专利名称：改进的赖氨匹林的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的赖氨匹林的制备方法。
背景技术：
赖氨匹林是阿司匹林(乙酰水杨酸)与赖氨酸的复盐，是一种新 的解热镇痛药物，该药品具有起效快、副作用小、疗效显著、无成瘾 性等优点，是小儿解热镇痛及癌症患者二、三级止痛的首选药物。卫
生部颁西药标准(二部第四册)中规定
赖氨匹林英文名LYSINE ACETYLSALICYLATE 分子式与分子量C15H22N206 326.36
赖氨匹林为DL-赖氨酸乙酰水杨酸盐。含乙酰水杨酸(C9Hs04) 应为54.10 ~ 56.30%;含赖氨酸(<:6; 14]^202)应为43.90 ~ 45.70%。
性状本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；遇湿、热均 不稳定。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿、无水乙醇 中几乎不溶。
检查酸度取本品0.90g，加水50mL溶解后，依法测定(中国药 典1990年版二部附录44页)，pH值应为4.5~6.5。 游离水杨酸取本品10mg，加醋酸溶液(0.4—IOO)稀释至50mL，立 即加新制的稀硫酸铁铵溶液〔取盐酸液(lmol/L)lmL，加硫酸铁铵指 示液2mL，加水至100mL〕lmL，摇勻,30秒钟内如显色，与对照液〔精 密称取水杨酸O.lg，加水溶解后，加冰醋酸lmL,摇勻，再加水使成 1000mL，摇勾。精密量取0.8mL，加醋酸溶液(0.4—IOO)至50mL，力口 稀硫酸铁铵溶液lmL，摇匀〕比较，不得更深(0.8%)。
现有的赖氨匹林制造方法多存在产品稳定性差的问题，易分解出 水扬酸，导致药品的刺激性和致敏性都增加。近年来人们对赖氨匹林产品质量的要求越来越高，特别是欧洲药典，对产品的质量指标要求 更严，如对产品的酸值、游离水扬酸、溶液的颜色、产品的晶型与流 动性等均有更高的要求。因此，我们对现有的赖氨匹林合成工艺进行 了改进，以提高赖氨匹林产品的质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的赖氨匹林的制备方法。 为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种改进的赖氨匹林的
制备方法，在15 25。C下向阿司匹林的醇溶液中加入质量百分浓度为 25~30%的DL-赖氨酸水溶液，使DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量在l: 1.3~1: 1.5之间，搅拌析晶5 15分钟，然后加入为阿司匹林质量的 3 4倍的析出醇，降温至1(TC以内，搅拌养晶0.5-1.5小时，过滤得 晶体，用适量无水乙醇洗涤晶体1 2次。
本发明的制备方法，其中所述阿司匹林的醇溶液为l倍量的阿司 匹林溶解于5倍量的无水乙醇中。
其中所述DL-赖氨酸水溶液的质量百分浓度优选为29.41%。 本发明的制备方法，其中所述DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量优 选为1: 1.4。
本发明的制备方法，其中所述析出醇为无水乙醇。 本发明的制备方法，还包括在用适量无水乙醇洗涤后，4(TC真空 干燥10 14小时，分装得成品。 上述技术方案具有如下优点
1、 本发明所得赖氨匹林产品质量均符合国家卫生部制定的标准；
2、 本发明通过改变反应物的配比，即增大反应物中阿司匹林的 量，使产品的酸值降至6.0以下；
3、 本发明通过改变物料的流加速度，使得该产品的晶体流动性 增强，缩短反应时间，使产品的晶型改善，产品的流动性更好，同时 也简化了搡作；
44、本发明通过降低整个体系的温度，使产品的外观及游离水扬
酸(降至0.20%以下)均得到改善，降低了药品的刺激性和致敏性。
具体实施例方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式
作进一步详细描述。 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 实施例l
a. 称取3kg阿司匹林加入反应釜中，然后加入15kg无水乙醇，搅拌 溶解，溶解温度3(TC;
b. 将上述阿司匹林乙醇溶液降温至15°C，快速加入(加入时间控制在 1分钟以内)已配制好的质量百分浓度为25%的DL-赖氨酸水溶液 9.23kg(DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量为1: 1.3)，此时体系温度升 至20。C左右；
c. 搅拌析晶约5分钟，期间保持低温，然后加入无水乙醇9kg;
d. 降温至l(TC以内，搅拌养晶l小时，过滤得晶体，适量无水乙醇洗 涤晶体1次；
e. 4(TC真空干燥晶体12小时，分装，即得产品4.5kg，收率约85%。
所得赖氨匹林产品按卫生部二部四册标准检验均符合规定，其中 酸值为5.95,游离水扬酸为0.20%,大大低于现有技术制得的产品中 的0.80%。 实施例2
a. 称取3kg阿司匹林加入反应釜中，然后加入14kg无水乙醇，搅拌 溶解，溶解温度28'C;
b. 将上述阿司匹林乙醇溶液降温至20°C，快速加入(加入时间控制在 3分钟以内)已配制好的质量百分浓度为30%的DL-赖氨酸水溶液 6.67kg(DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量为1: 1.5)，此时体系温度升 至25'C左右；
c. 搅拌析晶约10分钟，期间保持低温，然后加入无水乙醇10kg;
5d. 降温至l(TC以内，搅拌养晶0.5小时，过滤得晶体，适量无水乙醇 洗涤晶体2次；
e. 40。C真空干燥晶体12小时，分装，即得产品4.2kg，收率84%。
所得赖氨匹林产品按卫生部二部四册标准检验均符合规定，其中 酸值为5.85，游离水扬酸为0.18%，大大低于现有技术制得的产品中 的0.80%。 实施例3
a. 称取3kg阿司匹林加入反应釜中，然后加入15kg无水乙醇，搅拌 溶解，溶解温度29'C;
b. 将上述阿司匹林乙醇溶液降温至25°C ,快速加入(加入时间控制在 2分钟以内)已配制好的质量百分浓度为29.41%的DL-赖氨酸水溶液 7.29kg(DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量为k 1.4),此时体系温度升 至28t:左右；
c. 搅拌析晶约10分钟，期间保持低温，然后加入无水乙醇10kg;
d. 降温至l(TC以内，搅拌养晶1.5小时，过滤得晶体，适量无水乙醇 洗涤晶体2次；
e. 40。C真空干燥晶体12小时，分装，即得产品4.4kg,收率85%。
所得赖氨匹林产品按卫生部二部四册标准检验均符合规定，其中 酸值为5.80，游离水扬酸为0.16%,大大低于现有技术制得的产品中 的0.80%。
由以上实施例可以看出，本发明实施例通过改变反应物的配比， 即增大反应物中阿司匹林的量，使产品的酸值降至6.0以下，以及通 过降低整个体系的温度，使产品的外观及游离水扬酸(降至0.20%以 下)均得到改善，降低了药品的刺激性和致敏性。提高了赖氨匹林产 品的质量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以 做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1、一种改进的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，在15～25℃下向阿司匹林的醇溶液中加入质量百分浓度为25％～30％的DL-赖氨酸水溶液，使其中DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍的析出醇，降温至10℃以内，搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体，用适量无水乙醇洗涤晶体1～2次。
2、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阿司匹林 的醇溶液为l倍量的阿司匹林溶解于5倍量的无水乙醇中。
3、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述DL-赖氨 酸水溶液的质量百分浓度为29.41%。
4、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述DL-赖氨 酸质量与阿司匹林质量为1: 1.4。
5、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析出醇为 无水乙醇。
6、 如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，还包 括在用适量无水乙醇洗涤后，40。C真空干燥10 14小时，分装得成品。
7、 权利要求1-6任一项所述的制备方法制备得到的赖氨匹林， 其特征在于，所述赖氨匹林酸值为6以下，游离水扬酸为0.20%以下。
8、 包含权利要求7所述赖氨匹林的制剂。
全文摘要
本发明公开了一种改进的赖氨匹林的制备方法，在15～25℃下向阿司匹林的醇溶液中加入质量百分浓度为25～30％的DL-赖氨酸水溶液，使DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍的析出醇，降温至10℃以内，并搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体，用适量无水乙醇洗涤晶体1～2次。本发明通过改变反应物的配比，使产品的酸值降至6.0以下，通过改变物料的流加速度，使得该产品的晶体流动性增强，以及通过降低整个体系的温度，使产品的外观及游离水扬酸均得到改善，降低了药品的刺激性和致敏性。提高了赖氨匹林产品的质量。
文档编号C07C229/00GK101633624SQ20091009026
公开日2010年1月27日 申请日期2009年8月4日 优先权日2009年8月4日
发明者谨 张, 江立新, 辉 赵, 昀 陈, 陈文婕 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司