专利名称：叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯合成方法。
背景技术：
叔丁基1_(氨甲基)_6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯，可作为模板小分子用于合 成多种多样的化合物库，有可能在医药工业中为未来的先导化合物提供新的药效基团。对 于叔丁基1_(氨甲基)_6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯的制备，未见文献报道。本发明目的在于通过设计并提供一条有效的合成路线来制备叔丁基1_(氨甲 基)_6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯。本发明的技术方案一种叔丁基1_(氨甲基)_6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯的 制备方法，包括以下步骤以原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(化合物A)与氰甲基膦酸二乙 酯进行霍纳尔_埃蒙斯_沃兹沃思(Horner-Emmons-Wadsworth)反应得到化合物B (4-氰 亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯)，再通过叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜环丙化作用得到化合物 C(l-氰基-6-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸叔丁酯)，最后，化合物C通过硼氢化钠、六水合 氯化钴体系进行还原反应得到最终产品叔丁基1_(氨甲基)_6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧 酸酯。反应式如下 第一步反应温度为10 65°C，并在10 40°C条件下预先将钠氢加入到无水四氢 呋喃中搅拌0. 5 1小时，再一次性或分批加入原料氰甲基膦酸二乙酯搅拌，最后将原料 N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于四氢呋喃中，然后缓慢滴加入反应体系中。反应结束后将反 应溶液用饱和氯化铵淬灭，然后用叔丁基甲醚萃取，有机相浓缩得到白色固体直接用于下 一步反应。第二步环丙化反应温度为15°C 60°C，使用三甲基碘化亚砜和叔丁醇钾在二甲 基亚砜(DMS0)中进行反应，叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜用量均为化合物B的1.0-1. 5当 量。反应结束后反应液用饱和氯化铵淬灭，然后用叔丁基甲醚萃取，有机相浓缩得到黄色粘 稠液体，直接用于下一步还原反应。第三步还原反应温度为-20 60°C，反应在甲醇中进 行，六水合氯化钴预先加入反应液中，分批加入硼氢化钠，注意控制放出的气体以及热量， 其中甲醇的用量为反应物C的5 10倍体积量，硼氢化钠的用量为反应物C的5 10当 量，六水合氯化钴的用量为反应物C的2-4个当量。反应结束后用盐酸溶解黑色固体，再加
发明内容浓氨水调解至碱性，PH值约为9，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗品黄褐色液体，然后粗品经 草酸/乙酸乙酯溶液成盐得到白色固体，该固体用氢氧化钠溶液中和，二氯甲烷萃取，浓缩 有机层得到黄色液体产品叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(纯度> 95%，总收率 60% ) ο本发明的具体合成工艺路线如下 本发明的有益效果本发明的最大优势是提供了一种合成叔丁基1_(氨甲 基)-6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯的方法，利用Horner-Emmons反应合成了化合物B， 收率提高至97%，且反应原料便宜易得。用三甲基碘化亚砜和叔丁醇钾实现了从中间体B 环丙化为中间体C，纯度90 %，不需进一步纯化可以直接进行下一步还原。中间体C被还原 后，用草酸成盐纯化得到最终产品叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯， 纯度96%，收率可达到60%。本发明提供的制备方法选择新颖、合理，原料便宜易得，整体收率较高，主要为类 似模板化合物的合成开发了 一条新的合成路线。
具体实施例方式下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。本发明原 料为市购。实施例1叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的合成第一步(Horner-Emmons-ffadsworth reaction)将钠 S (19. 07g,476. 8mmol) 加入无水四氢呋喃(1.0L)中，15°C搅拌0.8小时。再将原料氰甲基膦酸二乙酯(88. 9g， 501. 89mmol)加入反应体系中，在15 30°C搅拌1.0小时。最后将原料N-叔丁氧羰 基-4-哌啶酮(100.0g，501.89mmOl)溶于四氢呋喃(0. 5L)中，然后缓慢滴加入反应体 系中，温度升高到40°C，搅拌2.0小时。饱和氯化铵溶液(0.5L)滴加入反应体系中，搅 拌0.5小时。将叔丁基甲醚(0.8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用水(0.5L) 洗一次，再用饱和食盐水(0. 5L)洗，最后用硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(88g， 395.89mmol)。将此白色固体直接用于下一步反应。第二步在3L三口瓶中将叔丁醇钾(48. 87g，435. 48mmol)溶于二甲基亚砜 (0. 6L)中，然后将三甲基碘化亚砜(95. 84g，435. 48mmol)分批加入反应体系中，搅拌1. 0小 时。将第一步反应所得白色固体(88g，395.89mmol)溶于二甲基亚砜(0.8L)，然后缓慢滴 加入反应体系中，温度升高到40°C，搅拌24小时。将饱和氯化铵溶液(250mL)加入到反应 体系中，搅拌0.5小时，再将叔丁基甲醚(0. 8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用 饱和食盐水(0. 5L)清洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品C(SOg)。直接用于下一步反应。第三步将粗品C (60g, 252mmol)溶于甲醇(0. 6L)溶液中，加入六水合氯化钴 (60.6g，252mmol)，反应液变为深紫色溶液。硼氢化钠(48g，1. 26mol)分批加入反应液中， 控制反应液温度在-20 0°C，搅拌1. 0小时。将IN盐酸溶液缓慢滴加入反应液，待黑色固 体全部溶清，加入大量浓氨水调节PH值到9。反应液用乙酸乙酯(IL)萃取4次，得到的有 机相浓缩得到粗产品叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(60g)。粗品经 草酸/乙酸乙酯溶液成盐得到白色固体，白色固体用氢氧化钠溶液中和然后用二氯甲烷萃 取，干燥，浓缩得到黄色液体叔丁基1_(氨甲基)-6-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(38g，纯 度96%，收率60% )。实施例2叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的合成第一步(Horner-Emmons-ffadsworth reaction)将钠 S (19. 07g,476. 8mmol) 加入无水四氢呋喃(1.0L)中，20°C搅拌0.6小时。再将原料氰甲基膦酸二乙酯(88. 9g， 501. 89mmol)加入反应体系中，在20 40 °C搅拌2. O小时。最后将原料N-叔丁氧羰 基-4-哌啶酮(100.0g，501.89mmOl)溶于四氢呋喃(0. 5L)中，然后缓慢滴加入反应体 系中，温度升高到50°C，搅拌3.0小时。饱和氯化铵溶液(0.5L)滴加入反应体系中，搅 拌0.5小时。将叔丁基甲醚(0.8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用水(0.5L) 洗一次，再用饱和食盐水(0. 5L)洗，最后用硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(88g， 395.89mmol)。将此白色固体直接用于下一步反应。第二步在3L三口瓶中将叔丁醇钾(48. 87g，435. 48mmol)溶于二甲基亚砜 (0. 6L)中，然后将三甲基碘化亚砜(95. 84g，435. 48mmol)分批加入反应体系中，搅拌1. 0小 时。将第一步反应所得白色固体(88g，395.89mmol)溶于二甲基亚砜(0.8L)，然后缓慢滴 加入反应体系中，温度升高到45°C，搅拌24小时。将饱和氯化铵溶液(250mL)加入到反应 体系中，搅拌0.5小时，再将叔丁基甲醚(0. 8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用 饱和食盐水(0.5L)清洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品C(SOg)。 直接用于下一步反应。 第三步将粗品C (60g, 252mmol)溶于甲醇(0. 6L)溶液中，加入六水合氯化钴 (60.6g，252mmol)，反应液变为深紫色溶液。硼氢化钠(48g，1. 26mol)分批加入反应液中， 控制反应液温度在-10 10°C，搅拌5. 0小时。将IN盐酸溶液缓慢滴加入反应液，待黑色固 体全部溶清，加入大量浓氨水调节PH值到9。反应液用乙酸乙酯(IL)萃取4次，得到的有 机相浓缩得到粗产品叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(60g)。粗品经 草酸/乙酸乙酯溶液成盐得到白色固体，白色固体用氢氧化钠溶液中和然后用二氯甲烷萃 取，干燥，浓缩得到黄色液体叔丁基1_(氨甲基)-6-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(36. 5g， 纯度96%，收率58.4% )实施例3叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的合成第一步(Horner-Emmons-ffadsworth reaction)将钠 S (19. 07g,476. 8mmol) 加入无水四氢呋喃(1.0L)中，12°C搅拌0.7小时。再将原料氰甲基膦酸二乙酯(88. 9g， 501. 89mmol)加入反应体系中，在15 30°C搅拌1.0小时。最后将原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(100.0g，501.89mmOl)溶于四氢呋喃(0. 5L)中，然后缓慢滴加入反应体 系中，温度升高到35°C，搅拌2.0小时。饱和氯化铵溶液(0.5L)滴加入反应体系中，搅 拌0.5小时。将叔丁基甲醚(0.8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用水(0.5L) 洗一次，再用饱和食盐水(0. 5L)洗，最后用硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(88g， 395.89mmol)。将此白色固体直接用于下一步反应。第二步在3L三口瓶中将叔丁醇钾(48. 87g，435. 48mmol)溶于二甲基亚砜 (0. 6L)中，然后将三甲基碘化亚砜(95. 84g，435. 48mmol)分批加入反应体系中，搅拌1. 0小 时。将第一步反应所得白色固体(88g，395.89mmol)溶于二甲基亚砜(0.8L)，然后缓慢滴 加入反应体系中，温度升高到50°C，搅拌24小时。将饱和氯化铵溶液(250mL)加入到反应 体系中，搅拌0.5小时，再将叔丁基甲醚(0. 8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用 饱和食盐水(0. 5L)清洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品C(SOg)。 直接用于下一步反应。第三步将粗品C (60g, 252mmol)溶于甲醇(0. 6L)溶液中，加入六水合氯化钴 (60.6g，252mmol)，反应液变为深紫色溶液。硼氢化钠(48g，1. 26mol)分批加入反应液中， 控制反应液温度在0 20°C，搅拌1. 0小时。将IN盐酸溶液缓慢滴加入反应液，待黑色固 体全部溶清，加入大量浓氨水调节PH值到9。反应液用乙酸乙酯(IL)萃取4次，得到的有 机相浓缩得到粗产品叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(60g)。粗品经 草酸/乙酸乙酯溶液成盐得到白色固体，白色固体用氢氧化钠溶液中和然后用二氯甲烷萃 取，干燥，浓缩得到黄色液体叔丁基1_(氨甲基)-6-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(36. Sg, 纯度96%，收率58. 8% )。实施例4叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的合成第一步(Horner-Emmons-ffadsworth reaction)将钠 S (19. 07g,476. 8mmol) 加入无水四氢呋喃(1.0L)中，40°C搅拌0.5小时。再将原料氰甲基膦酸二乙酯(88. 9g， 501. 89mmol)加入反应体系中，在10 25°C搅拌1.0小时。最后将原料N-叔丁氧羰 基-4-哌啶酮(100.0g，501.89mmOl)溶于四氢呋喃(0. 5L)中，然后缓慢滴加入反应体 系中，温度升高到30°C，搅拌2.0小时。饱和氯化铵溶液(0.5L)滴加入反应体系中，搅 拌0.5小时。将叔丁基甲醚(0.8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用水(0.5L) 洗一次，再用饱和食盐水(0. 5L)洗，最后用硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(88g， 395.89mmol)。将此白色固体直接用于下一步反应。第二步在3L三口瓶中将叔丁醇钾(48. 87g，435. 48mmol)溶于二甲基亚砜 (0. 6L)中，然后将三甲基碘化亚砜(95. 84g，435. 48mmol)分批加入反应体系中，搅拌1. 0小 时。将第一步反应所得白色固体(88g，395.89mmol)溶于二甲基亚砜(0.8L)，然后缓慢滴 加入反应体系中，温度升高到35°C，搅拌24小时。将饱和氯化铵溶液(250mL)加入到反应 体系中，搅拌0.5小时，再将叔丁基甲醚(0. 8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用 饱和食盐水(0. 5L)清洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品C(SOg)。 直接用于下一步反应。第三步将粗品C(60g，252mmol)溶于甲醇(0. 48L)溶液中，加入六水合氯化钴 (60.6g，252mmol)，反应液变为深紫色溶液。硼氢化钠(48g，1. 26mol)分批加入反应液中，控制反应液温度在10 30°C，搅拌1. 0小时。将IN盐酸溶液缓慢滴加入反应液，待黑色固 体全部溶清，加入大量浓氨水调节PH值到9。反应液用乙酸乙酯(IL)萃取4次，得到的有 机相浓缩得到粗产品叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(60g)。粗品经 草酸/乙酸乙酯溶液成盐得到白色固体，白色固体用氢氧化钠溶液中和然后用二氯甲烷萃 取，干燥，浓缩得到黄色液体叔丁基1_(氨甲基)-6-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(35g，纯 度96%，收率56% )。实施例5叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的合成第一步(Horner-Emmons-ffadsworth reaction)将钠 S (19. 07g,476. 8mmol) 加入无水四氢呋喃(1.0L)中，30°C搅拌0.7小时。再将原料氰甲基膦酸二乙酯(88. 9g， 501. 89mmol)加入反应体系中，在15 35°C搅拌1.0小时。最后将原料N-叔丁氧羰 基-4-哌啶酮(100.0g，501.89mmOl)溶于四氢呋喃(0. 5L)中，然后缓慢滴加入反应体 系中，温度升高到55°C，搅拌2.0小时。饱和氯化铵溶液(0.5L)滴加入反应体系中，搅 拌0.5小时。将叔丁基甲醚(0.8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用水(0.5L) 洗一次，再用饱和食盐水(0. 5L)洗，最后用硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(88g， 395.89mmol)。将此白色固体直接用于下一步反应。第二步在3L三口瓶中将叔丁醇钾(48. 87g，435. 48mmol)溶于二甲基亚砜 (0. 6L)中，然后将三甲基碘化亚砜(95. 84g，435. 48mmol)分批加入反应体系中，搅拌1. 0小 时。将第一步反应所得白色固体(88g，395.89mmol)溶于二甲基亚砜(0.8L)，然后缓慢滴 加入反应体系中，温度升高到55°C，搅拌24小时。将饱和氯化铵溶液(250mL)加入到反应 体系中，搅拌0.5小时，再将叔丁基甲醚(0. 8L)加入反应体系中萃取三次，得到的有机相用 饱和食盐水(0. 5L)清洗一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品C(SOg)。 直接用于下一步反应。第三步将粗品C(60g，252mmol)溶于甲醇(0. 54L)溶液中，加入六水合氯化钴 (60.6g，252mmol)，反应液变为深紫色溶液。硼氢化钠(48g，1. 26mol)分批加入反应液中， 控制反应液温度在20 40°C，搅拌1. 0小时。将IN盐酸溶液缓慢滴加入反应液，待黑色固 体全部溶清，加入大量浓氨水调节PH值到9。反应液用乙酸乙酯(IL)萃取4次，得到的有 机相浓缩得到粗产品叔丁基1_(氨甲基)-6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(60g)。粗品经 草酸/乙酸乙酯溶液成盐得到白色固体，白色固体用氢氧化钠溶液中和然后用二氯甲烷萃 取，干燥，浓缩得到黄色液体叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯(35. 9g， 纯度96%，收率57. 4% )。
权利要求
一种叔丁基1 (氨甲基) 6 氮杂螺[2.5]辛烷 6 羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下三个步骤第一步，以中间体N 叔丁氧羰基 4 哌啶酮与氰甲基膦酸二乙酯进行霍纳尔 埃蒙斯 沃兹沃思反应得到化合物B，反应所用碱为钠氢，溶剂为无水四氢呋喃；第二步，通过叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜环丙化作用得到化合物C；第三步，化合物C通过硼氢化钠、六水合氯化钴、甲醇体系进行还原反应，反应结束后产物经后处理得到最终产品叔丁基1 (氨甲基) 6 氮杂螺[2.5]辛烷 6 羧酸酯，其工艺路线如下F2009100573996C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步反应为在10 40°C条件下预 先将钠氢加入到无水四氢呋喃中搅拌0. 5 1小时，再一次性或分批加入原料氰甲基膦酸 二乙酯搅拌，最后将原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于四氢呋喃中，然后缓慢滴加入反应 体系中，反应温度为10 65°C，反应结束后将反应溶液用饱和氯化铵淬灭，然后用叔丁基 甲醚萃取，有机相浓缩得到白色固体直接用于下一步反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步反应在二甲基亚砜溶剂中进 行，叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜用量均为为化合物B的1. 0-1. 5当量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步反应温度为15°C 60°C。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第三步还原反应所用甲醇的体积为化 合物C体积的5 10倍，硼氢化钠的用量为反应物C的5 10当量，六水合氯化钴的用量 为反应物C的2-4个当量。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第三步还原反应温度范围为-20°C 60 °C。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第三步还原反应后处理步骤为反应结 束后用盐酸溶解黑色固体，再加浓氨水调解至碱性，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗品黄褐色 液体，然后粗品经草酸/乙酸乙酯溶液成盐得到白色固体，固体用氢氧化钠溶液中和，二氯 甲烷萃取，浓缩有机层得到黄色液体叔丁基1_(氨甲基)_6_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-羧酸酯。
全文摘要
本发明涉及一种叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的合成方法，利用Horner-Emmons-Wadsworth反应从便宜易得的起始原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮开始合成了化合物B，收率～97％，用三甲基碘化亚砜和叔丁醇钾实现了从中间体B环丙化为中间体C，纯度～90％，不需要进一步纯化通过最后一步的还原反应，并用草酸成盐纯化得到最终产品叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯，纯度96％，总收率可以达到60％。本发明提供的制备方法选择新颖、合理，原料便宜易得，整体收率较高，可作为模板小分子用于合成多种多样的化合物库。
文档编号C07D221/20GK101921230SQ200910057399
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月11日 优先权日2009年6月11日
发明者周盛峰, 唐苏翰, 廖伟伟, 汪有初, 陈民章, 马汝建, 黄平 申请人:上海药明康德新药开发有限公司;上海合全药业有限公司