专利名称：L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸化合物的合成的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇和L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸类化合物的合
成新方法。
背景技术：
L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇类化合物和1^3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸类化合物，是手性 合成海洋四氢异喹啉类生物碱的重要中间体。很多这类生物碱及其衍生物显示了高度的抗癌、抗菌等多种 活性，在化学、生物学、医学等研究领域一直备受关注，Ecteinascidin 743 [J. Org. Chem. 1990,55,4512], Safr細ycin A〖Chem. Ph歷.Bu.1985， 33，卯5], Cribrostatin IV [J. Nat. Prod. 2000, 63, 793]等均属于这类化 合物。其中Ecteinascidin 743率先已在欧美成为治疗多种肿瘤的极具潜力的抗癌新药使用(药品名 Trabectedin; Yondelis)。研究表明在抗肿瘤活性上，Ecteinascidin 743比目前临床上广泛使用的喜树碱、 紫杉醇、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素C、顺铂及依托泊甙等著名抗癌药物的作用活性高出1 3个数量 级，且具有独特的多重作用机制。
由于多数四氢异喹啉类生物碱天然含量极低，且来源缺乏，化学合成成为获得这类分子的主要手段。 而现有合成路线中存在的步骤长和成本高的问题，成为此类生物碱今后作为新药的主要制约。L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇(化合物一)，是目前最简短有效的一条Ecteinascidin 743全合成路线中的关键中 间体[J.Am.Chem.Soc.2006, 128,87]; L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸衍生物(化合物二)也是有效合 成光活性Cribrostatin IV等此类生物碱的重要片断[Angew. Chem. Int. Ed. 2007， 46, 3962]。因此这两类关键 中间体合成方法的优劣，与此类生物碱合成路线的长短和成本密切相关。
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化合物一 化合物二
<formula>formula see original document page 4</formula>2003年，Williams等在Tetrahedron Letters (2003, 44, 4635)上报道了一种L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基國
苯丙氨酸衍生物的合成方法，是通过手性嗪酮和苄溴的衍生物非对映选择性烷基化反应为关键步骤而制
得，其合成路线如反应式一
<image>image see original document page 5</image>
用这种方法制备多取代苯丙氨酸，步骤多路线长，其中一些试剂价格较贵，导致合成成本上升。且用 到一些无水无氧等较难操作的反应，使其不易于用于工业化生产。
随后，Zhu等报道了以iV-二苯甲基氨基乙酸叔丁酯对映选择性烷基化为关键反应，合成L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇[J. Org. Chem. 2005, 70, 4397]和L-iV-Alloc-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸 [Angew. Chem. Int. Ed. 2007， 46， 3962]的方法，其合成路线如反应式二<image>image see original document page 5</image>用这种方法制备L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇和L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸类化合物， 关键的不对称烷基化反应所用的试剂比较昂贵，且反应体系中固体多，低温下不易搅拌，特别是投料较多 时操作难度大，产物ee值容易下降。另外有些步骤在分离纯化上也比较麻烦。
2004年，Schmidt等在T^raAMrow丄饥(2004， 45, 3921)上首次以易得的天然手性源L-7V-Boc-酪氨酸 出发，经过L-W-Boc-3-甲酰基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸乙酯(化合物三)这个关键中间体，合成了L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸，其路线如反应式二
<formula>formula see original document page 6</formula>
反应式三
这个合成路线虽然具有原料便宜、路线较短等优点，但在化合物三的制备中，通过Riemer-Tiemann 反应引入甲酰基产率只有25% 30%,直接影响了整个合成过程的收率，并且5-甲基的引入使用了一些价 格昂贵的药品。另外通过Dakin氧化为关键步骤，将化合物三转化为L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸， 产率不是很理想(约50%)，有待提高。
可见目前制备L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸类化合物的方法还有较多不足，特别是从工业化 的角度出发。若能以廉价高效的方法得到L-3-甲酰基4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸类化合物，并用更优的条 件将其转化为L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸衍生物，对于促进四氢异喹啉类生物碱的发展前景十 分有益。
发明目的
本发明的目的是提供一种制备氨基保护的L-3-甲酰基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸甲酯(化合物六)的 方法，并将它更高效地转化为氨基保护的L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸，发展一条较以往更经济、 简洁、有效的L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸化合物合成方法。L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨 醇/酸类化合物主要用于合成具有很强抗癌活性的四氢异喹啉类生物碱，特别是脱掉氨基保护后得到的化合 物一，是高效合成Ecteinascidin 743的关键中间体。
发明内容
本发明以廉价的化合物四为原料，经化合物五，获得了合成氨基保护的1^-3-甲酰基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸甲酯(化合物六)的有效方法。并且用Baeyer-Villiger氧化代替Dakin氧化，将化合物六以更高 的产率转化为氨基保护的L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇(化合物七)和！^3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸(化合物八)，结构式及合成路线如下<formula>formula see original document page 7</formula>
化合物八
上面路线每个结构式中R的定义均相同，代表以下基团CrC16直链或支链烷氧羰基，CrC16直链
或支链烯烃氧羰基，c6-c16直链或支链芳烃氧羰基，eve"酰基，cvc14磺酰基；其中所述的每种基团中
可以有0-3个卤素(氟，氯，溴，碘)原子。 化合物五的制备
化合物五是通过对化合物四进行一锅法的羧基甲酯化和酚羟基甲醚化，进而对相应粗产物利用离子氢
化方法[Synthesis, 1974, 633]进行苄氧基还原得到的。化合物四中的R保护基优选Cbz。化合物四的甲酯化 和甲醚化条件优选乙腈或丙酮为溶剂，硫酸二甲酯、碳酸钾为试剂，反应温度-40 90'C，反应时间为1 8h。随后的还原条件优选二氯甲烷为溶剂，三乙基硅烷为负氢供体，三氟乙酸为质子酸，反应温度-40 90 'C，反应时间为4 20h。
原料(化合物四)可通过廉价的L-酪氨酸经氨基保护、羟甲基化两步转化高产率地获得，当R为苄氧 羰基(Cbz)时按已知文献[J. Labelled Cpd. Radiopharm.， 2000, 43， 623; J. Med. Chem., 1974， 17, 248]制备；R
为其它保护基时，均按与Cbz保护相似的策略获得。
化合物六的制备
化合物六是通过化合物五在路易斯酸存在下与二氯甲基甲醚反应，对其芳环的选择性甲酰化得到的。 化合物五中的R保护基优选Cbz。甲酰化条件优选二氯甲烷为溶剂，四氯化钛或四氯化锡为路易斯酸，反 应温度为-78 40'C，反应时间为0.5 5h。
由化合物六制备化合物七化合物七是通过对化合物六先进行芳醛的Baeyer-V川iger氧化，再还原酯键得到的。化合物六中的R 保护基优选Cbz。Baeyer-Villiger氧化条件优选二氯甲烷为溶剂，间氯过氧苯甲酸为氧化剂，反应温度为-20 60°C，反应时间为3 19h。还原条件优选THF-MeOH为溶齐U， LiBH4为还原剂，反应温度为-20 80'C， 反应时间为0.5 8h。
由化合物六制备化合物八
化合物八是通过对化合物六先进行芳醛的Baeyer-Villiger氧化，再水解酯基键得到的。化合物六中的 R保护基优选Cbz。 Baeyer-Villiger氧化条件优选二氯甲烷为溶剂，间氯过氧苯甲酸为氧化剂，反应温度为 -20 60°C，反应时间为3 19h。水解条件优选THF-MeOH-H20为溶剂，LiOH为碱，反应温度为-50 40 °C,反应时间为6 18h。
发明效果
本发明获得了氨基保护的L-3-甲酰基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸甲酯(化合物六)的高效制备方法， 并且在化合物六转化为氨基保护的L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇(化合物七)和L-3-羟基-4-甲氧基 國5-甲基-苯丙氨酸(化合物八)的过程中，改用Baeyer-Villiger氧化，有效地提高了产率。与已有方法相比， 这条以化合物四为原料，经化合物六合成氨基保护的L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸的新路线，具 有步骤简洁(共5步)、产率理想(R保护基为Cbz时，总收率约为70%)、所用试剂便宜且毒性低、条件 温和、操作简便、易于实现工业化等优点，有效地降低了成本和提高了效率，是制备1^-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸这类重耍化合物的一种好方法。
实施例l:化合物五(R基为Cbz),即L-iV-Cbz-3-甲基-4-甲氧基-苯丙氨酸甲酯的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1.62mmo1的L-iV-Cbz-3-轻甲基-酪氨酸(R基为Cbz的化合物四)，在氩气保 护下，加入6.5mL丙酮，产物溶解后加入4.85mmol碳酸钾、4.85mmo1硫酸二甲酯，在磁力搅拌下加热至 回流，回流温度60'C，回流条件下反应7h， TLC检测反应终点，反应完后，蒸去丙酮，加入适量水，乙 酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，蒸去溶剂，得浅黄色液体粗产物。在氩气保护下，往粗产物中加入 14mLCH2Cl2，然后加入5.55mmolEt3SiH和22.19mmolCF3COOH，室温条件下搅拌10h，反应完后，用稀 Na2C03溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，蒸去溶剂，得黄色油状粗产物，粗产品经色谱 柱分离得到化合物五(R基为Cbz),两步产率为92%; [a]D26 +49 (c 0.99， CHC13); IR(neat) v鹏:3355， 2956， 1724， 1506, 1446， 1392， 1255， 1009， 827, 753， 700cm—1; 画R (400MHz， CDC13): S(ppm) 7.25-7.37(5H， m), 5=6.87(2H, d)， 6.71(1H， d, J=8.1), 5.20(1H， d， J=8.0), 5.12(1H, d, J=12.3)， 5.07(1H， d, J=12.3)， 4.60(1H， m)， 3.79(3H， s), 3.72(3H， s), 3.02(2H， m), 2.16(3H, s); MS (ESI+) m/z: (M+Na)+ 380.1.
实施例2:化合物六(R基为Cbz)，即L-iV-Cbz-3-甲酰基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸甲酯的 制备
在25mL圆底烧瓶中加入1.362mmol的化合物五(R基为Cbz)，在氩气保护下，加入5mL CH2C12， 然后降温至-10'C，加入3.268mmolTiCU和1.634mmol Cl2CHOCH3，反应3h，反应完后将反应液倒入盛有 冰水的烧杯中，搅拌lh,用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，蒸去溶剂，得黄绿色液体粗产物，粗 品经过色谱柱分离后得化合物六(R基为Cbz)，产率89%; [a]D26 +63 (c 1.1, CHC13); IR(neat) vmax: 3314， 2954, 2866, 1748， 1692， 1541， 1259， 1214， 1058, 1006， 749, 698 cm-1; NMR (400MHz, CDC13): S(ppm) 10.32(1H, s)， 7.42(1H, s)， 7.25-7.37(5H， m)， 7.19(1H， s)， 5.31(1H， d, J=8.0), 5.12(1H， d, J=12.2)， 5.07(1H， d， J=12.3)， 4.63(1H， m), 3.85(3H, s)， 3.73(3H， s)， 3.13(1H, dd, J=13.9， 5.5)， 3.03(1H, dd, J=13.9, 6.0)， 2郡H, s); 13C NMR (100MHz， CDC13): S(ppm) 15.54， 37.40， 52.46， 54.80, 63.12， 67.00， 126.89， 128.06, 128.21， 128.54， 129.02， 132.11， 132.56， 136.20， 138.44， 155.64， 160.90， 171.75, 190.02; MS (ESI+) m/z: (M+Na)+ 408.1.实施例3:化合物七(R基为Cbz)，即L-iV-Cbz-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇的制备
在25mL圆底烧瓶中加入l.lmmol化合物六(R基为Cbz)和llmL 二氯甲垸，反应物溶解后加入 1.65mmol的间氯过氧苯甲酸，室温搅拌13h后，用稀Na2C03溶液中和，二氯甲烷萃取三次，合并有机相， 用饱和NaCl溶液洗錄，无水Na2S04干燥，蒸去溶剂，得黄色液体粗产物，不经处理往粗产物中加入THF, 浓度为0.1mol/L，加入2叫的LiBH4，反应2h后，将溶剂减压蒸出，乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干 燥，蒸去溶剂，得黄绿色液体粗产物，经色谱柱分离得化合物七(R基为Cbz)，两步产率为85%; [a]D27-23 (c 1.1, CHC13); IR(neat) vmax: 3340, 2933, 1696， 1501， 1452， 1264, 1233, 1052， 740, 698cm"; 画R (400MHz, CDC13): S(ppm) 7.25-7.37(5H, m)， 6.64(1H, s), 6.52(1H， s)， 6.00(1H, s), 5.12(1H, d， J=7.4)， 5.07(2H, s), 3.88(1H, s)， 3.76(3H, s), 3.60(2H， m)， 2.71(2H， d， J=2.7), 2.23(3H, s); MS (ESI+) m/z: (M+Na)+ 368.1.
实施例4:化合物八(R基为Cbz)，即L-iV-Cbz-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸的制备
在25mL圆底烧瓶中依次加入0.613mmol的化合物六(R基为Cbz)和6mL 二氯甲垸，反应物溶解后 加入0.920mmol的间氯过氧苯甲酸，室温搅拌12h后，用稀Na2CCb溶液中和，二氯甲烷萃取三次，合并 有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2S04干燥，蒸去溶剂，得黄色液体粗产物，不经处理接着往粗产 物中加入THF-CH30H-H20，使反应物浓度为0.1 mol/L，冰水浴下加入3叫的LiOH,室温下搅拌12h，反 应完后，用稀盐酸调节pH至2，接着用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，蒸去溶剂，得有色液体粗 产物，粗品经过柱分离后得化合物八(R基为Cbz),两步产率为88%; [a]D27 +41 (c 1.1， CHC13); IR(neat) vmax: 3339, 3032， 2394, 1712, 1500， 1447, 1233, 1055,翻，737， 698cm、 'H画R (400MHz, CDC13): S(ppm) 7.21-7.34(5H, m)， 6.59(1H, s), 6.46(1H， s), 5.45(1H, d, J=8.1)， 5.10(1H, d, J=12.2), 5.05(1H， d, J=12.4), 4.62(1H， m), 3.70(3H, s)， 3.03(1H， dd， J=14.0， 5.3)， 2.94(1H， dd, J=14.0, 6.4), 2.18(3H， s); 13C NMR (100MHz, CDC13): S(ppm) 15.80， 37.16, 60.45, 67.25, 114.39, 123.48, 127.92, 128.10, 128.23, 128.54, 131.22， 131.97， 136.09， 144.66,148.86， 156.22， 175.69; MS (ESI+) m/z: (M+Na)+ 382.1.
实施例5:化合物一，即L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇的制备
在25mL圆底烧瓶中依次加入0.377mmol的化合物七(R基为Cbz)和5mL无水甲醇，然后加入17mg 钯碳，在氢气氛围室温条件下搅拌反应2个小时，TLC检测反应终点，反应完后，过滤除去钯碳，然后减 压蒸去甲醇，得到粗产物，粗品经色谱柱分离后得化合物一，产率为96%; [a]D27 -18 (c 0.99， CH3OH); IR(neat) vmax: 3347, 2925, 1589, 1456， 1330, 1234， 1144, 1050, 1006， 863cm"; 'H NMR (600MHz, CD3OD): S(ppm) 6.57(1H, s)， 6.53(1H， s)， 3.74(3H， s), 3.55(1H， dd， J=10.8， 4.3)， 3.38(1H， dd， J=10.8， 6.9)， 3'03(1H， br. m)， 2.65(1H, dd， J=13.5, 6.2)， 2'44(1H, dd， J=13.5, 7.7)， 2.23(3H， s); 13C NMR (100MHz, CD3OD): S(ppm) 149.6， 144.5, 134.3, 131.2, 122.0， 114.6, 65.0, 59.0， 54.0， 38.5， 14.6; MS (ESI+) m/z: (M+Na)+ 234丄。
权利要求
1.一种化合物六的制备方法化合物六化合物六通式中，R代表C1-C16直链或支链烷氧羰基，C2-C16直链或支链烯烃氧羰基，C6-C16直链或支链芳烃氧羰基，C1-C14酰基，C1-C14磺酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个卤素(氟，氯，溴，碘)原子；其制备方法的特征在于包括以下步骤(a)将化合物四，用一锅法进行羧基甲酯化和酚羟基甲醚化，采用的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或重氮甲烷，反应温度在-40～90℃，反应1～8h，得到对应的粗产物；化合物四化合物四通式中R的定义与化合物六相同；(b)将步骤(a)得到的粗产物，用离子氢化对苄氧基进行还原，采用的试剂为一至三个烷基或芳基取代的硅氢化合物和质子酸的组合，还原反应的温度在-20～80℃，反应4～20h，得到化合物五；化合物五化合物五通式中R的定义与化合物六相同；(c)化合物五在四氯化钛、四氯化锡等路易斯酸的存在下与二氯甲基甲醚反应，反应温度为-60～40℃，反应时间为0.5～5h，对芳环进行选择性甲酰化得到化合物六。
2.通过化合物六制备化合物七化合物四化合物五<formula>formula see original document page 3</formula>化合物七化合物七通式中R的定义与权利要求1相同； 其特征在于包括以下步骤(d) 化合物六通过芳醛的Baeyer-VilHger氧化，氧化反应在过氧羧酸存在下进行，反应温度为-20 50'C,反应3 19h，得到对应的粗产物；(e) 将步骤(d)得到的粗产物，采用硼氢化锂、氢化锂铝之类的氢化金属络合物还原酯键，反应温 度为-40 80'C，反应0.5 8h，得到化合物七。
3.通过化合物六制备化合物八<formula>formula see original document page 3</formula>化合物八化合物八通式中R的定义与权利耍求1相同； 其特征在于包括以下步骤 (d)化合物六通过芳醛的Baeyer-Villiger氧化，氧化反应在过氧羧酸存在下进行，反应温度为-20 50'C,反应3 19h，得到对应的粗产物；(f)将步骤(d)得到的粗产物，采用碱金属氢氧化物或碳酸盐水解酯键，反应温度为-50 40'C，反 应6 18h，得到化合物八。
全文摘要
本发明提供了氨基保护的L-3-甲酰基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨酸甲酯(结构式如下)的制备方法，并将它高效地转化为氨基保护的L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸，发展了合成L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸化合物简洁实用的新方法。L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸化合物是手性合成具有高度抗癌活性的Ecteinascidin 743、Saframycin A、Cribrostatin IV等四氢异喹啉类生物碱非常重要的中间体。本方法克服了以往合成中的一些不足，具有步骤短，产率高，原料便宜，条件温和，操作简便，易于工业化等优点，是制备L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸化合物的一种好方法。
文档编号C07B41/06GK101585745SQ20091005995
公开日2009年11月25日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者陈小川, 陈瑞蛟 申请人:四川大学