专利名称：一种3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的拆分方法
技术领域：
本发明涉及一种新型Y-氨基丁酸(GABA)受体激动药物的关键中间体光学纯 (R) _ (_) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备方法。
背景技术：
许多具有抑制型神经递质Y-氨基丁酸(GABA)结构的化合物，都具有镇痛和辅助 性治疗癫痫的药理作用，例如加巴喷丁 1_(氨基甲基)_环己烷乙酸，特别是它的后续药物 普瑞巴林(S)-(+)-3-(氨甲基)-5_甲基己酸是一种新型Y-氨基丁酸(GABA)受体激动 齐U，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅 助性治疗局限性部分癫痫发作。所以对普瑞巴林的合成工艺研究具有广泛的应用前景。光学纯(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸是合成普瑞巴林(S)-(+)_3(氨甲 基)-5_甲基己酸的关键中间体，其结构如式一 式一一般制备光学纯0 )-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸多采用合成和拆分的方法。美国专利US5616793中公开了使用手性拆分试剂(R) _(+) _ α -苯乙胺与消旋的 3_ (氨甲酰甲基)-5-甲基己酸生成盐，收率42 %，再经过重结晶、拆分剂解离过程可以得到 光学纯的(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，对映选择性大于99%。但该拆分方法所 用溶剂为氯仿和乙醇的混合体系，拆分1公斤消旋体需11. 5升氯仿，溶剂的挥发性大，操作 不稳定，且对人体毒性大，环境污染大，而且使用混合溶剂操作也较繁琐。世界专利W02006122259中公开了使用1R，2S_(_)麻黄碱(盐)、去甲麻黄碱(盐)
与消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸生成盐，结构如式二 式二所得的盐再经过重结晶，拆分剂解离过程可以得到光学纯的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，收率45% -48%，对映选择性大于90%。该拆分方法所用手性拆分剂 麻黄碱、去甲麻黄碱的毒性大，价格昂贵且不易购得。上述3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的拆分制备方法存在毒性大，环境污染大，或 拆分剂不易得且价高等诸多问题。
发明内容
本发明的目的就是提供一种光学纯3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸的制备新工艺。 由消旋的该方法可以将消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸拆分成单一异构体或高光学 纯的(R)-(-)-或者(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。
本发明提供的技术方案是采用光学纯的结构式如图三所示的拆分剂，在溶剂中 与消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非对映体盐，将直接析出的盐或母液中得到的 盐分离并解离，得到单一异构体或高光学纯的(R)-或者(S)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己 酸，
OH 其中R = H，NO2, CN，X，R1, R2 = C1-C4的烷基，或H，或二者的任意组合，R3 = C1-C4 的烷基醇，或 Ar，X = F，Cl，Br，或 I。式三本发明所用的化学拆分剂如式三所示的氨基醇衍生物，其构型可以是光学活性 的(S，R)、(R，S)、(R，R)或(S，S)构型。可以是光学活性的(1S，2R)或(1R，2S)1_对硝基 苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D或L-氯霉胺)，N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1， 3_丙二醇(D或L-双甲基化氯霉胺)，2-氨基-1，2-二苯基乙醇的衍生物。优选为光学纯 的((1S，2R)或(1札25)1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D或L-氯霉胺)，N, N-二 甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D或L-双甲基化氯霉胺)，2-氨基-1，2- 二 苯基乙醇。特别优选为光学纯的(1S，2R)或(1R，2S)-N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨 基-1，3-丙二醇，(1S，2R)或(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。氨基醇衍生物拆分剂与外消旋的3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸的摩尔比可以是 0.6 1.2 1，优选为1 1。在溶剂回流温度下形成非对映体盐，在0 70°C下析出非 对映体盐，对不同的溶剂有不同的最佳析出温度，当溶剂为水时最佳析出温度为58°C，当溶 剂为异丙醇时最佳析出温度为65°C。分离出的盐在有机溶剂或水中用酸解离，可制备单一 异构体或高光学纯的(R)-(-)或(S)-(+)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸与氨基醇衍生物的非对映异构体盐，可通过重结晶 方法提高光学纯度。我们筛选多种溶剂，醇类如甲醇、乙醇、异丙醇等，酮类如丙酮、2- 丁酮、环己酮等，以及四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、正己烷，以及水等。
本发明中所述的拆分和重结晶溶剂可以是水，可以是醇类，包括但不限于甲醇、乙 醇、异丙醇等；还可以是酮类，包括但不限于丙酮、2-丁酮等；优选为水、异丙醇、乙醇。特别 优选为水、异丙醇。解离所用的酸可以是有机酸和无机酸，包括但不限于盐酸、醋酸、硫酸等，优选盐酸。本发明制备方法中，用(1S，2R)或(1R，2S)-1_对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇 为拆分剂时，所述的有机溶剂优选为异丙醇、乙醇、2-丁酮等，特别优选用异丙醇。单次拆 分由母液中得到的非对映异构体盐解离，可以得到单一异构体或高光学纯的3-(氨甲酰甲 基)-5_甲基己酸。本发明制备方法中，用(1R，2S)或(1R，2S)_N，N-二甲基对硝基苯基_2_氨 基-1，3-丙二醇作为拆分剂，所述的溶剂为水。特别优选为水。单次拆分由析出的固体非 对映异构体盐解离，可以得到单一异构体或高光学纯的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。本发明制备方法中，用(1S，2R)或(1R，2S)_2-氨基-1，2-二苯基乙醇拆分，所述 溶剂为异丙醇。优选为异丙醇。单次拆分由母液中得到的非对映异构体盐解离，可以得到 单一异构体或高光学纯的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。以上所述的拆分方法非对映异构体盐不经过重结晶，就可以直接解离得到单一异 构体或高光学纯度的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。 本发明制备方法，可以制备药物普瑞巴林(S) _ (+) -3-(氨甲基)-5-甲基己酸的关 键中间体光学纯的R-(-)-3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。本发明制备方法，不同的拆分剂及其用量，拆分过程中溶剂的种类和用量，以及析 晶温度，对拆分结果都有很大影响。本发明制备方法采用水、醇、或者酮为拆分溶剂，有利于环境保护。本发明制备方法具有环保、拆分剂价廉易得、方法简便、高收率和高选择性等优 点，是一种适于工业化生产的方法。
具体实施例方式通过下列实施例将有助理解本发明，但不限于本发明的内容。实施例中拆分收率以消旋体为100%计算。3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸对映选择性测定方法的建立将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸197毫克(1. 05毫摩尔)和苄溴171毫克(1毫 摩尔)在三乙胺存在下，在二甲苯中160°C反应十分钟，生成3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸 苯甲酯，然后用HPLC测产物的对映选择性。 HPLC 色谱柱0D-H，检测波长220nm，流动相15%异丙醇85%正己烷流速1.0毫升/分钟，仪器GILS0N，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸对映异构体检出时间tK = 10. 5分钟，ts = 13. 5 分钟用(1R，2S)_N，N-二甲基1_对硝基苯基_2_氨基，3_丙二醇(双甲基化L-氯 霉胺)拆分消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸实施例一9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩尔)(1R，2S)-N， N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化L-氯霉胺)，50毫升水加入 100毫升三颈瓶，加热回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至50°C，保温3小时，再降 至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1R，2S)-N，N-二 甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐9. 8克，收率46 %。非对映异构体盐的1H-匪R(DMS0_d6，300MHz) δ 0. 81-0. 83 (d, 6H, J = 6· 4)， δ 1. 08-1. 12(m，2H)，1. 60(m，1Η)，δ 1. 99-2. 22 (m，5H)，δ 2. 39(s,6H), δ 2· 59-2. 61 (m， 1Η)，δ 3. 36-3. 45 (m, 2Η)，δ 4. 68-4. 70 (d, 1Η, J = 7. 47) ,5. 2(s, (broad)，3H) δ 6. 75 (s, 1Η)，δ 7. 30 (s，1Η)，7. 62-7. 64 (d, 2Η, J = 7. 44)，8. 16-8. 19 (d, 2H, J = 8. 54)。该盐加18毫升水，25毫升浓盐酸解离，溶液先澄清后混浊，常温搅拌2小时，之后 降温至3°C，继续搅拌1小时，过滤，用少量冰稀盐酸水洗，抽干，其中(R)-(-)_3-(氨甲酰 甲基)-5_甲基己酸占多数，对映选择性为98. 9% ee, [a J20d = -1.2 (C = 2，MeOH)，收率 36%。实施例二9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩尔)(1R，2S)-N， N- 二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化L-氯霉胺)，50毫升水加入100 毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至60°C，保温1. 5小时，再 降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1R，2S)-N， N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐10. 2克，收率47. 8 %。用盐酸解离 后，其中(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数，对映选择性为79.0% ee。
取5克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(11 ，25)-队^二甲基-1-对硝 基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐，加水重结晶得4. 1克，收率82%，用盐酸解离后，其中0 )-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，对映选择性为97. 3% ee，[ α ]2°D = -0. 8 (C =2，MeOH)。实施例三9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，9.6克(40毫摩尔)(1R， 2S) -N, N- 二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化L-氯霉胺)，50毫升水 加入100毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至60°C，保温3 小时，再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1R， 2S)-N, N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐10. 5克，收率55%。用盐酸 解离后，其中(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数，对映选择性为65. 3% ee。用(1S，2R)_N，N-二甲基1_对硝基苯基_2_氨基-1，3_丙二醇(双甲基化D-氯 霉胺)拆分消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸实施例四11. 22克(60毫摩尔)3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，14. 4克(60毫摩尔)(1S， 2R) -N，N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，100毫 升水加入250毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至34°C，保 温3小时，再降至30°C，过滤，10毫升水洗，得到(幻-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸和 (1S，2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇胺盐8. 92克，收率29%。非对映异构体盐的1H-匪R(DMS0-d6，300MHz) δ 0. 81-0. 83 (d, 6H, J = 6· 4)， δ 1. 08-1. 12(m,2H), δ 1. 60 (m, 1Η), δ 1· 99-2. 22 (m，5Η)，δ 2. 39(s,6H), δ 2· 59-2. 61 (m， 1Η), δ 3. 36-3. 45 (m，2Η)，δ 3. 5 (broad, 3Η), δ 4. 68-4. 70 (d，1Η，J = 7. 47), δ 6. 75 (s, 1Η)，δ 7· 30 (s，1Η)，δ 7. 62-7. 64 (d, 2Η, J = 7· 44)，δ 8. 16-8. 19 (d, 2Η, J = 8. 54)。该盐 解离后⑶_ (+) -3_ (氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，对映选择性为95. 6% ee。母液浓缩，加水搅勻，用浓盐酸调pH = 1. 5，溶液先澄清后混浊，降至0°C搅拌1小 时，过滤，少量冰稀盐酸水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数的固体 4. 995克，收率44. 5%，其对映选择性为48. 7% ee。实施例五9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩尔)(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，50毫升水加入 100毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至55°C，保温3小时， 再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐10克，收率46. 5 %。该盐解离后 (S) _ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为95. 6% ee。母液浓缩，加水搅勻，用浓盐酸调pH = 1. 5，溶液先澄清后混浊，降至0°C搅拌1小时，过滤，少量酸水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数的固体4. 49克， 其对映选择性为75.8% ee，收率47.5%。实施例六9. 35克(50毫摩尔)3_(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，14. 4克(60毫摩尔)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，50毫升水 加入100毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至50°C，保温3小时，再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐8. 3克，收率35 %。该盐解离 后⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为92. 4% ee。母液浓缩，加水搅勻，用浓盐酸调pH = 1. 5，溶液先澄清后混浊，降至0°C搅拌1小 时，过滤，少量酸水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数的固体4. 88克， 收率52. 3%，对映选择性为60. 4% ee。
实施例七9. 35克(50毫摩尔)3_(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，14. 4克(60毫摩尔)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，45毫升水 加入100毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至55°C，保温3 小时，再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R)-N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐8. 45克，收率35.6% .该盐 解离后(S) _ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为97. 0% ee。母液浓缩，加水30毫升，重结晶，30°C过滤得到6. 56克固体，收率27. 6%，解离得 到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数，其对映选择性为57.0% ee。实施例八9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，13.2克(55毫摩尔)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，50毫升水 加入100毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至55°C，保温3 小时，再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R)-N, N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐9. 15克，收率40.6%。该盐 解离后⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为94. 7% ee。母液浓缩，加水20毫升，重结晶，30°C过滤得到8. 69克固体，收率38. 5%，解离得 到(R)_㈠-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为70. 3% ee.实施例九9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，13.2克(55毫摩尔)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，45毫升水 加入100毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至55°C，保温3 小时，再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐8. 79克，收率39 %，该盐解离 后⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为97. 9% ee。母液浓缩，加水20毫升，重结晶，30°C过滤得到5. 75克固体，收率25. 5%，解离得 到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数，其对映选择性为85.3% ee。实施例十9. 35克(50毫摩尔)3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，12. 6克(52. 5毫摩尔)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，48毫升水 加入100毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至55°C，保温3 小时，再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐8. 92克，收率40. 6%，该盐解离后(幻-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为99. 3% ee，[ α ]2°D = +1. 8 (C = 2，MeOH)。母液浓缩，加水20毫升，重结晶，30°C过滤得到7. 24克固体，收率33%，解离得到 (R) _ (_) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为79. 5% ee。实施例i^一9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩尔)(1S，2R)-N， N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，80毫升水加入 250毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至55°C，保温3小 时，再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到⑶_(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐7. 36克，收率34. 5 %，该盐解 离后⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为98. 0% ee，[ α ]2°D = +1. 3 (C = 2，MeOH)。母液浓缩，加水20毫升，重结晶，20°C过滤得到9. 735克固体，收率45.7%，解离得 到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数，其对映选择性为40.0% ee。实施例十二9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩尔)(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，30毫升水加入 100毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至60°C，保温3小时， 再降至30°C，过滤，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐11. 10克，收率52%，该盐解离后 (S) _ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为79. 9% ee。母液浓缩，加水搅勻，用浓盐酸调pH = 1. 5，溶液先澄清后混浊，降至0°C搅拌1小 时，过滤，少量冰稀盐酸水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数的固体 3. 89克，收率41. 6%，其对映选择性为25. 2% ee。实施例十三18. 7克(0. 1摩尔)3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，24克(0. 1摩尔)(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(双甲基化D-氯霉胺)，100毫升水加 入250毫升的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌10分钟，缓慢降温至55°C，保温3 小时，再降至30°C，过滤，10毫升水洗，得到S-⑴-3-(甲氨酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R)-N, N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐18. 6克，收率43. 6%。该盐 加36毫升水，6毫升浓盐酸解离，溶液先澄清后混浊，常温搅拌2小时，之后降温至3°C，继 续搅拌1小时，过滤，用少量冰稀盐酸水洗，抽干，得到固体7. 43g，其中(S)-(+)-3-(甲氨酰 甲基)-5_甲基己酸占多数，其对映选择性为94.4% ee，收率91.2%。母液浓缩，加水搅勻，用浓盐酸调pH = 1. 5，溶液先澄清后混浊，降至0°C搅拌1小 时，过滤，少量酸水洗，得到R-(-)-3-(甲氨酰甲基)-5_甲基己酸占多数的固体10克，其对 映选择性为70. ee。用D-氯霉胺拆分消旋的3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸实施例十四1.87克(10毫摩尔)3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，2. 12克(10毫摩尔)(1S，2R) -1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，22. 5毫升异丙醇加入100毫升的三 颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至65°C，保温2小时，再降至30°C， 保温0.5小时，过滤，5毫升异丙醇洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇胺盐2. 01克，收率50. 5%。非对映异构体盐的屯-匪R(DMS0-d6，300MHz) 8 0. 81-0. 83 (d, 6H, J = 6. 4)， S 1. 07-1. 11 (m，2H)，S 1. 58-1. 60(m，1H)，S 2. 00—2. 17 (m，5H)，S 2. 78—2. 80 (m，1H)， 8 3. 15-3. 21(m, 1H), 8 3. 34-3. 40 (m, 1H), S 4. 70—4. 72 (d，1H，J = 4. 98)，8 4. 8 (broad, 3H), 8 6. 74 (s, 1H), 8 7. 33 (s, 1H), 7. 59-7. 62 (d, 2H, J = 8. 62)，8. 18-8. 21 (d，2H，J = 8. 62)。该盐解离后(幻-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为59.8% eeD母液浓缩，加水5毫升，浓盐酸调pH = 1. 5，升温溶解澄清，降温至0°C，搅拌30分 钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到0. 58克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数 的固体，收率31 %，其对映选择性为93. 0% ee。实施例十五3. 74克(20毫摩尔)3_(氨甲酰甲基)_5_甲基己酸，4. 24克(20毫摩尔)(1S， 2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，45毫升异丙醇加入100毫升的 三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至65°C，保温2小时，再降至 30°C，保温0.5小时，过滤，6毫升异丙醇洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸 和(1S，2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺的盐4. 01克，收率50. 3 %，该盐解离后 (S)-⑴-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为76. 8% ee0母液浓缩，加水10毫升，浓盐酸调pH = 1. 5，升温溶解澄清，降温至0°C，搅拌30 分钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到1. 17克(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，对映 选择性为100% ee，收率31.4%。实施例十六37. 4克(0.2摩尔)3_(氨甲酰甲基)_5_甲基己酸，43克(0.2摩尔)(1S，2R)_1_对 硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，450毫升异丙醇加入1000毫升的三颈瓶，加 热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至65°C，保温2小时，再降至30°C，保温1小 时，过滤，60毫升异丙醇洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-1-对 硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺的盐43. 2克，收率53. 7 %，该盐解离得到⑶-⑴-3-(氨 甲酰甲基)_5_甲基己酸占多数固体，其对映选择性为56. 3% ee。母液浓缩，加水80毫升，浓盐酸调pH = 1. 5，升温溶解澄清，降温至0°C，搅拌30 分钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到12. 9克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多 数固体，其对映选择性为99. 2% ee，收率34. 5%。实施例十七3. 74克(20毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，4.24克(20毫摩尔)(1S， 2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，40毫升无水乙醇加入100毫升 的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至50°C，保温2小时，再降至 30°C，保温30分钟，过滤，4毫升无水乙醇洗，得到(S) - (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸 和(13，2幻-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺的盐3.05克，收率38%.该盐解离后
10⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为85. 7% ee。母液浓缩，加水8毫升，浓盐酸调pH = 1. 5，升温溶解澄清，降温至0°C，搅拌30分 钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到2. 6克(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数固 体，收率34. 5%，其对映选择性为64. 3% ee。实施例十八9. 35克(50毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，10. 6克(50毫摩尔)(1S， 2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，50毫升2- 丁酮加入100毫升的三 颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至30°C，保温2小时，过滤，5毫升 2_ 丁酮洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-1-对硝基苯基-2-氨 基-1，3-丙二醇胺的盐7. 994克，收率36 % .该盐解离后⑶_ (+) _3_ (氨甲酰甲基)-5-甲 基己酸占多数，其对映选择性为80. 0% ee。母液浓缩，加水20毫升，浓盐酸调pH = 1. 5，升温溶解澄清，降温至0°C，搅拌30 分钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到4. 27克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多 数，其对映选择性为38.7% ee，收率45.7%。实施例十九3. 74克(20毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，2. 544克(12毫摩尔)(1S， 2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，45毫升异丙醇加入100毫升的三 颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至48°C，保温2小时，降至30°C， 过滤，5毫升异丙醇洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-1-对硝基 苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐3. 716克，收率59%。该盐解离后(S)-(+)_3_(氨甲酰甲 基)_5_甲基己酸占多数，其对映选择性为53.2% ee。母液浓缩，加水8毫升，浓盐酸调pH = 1. 5，升温溶解澄清，降温至0°C，搅拌30分 钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到1.094克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多 数，其对映选择性为57.3% ee，收率29%。用L-氯霉胺拆分消旋的3_(氨甲酰甲基)_5_甲基己酸实施例二十1.87克(10毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，2. 12克(10毫摩尔)(1R， 2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(L-氯霉胺)，22. 5毫升异丙醇加入100毫升的 三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至65°C，保温2小时，降至30°C， 过滤，5毫升异丙醇洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1R，2S)-1-对硝基 苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐2. 014克，收率50. 5%。非对映异构体盐的力-匪R(DMS0-d6，300MHz) 8 0. 81-0. 83 (d, 6H, J = 6. 4)， S 1. 07-1. 11 (m，2H)，S 1. 58-1. 60(m，1H)，S 2. 00—2. 17 (m，5H)，S 2. 78—2. 80 (m，1H)， 3. 15-3. 21 (m, 1H)，8 3. 34-3. 40 (m, 1H)，8 4. 70-4. 72 (d, 1H, J = 4. 98)，8 4. 8 (broad, 3H)， 8 6. 74 (s, 1H), 8 7. 33 (s, 1H), S 7. 59-7. 62 (d，2H，J = 8.62)，S 8. 18-8. 21 (d，2H，J = 8. 62)。该盐解离后00-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为65.2% eeD母液浓缩，加水4毫升，浓盐酸调pH = 1. 5，升温溶解澄清，降温至0°C，搅拌30分 钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到0. 58克(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数的固体，收率31%，其对映选择性为96.8% ee。实施例二i^一1.87克(10毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，2. 12克(10毫摩尔)(1R， 2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(L-氯霉胺)，20毫升无水乙醇加入100毫升 的三颈瓶，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至50°C，保温2小时，再降至 30°C，保温30分钟，过滤，2毫升无水乙醇洗，得到(R) - (-) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸 和(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺盐1.55克，收率38.9%。该盐解离后 (R)-㈠-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多数，其对映选择性为69. 3% ee.母液浓缩，加水4毫升，浓盐酸调pH = 1. 5，升温溶解澄清，降温至0°C，搅拌30分 钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到939毫克(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数 固体，其对映选择性为55. 0% ee,收率50. 2%。用(13，2幻-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇拆分实施例二十二935毫克(5毫摩尔)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，1.065克(5毫摩尔)(1S， 2R) - (+) -2-氨基-1，2- 二苯基乙醇，25毫升异丙醇加入50毫升圆底烧瓶，加热至回流，固 体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降温至63°C，保温2小时，再降至30°C，过滤，2毫升异丙醇 洗，烘干得到(S)-(+)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(化，21 )-(+)-2-氨基-1，2-二苯 基乙醇的盐1. 3克，收率65%。该盐加水10毫升，浓氢氧化钠溶液调pH > 10，加入二氯甲 烷萃取两次，水相用浓盐酸调PH = 1. 5，固体析出，降温至0°C，搅拌30分钟，过滤，少许冰 稀盐酸水洗，得到(S)-(+)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数，其对映选择性为58.6% eeD母液浓缩，加水5毫升，浓氢氧化钠溶液调pH > 10，加入二氯甲烷萃取两次，水相 用浓盐酸调PH = 1. 5，固体析出，降温至0°C，搅拌30分钟，过滤，少许冰稀盐酸水洗，得到 190毫克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多数固体，其对映选择性为97. 2% ee, 收率20%。
权利要求
一种制备光学纯3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于采用光学纯的通式如I的拆分剂，在溶剂中与3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非对映体盐，将盐解离，得到单一异构体的或高光学纯的(R)-或者(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其中R＝H，NO2，CN，X，R1，R2＝C1-C4的烷基，或H，或二者的任意组合，R3＝C1-C4的烷基醇，或Ar，X＝F，Cl，Br，或I。F2009100589227C0000011.tif
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的拆分剂是光学纯的(S，R)、(R，S)、(R， R)、或(S，S)构型。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的拆分剂为光学纯的(1S，2R) 或(1R，2S) -N，N- 二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述的拆分剂为光学纯的(1S，2R)或(1R， 2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述的拆分剂为光学纯的(1R，2S)或(1S， 2R) -2-氨基-1，2- 二苯基乙醇。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的溶剂为水、醇或酮。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的溶剂为水、乙醇、异丙醇、丙酮或2-丁酮。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于采用光学纯的(1R，2S)或(1S， 2R)-N, N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在水中与消旋的3-(氨甲酰甲 基)-5_甲基己酸形成非对映体盐，将盐解离，得到单一异构体或高光学纯的(R)-(-)或者 (S)-⑴-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于采用光学纯的(1R，2S)或(1S，2R)-1-对 硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在异丙醇、乙醇、2-丁酮中与消旋的3-(氨甲酰甲 基)-5_甲基己酸形成非对映体盐，将盐解离，得到单一异构体或高光学纯的(S)-(+)_或者 0 )3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于采用光学纯的(1R，2S)或(1S， 2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，在异丙醇中与消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸形成 非对映体盐，将盐解离，得到单一异构体或高光学纯的(R)-(-)_或者(S)-(+)3-(氨甲酰甲 基)-5_甲基己酸。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于可以制备单一异构体或高光学纯的 (R)-㈠-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
全文摘要
本发明公开了一种3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的拆分方法，以消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料，通过加入拆分剂氨基醇衍生物与之成为非对映异构体的盐，再通过重结晶、酸或碱解离，可以得到光学纯的R-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，对映选择性大于99％ee，收率可以稳定在37％左右(以消旋体100％计)。其特点是拆分过程中所用溶剂为环境友好的水、醇或酮。
文档编号C07C231/20GK101857552SQ20091005892
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月13日 优先权日2009年4月13日
发明者廖建, 朱槿, 邓金根, 马海锋, 黄晴菲 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司