专利名称：对鞘氨醇-1-磷酸(s1p)具有活性的*二唑衍生物的利记博彩app
对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性的噹二唑衍生物本发明涉及具有药理学活性的新的Ρ恶二唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的 药物组合物以及它们在治疗各种疾病中的用途。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是一种由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性类 脂介体，并且发现其在血液中浓度较高。许多类型细胞都生产并分泌S1P，包括如血小板和 肥大细胞的那些造血起源的细胞(Okamoto等，1998 JBiol Chem 273(42) 27104 ；Sanchez 和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用较广，包括对细胞增殖、分化、运动 性、血管化的调节以及对炎症细胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J. 349 385)。目前记载有五种亚型的 SlP 响应受体，SlPl (Edg-I)、SlP2(Edg_5)、SlP3(Edg_3)、 SlP4(Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它们形成了受体的G-蛋白质偶联的内皮分化基因家族的 —胃^> (Chun, ^,2002 Pharmacological Reviews 54 265, Sanchez and Hla2004 J Cellular Biochemistry，92 :913)。该5种受体显示不同的mRNA表达，其中S1P1-3被广 泛表达，S1P4被表达在淋巴组织和造血组织上，S1P5主要表达在脑中并较低程度地表达在 脾脏中。它们通过G蛋白质的不同亚类发出信号，以促成各种生物响应(Kluk和Hla，2002 Biochem et Biophysica Actal582 :72, Sanchez 禾口 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 913)。提出的SlPl受体的作用包括运输淋巴细胞、诱导/抑制细胞因子，和对内皮细胞 的作用(Rosen和Goetzl，2005 Nat Rev Immunol. 5 560)。SlPl受体的激动剂已经被用 于许多自身免疫和移植的动物模型中，包括MS的试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型，以 减少诱导疾病的严重性(Brinkman 等 2003 JBC 277 :21453 ;Fujino 等 2003 J Pharmacol Exp Ther 305 70 ；Webb 等 2004 J Neuroimmunol 153 108 ；Rausch 等 2004 J Magn Reson Imaging20 16)。报导认为这种活性通过SlPl激动剂对淋巴细胞经淋巴系统的循 环的作用而介导。用SlPl激动剂进行治疗产生了第二淋巴样器官如淋巴结内部淋巴细 胞的隔离(sequestration)，包括动物模型中的可逆外周淋巴细胞生成(Chiba等1998，J Immunology 160 :5037，Forrest 等 2004 J Pharmacol ExpTher 309 758 ；Sanna 等 2004 JBC 279 13839)。关于激动剂，已公开的数据表明化合物治疗诱导了 SlPl受体从细胞表面 因内化的损失(Graler 和 Goetzl2004 FASEB J 18 551 ；Matloubian 等 2004 Nature 427 355 Jo等2005 ChemBiol 12 703)，以及这种SlPl受体在免疫细胞上的减少有助于减少T 细胞从淋巴结运动回到血流。SlPl基因缺失导致了胚胎致死现象。检查SlPl受体在淋巴细胞迁移和运输中的 作用的实验已经包括标记的SlPl缺失的T细胞向辐射后的野生型小鼠的过继转移。这些 细胞显示从第二淋巴样器官的流出减少(Matloubian等2004 Nature 427:355)。SlPl还被认为具有内皮细胞连接调节的作用(Allende等人2003102 =3665,Blood Singelton等人2005 FASEB J 19:1646)。关于该内皮作用，已经报导了 SlPl激动剂对孤 立的淋巴结有作用，而孤立淋巴结可能对免疫病变有调节作用。SlPl激动剂造成了淋巴窦 的内皮间质“门”的关闭，而所述淋巴窦的内皮间质“门”排空(drain)淋巴结并防止淋巴 细胞、流出(Wei wtal 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
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免疫抑制化合物FTY720(JP11080026_A)已经显示减少动物和人体内的循环淋 巴细胞，在免疫病变的动物模型中具有疾病调节活性，并且降低了在缓解复发(relapsing remitting)的多发性硬化症中的缓解速率(Brinkman等2002 JBC 277 :21453，Mandala等 2002 Science 296 :346,Fujino等2003 JPharmacology and Experimental Therapeutics 305 =45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4:1019， Webb 等 2004 J Neuroimmunology 153 :108, Morris 等 2005 EurJ Immunol 35 :3570, Chiba 2005 Pharmacology andTherapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 :1079, Kappos等2006New Eng J Medicine 335 :1124)。该化合物是一种前药，其在体内由鞘氨醇 激酶磷酸化得到对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体具有激动剂活性的分子。临床研究表明 用FTY720治疗在治疗的头24小时内导致心动过缓(Kappos等2006 New Eng J Medicine 335 1124)。根据许多基于细胞的实验和动物实验，认为该心动过缓是因为对S1P3受体的 激动作用。这些实验包括使用不同于野生型小鼠的S1P3敲除动物，其在给药FTY720和使 用SlPl选择性化合物后并没有显示出心动过缓。(Hale等2004 Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 14 :3501，Sanna 等 2004 JBC 279 13839，Koyrakh 等 2005 American JTransplantation 5 529)。因此，需要相对于S1P3，对SlPl受体具有选择性的激动剂化合物，可能预期会显 示出减小诱导心动过缓的趋势。下列专利申请描述了作为SlPl激动剂的喷二唑衍生物W003/105771、 W005/058848、W006/047195、W006/100633、W006/115188、W006/131336、W007/024922 和 W007/116866。下列专利申请描述了作为SlP受体激动剂的四氢异喹啉基恶.二唑衍生物 W006/064757、W006/001463、W004/113330。W008/064377描述了具有SlPl受体活性的苯并环庚基类似物。现已发现一类新结构的化合物，其提供了 SlPl受体的激动剂。因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐A为苯基或5或6-元杂芳环；R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C(1_3)烷氧基、C(1_3)氟代烷基、 氰基、任选取代的苯基、c(1_3)氟代烷氧基、c(1_6)烷基和c(3_6)环烷基；R2为氢、卤素或C (1-4)烧基；B为选自下列基团的7元饱和环
权利要求
式(I)化合物或其药学上可接受的盐A为苯基或5或6 元杂芳环；R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C(1 3)烷氧基、C(1 3)氟代烷基、氰基、任选取代的苯基、C(1 3)氟代烷氧基、C(1 6)烷基和C(3 6)环烷基；R2为氢、卤素或C(1 4)烷基；B为选自下列基团的7元饱和环R3为氢或(CH2)1 4CO2H；R4为氢或任选插入氧的C(1 3)烷基。FPA00001207024400011.tif,FPA00001207024400012.tif
2.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 A为苯基；为至多两个取代基，所述取代基独立地选自氯、异丙氧基和氰基； R2为氢； B 为(a)；R3为氢或(CH2)卜灿辺；R4为氢。
3.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 A为苯基或吡啶基；和/或为至多两个取代基，所述取代基独立地选自氯、异丙氧基和氰基；和/或 R2为氢；和/或 B为(b)；和/或 R3为氢或(叫卜卿；和/或 R4为氢。
4.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 A为苯基或吡啶基；队为至多两个取代基，所述取代基独立地选自氯、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、苯基 和氰基； R2为氢； B 为(c)；R3 为氢或(CH2) HCO2H ；R4为氢。
5.根据权利要求1的化合物，其选自7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氢-1H-2-苯并氮杂革[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-喝二唑-3-基)-1，3，4，5-四 氢-2H-2-苯并氮杂革-2-基]乙酸2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-7-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]苄腈[7- (5- {3-氰基-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嚅二唑-3-基)-1，3，4，5-四 氢-2H-2-苯并氮杂革-2-基]乙酸4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口恶二唑-3-基)-1，3，4， 5-四氢-2H-2-苯并氮杂革-2-基]丁酸3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-P恶二唑-3-基)-1，3，4， 5-四氢-2H-2-苯并氮杂革-2-基]丙酸2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂蕈-6-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]苄腈6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氢-1H-3-苯并氮杂革3-[6- (5- {3-氯-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嚅二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基]丙酸[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噹二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基]乙酸6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-1 恶二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氢-1H-2-苯并氮杂輩[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 喷二唑-3-基)-1，3，4，5_ 四 氢-2H-2-苯并氮杂革-2-基]乙酸8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ恶二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氢-1，4-苯并氧氮杂革3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嗝二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丙酸4-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嘌二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丁酸[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嚅二唑-3-基)-2，3_ 二氢-1， 4_苯并氧氮杂革-4(5H)_基]乙酸7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ恶二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氢-1H-3-苯并氮杂革2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氢_1Η_3_苯并氮杂革-7-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]苄腈7-{5-[4-[(1_甲基乙基)氧基]_3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-,恶二唑-3-基}-2，3， 4，5-四氢-1Η-3-苯并氮杂革7-{5-[2-(三氟甲基)-4-联苯基]-1,2,4- Ρ恶二唑-3-基} -2，3，4，5-四氢-1Η-3-苯 并氮杂蕈3-[7-(5-{3_氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嘌二唑-3-基)-1，2，4，5_四 氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基]丙酸[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-喷、二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基]乙酸[7- (5- {3-氰基-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嗝二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基]乙酸(7-{5-[4-[(1_甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-喷二唑-3-基}-1， 2,4,5-四氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基)乙酸(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-联苯基]-1,2,4-喝二唑-3-基} -1，2，4，5-四氢-3Η-3-苯 并氮杂革-3-基)乙酸4-[7-(5-{3_氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-1，2，4，5_四 氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基]丁酸4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ恶二唑-3-基)-1，2，4， 5-四氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基]丁酸4-(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噹二唑-3-基}-1， 2,4,5-四氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基)丁酸4-(7-{5-[2-(三氟甲基)-4_ 联苯基]-1，2，4_ 喝 二 唑-3-基}_1，2，4，5_ 四 氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基)丁酸2-(甲氧基)-5-[3-(2，3，4，5_ 四氢-1Η-3-苯并氮杂革-7-基)-1，2，4-Ρ恶二 唑-5-基]苄腈9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氢-1，4-苯并氧氮杂革2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氢_1，4-苯并氧氮杂革-9-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]苄腈4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嚅二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5Η)-基]丁酸4-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嗝二唑-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丁酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氢_1，4-苯并氧氮杂革-7-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]苄腈`7_ (5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-P恶二唑-3-基)-2，3，4，5_ 四 氢-1，4-苯并氧氮杂革盐酸盐`3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嘌二唑-3-基)-2，3-二 氢-1，4-苯并氧氮杂輩-4 (5H)-基]丙酸`3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丙酸`4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-喵二唑-3-基)-2，3-二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丁酸`4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嘌二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丁酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氢_1，4-苯并氧氮杂革-8-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]苄腈`4-[8-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_噹二唑-3-基)-2，3_二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丁酸`5-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噹二唑-3-基)-2，3-二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]戊酸[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-’恶二唑-3-基)-2，3-二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4(5H)_基]乙酸`3-[9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-喝二唑-3-基)_2，`3-二氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丙酸`3-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-2，3-二 氢-1，4-苯并氧氮杂蕈-4 (5H)-基]丙酸`3-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嚅二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丙酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氢_1Η_3_苯并氮杂革-7-基)-1，2，`4-喁二唑-5-基]-3-吡啶甲腈甲酸盐`7-(5-{5-氯-6-[ (1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-喝二唑 _3_ 基)-2，3，4，`5-四氢-1Η-3-苯并氮杂革盐酸盐`4-[7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-喝二唑-3-基)-1，2，`4，5-四氢-3Η-3-苯并氮杂革-3-基]丁酸或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其为4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口恶二唑-3-基)-1，2，4， 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基]丁酸盐酸盐 及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其为4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 噹二唑-3-基)-2，3_ 二 氢-1，4-苯并氧氮杂革-4 (5H)-基]丁酸 或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物在治疗由SlPl受体介导的病症或疾病中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述病症或疾病为多发性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病症、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛 皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病 症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
10.根据权利要求9的用途，其中所述病症为红斑狼疮。
11.根据权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗由SlPl受体介导的病症或疾 病的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述病症或疾病为多发性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病症、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛 皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病 症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
13.根据权利要求12的用途，其中所述病症为红斑狼疮。
14.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物。
15.治疗包括人的哺乳动物中的病症或疾病的方法，所述病症或疾病能够通过SlPl受 体介导，所述方法包括向患者给药治疗安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
16.根据权利要求15的治疗方法，其中所述病症为红斑狼疮。
全文摘要
本发明公开了式(I)的二唑基化合物，其对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性，特别地可用于治疗红斑狼疮。A为苯基或5或6-元杂芳环；R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C(1-3)烷氧基、C(1-3)氟代烷基、氰基、任选取代的苯基、C(1-3)氟代烷氧基、C(1-6)烷基和C(3-6)环烷基；R2为氢、卤素或C(1-4)烷基；B为选自下式(a)、(b)、(c)的7元饱和环；R3为氢或(CH2)1-4CO2H；R4为氢或任选插入氧的C(1-3)烷基。
文档编号C07D271/06GK101945863SQ200880127345
公开日2011年1月12日 申请日期2008年12月19日 优先权日2007年12月21日
发明者伊恩·D·沃尔, 伊曼纽尔·H·德蒙特, 克里斯托弗·N·约翰逊, 戴维·N·赫斯特, 托马斯·D·海特曼, 杰格·P·希尔, 约翰·斯基德莫尔, 贾森·威瑟林顿 申请人:葛兰素集团有限公司