专利名称：制备地西他滨β构型中间体的新方法
技术领域：
本发明属于化学领域，具体涉及一种制备地西他滨的β构型中间体的新方法。
背景技术：
地西他滨(Decitabine)的化学名为4_氨基(2_脱氧-β -D-赤式-戊呋喃 糖苷基)-1，3，5_三嗪-2(1Η)_酮，如(IV)所示，别名为5-氮杂-2，-脱氧胞苷。它是由美 国SuperGen公司研制的一种抗肿瘤药物，用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)，其商品名 为 Dacogen 。现有技术制备的地西他滨中，通常含有地西他滨α异构体，如(V)所示，也是地西 他滨制剂的主要杂质之一。
权利要求
一种制备地西他滨β构型中间体的新方法，包括1)将化合物(I)在碱性条件下与硅烷化试剂反应，制备化合物(II)，2)将步骤1)所得的化合物(II)经路易斯酸作用下，反应制得地西他滨β构型中间体(III)；其中TMS为三甲硅基；其中R选自C2 C4烷酰基、被取代的C2 C4烷酰基、苄氧羰基、苄基或其中R1选自C1 C4烷基、卤素原子或硝基。F2009100561113C0000011.tif,F2009100561113C0000012.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R是对甲基苯甲酰基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)所述的碱性条件为加入有机碱，选 自C1-C4烷基取代的仲胺、C1-C4烷基取代的叔胺、吡啶或4- 二甲氨基吡啶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于有机碱是三乙胺或二乙胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)所述的硅烷化试剂选自三甲基氯 硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基硅烷醇或以上任一试剂与六甲基二硅胺烷的混 和。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述的路易斯酸选自BF3. OEt2, FeCl3、A1C13、SnCl4, SnCl2, SbCl5, ZnCl2, ZnI2, SnCl4/Sn (OTf) 2/LiC104、Sn (OTf) J BuSn (OAc)2, TMSOSO2C4F9或TMSOTf (三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述路易斯酸是三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)的反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三 氯甲烷、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或上述任意两种溶剂的任意比 例的混和。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤1)的反应溶剂是二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)的反应温度为O 100°C。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于步骤1)的反应温度为20 40°C。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)的反应溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二 甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或上述任意两种溶剂的任意比例的混和。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于步骤2)的反应溶剂选自乙腈和1，2-二 氯乙烷的混和。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)的反应温度为O 100°C。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于步骤2)的反应温度为20 40°C。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于按所述方法制得的地西他滨β构型中间体含有地西他滨α构型中间体，其中β构型与α构型的摩尔比大于等于1。
17.根据权利要求1所述的方法，还包括后续步骤，将地西他滨β构型中间体进行纯 化、脱去R保护基制得地西他滨；其中R如上定义。
18.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤1)将化合物(I)溶于有机溶剂中，加入有机碱、硅烷化试剂，反应温度0 100°C下进 行反应制备化合物(II)；2)将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，反应温度0 100°C下进行反应制 备化合物(III)；其中化合物(I)、(II)、(III)如上定义。
19.根据权利要求18所述的方法，包括以下步骤1)将化合物(I’)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷，反应 温度20 40°C下进行反应制备化合物(II，)；2)将化合物(II’)溶于乙腈和1，2_二氯乙烷，加入三甲硅烷基三氟甲磺酸酯，反应温 度20 40°C下进行反应制备化合物(III，)；
全文摘要
本发明涉及一种制备地西他滨β构型中间体的新方法。所述方法以地西他滨α构型中间体为原料，在碱性条件下与硅烷化试剂反应，然后在路易斯(Lewis)酸作用下制得地西他滨β构型中间体。地西他滨β构型中间体再经纯化和脱保护后制得地西他滨。本发明所述的方法能循环回收利用现有方法在制备地西他滨过程中产生的大量副产物，大大减少了物料浪费，提高了整体收率，降低了成本，同时也适合工业化生产。
文档编号C07H1/00GK101987858SQ20091005611
公开日2011年3月23日 申请日期2009年8月7日 优先权日2009年8月7日
发明者杜狄峥, 齐创宇 申请人:上海秀新臣邦医药科技有限公司