专利名称：一种用于合成罗舒伐他汀钙的中间体的制备方法
技术领域：
一种用于合成罗舒伐他汀钙的中间体的制备方法，涉及一种用于合成罗舒伐 他汀钙的中间体的工艺。该中间体是(11)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(^甲基-^ 甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯。属 于药物合成化工技术领域。
背景技术：
罗舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)是(E) -7-[4- (4-氟苯基)-6-异丙基 -2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R， 5S) -3， 5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的 通用名称，其结构是为<formula>formula see original document page 3</formula>
罗舒伐他汀钙是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，是一种能够高效地 降低血脂的药物。由于它具有高效低毒副作用的优点，是目前他汀类药物中疗效 最好的，倍受人们的青睐，因此该药物有广阔的前景。
专利WO2006017357报道了 一种罗舒伐他汀钙的中间体(R)-7-[4-(4-氟苯 基)-6-异丙基-2-(^甲基-忭甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯的制备方法，该方法在后处理的过程中采用柱色谱层析分 离法纯化产物。因此该方法操作复杂，不适宜于工业化生产。
专利WO2007041666也报道了一种罗舒伐他汀钙的中间体(R)-7-[4-(4-氟苯 基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯的制备方法，该方法在反应过程中采用过量的(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯(1.5当量)，目的在于使 N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-萄-N-甲基甲磺酰胺能反应完全。同时 在后处理的过程中加入无水氯化镁吸附未反应完的(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧 基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯。因此该方法需要增加反应原料的消耗， 增加了生产的成本，同时后处理过程中使用的无水氯化镁为进口试剂，价格比较 昂贵。综合考虑该方法生产成本较高，同样也不适宜于大规模的生产。
发明内容
本发明的目的是公开一种成本低廉、后处理纯化工艺简单、适合工业化生产 的制备用于合成罗舒伐他汀钙的中间体(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基 ->4-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6问-庚烯酸甲酉旨 的方法。通过如下合成路线，可以将本发明制备得到的中间体通过脱保护、选择 性还原、水解等多步反应合成罗舒伐他汀钙。
<formula>formula see original document page 4</formula>为了达到上述目的，本发明以^[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己 酸甲酯为原料，通过Wittig反应，制备(11)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(^甲基-^ 甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯，具 体反应如下
本发明的罗舒伐他汀钙的中间体(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基 -N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯 的制备特征在于先量取N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基 甲磺酰胺(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯乙 腈或甲苯=1:1-1.2:50摩尔比，然后，在N2氛围下，将N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基 -6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯加入乙腈或甲苯中， 搅拌下升温至90-110°C，回流反 应20-24小时，然后降温至室温，减压旋蒸除去溶剂乙腈或甲苯，得到粗产物， 粗产物溶解于甲基叔丁基醚和TH己烷混合溶剂中，加入乙醇和水的混合溶剂，分 液，甲基叔丁基醚和iH己垸相中再加入乙醇和水的混合溶剂，再分液，并重复上 述过程l-2次，减压旋蒸除去溶剂，得到的产物溶解于二氯甲烷中，搅拌下加入 硅胶，搅拌15-30分钟，抽滤，减压旋蒸除去溶剂得到产物合成罗舒伐他汀钙用 的中间体；上述甲基叔丁基醚和IH己垸混合溶剂的体积比为1:3，乙醇和水的混 合溶剂的体积比为1:1。
制备该中间体(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶 -5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(￡)-庚烯酸甲酯方法具有以下优点
1.反应原料N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺 和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯的投料比为1:1-1.1，即(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯稍微 过量，反应效率较高，节省原料的消耗，使生产的成本降低。
2. 在该反应的后处理过程中，采用甲基叔丁基醚/正己烷/水/乙醇体系进行 相分离，能有效除去该反应产生的副产物三苯基氧磷，避免了使用无水氯化镁等 价格较昂贵试剂，使生产的成本降低。
3. 在该反应的后处理过程中，通过硅胶的吸附除去少量未反应完全的 (3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯，避免了柱层析 分离纯化的过程，简化了操作的步骤，同时能够适用于工业化的生产。
4. 本发明得到的产物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨 基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯经过后续反应， 能够得到终产物罗舒伐他汀钙，因此本发明的罗舒伐他汀钙重要中间体的合成方 法具有经济和社会效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一歩叙述。 实施例1
在配备有温度计、球形冷凝管的500mL三颈瓶中，加入20.0g (57.01mmo1) N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和30.6g (57.10mmol， l.Oeq) (3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己 酸甲酯，N2保护下加入300mL乙腈，升温至90度。搅拌下回流反应24hr后， 降温至室温，减压将乙腈旋干，得粗产品。
粗产品中加入80mL甲基叔丁基醚、240mL正己垸、160mL乙醇、160mL 水，充分搅拌5分钟，分液(上层为有机相，下层为水相)。有机相中再加入160mL 乙醇、160mL水，充分搅拌5分钟，分液(上层为有机相，下层为水相)，并重 复上述操作，至HPLC检测有机相中三苯基氧磷的含量小于1%。
将上述操作后得到的有机相减压旋干，加入320mL二氯甲烷溶解，加入40g 硅胶(200-300目)，搅拌10min，抽滤，硅胶用少量二氯甲烷洗，滤液减压将二 氯甲垸旋干得32.4g产物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨 萄嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯，为黄色油状物。
6该步反应的产率可以达到93. 5%。 实施例2
在配备有温度计、球形冷凝管的500mL三颈瓶中，加入20.0g (57.01mmo1) N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和33.7g (62.8mmol， l.leq) (3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己 酸甲酯，N2保护下加入300mL乙腈，升温至90度。搅拌下回流反应24hr后， 降温至室温，减压将乙腈旋干，得粗产品。
粗产品中加入80mL甲基叔丁基醚、240mL正己垸、160mL乙醇、160mL 水，充分搅拌5分钟，分液(上层为有机相，下层为水相)。有机相中再加入160mL 乙醇、160mL水，充分搅拌5分钟，分液(上层为有机相，下层为水相)，并重 复上述操作，至HPLC检测有机相中三苯基氧磷的含量小于1%。
将上述操作后得到的有机相减压旋干，加入320mL二氯甲垸溶解，加入40g 硅胶(200-300目)，搅拌10min，抽滤，硅胶用少量二氯甲垸洗，滤液减压将二 氯甲垸旋干得33.6g产物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨 基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯，为黄色油状物。
该歩反应的产率可以达到96. 9%。
使用本发明的方法制备的(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰 基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯，通过专利 WO2006017357和WO2007041666报道的方法得到最终产物罗舒伐他汀钙的纯 度达到99.5%。
由此说明本发明的一种用于合成罗舒伐他汀钙用的中间体(R)-7-[4-(4-氟苯 基)-6-异丙基-2-(]^-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯的制备方法具有实际应用的价值。
本发明所用的原料和试剂均为市售试剂级。
权利要求
1.一种用于合成罗舒伐他汀钙的中间体的制备方法，该中间体是(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯，其特征在于先量取N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺∶(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯∶乙腈或甲苯＝1∶1-1.2∶50摩尔比，然后，在N2氛围下，将N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯加入乙腈或甲苯中，搅拌下升温至90-110℃，回流反应20-24小时，然后降温至室温，减压旋蒸除去溶剂乙腈或甲苯，得到粗产物，粗产物溶解于甲基叔丁基醚和正己烷混合溶剂中，加入乙醇和水的混合溶剂，分液，甲基叔丁基醚和正己烷相中再加入乙醇和水的混合溶剂，再分液，并重复上述过程1-2次，减压旋蒸除去溶剂，得到的产物溶解于二氯甲烷中，搅拌下加入硅胶，搅拌15-30分钟，抽滤，减压旋蒸除去溶剂得到产物，即用于合成罗舒伐他汀钙的中间体；上述甲基叔丁基醚和正己烷混合溶剂的体积比为1∶3，乙醇和水的混合溶剂的体积比为1∶1。
全文摘要
一种用于合成罗舒伐他汀钙的中间体的制备方法，涉及一种用于合成罗舒伐他汀钙的中间体的工艺。该中间体是(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯。先以N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦叶立德己酸甲酯为原料，通过Wittig反应，制得粗产物，然后，以相分离、吸附等后处理方法分离纯化粗产物，得到用于合成罗舒伐他汀钙用的中间体(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯。本发明成本低廉，操作简便、经济效益好，更适合工业化生产。用本发明方法得到的中间体可用于制备罗舒伐他汀钙。
文档编号C07F7/00GK101585851SQ20091005304
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月15日 优先权日2009年6月15日
发明者铭 厉, 杨琍苹, 胡文浩, 雄 陈 申请人:华东师范大学