专利名称：9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1,2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种是9a-(三氟甲基)六氢-IH-吡咯并[I, 2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮及其合成 方法。
背景技术：
含氮杂环化合物是一类重要的有机化合物，由于其独特的结构和性质,使得它们在许多领 域中有着非常广泛和重要的用途。同时有关它们的性质和应用的研究越来越受到重视。许多 重要的物质如叶绿素以及临床应用的一些有显著疗效的天然药物和合成药物等，都含有杂环 化合物的结构。而在这些杂环化合物的结构中，大都含有氮杂原子，因此对含氮杂环化合物的 研究一度成为热点。
七元杂环化合物是一类具有多种潜在生理活性的物质，对这些化合物的潜在药理性质研 究主要集中在抗癌和抗菌方面。二氮杂做卓(加草字头)类化合物便是其中之一，其具有的抗 镇静、抗抑郁等药学性质使其成为有机合成化学家普遍关注的焦点。据文献报道，在二氮杂 卓(加草字头)中部分引入取代的官能团可以增加其药理性质，从而为筛选出具有特殊生理活 性的物质提供一定的信息。
1989年有文献(Chimirri, A.; Sarro, A. D.; Sarro， G. D.; Grasso, S.; Trimarchi ,G. R. C&m. 1989,32, 93-95.)报道了苯并咪唑吡咯酮类衍生物具有抗癫痫、抗惊厥的生物活性，可 应用于药物中。这篇文章中所报道的苯并咪唑吡咯酮类衍生物3a位有苯环，且苯环上有吸电 子基团。
此化合物的合成方法，目前尚未有报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新化合物9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a] 二氮 杂卓-7(8H)-酮。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。 为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案
一种9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1,2-a] 二氮杂卓-7(8H)-酮，其特征在于该化合物
的结构为
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9a-(三氟甲基)六氢-lH-吡咯并[1， 2-a] 二氮杂卓-7 (8H)-酮 该化合物的物性参数 分子式C9H13F3N20
结构式
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中文命名9a-(三氟甲基)六氢-lH-吡咯并[l,2-a] 二氮杂卓-7(8H)-酮
英文命名9a-(trifluoromethyl) hexahydro-lH-pyrrolo[1, 2-et] [1， 3]diaz印in-7(则-one
分子量222. 10
外观黄色粘稠液体
红外光谱(采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，液膜法) vmax(cm"): 3327， 2957， 2882， 1703， 1458， 1411， 1264， 1176， 1141， 721 核磁共振氢谱(500MHz,CDCl3): 4.101， 4.074 (d， J=13.5Hz， 1H， NH); 3.101 2.922 (m， 2H，
CH2); 2.575 2.364 (m， 4H， CH2， CH2); 2.018 1.845(m， 3H， CH2， H-CH2); 1.741 1.677
(m， 1H， H-CH2); 1.451 1.382(m， 2H， CH2)
核磁共振氟谱(470MHz, CDCl3,内标C6F6):S=-81.47(s)
核磁共振碳谱(125MHz， CDC13): 171.23; 129.36， 127.06, 124.77， 122.47 (J=288.75Hz); 80.17， 79,94， 79.71, 79.48 (J=28.75Hz); 41,09; 38.40; 30.43; 29.12， 26.79， 24.26
一种合成上述的9a-(三氟甲基)六氢-lH-吡咯并[l，2-a] 二氮杂卓-7(8H)-酮的方法，具 有如下步骤将三氟Y-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用 量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20 60分钟，再加入l,4-丁二胺双盐酸盐，反应20 30 小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述三氟Y -酮酸甲酯和1, 4-丁二胺双盐酸盐的摩 尔比为1: (2 2.2);加热回流45 55小时，反应结束；分离纯化得黄色粘稠液体即为9a-(三 氟甲基)六氢-IH-吡咯并[I, 2-a] 二氮杂卓-7(8H)-酮。在药物化学领域，氟原子或一个含氟垸基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰 的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C一F键键能要比 C一H键键能大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物
还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。 本发明创造性的对苯并咪唑环进行结构修饰，将苯并咪唑环变成六氢二氮杂卓环，且把
具有吸电子功能的含氟基团三氟甲基引入到六氢二氮杂卓吡咯烷酮类衍生物的9a位，来取代 原来具有吸电子功能的苯环，使得本发明的9a-(三氟甲基)六氢-lH-吡咯并[l, 2-a] 二氮杂卓 -7(8H)-酮应该具有更强的活性，更有利于吸收。并且本发明所得产物结构稳定、生理活性更 强、易于吸收。
本发明具有如下显而易见的突出性特点和显著性优点本发明原料易得，操作非常简单， 一锅法合成，产率26%，适合大规模生产。
具体实施例方式
实施例一制备9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1,2-a] 二氮杂卓_7 (8H)-酮采用如下步 骤①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯0.368克，对甲基苯 磺酸0.019克，甲苯25毫升，无水硫酸镁0.2克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后 加入1， 4-丁二胺双盐酸盐0. 64克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应24小时后 再加入0.019克对甲基苯磺酸。继续反应48小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无 水硫酸镁，滤液浓缩。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为1:1的石油醚 和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色粘稠液体O. 12克，产率为26%。
实施例二制备9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[l,2-a] 二氮杂卓_7(8H)-酮采用如下步 骤①在500毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯9.2克，对甲基苯 磺酸0.475克，甲苯250毫升，无水硫酸镁5克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加 入1, 4-丁二胺双盐酸盐16克;②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应24小时后再加 入0.475克对甲基苯磺酸。继续反应48小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫 酸镁，滤液浓缩。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为1:1的石油醚和乙 酸乙酯的混合溶剂，得黄色粘稠液体2.56克，产率为23%。
实施例三制备9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a] 二氮杂卓_7(8H)-酮采用如下步 骤:①在2升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y -酮酸甲酯92克，对甲基苯磺酸4. 75 克，甲苯1000毫升，无水硫酸镁20克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入1，4-丁二胺双盐酸盐160克②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应36小时后再加入4. 75
5克对甲基苯磺酸。继续反应72小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤 液浓縮。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的 混合溶剂，得黄色粘稠液体22.2克，产率为20%。
权利要求
1.一种9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮，其特征在于该化合物的结构为
2. —种合成根据权利要求1所述的9a-(三氟甲基)六氢-lH-吡咯并[l，2-a] 二氮杂卓 -7(8H)-酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤将三氟Y-酮酸甲酯和催化剂用量的 对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20 60分 钟，再加入1， 4-丁二胺双盐酸盐，反应20 30小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸; 所述三氟y-酮酸甲酯和1,4-丁二胺双盐酸盐的摩尔比为1: (2 2.2);加热回流45 55 小时，反应结束；分离纯化得黄色粘稠液体即为9a-(三氟甲勘六氢-lH-吡咯并[l，2-a] 二氮杂卓-7(8H)-酮。
全文摘要
本发明涉及一种9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮及其合成方法，该化合物的结构式为该方法具有如下步骤将三氟γ-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20～60分钟，再加入1，4-丁二胺双盐酸盐，反应20～30小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述三氟γ-酮酸甲酯和1，4-丁二胺双盐酸盐的摩尔比为1∶(2～2.2)；加热回流45～55小时，反应结束；分离纯化得黄色粘稠液体即为9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮。本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率26％，可以大规模生产。
文档编号C07D487/00GK101514202SQ20091004833
公开日2009年8月26日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者文 万, 侯明华, 庄红伟, 蒋海珍, 健 郝 申请人:上海大学