专利名称：一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nε-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-鸟氨酸 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种Na-芴甲氧羰酰基-Ns-l-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环亚己 基)-3-甲基丁基-L-鸟氨酸的制备方法，属于多肽化学领域。
背景技术：
L画鸟氨酸(L-om池ine, H2NCH2CH2CH2CH(NH2)COOH)，是一种非蛋白质 组成氨基酸，存在于短杆菌酪肽、短杆菌肽S等的抗菌性肽中，另外从深山 紫堇根中发现了 S-N-乙酰鸟氨酸。L-鸟氨酸在生物体内与精氨酸、谷氨酸、 脯氨酸能相互转变，可与a-酮酸、乙醛酸进行氨基转移，在鸟氨酸脱羟酶作 用下脱羧而生成胺(丁二胺)，丁二胺能进一步合成至多胺。L-鸟氨酸是人体 代谢中必不可少的中间代谢产物，其主要参与作为尿酸循环，对于体内氨态 氮的排出具有重要作用。
鸟氨酸多功能的保健作用使其愈来愈广泛的应用到多肽化学领域中。多 肽合成中的鸟氨酸必须进行正交保护才能满足合成的要求，Na-芴甲氧羰酰基 —Ns小(4, 4- 二甲基-2, 6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-鸟氨酸 [Fmoc-Orn(ivDde)-OH]在三氟乙酸(TFA)和哌啶-二甲基甲酰胺环境中非常稳 定，同时在二甲基甲酰胺中又极易被2%的肼溶液脱除，所以在接枝、环化肽 的液相合成中有极大的应用价值。研究表明，以l-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环 亚己基)-3-甲基丁醇作为保护基的氨基酸在蜘蛛毒素[J. Am. Chem. Soc., 1994, 116: 7415-7416; Tetm. Lett.， 1996, 37: 2625-2628]和锥虫杆毒素的合成中有很 好的应用。本发明提供了一种Na-药甲氧羰酰基-Ns-l-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代 环亚己基)-3-甲基丁基-L-鸟氨酸的制备方法
发明内容
本发明的目的是提供一种快速、高产的Na-芴甲氧羰酰基-Ns-l-(4, 4-二甲 基-2, 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-鸟氨酸的制备方法。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现 一种Na-芴甲氧羰酰基-Ns-l-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁 基-L-鸟氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
(1) 将Na-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸(Fmoc-Om-OH)溶解在适当的有机 溶剂中，并与l-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适 当的条件下反应；
(2) 反应结束后，加入适当的酸调节pH值；
(3) 随后按常规方法分离所期望的产物并纯化 所述常规分离纯化步骤包括
a、 加入有机溶剂萃取；
b、 在萃取所得的有机相中，依次加入柠檬酸、氯化钠饱和水溶液洗涤，
然后加入干燥剂干燥，浓縮制得产物；
c、 对产物进行重结晶。
所述Na-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸与1-(4， 4-二甲基-2， 6-二氧代环亚己 基)-3-甲基丁醇的摩尔比为1: 1—1: 3，优选为l: l一l: 1.3。
本发明所述制备方法步骤(1)中所述适当的有机溶剂包括有乙醇、甲醇、 乙酸乙酯、四氢呋喃及它们的类似物中的一种或它们的混合，所述适当的条
件为在10°C—4(TC下搅拌反应。
本发明所述制备方法步骤(2)中所述的适当的酸包括无机酸、柠檬酸、 三氟乙酸、乙酸及它们的类似物中的一种或它们的混合；所述的pH值范围为 l一6，优选为l一3。
本发明所述制备方法步骤a中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷等。
本发明所述制备方法步骤b中所述的干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸 镁或无水氯化转等。
本发明所述制备方法步骤c中所述的重结晶方法是采用乙酸乙酯和石油 醚的混合溶剂进行重结晶。所述乙酸乙酯和石油醚的混合体积比例为1: 3—1: 6。
本发明提供了一种制备Na-銜甲氧羰酰基-Ns-l-(4， 4-二甲基-2， 6-二氧代 一环亚己基)-3-甲基丁基-L-鸟氮酸的快速、高产的新方法。通过采用容易得到 的起始材料实施本发明的方法。而且，该方法制备得到的Na-芴甲氧羰酰基 _Ns_l_(4， 4-二甲基-2, 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-鸟氨酸产量高、分离和 纯化简单，且使用对环境友好的溶剂。
具体实施例方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解， 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但本发明的实施方式不限于此。 实施例1
在反应瓶中加入N(x-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸4g (llmmol)的乙醇溶液 (50ml)，搅拌下加入1-(4, 4-二甲基-2， 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇2.45g (llmmol)， l(TC下反应(TLC检测)。反应结束，用柠檬酸调pH为1，然 后加入乙酸乙酯(3xl00ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液 (50ml)和氯化钠的饱和水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥；旋 蒸浓縮后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V (乙酸乙酯)/V (石油醚)=1: 3]重结晶，烘干后得产物5.3g，产率85%。
实施例2 *
在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸8g (22mmo1)的甲醇溶液 (100ml)，搅拌下加入1-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇5.88g (26mmo1)， 20。C下反应(TLC检测)。反应结束，用盐酸调pH为2，然后 加入乙酸乙酯(3xl50ml)萃取。合并有机相，依次用10M柠檬酸水溶液(80ml) 和氯化钠的饱和水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁(10g)干燥；旋蒸浓縮后 得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V (乙酸乙酯)/V (石油醚)=1: 4]重结 晶，烘干后得产物11.3g，产率90%。 实施例3
在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸10g (27.3mmo1)的乙醇溶 液(120ml)，搅拌下加入1-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇7.87gG5.5mmo1)， 40。C下反应(TLC检测)。反应结束，用三氟乙酸调pH为3， 然后加入二氯甲烷(3xl50ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液
(80ml)和氯化钠的饱和水溶液(60ml)洗涤，无水氯化钙(10g)干燥；旋 蒸浓縮后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V (乙酸乙酯)/V (石油醚)=1: 5]重结晶，烘干后得产物14.4g，产率92%。 实施例4
在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸10g (27mmo1)的乙醇溶液 (130ml)，搅拌下加入1-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇12.11g (54mmo1)， 35。C下反应(TLC检测)。反应结束，用稀硫酸调pH为3，然 后加入二氯甲烷(3xl50ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液 (80ml)和氯化钠的饱和水溶液(60ml)洗涤，无水硫酸镁(10g)干燥；旋 蒸浓縮后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V (乙酸乙酯)/V (石油醚)=1: 3]重结晶，烘干后得产物14.24g，产率91%。 实施例5
在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸10g (27mmd)的乙醇溶液 (135ml)，搅拌下加入1-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇18.17g (81mmo1)， 40。C下反应(TLC检测)。反应结束，用乙酸调pH为4，然后 加入二氯甲烷(3xl50ml)萃取。合并有机相，依次用10c/。柠檬酸水溶液(80ml) 和氯化钠的饱和水溶液(60ml)洗涤，无水硫酸镁(10g)干燥；旋蒸浓縮后 得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V (乙酸乙酯)/V (石油醚)=1: 3]重结 晶，烘干后得产物13.77g，产率88%。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行 业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明 书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本 发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围 内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
权利要求
1、一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-鸟氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将Nα-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸溶解在适当的有机溶剂中，并与1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适当的条件下反应；(2)反应结束后，加入适当的酸调节pH值；(3)随后按常规方法分离所期望的产物并纯化。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Na-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸与l-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇的摩尔比为1: 1—1: 3。
3、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述Na-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸与1-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇的摩尔比为1:l一l: 1.3。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的适当 的有机溶剂包括有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及它们的类似物中的 一种或它们的混合。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述适当的 条件为在10°C—4(TC下搅拌反应。
6、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的适当 的酸包括无机酸、柠檬酸、三氟乙酸、乙酸及它们的类似物中的一种或它 们的混合。
7、 根据 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的pH值 范围为l一6。
8、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的pH值范围为1—3。
全文摘要
本发明属于多肽化学领域，涉及氨基酸的一种保护方法，特别涉及鸟氨酸的保护方法。本发明提供了一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-鸟氨酸的制备方法，包括以下步骤在Nα-芴甲氧羰酰基-L-鸟氨酸的乙醇溶液中加入1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇，在适当的条件下反应。反应结束后，加入适当的酸调pH值，然后按常规方法分离所期望的产物并纯化。本发明具有快速、高产、分离和纯化简单的优点，且使用的溶剂为对环境友好的溶剂。
文档编号C07C271/00GK101575304SQ20091004902
公开日2009年11月11日 申请日期2009年4月9日 优先权日2009年4月9日
发明者徐红岩, 李文曲, 王卫国 申请人:上海吉尔多肽有限公司