专利名称：一种沙坦侧链化合物的提纯方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及沙坦类降压药重要中间体沙坦侧链化合物 的提纯方法。
背景技术：
结构式I化合物(4'-溴甲基-2-取代联苯化合物)是制备沙坦类降压药重要 中间体沙坦侧链化合物，这种物质最早在EP0253310中有报道。通常，结构式I 化合物都是通过结构式II化合物溴化得到的，常用的溴化试剂有元素溴，元素 溴/氧化剂，溴代丁二酰亚胺，二溴海因等，代表专利有EP470794， EP0470795， US5621134， US2003/0233009， EP553879， US6177587，US2002/0095042。
Br Br\ ^Br
或
II
"NX
无论采取那种溴化剂，都存在过度溴化的问题，产物中会存在一定量的二溴 化合物(结构式III化合物)和未反应完成的零溴化合物(结构式II化合物)。 为了获得高纯度的目的产物(结构式I化合物)，需要将溴化合物和零溴化合物
分离出去。这方面纯化技术的报道，国外仅文献WO2008078340专门作了专题 讨论，提出采用酯类和醚类溶剂进行洗涤纯化获得高纯度的目的产物，重点推荐 C1一C4酯类溶剂。国内仍无相关文献或专利涉及。
本发明人经过试验研究，发现除上述溶剂外，酮类溶剂包括丙酮、丁酮、戊 酮、己酮等通过洗涤纯化方式，具有很好的纯化效果，并能获得纯度大于97.0% 的结构式I化合物。该类溶剂具有熔点相对高，安全性高，溶剂易于回收，产品
",N—c
、
r
NMN
N=N
"、NIH
c
II更稳定等优点。采用酮类溶剂不仅从经济角度，还是从环保的角度，都有积极的 意义。
本发明提供一种结构式I化合物(4'-溴甲基-2-取代联苯化合物)的纯化方 法，即在4'-甲基-2-取代联苯化合物通过溴化反应所得式1化合物固体粗品，悬 浮于适量的有机溶剂，采用保温搅拌洗涤然后冷却析晶，所得纯度大于97.0%的
扭口 广叫o
本发明的纯化方法，其中
有机溶剂选自C3-C6的酮，优选丁酮。
溶剂的量为反应粗品重量的1~5倍，优选1.5~2.5倍。
洗涤纯化温度在相应溶剂的沸点以内， 一般选取选30 8(TC,优选40 60'C。
洗涤纯化保温时间为l~12h，其中优选2 4h。
冷却析晶温度为0 30'C，优选10 15'C。
冷却析晶时间为l~6h，优选2 4h。
本发明的结构式I化合物的提纯方法，除用于沙坦侧链化合物反应粗品的直 接提纯外，还可用于制备高质量(纯度大于98.5%)的沙坦侧链结构式I化合物
鲜口 棺叩o
步骤是第一次酮类洗漆纯化后所得4'-甲基-2-取代联苯化合物进行第二次酮 类洗涤纯化，产品纯度大于98.5%。
本发明的提纯方法所使用的溶剂，对产物稳定性影响小，易于回收，具有经
发明内容
其中，R代表以下结构:济、环保优势。使用酮类进行沙坦测链化合物的提纯是有价值的、且可行的。
具体实施例方式
以下实例只是为了说明本发明，不应将其视为对本专利的限制 实施例l: 4'-溴甲基-2-氰基联苯粗品的合成
在2L三口瓶中，加入96.6g(0.50mol)4，-甲基-2-氰基联苯(OTBN)， 94g溴 代丁二酰亚胺，600ml 二氯甲垸，2.0g过氧化苯甲酰，升温回流10h，然后冷却 至室温，过滤后，二氯甲烷层分别用400ml5y。碳酸氢钠洗、水洗，浓縮蒸干，然 后处理得136g 4'-溴甲基-2-氰基联苯。(HPLC结果Br-OTBN 84.6%, Br2-OTBN9.0%， OTBN6.0%) 实施例2: 4'-溴甲基-2-氰基联苯的提纯
上述固体，悬浮于200ml 丁酮，升温至50 55'C，然后保温2h,接着逐渐 冷却至10 15'C，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得108.8g，总收率80%，所得 固体纯度大于98%。
采用上述方法进行二次提纯，纯度大于99%， 二次纯化收率大于93%。 实施例3: N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品的合成
在500ml三口瓶中，加入47.8 g (0.1 Omol) N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑，200ml 二氯甲烷，19g溴代丁二酰亚胺，lg过氧化苯甲酰，升温回流 5~6h，然后冷却至室温，过滤后，二氯甲烷层分别用100ml 5%碳酸氢钠洗、水 洗，浓縮蒸干，然后处理得55.0g N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑 粗品。(HPLC结果:BBTT82.3%， Br-BBTT 10.4%， BBTT-Br6.2%) 实施例4: N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的提纯
上述固体，悬浮于110ml丁酮中，升温至40 45'C，然后保温4h，接着逐渐 冷却至10 15。C，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得38.5g，总收率69. 1%，所 得固体纯度大于97. 0%。
采用上述方法进行二次提纯，纯度大于98.5%，两次纯化收率大于90%。 实施例5:
4'-溴甲基-2-氰基联苯、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品或 N-(叔丁基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品固体粗品，悬浮于200ml丙酮，
戊酮或己酮中，洗涤溶剂的量为反应粗品重量的1倍，洗涤纯化温度30'C,洗涤纯化保温时间为l小时，冷却析晶温度为0'C，冷却析晶时间为lh。 实施例6:
4'-溴甲基-2-氰基联苯、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品或 N-(叔丁基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品固体粗品，悬浮于200ml丙酮， 戊酮或己酮中，洗涤溶剂的量为反应粗品重量的5倍，洗涤纯化温度8(TC,洗涤 纯化保温时间为12小时，冷却析晶温度为3CTC，冷却析晶时间为6h。 实施例7:
4'-溴甲基-2-氰基联苯、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品或 N-(叔丁基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品固体粗品，悬浮于200ml丙酮，
戊酮或己酮中，
洗涤溶剂的量为反应粗品重量的1.5倍。 洗涤纯化温度40°C。 洗涤纯化保温时间为2小时。 冷却析晶温度为优选10°C。 冷却析晶时间为2h。 实施例8:
4'-溴甲基-2-氰基联苯、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品或 N-(叔丁基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑粗品固体粗品，悬浮于200ml丙酮，
戊酮或己酮中，
洗涤溶剂的量为反应粗品重量的12.5倍。 洗涤纯化温度6(TC。 洗涤纯化保温时间为4小时。 冷却析晶温度为优选15'C。 冷却析晶时间为4h。
权利要求
1、一种式I化合物的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤其中，R代表以下结构R＝-CN， id="icf0002" file="A2009100882140002C2.tif" wi="63" he="17" top= "89" left = "79" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>式I化合物通过溴化反应所得的固体粗品，悬浮于适量的有机溶剂，采用保温搅拌洗涤然后冷却析晶。
2. 根据权利要求l的方法，其特征在于，所述有机溶剂是C3-C6的酮，
3. 根据权利要求2的方法，其特征在于，所述有机溶剂是丁酮。
4. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，洗涤溶剂的量为反应粗品重量 的1~5倍，洗涤纯化温度30~80°C,洗涤纯化保温时间为1~12小时，冷却析晶 温度为0 30。C，冷却析晶时间为l~6h。
5. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，洗涤溶剂的量为反应粗品重量 的1.5~2.5倍。
6. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，洗漆纯化温度40~60°C。
7. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，洗涤纯化保温时间为2~4小时。
8. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，冷却析晶温度为优选10~15°C。
9. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，冷却析晶时间为2~4h。
10. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤是第一次酮类洗涤纯 化后所得4'-甲基-2-取代联苯化合物进行第二次酮类洗涤纯化，产品纯度大于 98.5%。
全文摘要
本发明涉及一种沙坦侧链化合物的提纯方法，具体为式I化合物的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤(式I)其中，R代表以下结构(见图)式I化合物通过溴化反应所得的固体粗品，悬浮于适量的有机溶剂，采用保温搅拌洗涤然后冷却析晶。
文档编号C07C253/00GK101585784SQ20091008821
公开日2009年11月25日 申请日期2009年7月13日 优先权日2009年7月13日
发明者刘沫毅, 李志强, 王文峰, 胡尧尧 申请人:北京赛科药业有限责任公司