专利名称：作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明属于药物试剂领域，具体而言涉及化合物、组合物、用途和治疗癌症的方 法。
背景技术：
细胞周期蛋白_依赖性激酶(Cdks)是发挥重要的细胞功能的丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶家族。细胞周期蛋白是激活催化Cdks的调节亚单位。Cdkl/细胞周期蛋白Bl、Cdk2/ 细胞周期蛋白A、Cdk2/细胞周期蛋白E、Cdk4/细胞周期蛋白D、Cdk6/细胞周期蛋白D是 细胞周期进程中至关重要的调节剂。Cdks还调节转录、DNA修复、分化、衰老和细胞程序死 亡(Morgan D. 0.，Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997 ；13 :261_291)。已经开发了治疗癌症的Cdks的小分子抑制剂(de Career G等人，Curr Med Chem. 2007 ；14 :969_85)。大量的遗传证据都支持Cdks在大多数人类癌症发展中发挥着至 关重要的作用(Malumbres M.等人，NatureRev Cancer, 2001 ；1 :222_231)。已经表明，Cdks 的遗传变化、它们的底物或者调节剂都与人类癌症相关。包括Pl6、p21和p27的Cdks的内 原性蛋白质抑制剂抑制Cdk活性，和它们的超表达导致细胞周期停滞和临床前模型中肿瘤 生长受到抑制(Kamb A.，Curr. Top. Microbiolo. Immunol.，1998 ；227 139-148)。Cdks的小分子抑制剂还可以用于治疗各种源于异常细胞增殖的其它疾病，包括心 血管病症、肾病、某些传染病和自身免疫疾病。涉及细胞周期Gl和S期检验点(p53，pRb， pl5，pl6，和细胞周期蛋白A、D、E、Cdk2和Cdk4)的包括基因的细胞增殖调节通道与斑块 发展、狭窄和血管成形术后再狭窄相关。已经表明，Cdk抑制剂蛋白p21的过表达抑制血管 平滑肌增殖和血管成形术后内膜增生(Chang Μ. W.等人，J. Clin. Invest.，1995 ；96 2260 ； Yang Z-Y.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1996 ；93 9905)。已经表明，小分子 Cdk2 抑制 剂CVT-313(Ki =95nM)在动物模型中对新内膜形成具有显著的抑制作用(Brooks Ε. Ε.等 人，J. Biol. Chem. 1997 ；272 =29207-29211)。细胞周期的失调与特征在于在肾小管中生长 充满流体的囊肿的多囊肾疾病相关。在鼠模型中，用Cdks的小分子抑制剂进行的处理对囊 肿病产生了有效的阻止作用(Bukanov N. 0.，等人，Nature, 2006 ；4444 :949_952)。由各种 传染物(包括真菌、原生动物寄生物(比如恶性疟原虫))进行的感染和DNA以及RNA病 毒可以用Cdk抑制剂进行处理。已经证实，单纯疱疹病毒(HSV)的复制需要Cdks (Schang L.M.等人，J.Virol. 1998 ;72 :5626)。Cdks是酵母中的主要蛋白质。滑液组织增生在风湿 性关节炎的发展中发挥着重要作用；抑制滑液组织增殖可以抑制炎症和预防关节损害。已 经表明，Cdk抑制剂蛋白pl6的过表达抑制滑液成纤维细胞生长(Taniguchi K.等人，Nat. Med. 1999 ；5 760-767)和关节肿胀在动物关节炎模型中基本上得到了抑制。一些Cdks的选择性抑制剂还可以通过抑制细胞周期进程的具体时期来用于保护 正常的非变形细胞(Chen 等人，J.Natl. Cancer Institute, 2000 ;92 1999-2008)。在使用 抑制细胞周期的不同时期的细胞毒性试剂之前，用选择性Cdk抑制剂进行预处理可以降低 与细胞毒性化学疗法相关的副作用，并且可能会增强治疗学宽度(widow)。已经表明，在抑制剂_响应细胞上，而不是在抑制剂_非响应细胞上，Cdks (pl6、p27和p21)的细胞蛋白抑 制剂的诱导作用对paclitaxel-或者顺氯氨钼(cisplatin)-介导的细胞毒性产生强烈的 抗性(Schmidt，Μ, Oncogene, 200120 :6164_71)。
发明内容
发明描述—类可以用于治疗癌症的化合物由以下式I或者II定义式I或者II的化合物
权利要求
式I或者II化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐和溶剂化物，其中W和X独立地为CH或者N；A1和A2与它们连接的环碳原子合起来形成苯、环戊二烯、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪、2H 吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、呋喃、唑、异唑、二唑、噻吩、噻唑、异噻唑或者噻二唑，它们中的任何一个任选可以是部分饱和的，并且在化合价允许时，它们中的任何一个可以任选独立地被一个或者多个Rx基团取代；B1和B2与它们连接的环原子合起来形成二氢吡啶、二氢吡啶酮、二氢嘧啶、二氢嘧啶酮、二氢吡嗪、二氢哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三唑或者四唑，它们中的任何一个任选可以是部分饱和的，并且在化合价允许时，它们中的任何一个可以任选独立地被一个或多个Rx基团取代；R1为 Y (亚烷基)m Ra；Y为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基，在化合价允许时，它们中的任何一个可以任选独立地被一个或多个Rx基团取代；Ra为杂环基、杂芳基、 NR3R4、 C(＝O)NR3R4； O R5、 S(O)n R5或者 S(O)n NR3R4，在化合价允许时，它们中的任何一个可以任选独立地被一个或多个Rx基团取代，和其中两个连接相同或者相邻原子的Rx基团任选可以合起来形成环；R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基、 S(O)nR5、 C(＝O)R5、 C(＝S)R5、 C(＝O)OR5、 C(＝S)OR5、 C(＝O)NR3R4、 C(＝S)NR3R4、 SO2NR3R4，在化合价允许时，它们中的任何一个可以任选独立地被一个或多个Rx基团取代；R3和R4在每次出现时独立地为(i)氢或者(ii)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或者杂芳基烷基，在化合价允许时，它们中的任何一个各自可以任选独立地被一个或多个Rx基团取代，和其中两个连接相同或者相邻原子的Rx基团可以任选合起来形成环；或者R3和R4与它们连接的氮原子可以合起来形成杂环基环，在化合价允许时，所述杂环基环任选独立地被一个或多个Rx基团取代，和其中两个与相同或者相邻原子连接的Rx基团可以任选合起来形成环；R3*和R4*在每次出现时独立地为(i)氢或者(ii)烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或者杂芳基烷基，在化合价允许时，它们中的任何一个可以任选独立地被一个或多个Rx基团取代；或者R3*和R4*与它们连接的氮原子可以合起来形成杂环基环，在化合价允许时，该杂环基环任选独立地被一个或多个Rx基团取代；R5和R5*在每次出现时为(i)氢或者(ii)烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或者杂芳基烷基，在化合价允许时，它们中的任何一个可以任选独立地被一个或多个Rx基团取代；Rx在每次出现时独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 (亚烷基)m OR5、 (亚烷基)m S(O)nR5、 (亚烷基)m NR3R4、 (亚烷基)m C(＝O)R5、 (亚烷基)m C(＝S)R5、 (亚烷基)m C(＝O)OR5、 (亚烷基)m OC(＝O)R5、 (亚烷基)m C(＝S)OR5， (亚烷基)m C(＝O)NR3R4、 (亚烷基)m C(＝S)NR3R4、 (亚烷基)m N(R3)C(＝O)NR3R4、 (亚烷基)m N(R3)C(＝S)NR3R4、 (亚烷基)m N(R3)C(＝O)R5、 (亚烷基)m N(R3)C(＝S)R5、 (亚烷基)m OC(＝O)NR3R4、 (亚烷基)m OC(＝S)NR3R4、 (亚烷基)m SO2NR3R4、 (亚烷基)m N(R3)SO2R5、 (亚烷基)m N(R3)SO2NR3R4、 (亚烷基)m N(R3)C(＝O)OR5、 (亚烷基)m N(R3)C(＝S)OR5或者 (亚烷基)m N(R3)SO2R5；其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基基团可以进一步独立地被一个或多个以下基团取代 (亚烷基)m CN， (亚烷基)m OR5*、 (亚烷基)m S(O)nR5*、 (亚烷基)m NR3*R4*、 (亚烷基)m C(＝O)R5*、 (亚烷基)m C(＝S)R5*、 (亚烷基)m C(＝O)OR5*、 (亚烷基)m OC(＝O)R5*、 (亚烷基)m C(＝S)OR5*， (亚烷基)m C(＝O)NR3*R4*、 (亚烷基)m C(＝S)NR3*R4*、 (亚烷基)m N(R3*)C(＝O)NR3*R4*、 (亚烷基)m N(R3*)C(＝S)NR3*R4*、 (亚烷基)m N(R3*)C(＝O)R5*、 (亚烷基)m N(R3*)C(＝S)R5*、 (亚烷基)m OC(＝O)NR3*R4*、 (亚烷基)m OC(＝S)NR3*R4*、 (亚烷基)m SO2NR3*R4*、 (亚烷基)m N(R3*)SO2R5*、 (亚烷基)m N(R3*)SO2NR3*R4*、 (亚烷基)m N(R3*)C(＝O)OR5*、 (亚烷基)m N(R3*)C(＝S)OR5*或者 (亚烷基)m N(R3*)SO2R5*；n独立地为0、1或者2；和m独立地为0或者1。FPA00001205820500011.tif,FPA00001205820500012.tif,FPA00001205820500013.tif,FPA00001205820500014.tif
2.权利要求1的化合物，其中A1和A2与它们连接的环原子合起来形成
3.权利要求1的化合物，其中Y为环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、环戊二烯基、吡咯基、咪唑基、喝唑基或者噻唑基，在化合价允许时，它们中的任何-可以任选被一个或者多个Rx取代。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自
5.权利要求4的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或 者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
6.权利要求5的化合物，其中R2为
7.权利要求1的化合物，具有以下式IA
8.权利要求7的化合物，其中Y为环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、卩比啶基、嘧啶 基、环戊二烯基、吡咯基、咪唑基7恶唑基或者噻唑基，在化合价允许时，它们中的任何一个 可以任选被一个或者多个Rx取代。
9.权利要求8的化合物，其中R1选自
10.权利要求9的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或 者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
11.权利要求10的化合物，其中R2为
12.权利要求9的化合物，其中R1选自
13.权利要求12的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
14.权利要求13的化合物，其中R2为
15.权利要求1的化合物，具有以下式IB
16.权利要求15的化合物，其中Y为环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧 啶基、环戊二烯基、吡咯基、咪唑基7恶唑基或者噻唑基，在化合价允许时，它们中的任何一 个可以任选被一个或者多个Rx取代。
17.权利要求16的化合物，其中R1选自
18.权利要求17的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或 者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
19.权利要求18的化合物，其中R2为
20.权利要求17的化合物，其中R1选自
21.权利要求20的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或 者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
22.权利要求21的化合物，其中R2为
23.权利要求1的化合物，具有以下式IC
24.权利要求23的化合物，其中Y为环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧 啶基、环戊二烯基、吡咯基、咪唑基7恶唑基或者噻唑基，在化合价允许时，它们中的任何一 个可以任选被一个或者多个Rx取代。
25.权利要求24的化合物，其中R1选自
26.权利要求25的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或 者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
27.权利要求26的化合物，其中R2为
28.权利要求25的化合物，其中R1选自
29.权利要求28的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或 者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
30.根据权利要求29的化合物，其中R2为
31.根据权利要求1的化合物，具有以下式ID
32.权利要求31的化合物，其中Y为环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧 啶基、环戊二烯基、吡咯基、咪唑基^恶唑基或者噻唑基，在化合价允许时，它们中的任何一 个可以任选被一个或者多个Rx取代。
33.权利要求32的化合物，其中R1选自
34.权利要求33的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或 者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
35.权利要求34的化合物，其中R2为
36.权利要求33的化合物，其中R1选自
37.权利要求36的化合物，其中Ra选自(a)-OR5或者-S (0)nR5，其中R5为任选独立地被一个或多个-OR5*或者-NRl4*取代的 烧基；(b)-C ( = 0) NR3R4或者-NR3R4,其中R3和R4独立地为任选独立地被一个或多个-ORw或 者-NRwR4*取代的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成
38.权利要求37的化合物，其中R2为
39.权利要求1的化合物，具有以下式IE
40.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物与药学上可接受的赋形剂、佐剂或者 稀释剂。
41.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包含给药有效量的权利要求1的化合物。
42.权利要求41的方法，其中所述权利要求1的化合物联合至少一种选自抗生素-类 型试剂、烷基化剂、抗代谢试剂、激素试剂、免疫学试剂、干扰素类型试剂和混杂试剂的化合 物给药。
43.一种在受试者中降低肿瘤尺寸的方法，所述方法包含给药有效量的权利要求1的 化合物。
44.一种在受试者中治疗cdk4或者cdk6介导的疾病的方法，所述方法包含给药有效量 的权利要求1的化合物。
45.一种在受试者中降低肿瘤转移的方法，所述方法包含给药有效量的权利要求1的 化合物。
全文摘要
本发明提供了可以用于治疗CDK4-介导的疾病(比如癌症)的化合物、药物组合物和方法。目标化合物为稠合吡啶、嘧啶和三嗪衍生物。
文档编号C07D498/10GK101945867SQ200880127064
公开日2011年1月12日 申请日期2008年12月18日 优先权日2007年12月19日
发明者B·费希尔, D·麦明, J·埃克斯特洛维奇, J·戴南, J·米黑利克, L·R·麦吉, R·V·康诺斯, R·夏马, 付家胜, 戴康, 李克学, 李志宏, 樊平臣, 王晓东 申请人:安姆根有限公司