专利名称：一种去除法罗培南钠残留钯的方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及一种去除法罗培南钠残留钯的方法，具体涉及 一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留钯的方法。
背景技术：
式(I )法罗培南钠是由日本5^/^o/T公司开发的青霉烯类抗生素，于1997 年首次在日本上市，其化学名为(5v ， 66") -6-[ (1A0 -1-羟基乙基]-7-氧代 -3-[ (2f) -2-四氢呋喃基]-4-硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐， 通常为带2.5个水分子。该药具有抗菌谱广、抗菌活性强，对"-内酰胺霉稳定 的特点。其既可口服又可供注射，并高效抑制革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌。
欧洲专利199446、中国专利101125857A和韩红娜等(中国医药工业杂志 2001， W : 339-341)披露了以(3A 4W) -3-[ _1-叔基二甲基硅氧乙基]-4-(們-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮(II)或(3; ， 4/ ) -3-[ -1-叔基二甲基硅 氧乙基]-4- (A -苯磺酰基]氮杂环丁-2-酮(EI)为起始原料，经硫代、酰胺化、 置换、Wittig环化、^硅垸基的裂解、脱保护基合成法罗培南钠的工艺方法。 此法使用四(三苯基膦)钯为催化剂，在异辛酸钠的作用下进行(5y ,65V 羟乙基]-2-[ (2W)-四氢呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除。朱 雪焱等(中国医药工业杂志2007， ， 6" : 174-176)描述了以化合物(II)为起 始原料，经硫代、酰胺化、Wittig环化、^硅烷基的裂解、脱保护基合成法罗 培南钠的方法。此法在5， 5-二甲基-1， 3-环己二酮为烯丙基捕捉剂的存在下， 以醋酸钯为催化剂进行(5《65") 1-羟乙基]-2-[ (2/P)-四氢呋喃-2-基]
青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除而制得法罗培南钠。世界专利2008035153 报道了与朱雪焱等相类似的方法，即以化合物(II)为起始原料，经硫代、酰胺 化、Wittig环化、^硅烷基的裂解、脱保护基合成法罗培南钠。所不同的是， 此法以钯/碳为催化剂，利用催化氢化法进行(5《65V1-羟乙基]-2-[(2y ) -四氢呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除而制得法罗培南钠。以上所述方法的严重缺陷在于钯(零价或二价)催化剂的使用都将导致了法罗培南 钠粗产品中有重金属钯的残留，其残留量为200 2000ppm。即便经反复精制也 难以达到中国药典2005年版二部附录VD1H第二法所规定的重金属不得过百万分 之二十，更不用说是满足EffiA/QMP标准一重金属不得过百万分之十。
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发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种去除法罗培南钠残留钯的方 法，尤其是一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留重金属钯的方法。
本发明将法罗培南钠粗品(其中钯含量为200 2000卯m)的醇溶液或水溶 液，在适当的温度下与活性炭进行搅拌吸附一定的时间后，将所过滤的滤液减压 回收醇溶剂，用去离子水溶解剩余物，或直接往法罗培南钠粗品的水溶液经过滤 后所得的滤液中，缓慢滴加适量的有机溶剂即析出法罗培南钠水合物，其钯残留 量在10ppm以下。
在本发明中，所用的醇为甲醇、乙醇和异丙醇等，优选为甲醇或乙醇。这些
醇具有价廉易得，来源广泛等优点。
在本发明中，所用活性炭为医药类(767针剂类、302药用类、862型、783 型、725型活性炭)和食品工业类(301活性炭、303型活性炭)等；本发明优选 767针剂类和725型医药级活性炭；或优选301食品工业级活性炭。此活性炭具 有价廉，吸附效果好等优点。
本发明中，所用法罗培南钠粗品与活性炭重量比例优选为1: 0.01~0.2。
在本发明中，所述的有机溶剂为脂肪酮(丙酮、丁酮和甲乙酮等)和腈类(乙 腈和丙腈等)。
本发明中，所用有机溶剂优选为丙酮。
在本发明中，法罗培南钠粗品与活性炭重量比例为1: 0.01 1，搅拌温度为0 45'C:搅拌吸附时间是5min 48h;法罗培南钠粗品的水溶液与所滴加的 有机溶剂体积比为1: 1 50。
本发明中，法罗培南钠粗品水溶液与所滴加的有机溶剂体积比优选为1:
5 20。
本发明中，搅拌温度优选在0t: 25'C范围。 本发明中，搅拌吸附时间优选在15分钟 24小时。 本发明具有操作简便，原料价廉易得，吸附效果好，适合于工业化生产。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要 特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本 文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改 变也纳入本发明的范围内。
具体实施方式
实施例l
将异辛酸钠(4.33g,0.026mo1)和去离子水(3.4mL)置于反应瓶中搅拌至
溶解后，然后加入(l'《2" y ，5《650 -6-[(l'-羟乙基)-2"-四氢呋喃基]青
霉烯-3-羧酸烯丙酯(8.5g， 0.026mol)和乙酸乙酯(34 mL)溶液，并用氮气
置换反应瓶中的空气后，迅速加入四(三苯基膦)钯(0.3g，0.26mmo1)和三苯
基膦(0. 34g， 1. 3mmo1)。于25'C下搅拌5小时后，再冷却至0。C继续搅拌0. 5
小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后即为法罗培南钠(I )粗品，此粗品经ICP
发射光谱仪检测，钯含量为1068卯m。然后把法罗培南钠(I )粗品用85 mL甲
醇溶解，加入767针剂活性炭(O.lg),于25。C搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，
于25'C减压旋干滤液中的醇溶剂，加入去离子水(25mL)溶解剩余物，缓慢滴
加丙酮(125mL)，待滴加完后，于25'C继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量的
丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。 mp 163.5 164.8°C，青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 6L4mmo1)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并 用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入二 (三苯基膦)二氯化钯G.0g，1.43 mmol)。于25。C下搅拌5小时后，再冷却至0"C继续搅拌0. 5小时，过滤，滤饼 用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I )粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测， 钯含量为1004ppm。然后把法罗培南钠(I )粗品用200 mL甲醇溶解，加入767 针剂活性炭(0.24g)，于25'C搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，于25卩减压旋干 滤液中的醇溶剂，加入去离子水(58. 8 mL)溶解剩余物，缓慢滴加丙酮(235mL)， 待滴加完后，于25'C继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶 性粉末法罗培南钠(I )。 mp 163. 1 164.2。C， [ a ]D25=147. 8°(cl. 0， H20)。此产 品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为lppm。 实施例3
将碳酸氢钠(5.2g,61.4隱ol)和去离子水(8mL)置于反应瓶中搅拌溶解 后，分批加入5， 5-二甲基环己二酮(5.2 g, 37.2 mmol)，待加完后继续搅拌
至反应液澄清；然后加入(r《2〃 y ，5《650 -6-[(r -羟乙基)-2"-四氢呋
喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 61.4mmo1)和丙酮(80 mL)溶液，并用氮 气置换反应瓶中的空气后，迅速加入二氯化钯(0.25g，1.43 mmol)和三苯基膦
(0.674g, 2.57 mmol)。于25'C下搅拌5小时后，再冷却至(TC继续搅拌0.5 小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I )粗品，此粗品经 ICP发射光谱仪检测，钯含量为2000ppm。然后把该粗品用200mL甲醇溶解，加 入767针剂活性炭(0.24g)，于25'C搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，于25'C减 压旋干滤液中的醇溶剂，加入去离子水(58.8 mL)溶解剩余物，缓慢滴加丙酮
(235mL)，待滴加完后，于25X:继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即 得白色结晶性粉末法罗培南钠(I ) 。
mp 163. 7 164. 9'C ， [a]D25=147.5°(cl.0，H20)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为4ppm。 实施例4
将异辛酸钠(10.2g，61.4 mmol)和去离子水(8 mL)置于反应瓶中搅拌溶 解后，分批加入5， 5-二甲基环己二酮(5.2 g， 37.2 mmol),待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l'《2〃尺5/ ,650 -6--羟乙基)-2"-四氢 呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g, 6L4mmo1)和丙酮(80 mL)溶液，并用 氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入醋酸钯(0.32g,1.43ramo1)和三苯基膦
(0. 674g， 2.57 mmol)。于25'C下搅拌5小时后，再冷却至(TC继续搅拌0.5 小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I)粗品，此粗品经 ICP发射光谱仪检测，钯含量为700ppm。然后把该粗品用200 mL甲醇溶解，加 入767针剂活性炭(0.24g)，于25。C搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，于25。C减 压旋干滤液中的醇溶剂，加入去离子水(58.8 mL)溶解剩余物，缓慢滴加丙酮
(235mL)，待滴加完后，于25t)继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即 得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。卿163. 5 164. 4'C ， [a]D25=146.7o(cl.0，H20)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为3ppm。 实施例5
将异辛酸钠(10.2g,61.4 mmol)、去离子水(8 mL)、置于反应釜中搅拌溶 解后，加入(l'《2〃《5y ，651) -6--羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 61.4 mmol)和乙酸乙酯(80 mL)溶液(80 mL)、 10%钯/碳 (2g)，通氢气并加压至5atm,于25'C搅拌5小时后，加入去离子水(8mL), 过滤，往滤液(钯含量为翻ppm)加入767针剂活性炭(0.24g),于25'C搅拌 12h后，用布氏漏斗抽滤，往滤液中缓慢滴加丙酮(235mL),待滴加完后，于25°C 继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。 卿163. 7 亂5°C ， [a 80(cl. 0， H20)。此产品经ICP发射光谱仪检测，
钯含量为lppm。
权利要求
1、一种去除法罗培南钠残留钯的方法，所述的法罗培南钠具有式(I)的的结构，其钯含量为200～2000ppm，其特征在于，将法罗培南钠粗品的醇溶液或水溶液，在0℃～45℃温度下与活性炭搅拌吸附5分钟～48小时后，将所过滤的滤液减压回收醇溶剂，用去离子水溶解剩余物，或直接向法罗培南钠粗品的水溶液所过滤而得滤液中滴加有机溶剂，即析出法罗培南钠水合物，其钯残留量在10ppm以下。
2、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
3、 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的醇为甲醇或乙醇。
4、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的活性炭为医药级或食品 级活性炭。
5、 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的医药级活性炭选自767 针剂类、302药用类、862型、783型或725型活性炭。
6、 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的医药级活性炭为767针 剂类或725型活性炭。
7、 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的食品级活性炭选自301 活性炭或303型活性炭。
8、 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的食品级活性炭为301活 性炭。
9、 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的活性炭的吸附温度为 2CTC 35。C。
10、 如权利要求l所述的方法，其特征在于活性炭的吸附时间为15分钟 24小时。
11、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的法罗培南钠粗品与活性 炭重量比例为1: 0.01 1。
12、 如权利要求ll所述的方法，其特征在于，所述的法罗培南钠粗品与活性炭重量比例为l: 0.05 0. 2。
13、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为脂肪酮或腈类。
14、 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的脂肪酮选自丙酮、丁 酮或甲乙酮；所述的腈类选自乙腈或丙腈。
15、 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的脂肪酮为丙酮。
16、 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的腈类为乙腈。
17、 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的法罗培南钠粗品的水溶 液与所滴加的有机溶剂的体积比为1: 1 50。
18、 如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的法罗培南钠粗品水溶 液与所滴加的有机溶剂体积比为1: 5 20。
全文摘要
本发明属药物化学领域，具体涉及一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留钯的方法。本方法将钯含量为200～2000ppm法罗培南钠粗品的醇溶液或水溶液，在0℃～45℃温度下与活性炭搅拌吸附5分钟～48小时后，将所过滤的滤液减压回收醇溶剂，用去离子水溶解剩余物，或直接向法罗培南钠粗品的水溶液所过滤而得滤液中滴加有机溶剂，即析出法罗培南钠水合物，其钯残留量在10ppm以下。本发明方法操作简便，成本低，除钯效果好，适合于工业上使用。
文档编号C07D499/18GK101560215SQ20091005219
公开日2009年10月21日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者磊 赵, 陈旭翔, 陈芬儿, 黄建平 申请人:复旦大学