专利名称：一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明属于农药中间体和医药中间体的制备技术领域，特别涉及 一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法。
背景技术：
4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯是茚虫烕关键中间体(氯羰基)4-三氟甲氧基苯氨基甲酸甲酯合成的前驱体，也是生产其他重要的医药中间
体。目前，该产品的合成主要方法为
反应中氯甲酸甲酯是高毒性化合物，再加上此反应中一般用N，N-二 乙基苯胺作溶剂，并且反应中产生大量的副产物，不符合绿色化学要求。
发明内容
为了克服现有的4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法的不足， 本发明提供一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，此方法所 用原料毒性低，污染小，反应容易控制，并且仅有的副产物甲醇又是气相 氧化羰基化生产碳酸二甲酯的原料。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术解决方案 一种4-三氟甲
氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，其反应步骤如下碳酸二 甲酯4-三氟甲 氧基苯胺
t卜加碳酸
—甲l旨
反应
催化剂
力口热
继续反应
萃取
蒸干
产物
在惰性气氛中，将4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯溶剂在醋酸锌催化剂 的存在下，在一定的温度条件下，进行甲氧羰基化反应，经萃取、蒸干， 得到4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯。
选用碳酸二甲酯作为甲氧羰基化试剂兼作溶剂，碳酸二甲酯需进行无 水处理，4-三氟甲氧基苯胺在反应前用氢氧化钾干燥。
发明人发现，本发明所采用的技术方法，其操作条件如催化剂的选用、 反应温度控制、反应试剂的摩尔比调配和反应时间控制对产品质量和产率 是十分关键的。
发明人通过比较硬脂酸锌、二氧化锆/二氧化硅、甲醇钠、醋酸锌等 催化剂催化活性实验，发现锌类催化剂表现良好的催化效果，其中用醋酸 锌作催化剂在同等条件下产率能达到83%以上。
所述的惰性气氛可采用氮气。
所述的甲氧羰基化反应的温度为150-190°C，其最佳值为18(TC。
一般认为温度越高越容易发生分子的碰撞运动，但反应效果随温度的 变化并非如此简单，其选择性随着温度的升高有一个先增大后降低的变化 规律。在温度为120—17(TC范围内，随着温度的不断升高，转化率是逐 渐上升，温度升至18(TC时转化率达到最高值，而18(TC以后温度升高则转化率和选择性均降低了，原因是温度偏高时， 一方面碳酸二甲酯易发生 汽化或自身发生分解，另一方面4-三氟甲氧基苯胺自身聚合生成二苯脲
的缘故，从而导致产物收率低。优化温度是18(TC。
所述的添加的催化剂为醋酸锌，添加量为4-三氟甲氧基苯胺质量的 25%。
发明人发现，反应物4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯的摩尔比对产 率和转化率也有很大的影响，当4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯的摩尔 比为1 : 6 (碳酸二甲酯分两次加入，反应前加入4-三氟甲氧基苯胺四倍 量的碳酸二甲酯，反应7小时后再加入4-三氟甲氧基苯胺二倍量的碳酸 二甲酯)时，反应后测得产率为86. 7%。
发明人发现，催化剂的用量对合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯 也有很大的影响。在催化剂为醋酸锌，4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯摩 尔比为1 : 6，在18(TC下反应10h，室温下静置24h后研究催化剂的量对 合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的影响，发现当催化剂为4-三氟甲 氧基苯胺质量的25%时为最佳；且随着催化剂的增加，4-三氟甲氧基苯基 氨基甲酸甲酯的收率虽有所增加，但增加的幅度较小，成本会大大增加， 反应不经济。。
所述的甲氧羰基化反应的反应产物用二氯甲垸萃取提纯。 发明人同时也发现，反应产物用二氯甲烷萃取比用乙酸乙酯效果好，
而且二氯甲烷毒性小，易挥发。但用二氯甲烷萃取后需静置一段时间后旋
干得到产物。
本发明克服了现有技术存在的缺点，原料易得，操作简单，收率较好，且小分子副产物甲醇可以回收利用，符合绿色合成的要求。
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步详细说明。
图1为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的高效液相色谱图。 图2为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的红外谱图。 图3为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的^谱图。 图4为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的13C谱图。
图5为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的质谱图。
具体实施方式
实施例1:
在常压下，先将10. 80mL(0. 12mol)的碳酸二甲酯和0. 8856g的醋酸 锌催化剂加入到50mL三颈烧瓶，烧瓶接冷凝回流柱，向体系中通人N2， 磁力搅拌并升温至170。C左右并维持一段时间后，再加入2.71mL (0.02mol)的4-三氟甲氧基苯胺升温并恒定至18(TC后，开始计时。其
中"(4 -三氟甲氧基苯胺) A碳酸二甲酯)=1 : 6。反应10小时后，静置2小时，滤液用 15mLCH2Cb在55'C下回流一段时间后，萃取，萃取液在室温下静置24 小时后，旋干，再用柱层析分离进一步纯化(300-400目硅胶作固定相)，
以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液(F (石《): K&酸乙酷尸3 : 1)，分离得到淡黄 色固体，收率达83.5%， m.p. 87±0.7°C。
实施例2:
在常压下，先将7. 20mL(0. 08mol)的碳酸二甲酯和0. 8856g的醋酸锌催化剂加入到50mL三颈烧瓶，烧瓶接冷凝回流柱，向体系中通人N2，磁 力搅拌并升温至170。C左右并维持一段时间后，再加入2.71mL(0. 02mol) 的4-三氟甲氧基苯胺升温并恒定至18(TC后，开始计时。其中/ (4-三《申氧基苯 胺)A碳酸二甲制=1:4。反应7小时后，补加3.60mL(0.04mol)的碳酸二甲 酯，使4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯摩尔比最终为1 : 6。继续反应至 IO小时停止反应，静置2小时，滤液用15mLCH2Cl2在55'C下回流一段 时间后，萃取，萃取液在室温下静置24小时后，旋干，再用柱层析分离 进一步纯化(300-400目硅胶作固定相)，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液
(「(石油醚)K乙酸乙酯尸3 : 1)，分离得到淡黄色固体，收率达86.7%， m.p. 87士0.5。C。
此外，本发明还进行硬脂酸锌、二氧化锆/二氧化硅、甲醇钠、醋酸
锌等催化剂催化活性的比较实验，结果见表l，发现锌类催化剂表现良好
的催化效果，其中用醋酸锌作催化剂在同等条件下产率能达到83%以上。 表1:不同催化剂对合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸曱酯(TFMPC)的催化活性比较
催化剂.反应循 环次数4-三氟甲氧基苯胺 的转化率(％)二苯脲的 产率(％)4-三氟甲氧基苯基氨基 甲酸甲酯的产率(％)
ZrC102/Si02183.263.9573.66
ZrC102/Si02269.634.5663.21
ZrC102/Si02353.477.9441.55
Zn(OAc)2/Si02188.583.2478.97
Zn(OAc)2/Si02253.214.7940.21
Zn(OAc)2191.253.6883.78
Zn(OAc)2242.315.2310.73
ZrC102175.364.7856.23
ZrC102256.286.4731.26
CH3ONa148.465.6220.38
(C17H35COO)2Zn185.144.2374.16
7同时，本发明还将上述实施例的产物进行高效液相色谱、红外光谱、 核磁共振波谱和质谱分析，其分析情况如下
高效液相色谱分析如图1所示，色谱条件柱温室温，流速为
lmL/min，流动相K(甲醇):r(水"80:20,进样量为20pL，检测波长为 254nm。其保留时间为5.782min，其纯度为98.4%。
红外光谱分析如图2所示，其特征吸收峰(cm"): N-H键:3343, 1611; 苯环C-H键:3012， 773， 728;苯环骨架振动1548, 1411; C-O-C键1232.16， 1065.47， 1014.99;羰基1704;芳香C-N键1219; C-H键2957.34; 2851.60。
核磁共振分析iH谱如图3所示，从核磁共振iH谱图可以显示 1H-NMR(CDC13)5: 3.782(s， 3H， OCH3); 6.785(S， 1H,丽)；7.109(d, 2H, /=9Hz, Ph-2,6画H); 7.409(d, 2H， /:9Hz， Ph陽3，5-H)。
核磁共振分析"C谱如图4所示，从核磁共振"C谱图可以显示
a) 位于121.80ppm的四重峰偶合常数很大，应为0^0-基团的碳共 振峰ac-!^264.6Hz)。
b) 位于52. 44ppm的峰是CH30-
c) 118. 708ppm、 119. 630ppm、 121. 810 ppm、 122. 113 ppm为CF30-的峰
d) 153. 822 ppm为-CO-的峰，77. 351 ppm、 76. 928 ppm、 76. 505卯m 为CDCl3峰。其余皆为苯环上碳的峰。
质谱分析如图5所示，质谱条件ESI离子源，负离子检测模式，鞘气 (N2) 45流量单位(a. u.),辅助气(N2)7流量单位(a. u.)，喷雾电压4. 25 kV, 毛细管温度175。C，毛细管电压6.50 V，管透镜补偿电压30V。由质谱图显示分子离子峰m/z234.3为[M-H]+，可以推断4-三氟甲氧基 苯基氨基甲酸甲酯分子量为235.3，与理论值一致。
本实施例产物经上述高效液相色谱、红外光谱、核磁共振波谱和质谱 分析，其纯度为98.4%。分子量为235.3，与理论值一致。分子结构与4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯相符。
权利要求
1、一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于其反应步骤如下在惰性气氛中，将4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯溶剂在醋酸锌催化剂的存在下，在一定的温度条件下，进行甲氧羰基化反应，经萃取、蒸干，得到4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯。
2、 如权利要求1所述的一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的 制备方法，其特征在于所述的惰性气氛可采用氮气。
3、 如权利要求2所述的一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的 制备方法，其特征在于甲氧羰基化反应的温度为150-190°C，其最 佳值为18(TC。
4、 如权利要求3所述的一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的 制备方法，其特征在于合成反应在常压下进行；经反应优化所添加的 催化剂为醋酸锌，添加量为4-三氟甲氧基苯胺质量的25%。
5、 如权利要求4所述的一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的 制备方法，其特征在于反应产物用二氯甲烷萃取提纯。
全文摘要
本发明属于农药中间体和医药中间体的制备技术领域，特别涉及一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法。它以4-三氟甲氧基苯胺为起始原料，利用碳酸二甲酯作为甲氧羰基化试剂兼作溶剂，在常压下，利用催化剂进行羰基化反应得到产物。其目的是为了提供一种所用原料毒性低，污染小，反应容易控制的4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法。与现有技术相比具有操作步骤简单，产率较高，产品质量好，原料腐蚀性小，环境污染小等优点。
文档编号C07C271/00GK101602694SQ20091005024
公开日2009年12月16日 申请日期2009年4月27日 优先权日2009年4月27日
发明者生 余, 朱玉青, 潘万成, 胡新根, 帆 陈, 鋆 高 申请人:温州大学;浙江宏元医药化工有限公司