专利名称：一种制备光学活性3-(9-芴)-吲哚类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种3-(9-芴)-吲哚化合物，系由手性磷酸催化的联苯基-2-甲醛和 吲哚化合物进行傅克反应高效率高对映选择性地合成3-(9-芴)-吲哚化合物。
背景技术：
近年来，有机小分子催化由于其合成容易，结构修饰方便，无重金属残留等优点
在全世界范围内引起了学术界和工业界的广泛关注[(a) Seayad, J.; List, B. Org.
Oie附.2005, 3， 719-724. (b) Dalko, P. I.; Moisan, L.Ctem. ￡d 2004, W， 5138-5175.]，其中由手性磷酸作为催化剂来实现的不对称催化在近三年
来更是取得了迅速的发展[(a) Akiyama^ T.; Itoh， J.; Yokota, K.; Fuchibe, K.
/W. Ed 2004， 43， 1566-1568. (b) Uraguchi， D.; Tera(K M. /爿附.Soc. 2004, 726, 5356-5357. (c) Uraguchi, D.; Sorimachi, K.; Terada， M. j附.C/ze附，Soc.
2004,726,11804-11805.]，在这一领域中，我们发展了由手性磷酸催化的联苯基 -2-甲醛化合物和吲哚化合物的傅克反应，该反应可以高效率高对映选择性的合 成3-(9-芴)-吲哚化合物，而这一类化合物存在于大量的具有生物活性的天然和非
天然的吲哚生物碱和吲哚衍生物[(a) Bosch, J.; Bennasar, M,L. 1995,
587-596. (b) Faulkner, D. J. Ato2002, "， 1-48. (c) Somei， M.; Yamada, F. iWrf.尸rac/.2004, ", 278-311. (d) N. A. Davidenko, A. K. Kadashchuk, N. G. Kuvshinsky， N. I. Ostapenko， N. V. Lukashenko, J /"/o.及ec. 1996, 22, 327. (e) A. K.
Kadashchuk, N. I. Ostapenko, N. V. Lukashenko, Jc v. AfofeK 1997, 7， 99.]。
目前文献中尚无对联苯基-2-甲醛化合物和吲哚的不对称加成反应生成基于吲哚 的手性芴环化合物的报道。因而发展一种无金属催化剂，而且高效率高对映选择性的合成基于吲哚的手性芴环化合物是这方面的重点和难点。本发明人发展的利 用手性磷酸这一有机小分子催化剂，在数分钟到数小时内催化这一反应，对合成 此类化合物有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-(9-莉)-吲哚哚化合物；
本发明的方法的3-(9-芴)-吲哚化合物结构式如下， & ，其
中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、任意选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 Cl
—C16的烃氧基、C1—C16的烷基、C2—C16的烯基、C2—C16的炔基、C3 —
C18的环烷基或苄基氨基。X， Y为相同或不同的C1—C16的垸基、C1—C16的
垸氧基或N， N-二 (Cl-C16烷基)胺基。
本发明的方法是一种有效的由手性磷酸作为催化剂，由吲哚和联苯基-2-甲
醛化合物高效高对映选择性的合成3-(9-芴)-吲哚化合物的方法，其反应方程式
为
催化剂
溶剂
该反应的进一步的描述是温度为-40°(:至40°(:，反应时间为3分钟一200小 时，喷哚化合物、联苯基-2-甲醛化合物和手性磷酸的摩尔比为1: 1一10: 0.01
1;其中，所述的吲哚化合物结构式如下:
R2
R5
联苯基-2-甲醛化合物结构式如下:
所述的催化剂为光学纯的具有如下结构式的化合物或其对映体
其中1^119如权利要求1所述，R10、 R11、 R12、 R"或R"任意选自H、 CI—C16 的烷基、三(C1 C10烷基)基硅、苯基、C1 C10垸基取代的苯基、萘基、蒽 基、菲基、C5 C10的含N、 O、 S的杂环芳基。
本发明中所提到的垸基、烃氧基、酯基、酰基等，除非另外说明，均推荐碳 数为1 16的基团，进一步推荐碳数为1 10的基团，尤其推荐碳数为1 4的 基团；烯基和炔基除非另外说明，均推荐为碳数为2 16的基团，进一步推荐数
6为2 10的基团，尤其推荐碳数为2 4的基团；本发明中所提到的环垸基，除非 另外说明，均指碳数为3 16的基团，进一步推荐碳数为3 10的基团，尤其推 荐碳数为3 7的基团；所提到的芳基，除非另外说明，均指苯基、萘基、C5 C10的含N、 0、 S的杂芳基，推荐为苯基。
本发明方法中，所述水为蒸馏水。所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。 如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲垸、三氯甲 垸、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二垸六环或乙腈等。
本发明方法中所使用的氧化剂为氧气、双氧水、二氧化锰、苯醌、高锰酸钾或 过氧化钠等。
采用本发明方法所得产物可以经过重结晶，薄层层析，柱层析减压蒸馏等方法 加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。 推荐溶剂可为二氯甲垸一一正己烷，异丙醇一_石油醚，乙酸乙酯一一石油醚， 乙酸乙酯——正己烷，异丙醇一—乙酸乙酯一一石油醚等混合溶剂。用薄层层析 和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可 为异丙醇一一石油醚，乙酸乙酯一一石油醚，乙酸乙酯一一正己烷，异丙醇一一
乙酸乙酯一—石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂非极性溶剂 =1: 0.1—500。例如乙酸乙酯石油醚-l: 0.1—50，异丙醇石油醚=1: 0.1—500。
本发明提供了一种有效的由手性磷酸作为催化剂，由吲哚和联苯基-2-甲醛 化合物高效高对映选择性的合成3-(9-芴)』引哚化合物的方法。该合成方法催化剂 相对易得、催化活性高、底物适用范围广、产物对映选择性高，反应条件温和， 操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产 和处理。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例l:手性磷酸的制备
室温氩气保护下，在一干燥的反应管中将BINOL的衍生物(0.5 mmol )溶
于lmL干燥的吡啶中，在快速搅拌的条件下，将(1.0 mmol)的三氯氧磷缓慢
的滴加到体系中，室温搅拌3个小时。1 mL水缓慢的滴加到体系中，再在室温
搅拌30分钟。加入二氯甲烷溶解，用IN盐酸水溶液(10mLX3)洗涤，有机
层用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，残留物柱层析分离得产物。
(S)-3，3'-3，5-二(三氟甲基)苯基12-l，l'-联二萘酚磷酸 (S)W-[3，5-Bis(trifluorome也yl)phenyll2-l，r-binap她yl phosphate
CF3
固体，89%产率(yield)。 IR(CHC13) 1620， 1501， 1474， 1379,1325， 1281， 1246，
1178, 1140, 1109, 1084， 1024, 988, 964， 891， 870, 867 cm: ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.01 (s， 8 H)， 7.61-7.58 (m， 4 H), 7.42-7.39 (m, 4 H). 31P NMR (189 MHz， CDC13) S 4.61. 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 143.5 (d, JP.C= 9.3 Hz)， 138.6, 132.3， 132.0， 131.4, 131.4 (q, JC-F = 33.4 Hz), 131.1 (d， JP-C= 3.1 Hz)， 129.9, 128.7, 127.6， 127.1,126.8,123.1 (q， JC-F = 272.9 Hz)， 122.5 (d， JP《=1.9 Hz)， 121.5.19FNMR(376 MHz， CDC13) S 96.3.
实施例2:手性磷酸催化生成手性3-(9-芴)-吲哚的反应在一干燥的反应管中依次加入(手性)磷酸化合物(O.Olmmol),取代的联 苯基-2-甲醛(0.20 mmol)，四氯化碳3 mL，室温下搅拌10分钟，加入吲哚类化 合物(0.30mmo1)，室温下反应，反应结束，加入饱和NaHC03水溶液(3mL)，分 液，有机层用5mL水洗一次，饱和食盐水5mL洗一次，有机层用无水Na2S04 干燥，减压除去溶剂后残留物柱层析分离得产物。
Pl 3-(l^-二甲氧基-9-薪)-2-甲基-l-氢-喷哚
Pl 3-(13-dime也oxy-9H-fluoren-9-yl)-2陽me也yl-lH-indole
Rf- 0.30 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固体；92% yield,
96%ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正己
烷/异丙醇=80 / 20,1.0 mL/min-1, X = 254 nm， t (major) = 8.33
min， t (minor) = 23.59 min H NMR (400 MHz, DMSO-^) S 2.69 (s, 3H)， 3.60 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 5.24 (s， 1H), 5.84 (d, /= 8 Hz, IH)， 6.38 (d, /= 7.2 Hz， 1H), 6.41-6.42 (m, 1 H)， 6.74-6.78 (m, IH)， 7.14 (d， /= 8 Hz， 1H), 7.18-7.38 (m， 3 H), 7.34-7.37 (m， 1H), 7.94 (d, 7.6 Hz， IH)， 10.76 (s， 1H). 13C 画R (100 MHz， DMSO-A) 5 11.7， 42.7, 55.2, 55.4， 96.8， 97.9, 107.8, 110.2, 117.5， 117.6， 119.3,119.9,124.9， 126.2,126.7,127.1,133.3,135.2,140.5,142.5,148.9,157.0: 160.8. IR (film) 3375， 3048， 2836， 15卯，1494， 1459， 1301,1204,1157， 1028， 829,739,
629 cm".高分辨质谱HRMS (EI):计算值C24H21N02: 355.1572.实测值355.1578.
P2 3-(l^-二甲氧基-9-芴)-2，5-二甲基-l-氢-吗l哚
P2 3-(l，3-dime也oxy-9H-fluoren隱9-yl)-2，5隱dimethyl-lH-indole.
Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固体；90% yield,
91% ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正己
垸/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min",人=254腿，t (major) = 7.76 min, t (minor) = 17.45 min. !H NMR (400 MHz, DMSO-^j) S
91.92 (s， 3H), 2.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.88 (s， 3H)， 5.24 (s, 1H)， 5.64 (s, 1H)， 6.44 (s， 1H)， 6.60 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, ■/= 8 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m， 3 H)， 7.37-7.40 (m， 1H), 7.96 (d, /= 7.2 Hz, 1H)， 10.62 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz， DMSO-c^) S 11.7, 21.2， 42.7， 55.2,55.4， 96.8,97.9， 107.2， 109.8， 117.5,119.9， 120.7,124.9， 126.3,126.5, 126.6, 127.0， 133.47， 133.5， 135.2, 140.5, 142.5， 148.8, 157.0， 160.8. IR (film) 3398,
2835, 1607, 1589, 1494, 1450， 1205, 1153, 1129, 1033, 935， 766， 594.高分辨质谱 HRMS (EI):计算值C25H23N02: 369.1729.实测值369.1720.
P3 3-(l^-二甲氧基-9-芴)-5-甲氧基-2-甲基-l-氢-哼l哚
P3 3-(1^3-dimethoxy-9H國fluoren-9-yl)-5-me也oxy-2-methyl-lH-indoIe.
Rf= 0.20 (乙酸乙酯/石油醚- 1/4， v/v);白色固体；66% yield,
90%ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
己垸/异丙醇=80 / 20,1.0 mL/min-1, X = 254 nm, t (major)=
11.01 min, t (minor) = 22.02 min. & NMR (400 MHz, DMSO-^) S 2.64 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)， 3.60 (s, 3H), 3.86 (s， 3H), 5.23 (s， 1H), 5.26 (s， IH)， 6.39-6.42 (m, 2H)， 6.99 (d, /= 8.4 Hz， IH)， 7.19-7.20 (m， 3 H)， 7.34-7.37 (m, 1H), 7.93 (d， 《/= 6.8 Hz, IH)， 10.54 (s， 1H). 13C NMR (100 MHz， DMSO誦^j) S 11.8, 42.7， 54.5, 55.2， 55.4, 96.8, 97.9， 101.0， 107.4, 107.8， 110.4, 119.8， 125.0， 126.1, 126.6, 126.68, 127.1, 130.4， 134.3, 140.6， 142.5， 148.7, 151.8, 157.0, 160.9. IR (film) 3401， 2934,
2831,1606,1589,1483, 1238， 1153,1031， 766,735.高分辨质谱HRMS (EI):计算值 C25H23N03: 385.1678,实测值385.1679.
P4 5-氯-3-(l^-二甲氧基-9-芴)-2-甲基-l-氢-喷哚
P4 5曙chloro-3-(lj3-dimethoxy-9H-fluoren-9-yl)國2-methyl-lH陽indole.
、Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固体；96% yield，
/93% ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm)，正己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min-1， X = 254腦,t (major) = 8.74 min， t (minor) = 17.21
min. NMR (400 MHz， DMSO-^) S 2.69 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)， 5.25 (s, 1H)， 5.76 ((!， /= 2.0 Hz, 1H), 6.44 (s， 1H), 6.77 (d，《/= 8.8 Hz, 1H)， 7.15-7.23 (m， 4H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.97 ((!， /= 7.2 Hz， 1H)， 11.02 (s， 1H). 13C NMR (100 MHz， DMSO-A) S 11.7,42.4， 55.2， 55.4， 96.9， 98.0, 107.8， 110.1， 111.7， 116.6， 119.1,120.1, 122.0, 124.9， 125.8， 126.9, 127.3, 133.7， 135.7， 140.5, 142.4, 148.3, 156.9, 161.1. IR (film) 3406， 2934,2834， 1710, 1605, 1589, 1466,1449， 1346,1238， 1204， 1152， 1045，
765， 5卯.高分辨质谱HRMS (EI):计算值C24H2CN02C1:389.1183，实测值389.1185.
P5 5-溴-3-(1^3-二甲氧基-9-芴)-2-甲基-l-氢-喷哚
P5 5-bromo-3-(l，3-dimethoxy-9H-fluoren-9-yl)-2-methyl-lH-indole.
Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固体；94% yield,
93%ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min-1, X = 254 nm， t (major)=
9.21 min, t (minor) = 17.66 min. !H NMR (400 MHz, DMSO-^) S 2.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 5.24 (s， 1H), 5.88 (d， 《/= 1.6 Hz， 1H), 6.43 (d, /= 2.0 Hz， IH)， 6.86 (dd， /= 2.0, 8.4 Hz, IH)， 7.11 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m， 3H)， 7.38-7.40 (m, 1H), 7.97 ((!， /= 7.6 Hz, IH)， 11.03 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-A)S 11.7,42.4,55.3,55.4， 96.9， 98.0， 107.7， 110.1， 112.1,119.6， 120.1， 121.6, 124.9, 125.8, 126.9, 127.3， 128.0, 133.8, 135.5， 140.4， 142.4， 148.3, 156.9, 161.0. IR (film) 3200， 2985,1605， 1591,1449,1203, 1155， 1131， 1050， 1026,794,765， 737,646,
543.高分辨质谱HRMS (EI):计算值C24H2QN0279Br: 433.0677,实测值433.0681.
P6 5-氟-3-(1 3-二甲氧基-9-芴)-2-甲基-l-氢』引哚
P6 5-fluoro誦3誦(l;3-dime也oxy隱9H-fluoren-9-yl)-2-me也yl-lH-indole.
Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固体；91% yield,
77% ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm)，正<formula>formula see original document page 12</formula>89%ee;手性测试条件DaicelChiralpakAD-H(25cm)，正己烷/异丙醇-80/20,
1.0 mL/min", X = 254 nm， t (major) = 15.29 min, t (minor) = 34.99 min. & NMR (400 MHz， CDC13) S 3.60 (s， 3H), 3.92 (s， 3H), 5.37 (s, 1H), 6.37 (s， 1H)， 6.87-6.92 (m， 1H)， 7.00-7.07 (m， 4H)， 7.15-7.20 (m, 1H)， 7.24-7.39 (m, 3H), 7.75 ((!, /= 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s， 1H). 13CNMR (100 MHz, CDC13) S 43.6， 55.3， 55.6， 96.3， 98.1,110.9， 115.0， 118.9, 119.58, 11.63, 121.5， 122.1, 125.1, 126.6， 126.8， 127.2, 136.3, 140.4， 143.2， 149.1， 157.5,161.2. IR(film) 3411, 1606, 1593, 1460, 1419, 1339， 1203, 1149， 1126,
1043， 931， 824， 765， 748, 731,680,422.高分辨质谱HRMS (EI): C23Hi9N02计算值 341.1416，实测值341.1411.
P9 3-(1^3-二甲氧基-9-芴)-2-乙基-l-氢-喷哚
P9 3-(lj3-dime也oxy-9H-fluoren-9-yl)-2-e也yl陽lH-indole
Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4, v/v);白色固体；85%yield,
89% ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min-1, X = 254 ran, t (major)=
6.87 min, t (minor) =13.68 min.丄HNMR (400 MHz， DMSO-^j) S 1.46 (t， /= 7.2 Hz, 3 H), 3.08 (dd, /= 7.2， 14.4 Hz, 2H)， 3.55 (s, 3H)， 3.86 (s， 3H)， 5.25 (s, IH), 5.88 (d, /= 7.6 Hz), 6.35-6.39 (m, IH)， 6.39 (s， IH), 6.73-6.77 (m， IH), 7.11-7.32 (m, 4 H)， 7.32-7.35 (m， IH), 7.92 ((!， /= 7.6 Hz， IH), 10.73 (s, IH). 13CNMR (100 MHz, DMSO-A) S 14.6, 19.0， 42.6， 55.1, 55.3， 96.8， 97.9， 107.0, 110.3， 117.5, 117.8,119.4,119.8,120.0,124.8,126.1， 126.2， 126.7,127.1， 135.3， 138.9， 140.5， 142.6， 148.9, 157.0， 160.8. IR (film) 3407, 2969， 2836, 1607, 1591， 1494， 1462， 1348， 1205，
1154， 1130， 1018， 765， 738, 427.高分辨质谱HRMS (EI): C25H23N02计算值 369.1729,实测值369.1723.
P10 3-(l，3-二甲氧基-9-芴)-2-苯基-l-氢-d引哚
P10 3-(lj3-dime也oxy-9H-fluoren隱9-yl)-2-phenyl-lH曙indole\ Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4， v/v);白色固体；86% yield, 73% ee;手性测试条件Daicel Chiralcel OD-H (25 cm)，正
己烷/异丙醇=70 / 30， 1.0 mL/min", X = 254 nm， t (major)=
10.44 min, t (minor) = 6.53min. & NMR (300 MHz， CDC13) S 3.54 (s， 3H), 3.91 (s， 3H)， 5.54 (s, IH)， 6.28 ((!， /= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 1.2 Hz， IH)， 6.58-6.63 (m， 1H), 6.93-6.96 (m, IH)， 7.03 (d， 《/= 2.1 Hz， IH)， 7.11-7.16 (m, 2H)， 7.21-7.23 (m, IH)， 7.29-7.33 (m, 1H), 7.39-7.44 (m， IH)， 7.51-7.55 (m, 2H)， 7.77 (d，J =7.5 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m， 3H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 43.4， 55.2， 55.6,96.4, 98.1,110.4,111.3,119.2， 119.6， 119.9,121.6， 125.1， 126.8， 126.9,127.2， 127.3， 127.7， 128.9， 129.0， 133.7, 135.9， 136.2， 140.6, 143.3， 148.9, 157.6, 161.1. IR (film) 3331， 3056, 2999, 2838， 1586， 1495， 1450, 1353， 1303， 1207， 1152, 1126, 1029, 1016, 943,
908,764， 746， 733， 701， 559.高分辨质谱HRMS (EI): C29H23N02:计算值417.1729, 实测值417.1725.
Pll 3-(1 3-二甲氧基-6-甲基-9省)-2-甲基-1-氢-吗|哚
Pll 3-(l，3-dime也oxy-6-methyl-9H-fluoren-9-yl)-2-methyl-lH-indole
Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固体；95%yield,
95% ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm)，正
己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min-1, X = 254 nm, t (major)=
9.96 min， t (minor) = 20.79 min. & NMR (400 MHz, DMSO-^) S 2.38 (s, 3H)， 2.65 (s, 3H)， 3.54 (s, 3H)， 3.85 (s， 3H)， 5.18 (s, 1H), 5.85 (d， /= 8.0 Hz, IH)， 6.36-6.40 (m, 2H)， 6.71-6.76 (m， IH)， 6.98 (d， /= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d， /= 7.6 Hz, IH)， 7.12 ((!， /= 8.0 Hz， IH)， 7.16 (d, /= 2.0 Hz, IH)， 7.74 (s, IH)， 10.71 (s， 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO國A) S 11.7， 21.1， 42.3， 55.2, 55.3， 96.6， 97.8， 108.0, 110.1， 117.4,117.6， 119.2， 120.4， 124.6， 126.3,126.6， 128.0,133.2,135.1,135.7,140.6， 142.6, 146.0， 156.9, 160.8. IR (film) 3404, 3004, 2917, 2860， 1731, 1608, 1589, 1499, 1460,
1426,1323， 1244， 1209， 1143, 931， 743,422.高分辨质谱HRMS (EI): C25H23NO^"f
14算值369.1729,实测值369.1734.
P12 3-(13，7-三甲氧基-9-荷)-2-甲基-l-氢-喷哚
P12 2-ine也yl-3-(13，7-trimertioxy-9H-fluoren-9-yl)-lH誦iiidole
R产0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固体；96%yield,
92%ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm)，正
己烷/异丙醇=60/ 40， 0.8 mL/mirf \ X = 254 ran, t (major)=
8.54 min, t (minor) = 27.09 min. & NMR (400 MHz, DMSO-c^) S 2.66 (s, 3H)， 3.66 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H)， 5.19 (s, 1H)， 5.89 (d， / =7.6 Hz, 1H)， 6.30 (d， /= 2.0 Hz, 1H)， 6.38-6.42 (m， 1H)， 6.69 (<!， /= 1.6 Hz， 1H), 6.73-6.77 (m， 1H)， 6.93 (dd, /= 2.4, 8.4 Hz, 1H)， 7.09 (d， /= 2.4 Hz， 1H)， 7.12 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d， /= 8.4 Hz， 1H)， 10.72 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz， DMSO-^) S 11.7,42.7， 55.1,55.2， 55.3， 108.0,110.2,110.4,112.6， 117.5， 117.6,119.2， 120.7， 125.6， 126.3, 133.3, 133.5, 135.1， 142.5， 150.8， 156.8, 159.2, 160.8. IR (film) 3403, 2835,
1606， 1492, 1462, 1277， 1244， 1157， 1140， 1086， 1021， 932， 804, 582， 428.高分辨质 谱HRMS (EI) C25H23N03:计算值385.1678,实测值385.1681.
\
OMe
P13 3-(7-氯-l^-二甲氧基-9-荷)-2-甲基-l-氢-喷哚
P13 3-(7-chloro-l，3隱dimethoxy-9H-fluoren-9-yl)-2-me也yl-lH-indole
\ 》 Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固体；96% yield,
广， 95%ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
:^"""^T^1 己烷Z异丙醇=70 Z 30， 0.6 mL/min-1, X = 254 nm, t (major)= 10.87 min, t (minor) = 19.29 min. 'H NMR (400 MHz, DMSO-&)
CI
S 2.66 (s， 3H)， 3.59 (s, 3H)， 3.86 (s， 3H)， 5.26 (s， IH)， 5.84 (d，/= 8.0 Hz, IH)， 6.40-6.42 (m， 2H)， 6.75-6.78 (m, 1H), 7.13-7.16 (m， 2H)， 7.20-7.22 (m， 1H), 7.41 (d， /= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, /= 8.0 Hz， 1H), 10.80 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-A) S 11.6,42.7, 55.3， 55.4， 97.0， 98.3， 106.9， 110.3， 117.2,117.7， 119.4，121.6, 124.8, 126.0， 162.2， 126.9, 131.5， 133.7， 135.1， 139.5, 141.3， 151.0， 156.9， 160.9. IR (film) 3361, 3000， 2938， 2837, 1617, 1592, 1494, 1460, 1429, 1350， 1286,
1205,1029,946， 825， 750,665,599， 427.高分辨质谱HRMS (EI) C24H20NO2Cl计算
值389.1183,实测值389.1184.
P14 3-(l，3，5-三甲氧基-9-新)4-甲基-l-氢-U引哚
P14 2-me也yl-3-(l，3，5誦trime也oxy-9H-fluoren國9-yl)-lH-indole
Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固体；96%
yield, 95% ee;手性测试条件Daicel ChiralpakAD-H (25
cm),正己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/mitf1， X = 254腿,t
(major) = 7.81 min， t (minor) = 8.54 min. &窗R (400 MHz， DMSOO S 2.36 (s， 3H), 2.63 (s， 3H), 3.57 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H), 5.18 (s， IH)， 5.84 (d， ■/= 7.6 Hz， IH)， 6.36-6.40 (m， IH), 6.74-6.76 (m， IH)， 6.98 (d, /= 7.6 Hz， IH)， 7.04 (d， /= 7.2 Hz, IH), 7.12 (d, 8.0 Hz, IH)， 7.16 (<!， /= 2.0 Hz， IH), 7.74 (s, IH), 10.71 (s, IH). 13C NMR (100 MHz, DMSO-必S 11.7, 21.1， 42.3， 55.2, 55.3， 96.6， 97,8， 107.9， 110.1,117.4， 117.6， 119.2， 120.4， 124.6,126.3,126.6， 127.9， 133.2, 135.1， 135.7, 140.6， 142.5， 146.0， 156.9， 160.8. IR (film) 3360,2931， 2834,1616,1591， 1494， 1462, 1429,
1354,1261， 1199, 1153， 1067,1027,946,794， 739,666,428.高分辨质谱HRMS (EI) Qs5H23N03计算值385.1678,实测值385.1677.
P15 3-(7-氟-l，3-二甲氧基-9-芴)-2-甲基-l-氢-喷哚
P15 3誦(7-fhioro-l，3-dimethoxy-9H誦fluoren-9-yl)-2-methyl誦lH-indole
Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固体；73%yield,
%% ee;手性测试条件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
己垸/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min"， X = 254 nm， t (major)=
8.55 mim t (minor) = 17.02 min. & NMR (400 MHz, DMS(X) S 3.20 (s， 3H)， 4.07 (s, 3H), 4.33 (s, 3H)， 5.75 (s, IH), 6.47 (d， /=
168.0 Hz, 1H)， 6.84 (<!， /= 2.0 Hz, 1H)， 6.68-6.92 (m， 1H)， 7.22-7.26 (m， 1H), 7.39-7.41 (m, 1H)， 7.55-7.63 (m, 3H)， 8.37 (dd, /= 4.8， 8.0Hz， 1H)， 10.36 (s， 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-c4) S 11.6， 42.8, 55.2， 55.4, 96.8, 97.6， 107.2,110.3,111.8,112.1， 113.7, 113.9,117.3,117.5， 117.6,119.4,121,3 121.4,126.1,126.2， 133,6,135.2,136.9， 141.5， 151.4,151.5,156.8， 160.8， 161.0,163.2. IR (film) 3369， 3007， 2944， 2838,1619， 1591,
1495， 1462, 1459， 1352, 1297, 1201, 1123， 1026, 945， 825, 747, 630高分辨质谱 HRMS (EI): C24H2()N02F计算值373.1478,实测值385.1488.
Pi"-[13二(二甲氨萄-^刻-:2-甲基-i-氢-喷哚
R产0.30 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4， v/v);白色固体；92% yield, 94% ee;质谱MS (EI): 381 (M+).
NMe权利要求
1.一种3-(9-芴)-吲哚化合物，具有如下结构式其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、任意选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基、C1-C16的烯基、C1-C16的炔基、C3-C16环烷基或苄基氨基。X，Y为相同或不同的C2-C16的烷基、C2-C16的烷氧基或N，N-二(C1-C16烷基)胺基。
2. —种如权利要求1所述的3-(9-芴)-吲哚化合物的合成方法,其特征是在-78 °C 至4(TC的有机溶剂中，以吲哚化合物和联苯基-2-甲醛化合物为原料，以手 性磷酸为催化剂进行傅克反应3分钟一200小时，所述的吲哚化合物、联苯 基-2-甲醛化合物和手性磷酸的摩尔比为1: 1 — 10: O.Ol — l;其中，所述的吲哚化合物结构式如下R2R5联苯基-2-甲醛化合物结构式如下:所述的催化剂为光学纯的具有如下结构式的化合物或其对映体:其中R^R9如权利要求1所述，R1Q、 R11、 R12、 R"或R"任意选自H、 Cl-C16的垸基、三(C1 C10垸基)硅基、C1 C10垸基苯基、萘基、蒽基、菲基 或C5 C10的含N、 O、 S的杂环芳基。
3. 如权利要求2所述的合成3-(9-荷)』引哚化合物的方法，其特征是所述有机溶 剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲垸、 三氯甲垸、甲苯、二甲苯、环己烷、正己垸、正庚烷、二氧六环或乙腈。
4. 如权利要求2所述的合成3-(9-芴)-吲哚化合物的方法，其特征是所得产物经 过重结晶，薄层层析或柱层析减压蒸馏加以分离。
全文摘要
本发明涉及一种3-(9-芴)-吲哚化合物，系由手性磷酸催化的联苯基-2-甲醛和吲哚化合物进行傅克反应高效率高对映选择性地合成3-(9-芴)-吲哚化合物。该方法可适用于多种不同类型的吲哚类化合物和联苯基-2-甲醛类化合物，反应条件温和，操作简便。反应的产率好，对映选择性高。
文档编号C07D209/12GK101575310SQ20091005211
公开日2009年11月11日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者孙丰来, 游书力, 庆 顾 申请人:中国科学院上海有机化学研究所