专利名称：作为抗肥胖药的哌嗪衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物，涉及它们的 制备方法，还涉及这些化合物作为瘦蛋白(Ieptin)受体调节剂模拟物在制备针对与体重增 力口、2型糖尿病 和血脂障碍有关病症的药物中的用途。
背景技术：
肥胖症在工业化世界中日益流行。通常，一线治疗是向患者提供饮食和生活方 式的建议，例如减少其饮食的脂肪含量并增加其身体活动。然而，一些患者可能还需要 进行药物治疗以维持从上述饮食和生活方式改变中得到的有益结果。瘦蛋白是一种于脂肪细胞中合成的激素，其被认为在下丘脑起作用以减少食物 摄入量并减轻体重(参见例如 Bryson，J.M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。据显示，肥胖人群的脑脊液中循环瘦蛋白比例降低(Koistinen等人，(1998)Eur. J.Clin.Invest.28 894-897)。这表明瘦蛋白转运到大脑的能力在肥胖状态是不足的。的 确，在肥胖的动物模型中(NZO小鼠和Koletsky大鼠)，瘦蛋白转运方面的缺陷已显示导 致脑瘦蛋白含量减少(Kastin，A.J. (1999) Peptides 20 1449-1453 ； Banks, W.Α.等人， (2002)Brain Res.950 130-136)。在涉及饮食引起的肥胖啮齿类动物(被认为是更接近 于人类肥胖的啮齿类动物模型，参见例如VanHeek等人(1997) J.Clin.Invest.99 385-390) 的研究中，表明外周给予过量瘦蛋白在减少食物摄入量和减轻体重方面无效，而将瘦蛋 白直接注射到大脑则对减少食物摄入量和减轻体重有效。还表明在具有过量循环瘦蛋白 的肥胖人群中，信号转导系统变得对瘦蛋白受体的连续刺激脱敏(Mantzoros，C.S.(1999) Ann.Intern.Med.130 671-680)。Amgen已经进行了重组甲硫氨酰基人瘦蛋白的临床试验。这些试验的结果混 杂，这是因为即使在高血浆浓度的瘦蛋白存在下体重减轻也是变化的，所测试的患者群 的平均体重减轻相对较少(ObesityStrategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自从发现瘦蛋白基因编码序列以来，已经有一些寻找活性片段的尝试在文献中 报导。一个实例是 Samson 等人(1996)Endocrinol.137 5182-5185，其描述了在 N-末 端(22至56)的一个活性片段。当注射ICV时，该序列显示出减少食物摄入量，而取自 C-末端的序列没有显示出任何效果。瘦蛋白片段还在国际专利申请WO 97/46585中公 开。关注该序列C-末端部分的其他报告报道116-130片段可能刺激黄体生成素的 产生(Gonzalez等人，(1999)神经内分泌学70 213-220)，还报道了在GHRH给药(片 段 126-140)后对 GH 产生的影响(Hanew (2003) Eur.J.Endocrin. 149 407-412)。最近瘦蛋白被认为与炎症有关。据报导，在细菌感染和炎症期间，循环瘦蛋白 水平上升(参见Otero，M等人(2005) FEBS Lett.579 295-301及其中的参考文献)。瘦 蛋白还能通过提高来自炎症细胞的促炎细胞因子TNF和IL-6的释放量起作用来增加炎性(Zarkesh-Esfahani，H.等人(2001) J.Immunol.167 4593-4599)。这些因子进而通过 降低胰岛素受体信号的效能造成肥胖患者中常见的胰岛素抵抗(Lyon，C.J.等人(2003) Endocrinol.44 2195-2200)。连续的低度炎症被认为与肥胖有关(在存在和不存在胰 岛素抵抗和二型糖尿病的情况下)(Browning等人(2004) Metabolism 53 899-903， Inflammatorymarkers elevated in blood of obese women (在月巴胖女性的血液中炎性标记提 升)；Mangge 等人(2004)Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 112 378-382，Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein (青少年月巴胖与血清炎性标记 C-反应性蛋白有关)；Maachi 等人(2004)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.28 993-997， Systemic low grade inflammation in obese people(肥胖人群中全身性低度炎症))。瘦蛋 白还通过促进脂质摄取进入巨噬细胞和促进内皮机能障碍而促使动脉粥样硬化斑块的 形成，涉及动脉粥样硬化形成的过程(参见Lyon，C.J.等人(2003) Endocrinol. 144 2195-2200)。瘦蛋白还显示出促进新血管的形成(血管生成)，该过程涉及脂肪组织的生长 (Bouloumie A,等人(1998) Circ.Res.83 1059-1066)。血管生成还涉及糖尿病性视网膜 病(Suganami，Ε.等人(2OO4)Diabetes.53: 2443_2448)。血管生成也被认为是与供应异常肿瘤细胞的新血管的生长有关。升高的瘦蛋白水平与许多的癌症有关，特别是人类的乳腺癌、前列腺癌和胃肠癌(Somasundar P.等人 (2004) J.Surg.Res. 116 337-349)。瘦蛋白受体激动剂还可用于生产促进伤口愈合的药物(Gorden，P.和Gavrilova， O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3 655-659)。此外，已经表明，脑中瘦蛋白信号升高可能代表治疗抑郁症的方法(Lu， Xin-Yun 等人(2006) PNAS 103 1593-1598)。发明公开内容出人意料地发现，式⑴化合物在减轻啮齿类动物体重和食物摄入量方面有效。 虽然不希望受理论的约束，但是我们提出式I化合物调节瘦蛋白受体信号通路。在一些实施方案中，具有瘦蛋白受体激动样特性的化合物可用于治疗涉及瘦蛋 白信号转导的疾病，以及与体重增加(例如肥胖)有关的病症。发明人假定小分子CNS 渗透剂瘦蛋白模拟物将能够绕过限制性摄取系统而进入大脑。此外，发明人假设该情况 反映了人类肥胖病症，认为具有相对较长作用时间的有CNS活性的类瘦蛋白(Ieptinoid) 将成为对肥胖状态及其伴随的并发症(特别是(但不限于)糖尿病))的有效治疗。在其他实施方案中，具有瘦蛋白受体拮抗样特性的化合物可用于治疗炎症、动 脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病和肾病。第一方面，本发明涉及下式⑴化合物，
权利要求
1.式⑴化合物
2.按照权利要求1的化合物，其中Y为O。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中X为O、NOl1)或CH(R2)。
4.按照权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基或乙酰基。
5.按照权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、甲基和乙基。
6.按照权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R4独立地选自氢、氟、氯、甲基 和乙基。
7.按照权利要求1至6中任何一项的化合物，其中所述化合物为式(I')的化合物其中
8.按照权利要求1的化合物，其选自1)4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲酯；2)4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸[(3S)-1_甲基哌啶-3-基]甲酯；3)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(23)_1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；4)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(210-1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；5)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2S)_1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；6)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2R)-1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；7)4-苯基哌嗪-1-羧酸2-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)乙酯；8)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2S)_1，4-二甲基哌嗪-2-基]甲酯；9)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(2S) -4-甲基哌嗪-2-基]甲酯；10)4-苯甲基哌嗪-1-羧酸(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲酯；11)4-苯基哌嗪-1-羧酸吗啉-2-基甲酯；12)4-苯基哌嗪-1-羧酸(2S)_吗啉-2-基甲酯；13)4-苯基哌嗪-1-羧酸(2R)-吗啉-2-基甲酯；14)4-苯基哌嗪-1-羧酸(4-甲基吗啉-2-基)甲酯；15)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(2S) -4-甲基吗啉-2-基]甲酯；16)4-苯基哌嗪-1-羧酸[(2R) -4-甲基吗啉-2-基]甲酯；17)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲酯；18)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2R)-4-甲基吗啉_2_基]甲酯；19)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲酯；20)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲酯；21)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸吗啉-2-基甲酯；22)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(2S)_吗啉-2-基甲酯；23)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(2R)-吗啉-2-基甲酯；24)4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸(4-甲基吗啉-2-基)甲酯；25)4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-羧酸(4-甲基吗啉-2-基)甲酯；26)4-苯基哌嗪-1-羧酸(4-乙酰基吗啉-2-基)甲酯；27)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸吗啉-3-基甲酯；28)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(3S)_吗啉-3-基甲酯；29)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(3R)-吗啉-3-基甲酯；30)4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸(4-甲基吗啉-3-基)甲酯；31)4-苯基哌嗪-1-羧酸吗啉-3-基甲酯；32)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸吗啉-3-基甲酯；33)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸(4-甲基吗啉-3-基)甲酯；34)4-(2, 4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸(2S)_吗啉-2-基甲酯；和35)4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸(2R)-吗啉-2-基甲酯。
9.一种药物制剂，其包含作为活性成分的按照权利要求1至8中任何一项的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
10.按照权利要求1至8中任何一项的化合物，其用于治疗。
11.按照权利要求1至8中任何一项的化合物，其用于治疗或预防与体重增加相关的 病症或疾病。
12.按照权利要求11中的化合物，其中所述病症或疾病为肥胖症、2型糖尿病、脂肪 营养不良、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪代谢障碍、肝脂 肪变性、饮食过量、高血压、高甘油三酯血症、不育症、与体重增加相关的皮肤病、或 黄斑变性。
13.按照权利要求1至8中任何一项的化合物，其用于治疗或预防严重体重减轻、痛 经、闭经、女性不育症或免疫缺陷，或用于治疗伤口愈合。
14.按照权利要求1至8中任何一项的化合物，其用于治疗或预防炎性病症或疾病、 与肥胖和过量血浆瘦蛋白相关的低水平炎症、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病的大血管 或小血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病、或由局部缺血或动脉粥样硬化导致的 血管损伤。
15.按照权利要求1至8中任何一项的化合物，其用于抑制血管生成。
16.按照权利要求1至8中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防与体重增加相关 的病症或疾病的药物中的用途。
17.按照权利要求16的用途，其中所述病症或疾病为肥胖、2型糖尿病、脂肪营养 不良、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪代谢障碍、肝脂肪变 性、饮食过量、高血压、高甘油三酯血症、不育症、与体重增加相关的皮肤病、或黄斑 变性。
18.按照权利要求1至8中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防严重体重减轻、 痛经、闭经、女性不育症或免疫缺陷、或用于治疗伤口愈合的药物中的用途。
19.按照权利要求1至8中的任何一项的化合物在制备用于治疗或预防炎性病症或疾 病、与肥胖和过量血浆瘦蛋白有关的低水平炎症、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病的大 血管或小血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病、或由局部缺血或动脉粥样硬化导 致的血管损伤的药物中的用途。
20.按照权利要求1至8中任何一项的化合物在制备用于抑制血管生成的药物中的用途。
21.治疗或预防与体重增加相关的病症或疾病的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳 动物给予有效量的按照权利要求1至8中任何一项的化合物，其中所述哺乳动物包括人类。
22.按照权利要求21中的方法，其中所述疾病或病症为肥胖症、2型糖尿病、脂肪营 养不良、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪代谢障碍、肝脂肪 变性、饮食过量、高血压、高甘油三酯血症、不育症、与体重增加相关的皮肤病、或黄 斑变性。
23.治疗或预防严重体重减轻、痛经、闭经、女性不育症或免疫缺陷、或治疗伤口愈 合的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的按照权利要求1至8中任何一 项的化合物，其中所述哺乳动物包括人类。
24.治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖和过量血浆瘦蛋白相关的低水平炎症、动脉 粥样硬化、1型或2型糖尿病的大血管或小血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病、 或由局部缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动 物给予有效量的按照权利要求1至8中任何一项的化合物，其中所述哺乳动物包括人类。
25.抑制血管生成的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的按照权利 要求1至8中任何一项的化合物，其中所述哺乳动物包括人类。
26.权利要求1的化合物的制备方法，包括 (a)将式(II)化合物
27.权利要求1中化合物的制备方法，包括 (a)将式(IV)化合物
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物，涉及包含这些化合物的药物组合物，涉及它们的制备方法，并涉及使用这些化合物作为瘦素蛋白受体调节剂模拟物在制备针对与体重增加、2型糖尿病和高脂血症相关的疾病的药物中的用途。
文档编号C07D241/04GK102026975SQ200880126630
公开日2011年4月20日 申请日期2008年12月5日 优先权日2007年12月5日
发明者G·A·布朗, J·W·博伊德, M·希金博顿 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司