专利名称：头孢妥仑酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种药物技术领域的制备方法，具体是一种头孢妥仑酯的制 备方法。
背景技术：
头孢妥仑酯(Cefditoren Pivoxil)是由日本明治制果公司于1994年以 Meiact(美爱克)的商品名在日本上市的一种新型头孢菌类抗生素，属于头孢妥 仑的特戊酰氧甲酯，吸收后被水解为活性体头孢妥仑而发挥抗菌作用。经研究表 明，头孢妥仑酯对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、 卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染治疗显著。与三代头孢 菌素及喹喏酮、大环内酯类、含酶抑制剂的》-内酰胺类抗生素相比，头孢妥仑 酯对这五大致病菌，特别是对耐青霉素肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及一些产酶 菌均显示出了卓越的抗菌活性，具体分子式如下
经对现有技术的文献检索发现，国际专利WO 2005/044824A2发表的 Processes for The Preparation of Highly Pure 3-(2-Subsituted Vinyl) Cephalosporin (制备高纯度的3-(2-取代乙烯基)头孢菌素的过程)，该专利及 其中提及的文献列举了多种有关头孢妥仑酯的制备方法。其不足在于以个方面的 不足操作麻烦、产品在提纯过程中极易变质及收率较低。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种头孢妥仑酯的制备方法，操 作简便，产品在提纯过程中稳定且收率较高。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明包括以下步骤
第一步、将头孢妥仑酯粗品溶解于温度为0'C 3(TC的水溶性有机溶剂中；所述的水溶性有机溶剂是指含l-4个碳原子的醇、二甲基亚砜(DMS0)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1,4-二氧六环或酮类中的一种或其组合。
第二步、将头孢妥仑酯粗品溶液倒入非水溶性溶剂与水的混合体系中，经搅 拌15 180分钟后进行分液，制得头孢妥仑酯有机相；
所述的非水溶性溶剂是指酯类、脂肪或芳香烃、卤代烃类中的一种或其组
合o
第三步、将头孢妥仑酯有机相依次进行碱性洗涤处理和酸性萃取处理，制得
头孢妥仑酯水相；
所述的碱性洗涤处理是指采用质量百分比浓度为0. 1 5%的碳酸氢钠或碳 酸钠的水溶液作为洗涤液重复洗涤3次。
所述的酸性萃取处理是指采用0. 1 30%质量百分比浓度的有机酸水溶液与
等体积的头孢妥仑酯有机相萃取，该有机酸水溶液是指盐酸、硫酸、磷酸、高
氯酸、含8个碳原子及其以下的直链或带有枝链的脂肪酸单一或混合体或芳环上
有取代或未取代的芳香酸的单一或混合体。
第四步、向头孢妥仑酯水相中加入中和剂调节溶液的PH至1 7; 所述的中和剂是指三乙胺、吡啶、碱金属、碱土金属的氢氧化物、醋酸钾、
碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或其组合的水溶液。
第五步、采用非水溶性溶剂对中和后的头孢妥仑酯水相依次进行酸性萃取处
理和溶媒析晶处理各3次，最终得到纯度为98. 1 98. 8%的头孢妥仑酯。
所述的溶媒析晶处理是指将经过萃取处理后的头孢妥仑酯水相溶解于醚类
或垸烃类化合物中的一种或其组合后取出溶解析出的头孢妥仑酯晶体。
本发明通过简单的操作，确保头孢妥仑酯在很稳定地条件通过纯化得到高纯 度的符合药典的产品。
具体实施例方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下 进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限 于下述的实施例。
实施例1
在避光的条件下，将5 g纯度96. 6%的头孢妥仑酯粗品(HPLC测定)溶于100 mL温度为0。C的乙酸乙酯中。以W的稀盐酸40mL洗涤3次后合并水相，以0.1%wt的碳酸氢钠调节pH=2，再以乙酸乙酯50mL萃取3次。合并有机相，以lOOmL 去离子水洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥、活性碳处理后，减压回收溶剂，真空 避光干燥得淡黄色固体形态的头孢妥仑酯，其质量为4.6 g,纯度98.8%， HPLC 测定。
实施例2
在避光的条件下，将5 g纯度93. 7%的头孢妥仑酯粗品(HPLC测定)溶于30 mL温度为5。C的DMF中。待其溶解后，转移入预先冷却好的100 mL乙酸乙酯和 100 mL去离子水的混合体系中，保持0'C下搅拌10 min，分液。合并有机相并 以1%的稀盐酸40 mL洗涤3次后，合并水相，以5%wt的碳酸氢钠调节pH=2, 再以乙酸乙酯50mL萃取3次。有机相以温度为5'C的水、稀碱、稀酸和水洗， 再用无水硫酸钠干燥、活性碳处理后，减压回收溶剂，真空避光干燥得淡黄色固 体形态的的头孢妥仑酯，其质量为3.9 g，纯度98.iy。， HPLC测定。
实施例3
在避光的条件下，将5 g纯度93. 7%的头孢妥仑酯粗品(HPLC测定)溶于30 mL温度为5。C的DMF中。待其溶解后，转移入预先冷却好的100 mL乙酸乙酯和 100 mL去离子水的混合体系中，保持O'C下搅拌10 min，分液。合并有机相并 以1%的稀盐酸40 mL洗涤3次后，合并水相，以l%wt的碳酸钠调节pH-2，再 以乙酸乙酯50mL萃取3次。有机相以温度为5'C的水、稀碱、稀酸和水洗，再 用无水硫酸钠干燥、活性碳处理后，减压回收溶剂，真空避光干燥得淡黄色固体 形态的的头孢妥仑酯，其质量为3. 8 g，纯度98. 2%， HPLC测定。
权利要求
1、一种头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤第一步、将头孢妥仑酯粗品溶解于温度为0℃～30℃的水溶性有机溶剂中；第二步、将头孢妥仑酯粗品溶液倒入非水溶性溶剂与水的混合体系中，经搅拌15～180分钟后进行分液，制得头孢妥仑酯有机相；第三步、将头孢妥仑酯有机相依次进行碱性洗涤处理和酸性萃取处理，制得头孢妥仑酯水相；第四步、向头孢妥仑酯水相中加入中和剂调节溶液的pH至1～7；第五步、采用非水溶性溶剂对中和后的头孢妥仑酯水相依次进行酸性萃取处理和溶媒析晶处理各3次，最终得到纯度为98.1～98.8％的头孢妥仑酯。
2、 根据权利要求1所述的头孢妥仑酯的制备方法，其特征是，第一步中所述的水溶性有机溶剂是指含l-4个碳原子的醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或酮类中的一种或其组合。
3、 根据权利要求1所述的头孢妥仑酯的制备方法，其特征是，第二步中所述的非水溶性溶剂是指酯类、脂肪或芳香烃、卤代烃类中的一种或其组合。
4、 根据权利要求1所述的头孢妥仑酯的制备方法，其特征是，第三步中所述的碱性洗涤处理是指:所述的碱性洗涤处理是指:采用质量百分比浓度为0. l 5%的碳酸氢钠或碳酸钠的水溶液作为洗涤液重复洗涤3次。
5、 根据权利要求1所述的头孢妥仑酯的制备方法，其特征是，第四步中所述的酸性萃取处理是指采用质量百分比浓度为0.1 30%的有机酸水溶液与等体积的头孢妥仑酯有机相萃取。
6、 根据权利要求5所述的头孢妥仑酯的制备方法，其特征是，所述的有机酸水溶液是指盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、含8个碳原子及其以下的直链或带有枝链的脂肪酸单一或混合体或芳环上有取代或未取代的芳香酸的单一或混合体。
7、 根据权利要求1所述的头孢妥仑酯的制备方法，其特征是，第四步中所述的中和剂是指三乙胺、吡啶、碱金属、碱土金属的氢氧化物、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或其组合的水溶液。
8、根据权利要求1所述的头孢妥仑酯的制备方法，其特征是，第五步中所 述的溶媒析晶处理是指将经过萃取处理后的头孢妥仑酯水相溶解于醚类或垸烃 类化合物中的一种或其组合后取出溶解析出的头孢妥仑酯晶体。
全文摘要
一种药物技术领域的头孢妥仑酯的制备方法，包括将头孢妥仑酯粗品溶解于水溶性溶剂中；制备头孢妥仑酯有机相；制备头孢妥仑酯水相；调节溶液的pH值以及酸性萃取处理和溶媒析晶处理，最终得到纯度为98.1～98.8％的头孢妥仑酯。本发明通过简单的操作，保证头孢妥仑酯在很稳定地条件通过纯化得到高纯度的符合药典的产品。
文档编号C07D501/00GK101560216SQ20091005214
公开日2009年10月21日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者刘德龙, 张万斌 申请人:上海交通大学