香醚等。作
为(5)卣代烃类，可列举二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙 烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳等。作为(6)脂肪族烃类， 可列举戊烷、己烷、庚烷、辛烷等。作为(7)环烷烃类，可列 举环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。
通过多次进行以上的溶剂提取，可以使苯乙酸的含有率降 低至适合为8 %以下。该含有率是基于后述实施例中使用的苯乙 酸含有率的计算式算出的值。溶剂提耳又之后，在处理液中加入 碳酸氢钠等;威进4亍等电点沉淀，使晶体析出，回收晶体。
本发明中，作为起始物质使用的链烯基头孢烯化合物通过 如下得到例如将下式(3 )所示的7 -取代酰基氨基-3 - [ ( E/Z) -2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙烯基]-3 -头孢烯-4 -羧酸 的盐供于酶反应以进行7位酰胺键的脱保护反应而得到。该盐只 要为水溶性则其种类没有特别限制。作为水溶性的盐，可列举 例如碱金属盐、铵盐。
式中，R'表示千基或苯氧甲基。M表示一价的阳离子。 作为前述的酶反应的溶剂，从最大限度地发挥酶活性的观 点出发，优选使用水。酶反应的pH是对酶的活性产生影响的主 要因素。还取决于酶的种类，从该观点出发，优选pH维持在7.5 ~ 8.5。可使用各种4^水溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾等石咸金属氩氧化物；碳酸氬钠等碱金属碳酸氢盐；碳酸钠、碳酸钾等碱 金属碳酸盐等的水溶液来维持pH。酶反应的温度也是对酶的活 性产生影响的主要因素。从该观点出发，还取决于酶的种类， 优选将反应体系的温度维持在25 ~ 35°C 。反应时间在本发明中 不是临界性的。 一般是进行反应直至式(3 )所示的化合物从反 应体系消失即可。将前述的pH和温度的范围作为条件，反应时 间 一般可以为1 ~ 3小时。作为所使用的酶，可无特别限制地使用以往公知的青霉素 G酰基转移酶。可使用例如Boehringer Mannheim制造的青霉素 G酰胺酶PGA-150、 PGA- 300、 PGA - 450; Dalas Biotech Limited制造的青霉素G酰基转移酶；Roche Molecular Biochemicals制造的青霉素G酰胺酶；湖南福来才各生物技术有限 7>司的IPA - 750; Atlus Biologies Inc.制造的Syntha CLEC — PA等。酶的使用量还取决于其种类，相对于式(3 )所示的化合物 100重量Y分，优选为30 150重量^分、特別优选为50 ~ 100重量份。通过以上的酶反应，得到链烯基头孢烯化合物的盐。该酶 反应中，通过式(3)所示的化合物中的7位的酰胺保护基的脱 保护而生成作为副产物的苯乙酸或其衍生物(以下将这些总称 为"苯乙酸类")。该苯乙酸等对于本制造方法的目标物、即Z 体的含有率高的7 -氨基-3 - [ 2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙 烯基]-3 -头孢烯-4 -羧酸来说是杂质，因而有必要尽量排 除其存在。为了该目的，本发明人等进行了深入研究，意外地 发现，通过在强酸性区域使上述的活性炭与链烯基头孢烯化合 物接触，在利用该活性炭吸附除去E体的同时，苯乙酸类也被 吸附。从该观点出发，本发明的方法比现有^支术的方法优异。这样，本发明中适合的是将包含苯乙酸或其衍生物的链烯基头孢烯化合物作为原料使用，该苯乙酸或其衍生物是将式(3 ) 所示的化合物的盐供于酶反应以进行7位酰胺4建的脱保护反应 而生成的、该脱^f呆护反应的副产物。为了通过上述活性炭有效地除去苯乙酸类，优选将水溶液的pH设定为强酸性区域即0.5- 1.7、特别是0.8~1.4。从该7见点 出发，链烯基头孢烯化合物适合以其无机酸盐的形态存在于水 溶液中，并使水溶液处于强酸性区域。式(3 )所示的化合物可以通过7>知的方法合成。例如，通 过使下式(4 )所示的7 -取代酰基氨基-3 - [(E/Z) -2- (4 -曱基p塞唑-5 -基)乙烯基]-3 -头孢烯-4 -羧酸化合物进 行4位羧酸保护基的脱保护反应，可得到式(3 )所示的化合物。 作为脱保护反应，可釆用作为(3 -内酰胺化合物中的羧酸保护基 的脱保护反应而公知的各种方法。例如，可采用记载在JP61-263984A中的酚类中的脱保护反应。式中，W与前述定义相同，R"表示羧酸保护基。 式(4)中，作为R4斤表示的羧酸保护基，可列举例如可被 给电子基团取代的苄基、可被给电子基团取代的二苯曱基等。 作为给电子基团，可列举例如碳数l ~ 6的烷基；羟基、碳数1~ 6的烷氧基等。以上，基于本发明优选的实施方式对本发明进行说明，但 本发明并不受前述实施方式的限制，在本领域技术人员通常创 造能力的范围内的适当改变也属于本发明的范围。实施例以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明。但是，本 发明的范围并不受该实施例限制。在说明实施例和比较例之前，对所使用的分析方法进行说 明。分析中使用高效液相色谱仪(HPLC )。其具体如下。 柱Unison UK - C18、 3,、 250mm x 4.6mm -柱温度30°C-流动相(体积比)乙腈13%、 10mM庚石黄酸钠水溶液87。/0 流量0.8ml/min 斗全须'W皮长254nm 注入量IO^iL-Z体保留时间29.0~30.0分钟 .E体保留时间31.0~32.0分钟-E体含有率E体面积值/ ( Z体面积值+ E体面积值)x 100 ( %)笨乙酸的含量的分析方法如下。
柱SUPELCO ()DS HYPERSIL 5, 250x4.6mm '柱温度25°C-流动相(体积比)乙腈20%、 50mM石岸酸二氢钾800/0 流量1.0ml/min 才全观^皮长225nm 注入量10fiL.Z体+ E体保留时间2.5~3.5分钟 -苯乙酸保留时间8.5~9.5分钟 苯乙酸含有率计算式〔笨乙酸面积值/ (( Z + E )体面积值+苯乙酸面积值)〕x100 ( % )称取10.0g下式(5 )所示的化合物(E体的含有率3.5。/。)加 入到四口烧瓶中，加入6重量。/。碳酸氢钠水溶液240g,制成钠盐 的水溶液。在该水溶液中添加7.0g青霉素-G酰基转移酶(PGA —450、 Dalas Biotech Limited制造)。添力口液温25 ~ 30 °C的5% 碳酸钠水溶液，边将pH控制在7.7 8.5边进行2小时式(5)所 示化合物的钠盐的7位脱保护反应。反应结束后，溶液中含有以 E体含有率计含3.5。/。E体的下式(6)所示的化合物的钠盐7.0g。 此外，以苯乙酸含有率计包含苯乙酸16.6%。z体(2)第2工序接着第l工序，过滤掉酶，边将液温保持在20。C以下边添加 浓盐酸将pH调整至0.9。由此得到式(6)所示的化合物的盐酸 盐的水溶液。接着，在该水溶液中添加6.2g活性炭(UnitikaLtd. 制造的Unitika活性炭纤维ADALL A - 20 (商品名))，静置l小 时。该活性炭才艮才居JIS K - 1474测定的石典吸附性能为1580mg/g, 亚曱基蓝吸附性能为310ml/g。其后，过滤掉活性炭，在水溶液 中加入lN的氩氧化钠水溶液将pH调整至4.3,熟化1小时。通过 该熟化，析出式(1 )所示的化合物的晶体。过滤收集所析出的 晶体，用水和曱醇洗涤晶体，千燥。所得晶体的分析结果如下。
Z体收率92.0% E体含有率0.28%.苯乙酸含有率(过滤除去活性炭后)3.9% 'H — NMR (DjO/DC 1 ) ppm来自 TSP2. 52 (s、 3H、 CH3) 、 3. 56 3. 60 (d、 1 H、 S —CH (H)、 18. 3Hz) 、 3. 75 3. 78 (d、 1 H、 S—CH (H) 、 18. 6Hz)、 5. 25 5. 26 (d、 1H、 S — CH、 5. 2Hz) 、 5. 44 5. 45 (d、 1H、 N — CH、 5. 2Hz) 、 6. 78 (s、 2H、 CH = CH) 、 9. 78 (s、 1H、 S —CH = N) 实施例2在实施例l的第l工序中，使用式(5)所示的化合物中E体 的含有率为4.6%的物质，与实施例l同样操作进行第l工序。反 应结束后，溶液中含有以E体含有率计含4.6。/。E体的式(6)的 化合物的钠盐7.0g。此外，以苯乙酸含有率计包含苯乙酸16.7%。 其后，过滤除去酶，进行第2工序。第2工序中，边将液温保持 在20。C以下边添加浓盐酸将pH调整至0.9。由此得到式(6)所 示的化合物的盐酸盐的水溶液。4妄着，在该水溶液中添加5.6g活性炭(Ajinomoto Fine - Techno Co., Inc.(商品名))，搅拌l 小时。该活性炭的碘吸附性能为1620mg/g，亚曱基蓝吸附性能 为280ml/g。其后，过滤除去活性炭，在水溶液中添加IN的氢氧 化钠水溶液将pH调整至4.3,熟化1小时。通过该熟化，式(l) 所示的化合物的晶体析出。过滤收集所析出的晶体，用水和甲 醇洗涤晶体，干燥。除此以外与实施例1同样^操作。所得晶体的 分析结果如下。
Z体收率91.9%.E体含有率0.25% 苯乙酸含有率(过滤除去活性炭后)3.9% 实施例3实施例2的第1工序中，使用式(5)所示的化合物中E体的 含有率为3.5%的物质，与实施例2同样操作进行第l工序。反应 结束后，溶液中含有以E体含有率计含3.5。/oE体的式(6)的化 合物的钠盐7.0g。此外，以苯乙酸含有率计包含苯乙酸16.7%。 接着，在实施例2的第2工序中代替浓盐酸而使用15重量％硫酸。 除此以外与实施例2同样操作得到式(1 )所示的化合物的晶体。 除此以外与实施例2同样操作。所得晶体的分析结果如下。
Z体收率93.3% E体含有率0.15%.笨乙酸含有率(过滤除去活性炭后)4.1% 实施例4实施例2的第1工序中，使用式(5)所示的化合物中E体的 含有率为3.5%的物质，与实施例2同样操作进行第l工序。反应 结束后，溶液中含有以E体含有率计含3.5。/oE体的式(6)的化 合物的钠盐7.0g。此外，以苯乙酸含有率计包含苯乙酸16.7%。 该水溶液的pH为7.7 8.5之间。接着，在该水溶液中添加4.6g与实施例2中使用的活性炭同样的物质，边保持2(TC边搅拌1小 时。其后，过滤除去活性炭，在水溶液中加入3N的盐酸将pH 调整至4.3,熟化1小时。通过该熟化，式(l)所示的化合物的 晶体析出。过滤收集所析出的晶体，用水和甲醇洗涤晶体，干 燥。除此以外与实施例2同样操作。所得晶体的分析结果如下。 本实施例中，由于使活性炭发挥作用时的水溶液的pH在碱性区 域，因而苯乙酸的含有量比实施例2高。
Z体收率92.5%
.E体含有率0.20%
苯乙酸含有率(过滤除去活性炭后)17.0% 实施例5
实施例2的第l工序中，使用式(5 )所示的化合物中E体的 含有率为3.5%的物质，与实施例l同样才乘作进行第l工序。反应 结束后，溶液中含有以E体含有率计含3.5。/。E体的式(6)的化 合物的钠盐7.0g。此外，以苯乙酸含有率计包含苯乙酸16.8%。 接着，进行与实施例2的第2工序同样的操作。其中，活性炭的 使用量为4.6g。除此以外与实施例2同样操作得到式(1)所示 的化合物的晶体。所得晶体的分析结果如下。
-Z体收率93.7%
-E体含有率0.12%
笨乙酸含有率(过滤除去活性炭后)4.0% 比專交例1
进行与实施例l的第l工序同样的操作。反应结束后，溶液 中含有以E体含有率计含3.5。/。E体的式(6)的化合物的钠盐 6.9g。此外，以苯乙酸含有率计包含苯乙酸16.7%。接着，进行 与实施例1的第2工序同样的操作。其中，作为活性炭使用 Ajinomoto Fine — Techno Co., Inc.制造的CL — H (商品名)。该活性炭根据JIS K- 1474测定的碘吸附性能为980mg/g,亚曱基 蓝吸附性能为180ml/g。该活性炭的使用量为4.6g。除此以外与 实施例l同样操作得到式(1)所示的化合物的晶体。所得晶体 的分析结果如下。此外，苯乙酸含有量为6.2%。
-Z体收率94.2%
■ E体含有率3.0% 比库交例2
进行与实施例l的第l工序同样的操作。反应结束后，溶液 中含有以E体含有率计含3.5。/。E体的式(6)的化合物的钠盐 7.0g。此外，以苯乙酸含有率计包含苯乙酸16.7%。接着，进行 与实施例1的第2工序同样的操作。其中，作为活性炭使用 Ajinomoto Fine — Techno Co., Inc.制造的BA— WD (商品名)。 该活性炭根据JIS K- 1474测定的石典吸附性能为970mg/g，亚甲 基蓝吸附性能为180ml/g。该活性炭的使用量为4.6g。除此以外 与实施例l同样操作得到式(1)所示的化合物的晶体。所得晶 体的分析结果如下。此外，苯乙酸含有量为5.8%。
-Z体收率93.0%
E体含有率2.8%
从以上结果可知，通过根据本发明使用具有特定的碘吸附 性能和亚曱基蓝吸附性能的活性炭，可选择性地除去E体。此 外，还可除去苯乙酸。
工业上的可利用性
如以上详述那样，根据本发明，在7-氨基-3- [(E/Z) -2 - ( 4 -曱基噻唑-5 -基)乙烯基]-3 -头孢烯-4 -羧酸 或其碱金属盐的制造中，可以比以往还提高Z体相对于E体的含有率。
19
权利要求
1.一种式(1)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的制造方法，其提高了下式(2)所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的含有率，其特征在于，将下式(1)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液与活性炭接触来进行处理，该活性炭根据JIS K-1474测定的碘吸附性能为1200mg/g以上、亚甲基蓝吸附性能为250ml/g以上。
2. 根据权利要求l所述的制造方法，其将前述式(l)所示 的化合物用无机酸处理制成无机酸盐，使包含该无机酸盐的低 p H区域的前述水溶液与前述活性炭接触。
3. 根据权利要求2所述的制造方法，其中，前述无机酸为盐酸。
4. 根据权利要求l所述的制造方法，其使用包含苯乙酸或 其衍生物的前述式(1 )所示的化合物作为原料，所述苯乙酸或 其衍生物是将下式(3)所示的7-取代酰基氨基-3 - [(E/Z)- 2 - ( 4 -甲基噻唑-5 -基)乙烯基]_ 3 -头孢烯-4 -羧酸 的盐供于酶反应以进行7位酰胺键的脱保护反应而生成的该脱 保护反应的副产物，(3)式中，W表示卡基或苯氧甲基，M表示一价的阳离子。
5.根据权利要求l所述的制造方法，将用前述活性炭处理 后的处理液的pH调整至3.8 ~ 4.8，使式(2 )所示的化合物的晶体沉淀。
全文摘要
本发明提供3-链烯基头孢烯化合物的制造方法。将7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液与活性炭接触，其中该活性炭根据JIS K-1474测定的碘吸附性能为1200mg/g以上、亚甲基蓝吸附性能为250ml/g以上，从而提高7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的含有率。
文档编号C07D501/00GK101628915SQ20091011865
公开日2010年1月20日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年7月15日
发明者和久井淳, 川壁弘, 松本信夫 申请人:日本化学工业株式会社