专利名称：一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
技术领域：
本发明涉及医药合成领域中一种紫杉醇类似物Larotaxel (XRP9881)的合成方 法，具体地说是将一种制备紫杉醇的C-13位侧链的β -内酰胺方法进行工艺优化改进并将 该内酰胺环与一种紫杉醇类似物Larotaxel (XRP9881)的母环进行高非对应选择性的对接 从而得到 Larotaxel (XRP9881)。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(docetaxel)是迄今为止人 类发现的最为有效的抗癌药物，它最先是从太平洋紫衫(短叶红豆杉，Taxus. brevifolia) 树皮中提取出来的具有独特抗肿瘤活性的二萜类化合物，其具有结构新颖、抗癌机理独特、 抗癌效果显著、抗癌谱广等特点，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准 上市，并作为一线抗癌药物广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等，其抗癌效果 明显高于阿霉素、氟尿嘧啶、顺钼等常规抗癌药。然而，尽管它们有显著的抗癌疗效，但与其 它化疗药物一样，紫杉醇也会导致一系列副作用，譬如对神经系统的破坏、肌肉疼痛、心脏 毒性、呕吐、脱发等，并且其对于多药耐药(MDR)活性较差。因而，发展具有较低的副作用， 改善的药代动力学性质且对于多药耐药细胞仍然保持抗癌疗效的抗癌药物一直是国内外 药物科学家的研究热点。Larotaxel (XRP9881)是一种新型的骨架结构更加新颖的紫杉烷类化合物。近期的 活性研究表明，其体外抗癌活性明显高于紫杉醇及多烯紫杉醇，其在活体内的活性研究也 是让人兴奋不已，在二期临床研究过程中，人们对Larotaxel显著的抗癌疗效，较低的副作 用非常满意，尤其是对于过表达多药耐药基因的卵巢癌、乳腺癌疗效更佳。紫杉醇、多烯紫 杉醇及Larotaxel (XRP9881)的结构如下所示 目前，Larotaxel (XRP9881)的半合成方法已有报道，均是通过其母核与C-13位侧 链缩合得到的1.关于Larotaxel (XRP9881)母核的制备方法如下所述以去乙酰巴卡亭(IO-DAB)为起始物，先选择性的在母核的C-7位羟基处进行三氟甲磺酰化，然后选择性的在母核的C-IO位羟基处进行乙酰化保护，接着在强离子性的有 机溶剂中制备得到母核的C-7位与C-19位甲基环化为三元碳环的新母核。(US0083497， US0021783, US7074821, US6911549, W09509163, W09533737)。去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始原料制备Larotaxel (XRP9881)的母核的合成路线
如下 该方法的缺点是先对母核的c-7位羟基进行三氟甲磺酰化反应再对C-IO位羟基 进行乙酰化操作时，由于三氟甲磺酰基为极易离去基团，所得的中间体很不稳定的，这种保 护基操作顺序对于提高产物的收率是不利的。再者，由于中间体的溶解性较差，在纯化方式 上均采用柱层析纯化，将会造成收率的降低。1.关于Larotaxel (XRP9881)的C-13侧链的制备方法主要有以下两种2. 1以光学纯的α -苯乙胺及苯甲醛为起始原料先制备烯夫碱，通过与α -乙酰 氧基乙酰氯发生[2+2]环加成反应获得内酰胺中间体，然后通过重结晶可以得到光学 纯的(3R，4S)-i3-内酰胺非对映异构体，再依次通过皂化反应、醇解开环反应、氢解脱保护 基反应等若干步反应得到氨基和羟基被酮叉保护的五元环侧链。(US0083497，US0021783, US7074821, US6911549, W09509163, W09533737)。以光学纯的α-苯乙胺起始原料制备Larotaxel (XRP9881)的侧链合成路线如
下 2. 2.以溴代乙酰溴为起始原料，先与适当的手性辅基缩合得到中间体2然后与苯 甲醛发生亲核取代以高的非对映选择性得到3，依次经过脱除溴化氢、醇解、环氧开环、叠氮 还原、叔丁氧羰基保护氨基得到中间体8，再依次经过酮叉保护和皂化反应得到五元环侧链 10。(US0083497, US0021783, US7074821, W09509163, W09533737)。以溴乙酰溴和适当的手性辅基起始原料制备Larotaxel (XRP9881)的侧链合成路
线如下 尽管这两种制备Larotaxel (XRP9881)的侧链的方法比较新颖独特，但是该方法 具有合成路线过长、纯化方法较单一(多为柱层析纯化)、成本过高(手性辅基价格昂贵) 等缺陷，限制了工业上大规模的制备及应用。发明技术内容本发明的目的在于提供一种简便高效地制备Larotaxel (XRP9881)的半合成方 法，以解决现有技术的缺陷。鉴于内酰胺方法在工业上已被应用于大量合成紫杉醇的 C-13位侧链，本发明将其进行工艺优化改进，以应用于大规模的制备合成Larotaxel。以廉 价易得的苯甲醛和对氨基苯甲醚为起始原料，通过与α-乙酰氧基乙酰氯发生[2+2]环加 成反应获得外消旋的内酰胺中间体，然后经过一系列保护基的转换得到内酰胺的 C-3位为硅醚保护、Ν-4位为Boc-(叔丁氧羰基)保护的侧链，利用侧链大位阻硅醚保护基 及叔丁氧羰基保护基的空间位阻效应将其与Larotaxel的母环进行高非对映选择性的开 环对接，然后脱去硅醚保护基得到产品。本发明具有制备过程高效(部分中间体无需纯化， 纯化过程简单)、制备路线较短、收率较高、成本较低(多为工业生产中廉价原料)、关键中 间体的非对应选择性高等优点，适于大规模的制备Larotaxel (XRP9881)。本发明的技术方案如下1.侧链的合成本发明提供的制备Larotaxel (XRP9881)的C-13位侧链的合成方法，它是以廉价 易得的苯甲醛和对氨基苯甲醚为起始反应原料，在脱水试剂作用下形成烯夫碱XX-I。 所用溶剂为醇类(例如甲醇、乙醇等)、醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环 等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯 等单一或者混合溶剂，最佳溶剂为乙醇。所述的除水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙等，最佳除水剂为无水硫酸镁。所述的反应温度为25°C至溶剂的沸点之间，为了简化制备操作，粗产品不需要进 一步纯化处理，直接与α-酰氧基乙酰卤进行[2+2]环加成反应 其中所述的α -酰氧基酰卤中R1为卤素原子Cl、Br ;R2为Cl至C8直链或者支链 的烷基取代基。所用溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯 甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶剂 为二氯甲烷。所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，反应温度为_78°C至 25°C之间，所用的惰性气体为氩气、氮气等。为了进一步简化制备工艺，粗产品(士)-XX_2不需要进一步纯化处理直接进行下 一步皂化反应 其中所用的碱为有机碱(例如季铵碱类、季铵盐类等)、无机碱(例如氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化锂等)。所用溶剂为丙酮/甲醇/7jC，四氢呋喃/甲醇/7jC，乙腈/甲醇/7jC，丙酮/Ν，Ν_ 二 甲基甲酰胺/水等大极性有机溶剂与水按不同的体积比形成的混合溶剂，最佳溶剂为丙酮/甲醇/水(3 1 30)，反应温度为0°C至50°C之间。粗产品(士)-CiS-e-laCtam((士)-XX_3)重结晶所用溶剂为乙醇/C5至C10的短 链烷烃溶剂、乙腈/C5至C10的短链烷烃溶剂、二氧六环/C5至C10的短链烷烃等溶剂体系， 最佳重结晶溶剂体系为乙醇/石油醚，将得到中间体纯品(士)-XX-3，接着进行下一步C-3 位羟基上硅醚保护基操作 其中所用的硅醚保护基团R3为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三异 丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基取代 的硅醚保护基。所用溶剂为醚类(例如四氢呋喃、二氧六环等)、乙腈、N，N_ 二甲基甲酰胺等溶剂， 最佳溶剂为四氢呋喃。反应温度为0°C至30°C之间，所述有机碱为咪唑、吡啶等，催化剂为4-二甲胺基吡 啶等。为了进一步简化制备工艺，粗品的纯化只需用极性较小的有机溶剂淋洗，所用的淋洗 溶剂为C5至C10的短链烷烃类溶剂，所得的产品(士)-XX-3直接进行下一步氧化脱除对甲
氧基苯基操作 其中所用的溶剂为有机溶剂与水的按适当比例形成的混合溶剂，所指的有机溶剂 包括丙酮、乙腈、二氧六环等，最佳溶剂为乙腈/水(1 1)，反应温度为-30°C至-10°C之 间，最佳反应温度为_15°C，所得粗品通过快速柱层析纯化得到纯品(士)-XX-5，接着进行 下一步叔丁氧羰基保护氨基操作所用的有机碱为为三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，催化剂为4- 二甲胺 基吡啶。所述溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯 甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶剂 为二氯甲烷，反应温度为0°c至25°C之间。为了简化制备工艺，粗产品只需通过简单的沉淀方式来纯化，沉淀粗产品 (士)-cis-0 -lactam((士)-XX-6)所用的溶剂为C5至C10的短链烷烃类溶剂，最佳溶剂为正己烷，所用的沉淀温度为-10°C至30°C之间。2.母核的制备本路线是由10-DAB出发，先制备巴卡亭再对其C_7位羟基进行三氟甲磺酰化，具
体操作步骤如下 利用已经报道的由去乙酰巴卡亭(IO-DAB)制备巴卡亭的方法，即在催化量的镧 系元素催化下用醋酸酐可以高选择性的在母核的C-IO位羟基进行乙酰化，而对于巴卡亭 粗品的纯化上多为柱层析，为了简化工艺操作，我们对其进行重结晶纯化，所用的重结晶溶 剂为乙酸乙酯/C5至ClO的短链烷烃或四氢呋喃/C5至ClO的短链烷烃等混合溶剂，重结 晶温度为0°C -60°C之间，所得的巴卡亭纯品(A-I)进行下一步三氟甲磺酰化反应 其中所用的溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例 如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最 佳溶剂为四氢呋喃。操作的反应温度为-40°C至25°C之间，所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺 等叔胺及吡啶等，最佳有机碱为吡啶。鉴于产物A-2的化学不稳定性及较差的溶解性，粗品采用沉淀法进行纯化，所用 的沉淀溶剂为乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚、四氢呋喃/ 二氯甲烷/石油醚等混合溶剂，最 佳沉淀溶剂为乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚(1 2 10)，沉淀温度为-30°C至40°C，所得 的纯品A-2进行环化反应 其中所用的强离子性溶剂为溶解适量无机盐的按比例混合的有机溶剂，所指的有 机溶剂为四氢呋喃/乙腈、四氢呋喃/二氧六环等，最佳溶剂为四氢呋喃/乙腈(1 10)。 所指的无机盐为碱金属硫酸盐、碱金属硝酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属商素类盐等，所指的 反应温度为70°c至80°C之间。所得粗品经过快速柱层析的纯品A-3。3.母核与外消旋体侧链进行高非对应选择性的对接制备Larotaxel (XRP9881)将制备的母核A-3与侧链(士)-cis-i3 -lactam((士)-XX_6)进行高非对应选择性
的对接反应 其中所指的母环中间体A-3的碱金属盐为锂盐、钠盐，所用的碱为六甲基二硅基 胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、氢化钠(NaH)等，最佳有机碱为LiHMDS。 所指的惰性气体为氩气、氮气等。所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N, N-二甲基甲酰胺等，最佳溶剂为四氢呋喃。 所指的反应温度为-60°C至25°C之间。其中关键内酰胺中间体l-t-Boc-3-TBS-i3 -lactam((士)-XX_6)所述的当量数为 4. O至5. O当量(相对于母环中间体A-3)，最佳当量为4. O当量，所得粗品不需纯化处理直 接进行脱硅醚保护基操作 其中所指的氟离子脱保护试剂为四丁基氟化铵(TBAF)、氟化氢/吡啶等，最佳脱 除试剂为TBAF，所指的反应温度为30°C至60°C之间，最佳反应温度为40°C。所得的粗品经 过快速柱层析纯化的纯品Larotaxel (XRP9881)。与背景技术相比，本发明的半合成方法具有制备过程高效(部分中间体无需纯化 处理，纯化过程简单)、制备路线较短、收率较高、成本较低(多为工业生产中廉价原料)、关 键中间体的非对应选择性高等优点，适于大规模的工业化制备Larotaxel (XRP9881)。
图1 紫杉醇类似物Larotaxel的合成路线 2 l-t-Boc-3-TBS- 3 -lactam ((士)-XX-6)的合成路线3 中间体A-3的合成路线图
具体实施例1.化合物XX-1的制备 将对-氨基苯甲醚(90. 0g，0. 72mol)与苯甲醛(111. 48mL，1. 08mol)溶于无水乙 醇(800mL)中，加入无水硫酸镁(132. 0g, 1. 08mol)，将混合物于40°C下搅拌2h，薄层色谱检 测反应完毕后，将反应物抽滤，反应液浓缩至约120mL，静置片刻，待析出大量固体后将固体 抽滤，并用乙醇/冰水(1 1)混合溶剂洗涤固体至灰白色，将固体溶于二氯甲烷(200mL) 中，加入无水硫酸镁干燥，浓缩得到灰白色固体粗产物(xx-1，132. 0g，收率85. 3% )。2.化合物(士)-XX_2的制备 将粗产物xx-1 (66. 0g，312. 4謹ol)与新蒸馏过的三乙胺(147. 6mL，937. 2mmol)溶 于干燥的二氯甲烷(700mL)中，氩气保护，-30°C下搅拌0.5h，将乙酰氧基乙酰氯(56. 8mL， 468. 6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(150mL)，_30°C下滴加至反应液中，约lh内滴加完毕，保 持-30°C反应2h，恢复至室温继续搅拌20h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液用二氯甲 烷(1L)稀释，依次用1M HC1水溶液(300mLX3)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mLX3)、饱和 氯化钠水溶液(300mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得红棕色油状粗产物((士)-xx-2， 97. 10g)，无需纯化直接进行下一步反应。NMR(600MHz，CDC13) S 7. 35-7. 26 (m，7H)， 3.化合物(士)-xx-3的制备将(±)-xx-2(36.9g，120.0mmol)溶于丙酮(90mL)中，加入氢氧化钾(7.50g, 180. Ommol)的甲醇溶液(100. OmL)，薄层色谱检测反应完毕后，加入蒸馏水(700mL)，析出 大量固体，将固体抽滤，用蒸馏水(300mLX3)淋洗，将此固体置于真空干燥器内于80°C抽 干，用乙醇/石油醚(10 1)重结晶得到白色固体((士)-xx-3，32. lg，收率98.0% )。 匪R (600MHz，CDC13) 6 7. 43-7. 28 (m, 7H)，6. 80 (d, 2H, J = 9. 0Hz)，5. 27 (d, 1H, J = 4. 8Hz)， 5. 18 (d, 1H, J = 5. 4Hz)，3. 75 (s, 3H) 4.化合物(士)-xx-4的制备将(士)-xx-3(32.lg，120. Ommol)与叔丁基二甲基氯硅烷(36. Og，240. Ommol) 溶于四氢呋喃(800mL)中，氩气保护，冰浴下加入咪唑(24. 3g，360. Ommol)，搅拌过夜，薄 层色谱检测反应完毕后，将反应液蒸干，所得固体物用乙酸乙酯(1L)与蒸馏水(300mL) 溶解，水相用乙酸乙酯(300mLX2)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水(300mLX3)、饱和 氯化钠水溶液(300mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到大量固体，将固体用石油醚 (150mLX3)淋洗得到白色固体产物((士)-xx-4，44. lg，收率99. 0% )。NMR(600MHz, CDC13) 6 7. 33-7. 27 (m, 7H)，6. 78 (d, 2H, J = 9. 0Hz)，5. 11 (m, 2H)，3. 74 (s, 3H)，0. 64 (s,9H)， 0. 07(s，3H)，-0. 16(s，3H).5.化合物(士)-xx_5的制备 将(士)-xx-4(73.5g，200. Ommol)溶于乙腈(1. 5L)中，-25°C下缓慢滴加硝酸铈 铵(328. 5g，600. Ommol)的冰水溶液(1. 5L)，机械搅拌并且保持反应温度不能超_15°C，控 制在lh内滴加完毕后，继续搅拌2h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液用乙酸乙酯(2L) 稀释，将有机层分离，水层用乙酸乙酯(500mLX2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (500mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到红棕色油状物，将其经快速柱层析(乙酸乙酯 / 石油醚=1 3)分离，得到红棕色固体产物((士)-xx-5，45. 0g)。NMR(600MHz, CDC13) 8 7. 36-7. 30 (m, 5H)，6. 25 (s, 1H)，5. 05 (dd, 1H，J = 4. 8，3. 0Hz)，4. 80 (d, 1H, J = 4. 8Hz)， 0. 63 (s,9H)，0. 04 (s, 3H)，-0. 18 (s, 3H).6.化合物(士)-xx-6的制备 将(±)-xx-5(18.0g，64.5mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，氩气保护，加入 Boc-酸酐(21. 8g，100. Ommol)、Et3N(20. OmL, 125. Ommol)及催化量的 4- 二甲胺基吡啶，搅 拌0. 5h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，将所得物用乙酸乙酯(1L)溶解，依 此用10%的柠檬酸水溶液(300mLX3)、饱和氯化钠水溶液(250mLX3)洗涤，无水硫酸钠干 燥，浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1 15)得淡黄色油状物，加入少量石油醚-25°C 下静置析出大量固体，将固体抽滤，并用少量石油醚淋洗至固体为纯白色((士)-xx-6， 17. 5g,收率90. 0 % ) o NMR (600MHz, CDC13) 8 7. 35-7. 26 (m, 5H), 5. 05-5. 02 (m, 2H), 1. 40 (s,9H)，0. 63 (s,9H)，0. 04 (s, 3H)，-0. 17 (s, 3H).7.化合物A-l的制备 将10_DAB(54. 5g，100. Ommol)溶于干燥的四氢呋喃(1L)中，氩气保护，冰浴下加 入醋酸酐(100. OmL, 1. Omol)及七水合三氯化铈(1. 86g，5. Ommol)，缓慢恢复至室温搅拌反应3h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，将所得物用乙酸乙酯(1.5L)稀释，依 次用蒸馏水(500mLX3)、饱和氯化钠水溶液(500mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到 白色固体，粗产物经重结晶得到白色固体产物(A-l，56. 0g，收率96. 0%)。咕NMR(600MHz, CDC13) 8 8. 10 (d, 2H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 61 (t，1H，J = 7. 8Hz, Ph_H)，7. 48 (t, 2H, J = 7. 2Hz，Ph-H)，6. 32 (s, 1H，H_10)，5. 62 (d, 1H, J = 7. 2Hz，H_2)，4. 99 (d, 1H, J = 8. 4Hz，H_5)， 4. 89(t，lH，J = 7. 8Hz，H-13)，4. 47(dd，lH，J = 10. 8,6. 6Hz，H_7)，4. 31 (d，1H，J = 8. 4Hz, H-20a)，4. 16 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H_20b)，3. 88 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H_3)，2. 62-2. 54 (m, 1H, H-6a)，2. 28(s，3H，CH3C0 in C_4)，2. 32-2. 26 (m，2H，H_6b and H_14a)，2. 24 (s，3H，CH3C0 in C-10)，2.05(s，3H)，L 89-1.84(m，lH，H-14b)，L67(s，3H)，l. 11(s，6H，CH3 in C-16 and C-17).ESI-MS (m/z) :587. 2[M+H] + (Calcd 587. 2)、609. 2 [M+Na]+.8.化合物A-2的制备 将A-l(51.5g，88.0mmOl)溶于干燥的二氯甲烷(1L)中，氩气保护，加入干燥 的吡啶(200. OmL, 2. 2mol)，将反应液冷却至-35 V，缓慢滴加三副甲磺酸酐(35. 5mL, 220. Ommol)，控制在lh内滴加完毕，继续搅拌4h，缓慢恢复至室温并搅拌过夜，薄层色 谱检测反应完毕后，将反应液用二氯甲烷(2. 5L)稀释，依次用1M的硫酸氢钠水溶液 (750mLX3)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mLX3)、饱和氯化钠水溶液(300mLX3)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩。将得到的橙红色固体粗产物用乙酸乙酯/ 二氯甲烷=3 5溶解，加 入石油醚至大量固体析出，_15°C下静置过夜，将固体抽滤，得到白色固体产物(A-2，55. 5g， 收率87. 4 % ) o 'HNMR(600MHz, CDC13) 8 8. 09(d，2H，J = 6. 6Hz, Ph_H)，7. 62 (t, 1H, J = 7. 2Hz, Ph-H)，7. 49(t，2H，J = 7. 8Hz, Ph_H)，6. 62 (s，1H，H-10)，5. 61 (d，1H，J = 7. 2Hz, H-2)，5. 52 (dd, 1H, J = 10. 2,7. 8Hz, H_7)，4. 94 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H_5)，4. 85 (t, 1H, J = 7. 8Hz, H-13)，4. 34 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20a)，4. 15 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20b)，4. 00 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H-3)，2. 89-2. 84 (m, 1H, H_6a)，2. 30 (s, 3H, CH3C0 in C_4)，2. 30 (s, 3H, H_19)， 2. 20(s，3H，CH3C0 in C-10)，2. 30-2. 20 (m，3H，H_6b and H-14)，1. 86 (s，3H，CH3 in C—19)， 1. 20(s，3H，CH3 in C-16)，1. 05 (s，3H，CH3 in C-17).13C NMR(150MHz, CDC13) 8 200. 7 (C-9) , 171. 0 (CH3C0 in C-4), 168. 8 (CH3C0 inC-10)，166. 9(PhCO in C-10)，144. 9(C-12)，133. 9(Ph)，131.8 (C-ll)，130. 1 (Ph)， 129. 0 (Ph) , 128. 7 (Ph) , 86. 1 (C_7) , 83. 1 (C_5) , 79. 6 (C-4) , 78. 6 (C_l) , 76. 3 (C_20)， 76. 0 (C-10)，74. 0 (C-2)，67. 7 (C-13)，57. 5 (C_8)，47. 3 (C_3)，42. 6 (C-15)，38. 2 (C_6)，
1734. 1(C-14),26. 5(C-17),22. 5(CH3C0 in C—10)，20. 8(CH3C0 in C_4)，20.0(C-16)， 14. 8(C-19)，10. 7(C-19).ESI-MS (m/z) :741. 2[M+Na] + (Calcd 741. 2)、569. 2 [M_0Tf+H]+.9.化合物A-3的制备 将A-2 (50. 0g，70. Ommol)、氯化钠(80. Og)、及4A分子筛(30. Og)溶于干燥的乙腈/ 四氢呋喃=(lOOOmL/lOOmL)中，氩气保护下，先于室温下搅拌lh，升至75°C继续搅拌2h，薄 层色谱检测反应完毕后，将反应液抽滤，用大量的乙酸乙酯淋洗滤饼，将滤液蒸干，用乙酸 乙酯(1. 5L)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(300mLX3)、饱和氯化钠水溶液(300mLX3) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯=10 1)得到白色固体产 物(A-3，36. 9g，收率91. 0% )。NMR(600MHz, CDC13) 8 8. 13(d，2H，J = 7. 8Hz, Ph_H)， 7. 61 (t, 1H, J = 7. 2Hz，Ph-H)，7. 48(t，2H，J = 7. 8Hz，Ph_H)，6. 34 (s，1H，H_10)，5. 62 (d, 1H, J = 7. 8Hz, H-2)，4. 83 (t, 1H, J = 7. 8Hz, H_13)，4. 75 (d, 1H, J = 3. 6Hz, H_5)，4. 30 (d, 1H, J = 8. 4Hz, H-20a)，4. 18 (d, 1H, J = 7. 8Hz, H_3)，4. 04 (d, 1H, J = 9. 0Hz, H_20b)，2. 47 (m, 1H, H-6a)，2. 37 (dd, 1H, J = 15. 6,6. 6Hz, H_14a)，2. 30 (dd, 1H, J = 15. 6,6. 6Hz, H_14b)， 2. 26(s，3H，CH3C0 in C_4)，2. 23 (dd，1H，J = 10. 2，5. 4Hz，H_19a)，2. 21 (s，3H，CH3C0in C-10)，2. 09(brs, 1H, J = 15. 6Hz，H_6b)，2. 02(s，3H，CH3 in C-19)，1. 64 (t, 1H, J = 6. 6Hz, H-19b)，1. 34(m，1H，H-7)，1. 22(s，3H，CH3 in C-16)，1. 09 (s，3H，CH3 in C-17).13C NMR (150MHz，CDC13) : S 202. 1 (C-9)、170. 1 (CH3C0 in C_4)、169. 7 (CH3C0 inC-10) , 167. 3 (PhCO in C_2) , 144. 2 (C_12) , 133. 6 (Ph) , 132. 8 (C_ll) , 130. 1 (Ph)， 129. 8 (Ph) , 129. 4 (Ph) , 128. 6 (Ph) , 128. 4 (Ph) , 85. 0 (C_5) , 80. 0 (C_2) , 79. 5 (C_l)， 79. 4 (C-4)，76. 3 (C-10)，74. 4 (C-20)，67. 7 (C-13)，42. 3 (C-15)，39. 0 (C_3)，38. 9 (C_8)， 35. 3 (C-14) ,31.7 (C-7), 26. 5 (C-17), 26. 0 (C-6) , 22. 1 (CH3C0 in C_4)，20. 9 (CH3C0 in C-10)，20. 5 (C-16)，15. 4 (C-19)，15. 3 (C-19) ESI-MS (m/z) :569. 3[M+H] + (Calcd 569. 2)、591. 2 [M+Na]+.10.化合物A-4的制备 将A-3(22. 2g，40. Ommol)与(士)_xx_6 (60. 4g，160. Ommol)溶于干燥的四氢呋喃 (1L)中，氩气保护，冷却至-50°C，加入1M的六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)的四氢呋喃溶 液(60. 0mL,60. Ommol)，-50°C下继续反应2h，薄层色谱检测反应完毕后，加入饱和氯化铵 水溶液(300. OmL)终止反应，反应液用乙酸乙酯(1L)稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯 (300mLX3)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水(300mLX3)、饱和氯化钠水溶液(300mLX3) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体粗产物A-4约34. 0g，未经纯化直接进行下一步 反应。12.化合物XRP9881的制备
(TBAF)，室温搅拌2h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，将所得物用乙酸乙 酯(1.5L)溶解，依次用蒸馏水(500mLX3)、饱和氯化钠水溶液(300mLX3)洗涤，无水硫 酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯=5 1)得到白色固体产物(XRP9881， 26. 9g，两步总收率92. 2% )。[a ]D20.2 = -33. 4(0. 564 ；methanol) ；1H NMR(600MHz,CDC13) 8 8. 15 (d, 2H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 60 (t, 1H, J = 7. 2Hz, Ph_H)，7. 50 (t, 2H, J = 7. 8Hz, Ph-H)，7. 41-7. 30(m,5H, Ph_H)，6. 32(s,1H, H-10)，6. 27(brt,1H, H-13)，5. 66(d,1H, J = 7. 8Hz，H-2)，5. 37 (d, 1H, J = 9. 0Hz，C0NH)，5. 28 (brd, 1H, J = 7. 8Hz，H_3' )，4. 73 (d, 1H, J =3. 6Hz，H-5)，4. 61 (s, 1H，H_2' )，4. 30 (d, 1H, J = 9. 0Hz，H_20a)，4. 08 (d, 1H, J = 7. 2Hz, H-3)，4. 03 (d, 1H,J = 9. 0Hz，H_20b)，2. 45 (dt, 1H, J= 15. 6,4. 8Hz，H_6a)，2. 38 (s, 3H, CH3C0 in C-4)，2. 25-2. 22(m，3H，H-19a and H—14)，2. 21 (s，3H，CH3C0 in C—10)，2. 10 (d，1H，J =15. 6Hz，H-6b)，1. 84(s，3H，CH3 in C-19),1. 67 (t like,1H, H_19b)，1. 36(m，1H，H_7)， 1. 28 (s, 12H, Me3C and CH3)，1. 25 (s，3H, CH3). 13C NMR (150MHz, CDC13) 8 201. 8 (C-9) , 169. 7 (CH3C0 in C-4), 169. 6 (CH3C0 inC-10), 167. 5(PhC0 in C-2), 155. 1 (NHC0 in C_3 ' ), 146. 9(0C0 in C_1 ')， 140. 5 (C-12)，138. 2 (Ph)，133. 6 (Ph)，130. 3 (Ph)，129. 2 (Ph)，128. 9 (C-ll)，128. 7 (Ph)，128. 0 (Ph), 126. 6 (Ph)，84. 8 (C_5)，80. 1 [ (CH3) 3C0]，80. 0 (C_2)，79. 6 (C_l)，79. 4 (C_4)， 75. 7 (C-10) , 75. 4 (C-20) , 73. 7 (C-2 ' )，72. 1 (C—13)，55. 9 (C_3 ' )，42. 9 (C—15)， 38. 5 (C-3), 35. 8 (C-14), 35. 1 (C-8), 32. 0 (C-7), 28. 1
, 26. 0(C-6 and C—17)， 22. 2 (CH3C0 in C-4) ,21. 5(CH3C0 in C—10)，20. 9 (C—16)，15. 6 (C—19)，14. 6 (C—19).
ESI-MS (m/z) :832. 4[M+H] + (Calcd 832. 4)、854. 4[M+Na]+、870. 4[M+K]+.
权利要求
一种简便高效地制备如式I所示的紫杉醇类似物Larotaxel的合成方法，其特征在于使用如式II所示的1-t-Boc-3-TBS-β-lactam((±)-XX-6)和如式III所示的母环A-3作为反应底物，其中R3为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基取代的硅醚保护基。F2009100206484C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的紫杉醇类似物larotaxel的合成方法，其特征在于包含以下 反应步骤(1)在惰性气体保护下，通过有机碱或无机碱将Larotaxel母环中间体A_3形成碱金属(2)碱金属盐与制备的外消旋体l-t-Boc-3-TBS-0-lactam((士)-XX-6)进行高非对 映选择性的开环对接反应，以较高收率得到如式IV所示中间体A-4 ； (3)A-4未经纯化直接进行C-2'羟基的脱保护，通过氟离子或氟化氢/吡啶为脱除硅 醚保护基试剂，将C-2'羟基的硅醚保护基脱除，将粗产品经过快速柱层析后以较高收率得 到 Larotaxel (XRP9881)纯品。
3.根据权利要求2所述的紫杉醇类似物larotaxel的合成方法，其特征在于步骤 (1)中所述的母环中间体A-3的碱金属盐为锂盐、钠盐，所用的碱为六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、氢化钠(NaH)等，最佳有机碱为六甲基二硅基胺 基锂(LiHMDS)。
4.根据权利要求2所述的紫杉醇类似物larotaxel的合成方法，其特征在于步骤(2) 中所述的惰性气体为氩气、氮气等。所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰 胺等，最佳溶剂为四氢呋喃。所述的反应温度为-60°C至25°C之间。关键内酰胺中间体l-t-Boc-3-TBS-i3 -lactam((士)-XX-6)所述的当量数为4. O至5. O当量(相对于母环中间 体A-3)，最佳当量为4. O当量。
5.根据权利要求2所述的紫杉醇类似物larotaxel的合成方法，其特征在于步骤(3) 中所述的氟离子脱保护试剂为四丁基氟化铵(TBAF)、氟化氢/吡啶等，最佳脱除试剂为 TBAF，所述的反应温度为30°C至60°C之间，最佳反应温度为40°C。
6.一种用于l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特征在于包含以 下步骤(1)以苯甲醛与对氨基苯甲醚在溶剂中且在适当的脱水剂作用下形成烯夫碱XX-I；(2)XX-I未经进一步纯化，在惰性气体保护下直接与式V所示的α -酰氧 基酰卤在有机碱催化下发生[2+2]环加成反应获得外消旋的β-内酰胺中间体 (士)-cis-3-lactam((士)-ΧΧ-2)； ν(其中R1为卤素原子Cl、Br ;R2为Cl至C8直链或者支链的烷基取代基)(3)(士)-XX_2未经进一步纯化直接进行皂化反应得到中间体(士)-XX_3粗品，通过一 步重结晶纯化处理得到高纯度的(士)-XX_3。(4)将所得到的(士)-XX_3中间体进行硅醚化保护，得到(士)-XX_4粗品；(5)所得(士)-XX_4粗品用适量烃类溶剂淋洗得到高纯度的(士)-XX_4，无需进一步纯 化在有机溶剂/水溶液中直接于低温下氧化脱除内酰胺环氨基保护基对甲氧基苯基， 经过快速柱层析纯化处理后得到(士)-ΧΧ_5 ；(6)(士)-ΧΧ_5于反应溶剂中与Boc-酸酐((Boc)2O)、有机碱及催化剂作用下进行氨基 的叔丁氧羰基的保护反应，通过用少量烃类溶剂于低温下缓慢结晶得到高纯度的关键中间 体 l-t-Boc-3-TBS-3 -lactam(士)-ΧΧ-6 ；
7.根据权利要求6所述的l-t-Boc-3-TBS-i3-lactam((士)-ΧΧ-6)的合成方法，其特征 在于步骤(1)中所述的除水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙等，所用溶剂为醇类 (例如甲醇、乙醇等)、醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二 氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶 剂为乙醇，反应温度为25°C至溶剂的沸点之间。
8.根据权利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特 征在于步骤(2)中所述的α-酰氧基酰卤为乙酰氧基乙酰氯，所用溶剂为醚类(例如乙醚、 四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯 等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶剂为二氯甲烷，所用的有机碱为三乙胺、 二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，反应温度为-78V至25°C之间，所述的惰性气体为氩气、 氮气等。
9.根据权利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特征在于步骤(3)皂化反应中所述的碱为有机碱(例如季铵碱类、季铵盐类等)、无机碱 (例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)，所用溶剂为丙酮/甲醇/水，四氢呋喃/甲醇/水，乙腈/甲醇/水，丙酮/N，N- 二甲基甲酰胺/水等大极性有机溶剂与水按不同的体 积比形成的混合溶剂，最佳溶剂为丙酮/甲醇/水，反应温度为0°C至50°C之间，粗产品 (士)-Cis- β -lactam((士)-ΧΧ-3)重结晶所用溶剂为乙醇/C5至ClO的短链烷烃、乙腈/C5 至ClO的短链烷烃、二氧六环/C5至ClO的短链烷烃等溶剂体系，最佳重结晶溶剂体系为乙醇/石油醚。
10.根据权利要求6所述的l-t-BOC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其特 征在于步骤(4)中所述的硅醚保护基团R3为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、 三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基 取代的硅醚保护基，所用溶剂为醚类(例如四氢呋喃、二氧六环等)、乙腈、N，N-二甲基甲酰 胺等溶剂，最佳溶剂为四氢呋喃，反应温度为0°C至30°C之间，所述有机碱为咪唑、吡啶等， 催化剂为4- 二甲胺基吡啶(DMAP)等，所述的淋洗溶剂为C5至ClO的短链烷烃类溶剂。
11.根据权利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特征在于步骤(5)中所述的淋洗溶剂为C5至ClO的的短链烷烃类溶剂，所述有机溶剂/ 水溶液为有机溶剂与水的按适当比例形成的混合溶剂，所指的有机溶剂包括丙酮、乙腈、二 氧六环等，最佳溶剂为乙腈/水(1 1)，反应温度为-30°C至-10°C之间，最佳反应温度 为-15°C。
12.根据权利要求6所述的l-t-BoC-3-TBS-i3-lactam((士)-XX-6)的合成方法，其 特征在于步骤(6)中所述的有机碱为为三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，催化剂 为4-二甲胺基吡啶(DMAP)，所述反应溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、 卤代脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯 等单一或者混合溶剂，最佳溶剂为二氯甲烷，反应温度为0°C至25°C之间，沉淀粗产品物 (士)-cis-i3 -lactam((士)-XX-6)所用的溶剂为C5至ClO的短链烷烃类溶剂，最佳溶剂为 正己烷，所述的沉淀温度为-10°C -30°C之间。
13.一种制备中间体A-3的合成方法，其特征在于包含以下步骤(1)以10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)为起始反应物，通过与镧系元素的催化作用与醋 酸酐反应以高收率及高的区域选择性得到巴卡亭III (A-I)，将粗品于适当温度下进行重结 晶得到高纯度的巴卡亭III (A-I)。(2)将所得到的巴卡亭III(A-I)在适当的有机碱作用下与三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应 以高收率及高的区域选择性得到C-7位羟基为三氟甲磺酰基(Tf-)保护的中间体A-2，粗品 通过适当混合溶剂的沉淀得到高纯的中间体A-2。(3)将得到的中间体A-2于强离子性的有机溶剂中加热反应以高收率得到 Larotaxel (XRP9881)的母环中间体 A-3。
14.根据权利要求13所述的中间体A-3的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的催 化剂为镧系元素(例如三氯化铈等)，所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯/C5至ClO的短链烷 烃、四氢呋喃/C5至ClO的短链烷烃等，重结晶温度为25°C至60°C之间。
15.根据权利要求13所述的中间体A-3的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的反 应温度为-40°C至25°C之间，所述溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂 肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或 者混合溶剂，最佳溶剂为四氢呋喃，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，最佳有机碱为吡啶，所述的沉淀溶剂为乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚、四氢呋喃/ 二氯 甲烷/石油醚等混合溶剂，最佳沉淀溶剂为乙酸乙酯/ 二氯甲烷/石油醚(1 2 10)，沉 淀温度为-30°C至40°C。
16.根据权利要求13所述的中间体A-3的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的 强离子性溶剂为溶解适量无机盐的按比例混合的有机溶剂，有机溶剂为四氢呋喃/乙腈、 四氢呋喃/ 二氧六环等，最佳溶剂为四氢呋喃/乙腈(1 10)。所指的无机盐为碱金属硫 酸盐、碱金属硝酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属卤素类盐等，所述的反应温度为70°C至80°C之 间。
全文摘要
本发明公开了一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的合成方法。β-内酰胺方法目前已被大量应用于合成紫杉醇的C-13位侧链，本发明将其进行工艺优化改进以应用于大规模的制备合成Larotaxel。以廉价易得的苯甲醛和对氨基苯甲醚为起始原料，通过与α-酰氧基酰卤进行[2+2]环加成反应获得外消旋的β-内酰胺中间体，然后经过一系列保护基的转换得到β-内酰胺的C-3位为硅醚保护，N-4位为Boc-(叔丁氧羰基)保护的侧链，再与Larotaxel的母环进行高非对映选择性的开环对接，然后脱去硅醚保护基得到产品。本发明具有制备过程效率较高、制备路线较短、收率较高、成本较低、关键中间体的非对应选择性较高等优点，适于大规模的生产制备Larotaxel(XRP9881)。
文档编号C07D305/14GK101863861SQ200910020648
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月16日 优先权日2009年4月16日
发明者何克江, 刘军锋, 刘珂, 张伟, 李英霞 申请人:山东靶点药物研究有限公司