专利名称：一种α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法
技术领域：
一种a-垸氧基-p-氨基酯衍生物的合成方法，涉及一种合成抗癌药物中间体 的工艺,属于药物化工技术领域。
背景技术：
a-垸氧基-P-氨基酯衍生物是一类构建天然产物的重要骨架结构，在肽酶抑 制剂amastatin (阿吗他定)和bestatin (乌苯美司)结构中均有此类似的骨架结 构，另外在抗癌药物紫杉醇中也有类似的结构骨架。紫杉醇是从红豆杉属植物中 提取的一种具有高效抗肿瘤活性的物质，对乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等均 有良好的疗效，是目前治疗该类型疾病的主要药物之一。生产紫杉醇的方法有天 然提取、植物细胞培养和化学合成等。其中，从红豆杉属植物的针叶中提取紫杉 醇的母环部分——巴卡亭III和10-去乙酰基巴卡亭III (IO-DAB)，再与化学合 成的C-13侧链链接的半合成方法是当前广泛采用的生产紫杉醇的方法。在半合 成工艺中，合成光学活性的C-13侧链——(2R,3S) —N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨 酸是至关重要的一步。而a-烷氧基-(3-氨基酯衍生物可通过脱烷氧基，水解等步 骤转换成具有类似骨架的物质。近年来，研究发现一些紫杉醇类似物具有更好的 抗癌活性。因此合成一系列C-13侧链的类似物与10-DAB对接，通过组合化学 的手段有可能筛选出更有效，有针对性的抗癌药物。
现有技术a-烷氧基-P-氨基酯衍生物的化学合成方法是多步骤合成法，余文 鳌等人以苯甲醛和氯乙酸乙酯为原料，经Derzen縮合，叠氮化，催化氢化多步 来实现其非对映异构体的合成(厦门大学学报(自然科学版)1999.38.20)该方 法缺点在于歩骤多，产率低，操作繁琐。
由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高原子经济性，高探索能量和易 操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为 研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。徐新芳等 (C力e瓜6b腳朋.2008, 6564-6566)报道了用重氮化合物、醇、醛和胺在手性质子酸和Rh2(OAc)4共同催化的四组分反应， 一步法制备出一系列的高对映选择性的 a-羟基-p-氨基酸衍生物。其不足之处在于首先胺、醛以及手性质子酸要在硫酸镁 以及4A分子筛等脱水剂的条件下搅拌12小时，以使得醛与胺反应生成亚胺， 这说明手性质子酸的活化能力还不够强，其次反应要在-2(TC的低温条件下反应， 第三，所使用的底物中的醛均为芳香醛。
本发明的目的在于提供一种操作简单，反应条件温和，原料来源广的a-垸氧 基-P-氨基酯衍生物合成方法。具体是用重氮化合物、烷氧基钛、邻氨基酚和醛 在醋酸铑催化下的四组分反应， 一步法制备出一系列具有两个手性中心的a-垸氧 基-P-氨基酯衍生物。
为了达到上述目的，我们使用烷氧基钛作为醇的替代物。由于烷氧基钛可以 作为一种路易斯酸对该反应体系起到活化的作用，反应过程中加入少量硫酸镁以 及4A分子筛作为脱水剂，仅在室温下搅拌2 3个小时即可形成原位亚胺。另外 胺不是使用普通的芳香胺，而是采用邻位上羟基活化过的芳香胺，其目的仍然是 增强反应底物的活性，并且可以经过衍生脱去芳基获得自由的胺基。在醋酸铑催 化下重氮分解为金属卡宾，与烷氧基钛首先生成氧叶立德中间体，醛与邻氨基酚 原位生成的亚胺进而捕捉该活性中间体得到反应产物，在反应过程中，烷氧基钛 同时作为路易斯酸对反应体系进行活化。反应机理中参与氧叶立德捕捉的是醛与 邻氨基酚原位生成的亚胺。反应仅需要在室温下即可进行，条件更为温和，并且 醛的范围可以扩展到脂肪醛。
本发明设计合成的(x-烷氧基-P-氨基酯衍生物的通式是
发明内容
MeOOC R，O
其中An为苯基，或各类取代苯基
AT2为邻羟基苯基
Ri为垸氧基
R2为苯基，或各类取代苯基。本发明合成的a-烷氧基-P-氨基酯衍生物的反应方程式: <formula>formula see original document page 5</formula>
其中An为苯基，或各类取代苯基 Ar2为邻羟基氨基 R,为垸氧基
R2为苯基，或各类取代苯基。 本发明的a-垸氧基-P-氨基酯衍生物的合成方法如下
先量取醋酸铑邻氨基酚醛烷氧基钛重氮化合物=0.01: 1.0: 1.0: 1.1: 2.0摩尔比，然后将醛、邻氨基酚、烷氧基钛、醋酸铑和脱水剂溶于有机溶剂中，
室温下搅拌2 3小时制得反应体系，用进样泵将重氮化合物溶于有机溶剂组成 的溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1 3小时，进样完毕后，继续反应 2 3小时，然后滴加饱和NaHC03水溶液用以淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂制 得具有两个手性中心的a-烷氧基-P-氨基酯衍生物粗产物，将粗产物用乙酸乙酯: 石油醚=1:50 1:20进行柱层析，得到纯产品；
上述重氮化合物是苯基重氮乙酸酯，或取代苯基重氮乙酸酯；
上述烷氧基钛是四乙氧基钛，或四异丙氧钛；
上述醛是苯甲醛、邻氯苯甲醛、间氯苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、 对氰基苯甲醛、对硝基苯甲醛、胡椒醛、l-萘甲醛或糠醛；
上述脱水剂是4A分子筛，加入量为1 mmol邻氨基酚加500 mg 4A分子筛； 上述有机溶剂是二氯甲垸、三氯甲垸、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙
腈或二甲苯。
本发明有益的效果是能够通过一步反应构建a-烷氧基-P-氨基酯衍生物， 操作简便安全，反应时间短，效率高；室温下反应条件温和；原料来源广。
具体实施例方式
实施例1
将醋酸铑(0.005rnmo1)，邻氨基酚(0.5mrno1)，苯甲醛(0.5mmol)，四异 丙氧钛(0.55mrno1)与4A分子筛(250mg)溶于6ml CH2C12中，室温下搅拌2 3小时制成反应体系，将苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12中组成 溶液，用进样泵将该溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1 3小时，进样 完毕后，继续反应2 3小时，然后向反应体系滴加饱和NaHC03水溶液用以淬 灭反应，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油 醚=1:50 1:20)得到纯产品。产率为75%， dr值为79:21。 Yellow oil; 'HNMR(500 MHz, CDC13)5 (ppm) 7,25-7.35 (m， 5H), 7.10-7.13 (m, 3H)， 6.97-6.99 (m， 2H), 6.51-6.71 (m, 4H)， 5.80 (br, 1H), 5.10 (s， 1H), 4.67 (br， 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, /=6.1Hz), 0.97 (d， 3H, /=6.1Hz); 13C NMR (125MHz, CDC13) S (ppm) 172.6, 145.8, 138.1， 136.5, 134.5， 129.2， 129.0, 128.2， 127.4, 127.3, 127.1, 120.9, 119.5， 116.6， 114.7, 86.9, 68.8, 64.5, 51.9， 23.8, 23.2.
实施例2
将醋酸铑(0.005mmol)，邻氨基酚(0.5mmol)，对氯苯甲醛(0.5mmol), 四异丙氧钛与(0.55mmol)与4A分子筛(250mg)溶于6ml CH2C12中，室温下 搅拌2 3小时制成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12 中，用进样泵将该溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1 3小时，进样完 毕后，继续反应2 3小时，然后向反应体系滴加饱和NaHC03水溶液用以淬灭 反应，减压旋蒸除去溶剂，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20) 得到纯产品。产率为68%， dr值为74: 26。 Yellow oil; 'H NMR (300 MHz, CDC13) S (ppm) 7.25-7.34 (m, 4H), 7.08 (d, 2H ,声8.5Hz), 6.91 (d， 2H, /=8.5Hz ), 6.48-6.71 (m, 4H )， 5.65 (br, 1H), 5.11 (br, 1H )， 4.59 (br， 1H ), 3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J=5.9Hz)， 0.97 (d, 3H, J=5.9Hz); 13C NMR (75MHz, CDC13) S (ppm) 172.4, 145.5, 136.6, 136.0， 134.2, 133.1, 130.5, 129.0， 128.4, 127.5， 127.3, 121.0， 119.5, 116.3， 114.7， 86.7, 68.9， 63.8, 52.1, 23.9， 23.1.
实施例3将醋酸铑(0.005mmol)，邻氨基酚(0.5mrno1)，对甲氧基苯甲醛(0.5rnrno1) 与四乙氧基钛(0.55mmol) 4A分子筛(250mg)溶于6ml CH2C12中，室温下搅 拌2 3小时制成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12中 组成溶液，用进样泵将该溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1 3小时， 进样完毕后，继续反应2 3小时，然后向反应体系滴加饱和NaHC03水溶液用 以淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到纯产品。产率为53%， dr值为67: 33。 Yellow oil; & NMR (300 MHz， CDC13)5 (ppm) 7.26-7.38 (m， 5H), 6.89-6.92 (d, 2H)， 6.51-6.69 (m, 6H), 5.95 (br, 1H), 5.06 (s, 1H)， 4.45 (br， 1H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 1.18 (d, 3H，风lHz)， 0.97(d, 3H， ^6.1Hz); 13C NMR (75MHz, CDC13) 5 (ppm) 172.7, 158.6, 145.7 136.5， 134.5, 130.2, 130.1, 129.0， 128.2, 127.4, 120.8, 119.4， 116.5, 114.6， 112.5, 86.9， 68.7， 63.8, 55.0, 52.0, 23.8， 23.1.
实施例4
将醋酸铑(0.005mmol)，邻氨基酚(0.5mmol)， 2-呋喃甲醛(0.5mmol) 与四异丙氧钛(0.55mmol) 4A分子筛(250mg)溶于6ml CH2C12中，室温下搅 拌2 3小时制成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12中 组成溶液，用进样泵将该溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1 3小时， 进样完毕后，继续反应2 3小时，然后向反应体系滴加饱和NaHC03水溶液用 以淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到纯产品。产率为69%， dr值为76: 24。 Yellow oil;NMR (300 MHz, CDC13)S (ppm) 7.17-7.32 (m， 6H)， 6.83-6.84 (m, 2H), 6.57-6.63 (m， 2H), 6.19 (br, 1H), 5.58 (br， 1H), 4.93(br, 1H)， 4.04(m, 1H), 3.85 (s， 3H), 1.17 (d, 3H, /=5.9Hz), 1.10 (d, 3H， _/=5.9Hz); 13CNMR (75MHz, CDC13) S (ppm) 172.7, 151.5, 149.2， 141.1: 136.6， 133.5， 128.3, 128.2, 127.5, 123.3， 121.2, 120.0， 115.3， 110.1， 109.2, 86.3, 69.1， 61.5, 52.4, 23.7, 23.4.
实施例5
将醋酸铑(0.005mmoD，邻氨基酚(0.5mmol)，苯甲醛(0.5mmol)与四异 丙氧钛(0.55mmol) 4A分子筛(250mg)溶于6ml CH2C12中，室温下搅拌2 3小时制成反应体系，对溴苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3mlCH2Cl2中组成 溶液，用进样泵将该溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1 3小时，进样 完毕后，继续反应2 3小时，然后向反应体系滴加饱和NaHC03水溶液用以淬 灭反应，减压旋蒸除去溶剂，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20) 得到纯产品。产率为67%, dr值为77: 23。 Yellow oil; & NMR (500 MHz, CDC13) S (ppm) 7.28-7.49 (m, 5H), 7.10-7.14 (m, 4H), 6.94-6.95 (m, 2H), 4.94 (s, IH), 3.75 (s, 3H), 3.54 (m， IH), 3.42 (q， 2H), 1.25 (t, 3H); 13C NMR (125MHz, CDC13) S (ppm) 171.8， 146.6， 137.9, 135.5, 134.3, 129.5， 129.0, 128.4, 128.2, 127.6， 127.4， 127.3, 127.2， 127.1,120.7,120.4， 117.8,114.7， 87.5, 65.6， 61.6, 52.2, 29.7, 15.3. 实施例6
将醋酸铑(0.005mmol)，邻氨基酚(0.5mmol)，对硝基苯甲醛(0.5mmol) 与四异丙氧钛(0.55mmol) 4A分子筛(250mg)溶于6ml CH2C12中，室温下搅 拌2 3小时制成反应体系，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2Cl2中组成溶液，用进样泵将该溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1 3小时，进样完毕后，继续反应2 3小时，然后向反应体系滴加饱和NaHC03 水溶液用以淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石 油醚=1:50 1:20)得到纯产品。产率为55%， dr值为53: 47。 Yellow oil; NMR (300 MHz, CDC13)S (ppm) 7.96 (d， 2H, J:8.8Hz)， 7.26.-7.34 (m, 7H), 7.15 (d, 2H, ■/=8.8Hz), 6.60-6.69 (m, 3H), 6.47-6.50 (m， 2H), 5.43 (br, IH), 5.32 (d, IH, 卢10.7Hz)， 4.78 (d, IH, /=10.7Hz), 3.90 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 1.66 (br， IH), 1.22 (d, 3H，声5.9Hz), 0.99 (d， 3H,声5.9Hz); 13C NMR (75MHz, CDC13) S (ppm) 171.9, 147.2， 146.0, 144.9, 135.3, 133.845, 130.1, 128.8, 128.7, 127.7, 127.0, 122.2， 121.2, 119.5, 115.3, 114.7， 86.49, 69.112, 63.6, 52.3， 23.9,23.0.
实施例7
将醋酸铑(0.005mmol)，邻氨基酚(0.5mmol)，对氯苯甲醛(0.5mmol)与 四异丙氧钛(0.55mmol) 4A分子筛(250mg)溶于6ml CH2C12中，室温下搅拌 2 3小时制成反应体系，对溴苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12 中组成溶液，用进样泵将该溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1 3小时，进样完毕后，继续反应2 3小时，然后向反应体系滴加饱和NaHC03水溶液用 以淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到纯产品。产率为65%， dr值为74: 26。 Yellow oil;NMR (300 MHz， CDC13) S (ppm) 7.39 (d， 2H, J:7.9Hz), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, 2H, J:8.0Hz)， 6.53-6.70 ( m, 6H), 5.85 (br， 1H), 5.09 (br， 1H ), 4.50 (br， 1H), 3.83 (m， 1H), 3.73 (s, 3H), 1.16 (d， 3H, ^6.1Hz)， 0.97 (d， 3H, ^6.1Hz); I3C NMR (75MHz, CDC13) 5 (ppm) 172.2， 158.8， 145.3, 135.4， 134.4, 130.9， 130.4, 130.1， 129.6, 122.5, 121.0， 119,3， 116.1, 114.5,112.6, 86.5, 68.9, 63.6, 55.0， 52.1, 23.8, 23.0 。
权利要求
1. 一种α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法，其特征在于先量取醋酸铑邻氨基酚醛烷氧基钛重氮化合物＝0.01∶1.0∶1.0∶1.1∶2.0摩尔比，然后将醛、邻氨基酚、烷氧基钛、醋酸铑和脱水剂溶于有机溶剂中，室温下搅拌2～3小时制得反应体系，用进样泵将重氮化合物溶于有机溶剂组成的溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1～3小时，进样完毕后，继续反应2～3小时，然后滴加饱和NaHCO3水溶液用以淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂制得具有两个手性中心的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物粗产物，将粗产物用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20进行柱层析，得到纯产品；上述重氮化合物是苯基重氮乙酸酯，或取代苯基重氮乙酸酯；上述烷氧基钛是四乙氧基钛，或四异丙氧钛；上述醛是苯甲醛、邻氯苯甲醛、间氯苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氰基苯甲醛、对硝基苯甲醛、胡椒醛、1-萘甲醛或糠醛；上述脱水剂是分子筛，加入量为1mmol邻氨基酚加500mg 分子筛；上述有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或二甲苯。
全文摘要
一种α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法，涉及一种合成抗癌药物中间体的工艺。先量取醋酸铑∶邻氨基酚∶醛∶烷氧基钛∶重氮化合物＝0.01∶1.0∶1.0∶1.1∶2.0摩尔比，再将醛、邻氨基酚、烷氧基钛、醋酸铑和脱水剂溶于有机溶剂中，室温下搅拌2～3小时制得反应体系，用进样泵将重氮化合物溶于有机溶剂组成的溶液注入上述反应体系中，反应2～3小时后滴加饱和NaHCO<sub>3</sub>水溶液用以淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂制得具有两个手性中心的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物粗产物，将粗产物用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20进行柱层析，得到纯产品。本发明操作简便安全，反应时间短，效率高；室温下反应条件温和；原料来源广；产品可广泛用于合成抗癌药物中间体。
文档编号C07C229/00GK101531606SQ200910049179
公开日2009年9月16日 申请日期2009年4月13日 优先权日2009年4月13日
发明者娜 张, 旭 张, 杨琍苹, 胡文浩 申请人:华东师范大学