用作硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的1,2,3-三唑衍生物的利记博彩app

专利名称：用作硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的1,2,3-三唑衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及据信为硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)抑制剂的一类新的化合物，包 含所述化合物的组合物，合成该化合物的方法以及该化合物在治疗和/或预防各种疾病中 的用途，所述疾病包括那些由SCD酶所介导的疾病如与升高的脂质水平有关的疾病、心血 管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、皮肤疾病例如痤疮，与癌症有关的疾病或病症，以及 该化合物在治疗与形成淀粉样蛋白斑的Αβ 42肽的生成相关的症状例如阿尔茨海默氏病 等中的用途。
背景技术：
酰基去饱和酶催化衍生自饮食来源或在肝脏中从头合成的脂肪酸中的双键的形 成。哺乳动物合成至少3种不同链长的脂肪酸去饱和酶，其特定催化β _9、β -6和β -5位 置处的双键的加成。硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)在饱和脂肪酸的C9-C10位置中引入 双键。该酶的优选底物为软脂酰-辅酶A (16:0)和硬脂酰-辅酶A (18:0)，它们分别转化为 棕榈油酰-辅酶A(16:l)和油酰-辅酶A(18:l)。然后可将生成的单不饱和的脂肪酸用于 体内制备磷脂、甘油三酯和胆固醇酯。已克隆了大量哺乳动物S⑶基因。例如，已由大鼠克隆了两种基因(S⑶1、S⑶2)， 并且已从小鼠中分离了四种S⑶基因(SCD1、2、3和4)。尽管自从1970’s，已经知道了 SCD 在大鼠和小鼠中的基本的生物化学作用(Jeffcoat，R等人，Elsevier Science (1984)，Vol 4，pp. 85-112 ；de Antueno, RJ, Lipids (1993)，Vol. 28，No. 4，pp. 285-290)，但仅仅在近期 才直接涉及到人的疾病过程。在人中已表征了单个SCD基因，SCD1。SCDl描述在Brownlie等人，W001/62954 中。已经识别了第二个人SCD同种型，并且因为它具有与已知的小鼠或大鼠同种型很少的 序列同源性，因此已被命名为人S⑶5或hS⑶5 (W0 02/26944)。不受理论的限制，认为SCD体内活性的抑制作用可用于改善和/或治疗一种或多 种疾病例如血脂障碍、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血 症、家族性高胆固醇血症、咽峡炎、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、肥 胖症、一型糖尿病、二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、代谢综合征；其它心血管疾病 例如外周血管病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、血栓症； 肝脂肪变性O^patic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其他与肝脏中脂质的 蓄积有关的疾病。SCD-介导的疾病或病症也包括下列疾病多不饱和脂肪酸(PUFA)疾病，或皮 肤疾病包括但不限于湿疹、痤疮、牛皮癣、瘢痕瘤形成或预防、与自粘膜的生成物或分 泌物如单不饱和的脂肪酸、蜡酯等相关的疾病(US2006/0205713A1、W02007/046868、 W02007/046867)。已显示S⑶在胆固醇的动态平衡和正常的皮肤和睑功能所必需的胆固 醇酯、甘油三酯和蜡酯的从头生物合成中起生理学作用，并因此可用于治疗痤疮及其他 皮肤疾病(Makoto 等人 J of Nutrition (2001)，131 (9) ,2260-2268，Harrison 等人 J of Investigative Dermatology(2007) 127(6)，1309—1317)。
S⑶-介导的疾病或病症还包括但不限于与癌症、瘤形成、恶性肿瘤、转移 瘤(metastases)、肿瘤(良性的或恶性的)、致癌作用、肝癌等相关的疾病或病症 (US2006/0205713A1、W02007/046868、W02007/046867)。最近，已经确定了 SCD-I 在人 肿瘤细胞存活中起作用，并因此其可用作抗癌靶标(Morgan-Lappe等人2007CanCer Res. 67(9)4390-4398)。已显示在培养基中的人细胞中硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)的过表达导致形成 淀粉样蛋白斑的Αβ 42肽的生成特定的增加，并且相反地，减少培养基中的人细胞中SCD的 活性导致Αβ42生成的特定减少。因此，S⑶抑制剂也可用于治疗下列病症、延迟下列病症 的发作或减缓下列病症的进展轻度认知损害(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、大脑淀粉样血 管病(CAA)或与唐氏综合征相关的痴呆(DS)以及特征在于淀粉样蛋白斑包括Αβ42的形 成或蓄积的其他神经变性疾病(US2007/0087363A1 ；Myriad Genetics)。W02005/011657描述了用于抑制S⑶活性的某些哌嗪衍生物。本发明提供了用于抑制SCD活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中X 表示-C0NH-、-NHCO-或-CH2NH-；R1 表示-C6,芳基(例如苯基)，其任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取 代(a) -CV6 烷基(例如-CH3 或-CH (CH3) 2)、_0CH3、卤代烷基(例如-CF3)、-OCV6 卤代烷基(例如-OCF3)、-C3_6环烷基、_0C3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；(b)任选被1、2或3个独立地选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基；R2代表氢或-Cp6烷基(例如-CH3)；R3 表示-C6,芳基(例如苯基)，其任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取 代(Ji)-CV6 烷基(例如-CH3)、-Cp6 烯基、-Cp6 烷氧基(例如-OCH3 或-OC2H4CH (CH3) 2)、-0 (CH2) mR4、- (CH2) m0C ( = 0) R4、- (CH2) nC02R5、- (CH2) n0C ( = 0) R5、_C。_6 烷 基 OH (例如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH (CH3) OH)、-C ( = 0) NHR6、- (CH2) PNHC ( = 0) R7、-0 (CH2) ,NR8R9.-OC1^6烷基OH^C^卤代烷基(例如-CF3)、-OCh卤代烷基(例如-OCF3)、-C3_6环烷 基、-0C3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；(b) -C5杂芳基(例如噁唑)；R4表示-C6_1Q芳基(例如苯基)；R5 表示-H 或-C1^6 烷基(例如-CH3)；
12
R6表示-H或-Cu烷基(例如-CH3)或-C1^烷基OH ；R7表示-H或-Cu烷基(例如-CH3)；R8表示-H或-Ch烷基(例如-CH3)；R9表示-H或-Ch烷基(例如-CH3)；m 表示 1-3 ；η 表示 0-3;ρ 表示 0-3 ；和q 表示 1-3 ；条件是式(I)化合物不是N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺， N-[2_(5-甲基-2-呋喃基)苯基]-l-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺， 已发现所述化合物抑制SCD活性，并因此可用于治疗SCD-介导的疾病例如由异常 的血浆脂质分布(plasma lipid profile)引起的或与之相关的疾病或病症，所述疾病或病 症包括血脂障碍、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家 族性高胆固醇血症、咽峡炎、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、肥胖症、 一型糖尿病、二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和代谢综合征；其它心血管疾病例如 外周血管病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、血栓症、肝脂 肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其他与肝脏中脂质的蓄积有关的疾病；皮肤疾病 例如湿疹、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、瘢痕瘤形成或预防以及与自粘膜的生成物或分泌物相 关的疾病；癌症、瘤形成、恶性肿瘤、转移瘤、肿瘤(良性的或恶性的)、致癌作用、肝癌等；轻 度认知损害(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、大脑淀粉样血管病(CAA)或与唐氏综合征相关的痴呆(DS)以及特征在于淀粉样蛋白斑包括A3 42的形成或蓄积的其他神经变性疾病。在本发明的一个方面中，X表示-C0NH-。在本发明的另一方面中，X表示-NHC0-。 在本发明的另一方面中，X表示-CH2NH-。在本发明的另一方面中，X表示-C0NH-或-CH2NH-。在本发明的一个方面中，R1表示苯基，其被一个、两个或三个独立地选自下列的基 团所取代(a) -Ch 烷基(例如 _CH3 或 _CH (CH3) 2)、_0CH3、卤代烷基(例如 _CF3)、-OC^e 卤代烷基(例如-ocf3)、-c3_6环烷基、-oc3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)任选被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示任选被1、2或3个独立地选自下列的基团所取代 的苯基(a) -Ch 烷基(例如-CH3 或 _CH (CH3) 2)、_0CH3、卤代烷基(例如 _CF3)、-OC^e 卤代烷基(例如-ocf3)、-c3_6环烷基、-oc3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)任选被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示苯基，其任选被一个或两个独立地选自下列的基 团所取代-C^烷基(例如-CH3或CH (CH3) 2)、-och3、-Ch卤代烷基(例如-CF3)、-OCi-6卤 代烷基(例如-ocf3)、-c3_6环烷基、-oc3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个 或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示任选被1、2或3个独立地选自下列的基团所取代 的苯基-C^烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)、-0CH3、-Ch卤代烷基(例如-CF3)、-OCH卤 代烷基(例如-OCF3)、-C3_6环烷基、-OC3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个、 两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。 在本发明的另一方面中，R1表示苯基，其任选被一个或两个独立地选自下列的基 团所取代-Ch烷基(例如-ch3或-CH(CH3)2)、-OCHP-CH卤代烷基(例如-CF3)、-OCH卤 代烷基(例如-ocf3)、-c3_6环烷基、-oc3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个 或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示任选被1、2或3个独立地选自下列的基团所取代 的苯基-Ch烷基(例如-ch3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个、两 个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示苯基，其任选被一个或两个独立地选自下列的基 团所取代-Cm烷基(例如_013或-01(013)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个或 两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示任选被1、2或3个独立地选自下列的基团所取代 的苯基-cv3烷基(例如-ch3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个、两 个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示苯基，其任选被一个或两个独立地选自下列的基 团所取代-Ci_3烷基(例如-013或-01(013)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个或 两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示任选被1、2或3个独立地选自下列的基团所取 代的苯基-ch3、-CH(CH3)2或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个、两个或三个选自卤素
14(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示苯基，其任选被一个或两个独立地选自下列的基 团所取代-CH3、-CH(CH3)2或卤素(例如氯、溴或氟)，或任选被一个或两个选自卤素(例如 氯、溴或氟)的基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示被两个独立地选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团 所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示被独立地选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取
代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示苯基，其被任选被卤素(例如氯、溴或氟)所取代 的苯基取代。在本发明的另一方面中，R1表示被苯基取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1表示被两个氯取代的苯基。在本发明的另一方面中，R1为在间位(即在3位)和在对位(即在4位)上被卤
素例如氯取代的苯基，即 在本发明的另一方面中，R1为在间位(即在3位和5位)上被卤素例如氯取代的
苯基，即 在本发明的另一方面中，R1为苯基。在本发明的一个方面中，R2表示氢。在本发明的另一方面中，R2表示-Cm烷基。 在本发明的另一方面中，R2表示_(V3烷基。在本发明的另一方面中，R2表示_CH3(甲基)。 在本发明的另一方面中，R2代表氢或_(V3烷基。在本发明的一个方面中，R3表示任选被1、2或3个独立地选自下列的基团所取代 的苯基(eO-C^ 烷基(例如-CH3)、-Ci-6 烯基、-Ci-6 烷氧基(例如-och3 或-0C2H4CH (CH3) 2)、-0 (CH2) mR4、- (CH2) m0C ( = 0) R4、- (CH2) nC02R5、- (CH2) n0C ( = 0) R5、_C。_6 烷 基 OH (例如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH (CH3) OH)、-C ( = 0) NHR6、- (CH2) PNHC ( = 0) R7、-0 (CH2) qm8R\-oc^烷基oi-c^卤代烷基(例如-CF3)、-OCh卤代烷基(例如-ocf3)、-C3_6环烷 基、-oc3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)， (b) -c5杂芳基(例如噁唑)。 在本发明的另一方面中，R3表示苯基，其任选被一个或两个独立地选自下列的基 团所取代
(eO-C^ 烷基(例如-CH3)、-Q-6 烯基、-Q-6 烷氧基(例如 _OCH3 或-OC2H4CH (CH3) 2)、-0 (CH2) mR4、- (CH2) m0C ( = 0) R4、- (CH2) nC02R5、- (CH2) n0C ( = 0) R5、_C。_6 烷 基 OH (例如-CH2OH、-C (CH3) 20H 或-CH (CH3) OH)、-C ( = 0) NHR6、- (CH2) PNHC ( = 0) R7、-0 (CH2) ^R^-OC^e烷基Ol-C^卤代烷基(例如-CF3)、-OCH卤代烷基(例如_0CF3)、-C3_6环烷 基、-0C3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b) -C5杂芳基(例如噁唑)。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基⑴一个独立地选自-(CH2) nC02R5或-C ( = 0) NHR6的基团，和/或，(ii) 一个、两个或三个独立地选自下列的基团(eO-C^烷基(例如-CH3)、-Q-6烯基、-CH烷氧基(例如_0CH3 或-0C2H4CH(CH3)2)、-0(CH2)mR4、"(CH2)m0C( = 0)R4、_(CH2)n0C( = 0)R5、_C。_6 烷基 0H(例 如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH(CH3)0H)、-(CH2)pNHC( = 0)R7、-0(CH2)qNR8R9、-OC^e 烷基 OH、-C^e卤代烷基(例如_CF3)、-OC^e卤代烷基(例如-0CF3)、-C3_6环烷基、_0C3_6环烷基 或卤素(例如氯、溴或氟)，(b) -C5杂芳基(例如噁唑)。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基
⑴一个独立地选自-(CH2) nC02R5或-C ( = 0) NHR6的基团，和/或，(ii) 一个或两个独立地选自下列的基团(eO-C^烷基(例如-CH3)、-Q-6烯基、-CH烷氧基(例如_0CH3 或-0C2H4CH(CH3)2)、-0(CH2)mR4、"(CH2)m0C( = 0)R4、_(CH2)n0C( = 0)R5、_C。_6 烷基 0H(例 如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH(CH3)0H)、-(CH2)pNHC( = 0)R7、-0(CH2)qNR8R9、-OC^e 烷基 OH、-C^e卤代烷基(例如_CF3)、-OC^e卤代烷基(例如-0CF3)、-C3_6环烷基、_0C3_6环烷基 或卤素(例如氯、溴或氟)，(b) -C5杂芳基(例如噁唑)。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基⑴一个独立地选自-(CH2) nC02R5或-C ( = 0) NHR6的基团，和/或，(ii) 一个、两个或三个独立地选自下列的基团(aPC^烷基(例如-CH3)、-Ch烯基、烷氧基(例如_0CH3 或-0C2H4CH(CH3)2)、-0(CH2)mR4、"(CH2)m0C( = 0)R4、_(CH2)n0C( = 0)R5、_C。_3 烷基 0H(例 如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH(CH3)0H)、-(CH2)pNHC( = 0)R7、-0(CH2)qNR8R9、-OC^e 烷基 OH、-Ch卤代烷基(例如_CF3)、-0(V3卤代烷基(例如-0CF3)、-C3_6环烷基、_0C3_6环烷基 或卤素(例如氯、溴或氟)，(b) -C5杂芳基(例如噁唑)。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基
⑴一个独立地选自-(CH2) nC02R5或-C ( = 0) NHR6的基团，和/或，(ii) 一个或两个独立地选自下列的基团(aPC^烷基(例如-CH3)、-Ch烯基、烷氧基(例如_0CH3 或-0C2H4CH(CH3)2)、-0(CH2)mR4、"(CH2)m0C( = 0)R4、_(CH2)n0C( = 0)R5、_C。_3 烷基 0H(例 如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH(CH3)0H)、-(CH2)pNHC( = 0)R7、-0(CH2)qNR8R9、-OC^e 烷基
16OH、-Ch卤代烷基(例如-cf3)、-0(V3卤代烷基(例如-ocf3)、-c3_6环烷基、-oc3_6环烷基 或卤素(例如氯、溴或氟)，(b) -C5杂芳基(例如噁唑)。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基⑴一个独立地选自-(CH2) nC02R5或-C ( = 0) NHR6的基团，和/或，(ii) 一个、两个或三个独立地选自下列的基团(aPC^烷基(例如-CH3)、-Ch烯基、烷氧基(例如_0CH3 或-0C2H4CH(CH3)2)、-0(CH2)mR4、"(CH2)m0C( = 0)R4、_(CH2)n0C( = 0)R5、_C。_3 烷基 0H(例 如-CH20H、-CH (CH3) 20H 或-CH (CH3) OH)、- (CH2) PNHC ( = 0) R7、-0 (CH2) qNR8R9、-OC^e 烷基 OH 或卤素(例如氯、溴或氟)，(b) -C5杂芳基(例如噁唑)。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基⑴一个独立地选自_(CH2)nC02R5或-C( = 0)NHR6的基团，和/或，(ii) 一个或两个独立地选自下列的基团(aPC^烷基(例如-CH3)、-CH烯基、-Q-6烷氧基(例如_0CH3 或-0C2H4CH(CH3)2)、-0(CH2)mR4、"(CH2)m0C( = 0)R4、_(CH2)n0C( = 0)R5、_C。_3 烷基 0H(例 如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH (CH3) OH)、- (CH2) pNHC ( = 0) R7、-0 (CH2) qNR8R9、-OCh 烷基 OH 或 卤素(例如氯、溴或氟)，(b) -C5杂芳基(例如噁唑)。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基⑴一个独立地选自_(CH2)nC02R5或_C( = 0)NHR6的基团，和/或，(ii) 一个、两个或三个独立地选自下列的基团(aPC^烷基(例如-CH3)、-Ch烯基、-Q-6烷氧基(例如_0CH3 或-0C2H4CH(CH3)2)、-0(CH2)mR4、"(CH2)m0C( = 0)R4、_(CH2)n0C( = 0)R5、_C。_3 烷基 0H(例 如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH (CH3) OH)、- (CH2) pNHC ( = 0) R7、-0 (CH2) qNR8R9、-OCh 烷基 OH 或 卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基(i) 一个独立地选自下列的基团-co2h、-co2ch3、-co2c2h5、-ch2co2ch3、-ch2co2c2h5、 -c ( = 0) nh2、-c ( = 0) nhch3、-c ( = 0) nhc2h5 或-c ( = 0) nhc2h4oh,和 / 或，(ii) 一个、两个或三个独立地选自下列的基团(a)-CH3、-C( = CH2)CH3、-0CH3、-0C2H4CH(CH3)2、-0CH2R4、-CH20C( = 0) R4、_CH20C (=
o)ch3、-ch2oh、-c2h4oh、-ch(ch3)oh、-c(ch3)2oh、-oh、-ch2nhc( = o)ch3、-nhc( = 0) ch3、-oc2h4n(ch3)2、-oc2h4oh 或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在本发明的另一方面中，R3表示任选被下列基团所取代的苯基(i) 一个独立地选自下列的基团-co2h、-co2ch3、-co2c2h5、-ch2co2ch3、-ch2co2c2h5、 -c ( = 0) nh2、-c ( = 0) nhch3、-c ( = 0) nhc2h5 或-c ( = 0) nhc2h4oh,和 / 或，(ii) 一个或两个独立地选自下列的基团
(a)-CH3、-C( = CH2)CH3、-0CH3、-0C2H4CH(CH3)2、-0CH2R4、-CH20C( = 0) R4、_CH20C (=
o)ch3、-ch2oh、-c2h4oh、-ch(ch3)oh、-c(ch3)2oh、-oh、-ch2nhc( = o)ch3、-nhc( = 0) ch3、-oc2h4n(ch3)2、-oc2h4oh 或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在本发明的另一方面中，R3表示任选被一个或两个-CH20H基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R3表示被一个或两个-CH20H基团所取代的苯基。在本发明的另一方面中，R3为在间位(即在3位和5位)上被_CH20H取代的苯基， 即在本发明的另一方面中，R1为在间位(即在3位)和在对位(即在4位)上 被-ch2OH取代的苯基，即
H0
o在本发明的另一方面中，R3表示被_CH20H取代的苯基。在本发明的一个方面中，R4表示苯基。在本发明的一个方面中，R5表示氢。在本发明的另一方面中，R5表示-Cm烷基。 在本发明的另一方面中，R5表示-Ci_3烷基。在本发明的另一方面中，R5表示_C2H5(乙基)。 在本发明的另一方面中，R5表示_CH3(甲基)。在本发明的一个方面中，R6表示氢。在本发明的另一方面中，R6表示-Ci_3烷基。在 本发明的另一方面中，R6表示_C2H5(乙基)。在本发明的另一方面中，R6表示_CH3(甲基)。 在本发明的另一方面中，R6表示_(V3烷基0H。在本发明的另一方面中，R6表示_C2H40H。在本发明的一个方面中，R7表示氢。在本发明的另一方面中，R7表示-Ci_3烷基。 在本发明的另一方面中，R7表示_CH3(甲基)。在本发明的一个方面中，R8表示氢。在本发明的另一方面中，R8表示-Ci_3烷基。 在本发明的另一方面中，R8表示_CH3(甲基)。在本发明的一个方面中，R9表示氢。在本发明的另一方面中，R9表示-Ci_3烷基。 在本发明的另一方面中，R9表示_CH3(甲基)。在本发明的一个方面中，m表示1或2。在本发明的另一方面中，m表示2。在本发 明的另一方面中，m表示1。在本发明的一个方面中，n表示0、1或2。在本发明的另一方面中，n表示3。在本 发明的另一方面中，n表示2。在本发明的另一方面中，n表示1。在本发明的另一方面中，
18n表示0。在本发明的一个方面中，p表示0、1或2。在本发明的另一方面中，p表示2。在本 发明的另一方面中，p表示1。在本发明的另一方面中，p表示0。在本发明的一个方面中，q表示1或2。在本发明的另一方面中，q表示2。在本发 明的另一方面中，q表示1。除非另外指明，本发明的每一方面都是独立的。然而本领域一般技术人员应当理 解所述方面的所有组合包括在本发明的范围内。因此，应当理解本发明包括文中所述的合 适的、方便的和示例的基团的所有的组合。例如，本发明一方面提供了其中X表示-C0NH-且 R2表示_CH3的式(I)化合物。某些式(i)化合物可以以立体异构形式存在(例如它们可能含有一个或多个不对 称碳原子)。单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物包括在本发明 范围内。本发明还包括式(i)化合物的构象异构体以及所述化合物的任何几何(顺式和/ 或反式)异构体。类似地，应该理解式(i)化合物可以以除通式中所示的以外的互变形式 存在，其同样包括在本发明范围内。应当理解式(i)的外消旋化合物可任选拆分成它们单独的对映异构体。这种拆分 可通过本领域已知的标准方法方便地实现。例如式(i)的外消旋化合物可通过手性制备型 HPLC进行拆分。还应当理解，以多晶型和其混合物形式存在的本发明的化合物包括在本发明范围 内。本文中使用的术语“烷基”是指含有指定数目碳原子的直链或支链烃链。例如，(v6 烷基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷基。本文中所用的“烷基”的实例包 括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异丙基、叔丁基和1，1_ 二 甲基丙基。然而，当基团被定义使得烷基带有取代基的时候，本领域一般技术人员根据上下 文应当清楚烷基可包括亚烷基(alkylene)，例如亚甲基(_CH2_)、亚乙基(_CH2CH2_)和亚丙
基(-ch2ch2ch2-)。本文中使用的术语“烷基oh”是指含有指定数目碳原子和羟基的直链或支链烃链。 例如，"c^e烷基0h是指含有至少1个且至多6个碳原子以及0h的直链或支链烷基。在本发明的一个方面中，术语“烷基0h”是指含有指定数目碳原子和羟基的直链烃 链。例如，-cv6烷基0h是指含有至少1个且至多6个碳原子以及0h的直链烷基。在本发 明的一个方面中，-cm烷基0h中的烷基链是含有指定数目碳原子和羟基的直链烃链。本文中使用的术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和一个或多个双键的直链或 支链烃链。例如，-cv6烯基是指含有至少1个且至多6个碳原子以及至少一个双键的直链 或支链烷基。文中所用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-2-烯基、 2-丙烯基、3- 丁烯基、2- 丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2- 丁烯基或3-己烯基。本文中使用的术语“烷氧基”是指含有指定数目碳原子的直链或支链烷氧基。例 如，(v6烷氧基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文中所用的“烷 氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁 -2-氧基、2-甲 基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。连接点可在氧原子上或在碳原子上。本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)原子。本文中使用的术语“卤代烷基”是指具有一个或多个碳原子并且其中至少一个氢 原子被卤素原子代替的烷基，例如三氟甲基等。本文中使用的术语“环烷基”是指含有3至6个碳环原子的饱和的环状基团。实 例包括环丙基、环戊基和环己基。本文中使用的术语“C5_1(l杂芳基”是指含有5至10个环原子，其中1、2、3或4个 环原子为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其余的环原子为碳的芳环基团，例如苯并噻 吩基、吲哚基或噻吩基。该定义包括单环和二环体系，并且该二环结构中至少一部分为芳香 性的，并且其他部分为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。本文中使用的术语“芳基”是指芳香碳环基团。该定义包括单环和二环体系，并且 该二环结构中至少一部分为芳香性的，并且其他部分为饱和的、部分不饱和的或完全不饱 和的。芳香的芳基的实例包括萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、奧基、azulanyl、芴基、苯基和 萘基(napthyl)，并且更特别地是苯基。 杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、批咯基、批咯啉基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、环丁砜基(sulfolanyl)、四唑基、三嗪基、氮杂革基、氧杂氮杂 萆基、硫杂氮杂革基、二氮杂革基和噻唑啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯 并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻吩基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉 基、二氢喹唑啉基、苯并噻唑基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并呋喃基、苯并二氮杂革基、喷哚基 和异吲哚基。在本发明的一个方面中，_C5杂芳基是含有5个环原子，其中1、2或3个环原子为 独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其余的环原子为碳的5元芳环基团，例如噁唑。本文中使用的术语“取代的”是指被指定的一个或多个取代基取代，除非另有描 述，取代的多重程度是允许的。为了避免歧义，术语“独立地”是指当不止一个取代基选自多个可能的取代基时， 这些取代基可以相同或不同。本文中使用的术语“药学上可接受的”是指适于药用的化合物。适于药用的式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些盐。然而， 具有非药学上可接受的抗衡离子的盐也包括在本发明的范围内，例如，用作制备其他式(I) 化合物以及它们的药学上可接受的盐的中间体。合适的药学上可接受的盐对本领域的普通技术人员而言是显而易见的，并且包括 例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的酸加成盐；以及与有机酸如琥珀酸、 马来酸、苹果酸、扁桃酸、乙酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸、对 甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。其他的非药学上可接受的盐例如草 酸盐可用于例如式(I)化合物的分离中，并包括在本发明的范围内。文献参考Berge等人 J. Pharm. Sci.，1977，66，1-19。某些式(I)化合物可与一或多当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所 有可能的其化学计量的和非化学计量的形式。
式(I)化合物的溶剂合物和式(I)化合物的盐的溶剂合物包括在本发明的范围 内。本文中使用的术语"溶剂合物"是指由溶质(在本发明中，式(I)化合物或其盐) 和溶剂形成的可变化学计量的络合物。本发明的这些溶剂不妨碍溶质的生物学活性。合适 的溶剂的实例包括，但不局限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。在本发明的一个方面中，所使用的 溶剂是药学上可接受的溶剂。在本发明的另一方面中，所使用的溶剂是水，并且溶剂合物也 可称为水合物。适于药用的式(I)化合物的溶剂合物是其中溶剂是药学上可接受的那些溶剂合 物。然而，具有非药学上可接受的溶剂的溶剂合物也包括在本发明的范围内，例如，用作制 备其他式(I)化合物以及它们的药学上可接受的盐的中间体。式(I)化合物的前药包括在本发明的范围内。本文中使用的术语“前药”是指在体内转化(例如在血液中水解)为其具有医学 作用的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述在T. Higuchi和V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A. C. S. Symposium Series 以及 Edward B. Roche 编 $|， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 以及 D. Fleishner, S. Ramon 禾口 H. Barba, “ Improved oral drug delivery :solubility limitations overcome by the use of prodrugs，，,Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130中。前药是指将前药给药于患者时，在体内释出 结构(I)化合物的任意共价键合的载体。前药通常通过按照一定的方式对功能基团进行 修饰而制备得到，上述修饰在体内被裂解，从而得到母体化合物。前药可包括例如其中羟 基或胺基团键合至任意基团的本发明化合物，当给药于患者时，它们裂解形成羟基或胺 基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基和胺官能团的膦酸酯 (phosphonate)、氨基甲酸酯、乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。膦酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯和氨基甲酸酯可以本身是有活性的和/或在人体内的 体内环境中可水解。适合的药学上可接受的体内可水解的酯基团包括在人体内迅速分解而 释放母体酸或其盐的基团。通过本领域中已知的方法，与磷(膦)酸反应形成膦酸酯。例 如，膦酸酯可为衍生物，例如RP(O) (OR)2等。乙酸酯为乙酸的酯。苯甲酸酯为苯甲酸的酯。 氨基甲酸酯是氨基甲酸的酯。在本发明的一个方面中，提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物 选自N-[3，4-双(甲氧基)苯基]-l-[(4-氟苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，N-[3，4-双(甲氧基)苯基]-l-[(4-溴苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，1-[(4_溴苯基)甲基]-5-甲基4-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}_1!1-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(4_氟苯基)甲基]-5-甲基4-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}_1!1-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(4_氟苯基)甲基]-5-甲基-N-{4_[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(4_溴苯基)甲基]-5-甲基-N-{4_[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1Η-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，5-甲基-1-(苯基甲基)-N-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1Η-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，5-甲基-N-{4_[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-(苯基甲基)-1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，1-[(2 ‘-氯-4-联苯基)甲基]-5-甲基-N-{4_[(3-甲基丁基)氧基]苯 基}-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1_[ (4-甲基苯基)甲基]_1Η_1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，5-甲基-Ν-{4_[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-{[4-(1_甲基乙基)苯基]甲 基}-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，Ν-[3，4-双(甲氧基)苯基]-5-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1Η-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，1-(2-联苯基甲基)-N-[3，4-双(甲氧基)苯基]_5_甲基-1Η-1,2,3-三唑_4_甲 酰胺，Ν-[3，4-双(甲氧基)苯基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1Η-1，2，3_三唑_4_甲酰 胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1Η-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-Ν-[4_(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H_1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-3_(甲氧基)苯甲酸甲酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-Ν-{3_[(甲氨基)羰基]苯基}_1Η_1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-Ν-{4_[(甲氨基)羰基]苯基}_1Η_1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑_4_基}羰基)氨基] 苯甲酸乙酯，N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-1-[ (3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲基-1Η-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-[ (3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲基-1Η-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-Ν-[3_(羟基甲基)-2_甲基苯基]-5-甲基-1Η-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-Ν-[3_(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H_1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，
3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]_4-(甲氧基)苯甲酸甲酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，{4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]苯基}乙酸乙酯，4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-2_(甲氧基)苯甲酸甲酯，5-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-2-羟基苯甲酸甲酯，{3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]苯基}乙酸甲酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-(3-羟基苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰 胺，5-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-2-氟苯甲酸甲酯，N-[5_(氨基羰基)-2_(甲氧基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，4-氯-3-[({1_[ (3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3_ 三唑 _4_ 基}羰基) 氨基]苯甲酸甲酯，[3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]_4-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯，3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-4-氟苯甲酸甲酯，N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-5-甲基(苯基甲基)-1H-1，2，3_三唑_4_甲 酰胺，1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-N-[3_(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H_1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，3-[({1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]_4-(甲氧基)苯甲酸甲酯，1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-N-[3_(羟基甲基)-2_甲基苯基]-5-甲基-1H_1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，N-{3-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[3-(1-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，N-[4_氯_3-(羟基甲基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-1，2-苯二甲酸二甲酯，5-[({1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-2-氟苯甲酸甲酯，4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑_4_基}羰基)氨基] 苯甲酸乙酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4_(羟基甲基)-2_(甲氧基)苯基]_5_甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[5_(羟基甲基)-2_(甲氧基)苯基]_5_甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[3，5-双(羟基甲基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲基_1Η_1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1Η-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-Ν-[5_(2-羟基乙基)-2_(甲氧基)苯基]-5-甲 基-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1Η-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，Ν-[2_氯_5-(羟基甲基)苯基]-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲基-1Η-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-Ν-[5_(羟基甲基)-2_(甲氧基)苯基]_5_甲 基-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，Ν-[3，4_双(羟基甲基)苯基]-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲基_1Η_1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1Η-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，N-[3，5-双(羟基甲基)苯基]-5-甲基(苯基甲基)-1Η-1，2，3_三唑_4_甲 酰胺，Ν-[3，5_双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氯苯基)甲基]_5_甲基-1Η-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1Η-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]_5_甲基-1Η-1，2，3_三唑_4_基}羰基)氨基] 苯甲酸，3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]_5_ 甲基-1Η-1，2，3_ 三唑 _4_ 基}羰基)氨 基]_4-(甲氧基)苯甲酸，
5-({[5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基]羰基}氨基)_1，3_苯二 甲酸，4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑_4_基}羰基)氨基] 苯甲酸，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N_{3-[(乙氨基)羰基]苯基}-5_甲基-1H_1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-(3_{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯基)_5_甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基_N_[5_[(甲氨基)羰基]_2_(甲氧基)苯 基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，乙酸{3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3_三唑_4_基}羰基)
氨基]苯基}甲基酯，乙酸{3-[({1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑_4_基}羰基)
氨基]苯基}甲基酯，苯甲酸{3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑_4_基}羰 基)氨基]苯基}甲基酯，苯甲酸{3-[({1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑_4_基}羰
基)氨基]苯基}甲基酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[4-(l-甲基乙烯基)-2_(甲氧基)苯 基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[3-(l-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-{[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基}_3_(羟基甲 基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-{3-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，或{5-[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]_5_ 甲基-1H-1，2，3_ 三唑 _4_ 基}甲基)氨
基]苯-1，3-二基} 二甲醇。在本发明的另一方面中，提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物 选自N-[3，4-双(羟基甲基)苯基]-5-甲基(苯基甲基)-1H-1，2，3_三唑_4_甲 酰胺，N-[3，5_双(羟基甲基)苯基]-l-[(4-氟苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，N-[3，4_双(羟基甲基)苯基]-l-[(3-氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，N-[3，4-双(羟基甲基)苯基]-l-[(4-氟苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑-4-甲酰胺，N-[3，5_双(羟基甲基)苯基]-l-[(3-氟苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，N-[3，4_双(羟基甲基)苯基]-l-[(3-氟苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺，1-[(3_氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-[(4_氟苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-[(3_氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-[(3_氟苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-[(4_氟苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-[(3_氟苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-{3_(羟基甲基)_5_[(甲氨基)羰基]苯基}_5_甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，或N-U-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}-4_(羟基甲基) 苯甲酰胺。已发现本发明的化合物抑制SCD活性，并因此可用于调节脂质水平例如血浆脂质 水平。可用本发明的化合物治疗的由异常的血浆脂质分布引起的或与之相关的疾病或病症 包括血脂障碍、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族 性高胆固醇血症、咽峡炎、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、肥胖症、一 型糖尿病、二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和代谢综合征。可用本发明的化合物治 疗的其它心血管疾病包括外周血管病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的 血管并发症和血栓症。其他疾病或病症包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及 其他与肝脏中脂质的蓄积有关的疾病。本发明的化合物也可用于治疗皮肤疾病例如湿疹、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、瘢痕 瘤形成或预防以及与自粘膜的生成物或分泌物相关的疾病。本发明的化合物也可用于治疗癌症、瘤形成、恶性肿瘤、转移瘤、肿瘤(良性的或 恶性的)、致癌作用、肝癌等。本发明的化合物也可用于治疗轻度认知损害(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、大脑 淀粉样血管病(CAA)或与唐氏综合征相关的痴呆(DS)以及特征在于淀粉样蛋白斑包括 Αβ42的形成或蓄积的其他神经变性疾病。在本发明的上下文中，在此使用的描述适应症的术语在Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition 禾口 / $ the International Classification of Diseases 10th Edition(I⑶-10)中分类。在此所述的疾病的各种亚型都作为本发明的一部分被考虑。在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于药物 治疗。在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治 疗和/或预防易受SCD抑制剂改善的疾病或病症的药物中的用途。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和 /或预防痤疮、牛皮癣、皮肤老化、癌症、血脂障碍、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肥胖症、 二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的 药物中的用途。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和 /或预防痤疮、牛皮癣、皮肤老化、癌症、血脂障碍、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、高胰岛素血 症、二型糖尿病和/或肝脂肪变性的药物中的用途。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和 /或预防痤疮的药物中的用途。在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗 和/或预防哺乳动物包括人中易受SCD抑制剂改善的疾病或病症。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或 预防痤疮、牛皮癣、皮肤老化、癌症、血脂障碍、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肥胖症、二 型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或 预防痤疮、牛皮癣、皮肤老化、癌症、血脂障碍、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、 二型糖尿病和/或肝脂肪变性。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或 预防痤疮。在一个方面中，本发明提供了治疗和/或预防易受SCD抑制剂改善的疾病或病症 的方法，所述方法包括给药于患者例如哺乳动物包括人治疗有效量的式(I)化合物或其药 学上可接受的盐。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防痤疮、牛皮癣、皮肤老化、癌症、血脂障 碍、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肥胖症、二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂 肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括给药于患者例如哺乳动物 包括人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防痤疮、牛皮癣、皮肤老化、癌症、血脂障 碍、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、二型糖尿病和/或肝脂肪变性的方法，所述 方法包括给药于患者例如哺乳动物包括人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防痤疮的方法，所述方法包括给药于患者 例如哺乳动物包括人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。应该理解，这里所称“治疗”包括对已确定的症状的急性治疗或预防以及缓解。由于本发明的化合物要用于药物组合物，因此很容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯度，更合适的至少75%纯度，并优选至少85%纯度，尤其 是至少98%纯度(％为基于重量的百分比)。该化合物的不纯的制剂可用于制备在药物 组合物中所用的更纯的形式；这些化合物的较小纯度制剂应含有至少1%，更合适的至少 5 %，并优选10-59 %的本发明的化合物。用于制备式⑴化合物的方法构成了本发明的另一方面。除非另外指明，R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7和X如上所定义。整个说明书，通式由罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等 标明。在一些情况下，最终的式(I)化合物可通过本领域已知的方法转化为其他的式 (I)化合物，例如通过常规的技术可将羧酸取代基转化为酯或酰胺。在一般方法中，式(I)化合物，其中X表示-C0NH-，并且R3表示P^VY其中
J^)表示-C6_1Q 芳基，并且 Y 表示-CV6 烷基、-CV6 烷氧基、-O(CH2)mR4、-CQ_6 烷基 OH、-(CH2)
nC02R5、-(C = 0)NHR6、-(CH2)PNHC( = 0)R7、-0(CH山NR8R9、-C1^6 卤代烷基、-OC1^6 卤代烷 基、_C3_6环烷基、-0C3_6环烷基、卤素或-C5杂芳基(式(Ia))可以根据反应方案1通过使 式(II)化合物与式(III)化合物反应制备。该反应合适地在偶合剂例如HATU或EDCI和 HOBt以及碱例如DIPEA或NEt3存在下，在合适的溶剂例如DMF中(合适地在室温至40°C 下)进行。方案 因此，一方面本发明提供了在偶合剂存在下，使其中R1和R2如上所定义的式(II) 化合物与其中Y和如上所定义的式(III)化合物反应制备式(Ia)化合物的方法。式(II)化合物可根据反应方案2通过使式(IVa)化合物与式(IVb)化合物反应 制备。该反应合适地在碱如碳酸钾存在下，在合适的溶剂例如DMF或DMSO中(合适地在 40-80°C下)进行，随后在碱性条件例如氢氧化钠下，在合适的溶剂例如乙醇或甲醇中(直 至回流下)，使式(IV)化合物皂化。方案
(IVa)
(IVb)
其中R2表示H的式(II)化合物(式(IIa))可通过下面方法制备根据反应方案 3，在合适的溶剂如乙醇中直至回流下使式(IVa)化合物与2-丙炔酸乙酯反应，随后在碱性 条件例如氢氧化钠下，在合适的溶剂例如乙醇或甲醇中(合适地在回流下)使式(V)化合 物皂化。方案3 式(IVa)化合物可根据反应方案4，通过苄基卤化物(苄基氯或苄基溴)(VI)与叠 氮化钠在合适的溶剂例如DMSO或DMF中(合适地在室温至80°C下)反应制备。方案4
(VI)(IVa)其中R3表示(^"(CW^XH并且(g)如上所定义的式⑴化合物(式
(Ib))也可根据反应方案5，在DIBAL-H存在下，在甲苯溶液中通过还原式(VII)化合物的 酯官能团(Y = -(CH2)nCOOR5)制备。该反应合适地在室温下，在合适的溶剂例如THF中进 行。方案5 因此，在另一方面，本发明提供了通过还原式(VII)化合物的酯官能团(Y ="(CH2)nCOOR5)制备式(Ib)化合物的方法，其中R1、R2和(^)如上所定义。 其中R3表示f芳基
(Ic))可根据反应方案6，通过在碱性条件下，在合适的溶剂如甲醇或乙醇中，合适地在回 流下皂化式(VII)化合物的酯官能团(Y = -(CH2)nCOOR5)来制备。
方案6
因此，在另一方面，本发明提供了在碱性条件下，通过皂化式(VII)化 合物的酯官能团(Y = -(CH2)nCOOR5)来制备式(Ic)化合物的方法，其中R1、R2和
芳基如上所定义。
其中R3表示(^“㈦㈨乂NHR并且(j^)如上所定义的式⑴化合物(式(Id))
可根据反应方案7，通过在偶合剂例如HATU、HOBt或EDCI以及碱例如DIPEA或NEt3存在 下，在合适的溶剂例如DMF中(合适地在室温至40°C下)使式(Ic)化合物与其中R表示R6 或R7的式(VIII)化合物反应来制备。方案7 因此，在另一方面，本发明提供了通过在偶合剂存在下，使其中R1、! 2和(^)如上
所定义的式(Ic)化合物与其中R如上所定义的式(VIII)化合物反应制备式(Id)化合物 的方法 其中R3表示-(C^g)—OH并且(^)如上所定义的式⑴化合物(式
(Ie))可根据反应方案8，通过使式(IX)化合物与式(II)化合物反应制备得到。该反应合 适地在偶合剂例如HATU以及碱例如DIPEA存在下，在合适的溶剂例如DMF中(合适地在室 温或在40°C下)进行，并随后使用浓HCl的AcOEt溶液使式(X)化合物脱保护基。方案8 30 因此，在另一方面，本发明提供了通过在偶合剂存在下，使其中R1和R2如上所定义 的式(II)化合物与其中
如上所定义的式(IX)化合物反应，随后使式(X)化合物脱保 护基来制备式(Ie)化合物的方法。其中R3表示
，
如上所定义，并且Y表示支链的_C。_6烷基0H(例
如-C(CH)3OH)的式(I)化合物(式(If))可根据反应方案9，在甲基溴化镁的THF溶液存 在下(合适地在室温或在60°C下)使式(VII)化合物反应来制备。方案9 因此，在另一方面，本发明提供了通过在甲基溴化镁存在下，使其中R1和R2如上所
定义的式(VII)化合物反应来制备其中
和Y如上所定义的式(If)化合物的方法。其中R3表示
，
如上所定义，并且Y表示-CV6烯基的式(I)化合物
(式(Ig))可根据反应方案10，在甲基溴化镁的THF溶液存在下(合适地在室温或在60°C 下)使式(VII)化合物反应来制备。方案10 因此，在另一方面，本发明提供了通过在甲基溴化镁存在下，使其中R1和R2如上所 定义的式(VII)化合物反应来制备其中
和Y如上所定义的式(Ig)化合物的方法。其中R3表示
，
如上所定义，并且Y表示_(CH2)m0C( = 0)R4
或_(CH2)n0C( = 0)R5的式(I)化合物(式(Ih))可根据反应方案11，通过在合适的溶剂例 如DCM和THF的混合物中(合适地在合适的室温下)，使式(Ib)化合物与其中R表示R4或 R5的式(XI)化合物反应制备得到。方案11 因此，在另一方面，本发明提供了通过使其中R1和R2如上所定义的式(Ib)化合物
与其中R如上所定义的式(XI)化合物反应来制备其中
和Y如上所定义的式(Ih)化 合物的方法。其中X表示-NHC0-，并且R3表示
其中
和Y如上所定义的式(I)化
合物((式(Ii))可根据反应方案12，通过使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应来制 备。该反应合适地在偶合剂例如HATU以及碱例如DIPEA存在下，在合适的溶剂例如DCM或 DMF中(合适地在室温至40°C下)进行。方案12 因此，在另一方面，本发明提供了通过在偶合剂存在下，使其中R1和R2和R3表示
其中
和Y如上所定义的式(XII)化合物与其中
如上所定义的式
(XIII)化合物反应来制备式(Ii)化合物的方法。 其中R1和R2如上所定义的式(XII)化合物可根据反应方案13，在溴和碱如氢氧 化钾存在下，在合适的溶剂例如水中(合适地在40至80°C下)，使式(XIIa)化合物反应制 备得到。
方案13 其中R1和R2如上所定义的式(XIIa)化合物可根据反应方案14，通过在亚硫酰氯 存在下，在氯仿中，在室温下使式(II)化合物反应，随后与氨水的乙腈溶液在冰上(例如-5 至5°C)反应制备得到。方案14 式(III)、(IVb)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)和(XIII)化合物是市售可得的化合物 或可根据本领域一般技术人员已知的方法或文献中已知的方法制备。式(VII)化合物可根 据一般反应方案1制备。制备式(I)化合物的进一步详细的描述可在后文的实施例部分发现。本发明的化合物可单独制备或以包括至少2种例如5-1，000种化合物，并更优选 10-100种化合物的化合物库制备。本发明的化合物库可通过使用溶液相或固相化学的混合 裂分(‘split and mix')组合方法或通过多个平行合成方法，通过本领域一般技术人员 已知的方法制备。因此，另一方面提供了包括至少2种本发明化合物的化合物库。本领域技术人员应该理解的是，在制备式(I)化合物和/或其溶剂合物的过程中， 可能需要和/或希望保护分子或合适的中间体中的一个或多个敏感基团，以防止不希望的 副反应。用于本发明中的适宜保护基团对于本领域技术人员而言是众所周知的，并且可以 按照常规方式使用° 参见例如"Protective groups in organic synthesis" Τ. W. Greene 禾口 P. G. Μ· Wuts (John Wiley&sons 1991)或"Protecting Groups" P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlagl994)。适宜的氨基保护基团的实例包括酰基类型的保护基团(例如甲酰 基、三氟乙酰基、乙酰基)、芳族尿烷(urethane)类型的保护基团(例如苄氧羰基(Cbz)和 被取代的Cbz)、脂肪族尿烷保护基团(例如9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、异 丙氧羰基、环己氧羰基)以及烷基或芳烷基类型的保护基团(例如苄基、三苯甲基、氯三苯 甲基(chlorotrityl)) ο用于上述方法的各种中间体化合物包括但不限于式(IV)、(V)和⑴的化合物，其 构成了本发明的另一方面。式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可与其他的治疗剂组合使用。因此，在另 一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他的治 疗剂的组合。
本发明的化合物可与其他的治疗剂组合给药。优选的治疗剂选自胆固醇酯转移 酶的抑制剂(CETP抑制剂)、羟基甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂、微粒体 甘油三酯转移蛋白、过氧化物增殖物激活受体激活剂(PPAR)、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇 吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类(fibrate)、烟酸，离子交换树脂、抗氧化剂、酰基辅 酶A-胆固醇酰基转移酶的抑制剂(ACAT抑制剂)、大麻素1拮抗剂、胆汁酸多价螯合剂。其 他优选的治疗剂选自皮质类固醇、维生素D3衍生物、类视黄醇、免疫调节剂、抗雄激素物 质、角质层分离剂、抗微生物剂、钼化学治疗剂、抗代谢药、羟基脲、紫杉烷、有丝分裂中断剂 (mitotic disrupter)、蒽环类抗生素、放线菌素D、烷基化试剂和胆碱酯酶抑制剂。当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二种治疗剂组合使用时，每种化合物 的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员可以很容易地知道适 宜的剂量。应当理解，在治疗中需要使用的本发明化合物的数量将随所治疗疾病的性质和 患者的年龄和病症而变，并且将最终由主治医师或兽医确定。上面所指的组合可以方便地以药物制剂的形式存在，因此，包含如上所定义的组 合以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这 些组合的单个组分可以依次或同时在分开的药物制剂或组合的药物制剂中通过任何方便 的途径给药。当依次给药时，SCD抑制剂或第二种治疗剂都可以首先给药。当同时给药时，该组 合可以在相同或不同的药物组合物中给药。当在相同的制剂中组合时，应当理解，两种化合物必须是稳定的并且彼此之间以 及与制剂的其它组分之间是可配伍的。当分开配制时，它们可以以任何方便的制剂，方便地 以在本领域中已知的这些化合物的剂型提供。本发明还包括药物组合物，其含有一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的 盐以及一种或多种赋形剂。本发明化合物可以以常规剂型给药，其通过将本发明化合物与标准药物载体或稀 释剂按照本领域熟知的常规步骤混合制备得到。这些步骤可以包括将各种成分按照需要混 合、制粒和压制或溶解成所需制剂。本发明的药物组合物可以配制用于通过各种途径给药，并包括那些适于口服、局 部或胃肠外给药于哺乳动物包括人的形式。所述组合物可以配制成口服、局部或胃肠外给药并且可以为片剂、胶囊剂、粉剂、 颗粒剂、锭剂、乳剂或液体制剂例如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂形式。本发明的药物 组合物可以配制给药至哺乳动物包括人。该组合物可为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂或液体制剂例如口服或无菌 肠胃外溶液剂或混悬剂形式。本发明的局部制剂可以以例如软膏剂、乳剂或洗剂、眼膏剂和眼或耳滴剂、浸渍敷 料(impregnated dressings)和气雾剂的形式呈现，并可含有适宜的常规添加剂例如防腐 剂、帮助药物渗透的溶剂以及软膏剂和乳剂中的润滑药。可将乳剂、洗剂或软膏剂制成洗去类(rinse-off)或附留类(leave-on)产品以及 与其他的皮肤清洁或皮肤处理组合物使用的两阶段处理产品。可将该组合物以更高浓度形 式如凝胶形式的洗去类产品施用，并然后以更低浓度形式的附留类(leave-on)产品施用以避免皮肤的刺激。本领域的一般技术人员很了解这些形式中的每一个，使得可以容易地 制备混合有本发明的药物组合物的剂型。软膏剂是含有溶解或悬浮的药物的烃基半固体制剂。乳剂和洗剂是半固体乳剂系 统，并且该术语适用于水/油或油/水。凝胶制剂是半固体系统，其中液相封闭在高聚物基 质中。根据非限制实施例，该软膏剂可含有一种或多种选自下列的疏水性载体例如白 凡士林或其他石蜡、液状石蜡、非矿物蜡、长链醇、长链酸和硅酮。软膏剂可含有除疏水性载 体以外的一些选自例如丙二醇和聚乙二醇的亲水性载体以及合适的表面活性剂/助表面 活性剂系统。乳剂或洗剂的载体组合物典型地基于水、白凡士林和合适的表面活性剂/助 表面活性剂系统以及混合有选自下列的其他的载体/成分例如丙二醇、丁二醇、单硬脂酸 甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯、酯例如苯甲酸C12_15烷基酯、液状石蜡、非矿物蜡、长链醇、长 链酸和硅酮、非硅酮聚合物。该凝胶可使用异丙醇或乙醇、丙二醇和水与胶凝剂例如羟乙基 纤维素配制，合适地，混合有次要组分例如一种或多种丁二醇和湿润剂例如泊洛沙姆。软膏剂、乳剂、洗剂、凝胶等可进一步包括保湿剂。该保湿剂可为疏水的保湿剂例 如神经酰胺、琉璃苣油、维生素E、生育酚亚油酸酯、二甲硅油或其混合物，或亲水的保湿剂 例如甘油、玻璃酸、sodium peroxylinecarbolic acid、小麦蛋白、毛发角蛋白氨基酸或其 混合物。本发明的组合物也可包括用于皮肤应用的常规的添加剂和辅料如防腐剂、用作pH 缓冲液的酸或碱、赋形剂和抗氧化剂。本发明包括通过透皮贴剂给药或经皮肤给药的其他形式。用于经皮肤给药的合适 的制剂是本领域已知的，并可用于本发明的方法中。例如，用于给药药用化合物的合适的透 皮贴剂描述在例如美国专利号4，460，372，Campbell等，美国专利号4，573，996，Kwiatek 等，美国专利号4，624，665，Nuwayser，美国专利号4，722，941，Eckert等和美国专利号 5，223，261，Nelson 等中。本发明方法中所用的一种合适类型的透皮贴剂包括合适的透皮贴剂，其包括非可 渗透的基底层，可渗透的表面层，基本上连续地涂覆可渗透的表面层的粘胶层，以及位于基 底层和可渗透的表面层之间或夹在之间的槽(reservoir)，使得基底层沿着槽的边缘延伸， 并在可渗透的表面层的边缘与可渗透的表面层连接。该槽中可单独含有式(I)化合物或其 药学上可接受的盐或含有式(I)化合物和其药学上可接受的盐的混合物，并且其与可渗透 的表面层流体接触。该透皮贴剂通过可渗透的表面层上的粘胶层粘附到皮肤上，使得当透 皮贴剂粘附到皮肤上时，可渗透的表面层基本上连续地与皮肤接触。当透皮贴剂粘附到患 者的皮肤上时，包含在透皮贴剂的槽中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过可渗透 的表面层从槽中通过粘胶层转移到患者的皮肤上。该透皮贴剂在该槽中也可任选包括一种 或多种能增强式(I)化合物或其药学上可接受的盐渗透到皮肤上的促渗剂。可构成基底层的合适物质的实例是透皮贴剂递送领域中已知的，并且任何常规的 基底层材料可用于本发明的透皮贴剂中。合适的促渗剂是本领域中众所周知的。常规的促渗剂的实例包括醇如乙醇、己醇、 环己醇等，烃例如己烷、环己烷、异丙基苯；醛和酮例如环己酮，乙酰胺，N，N-二(低级烷基) 乙酰胺例如N，N- 二乙基乙酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，N-(2-羟基乙基)乙酰胺，酯例如N，
35N- 二-低级烷基亚砜；精油例如丙二醇、甘油、甘油单月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯和油酸乙 酯、水杨酸酯及其上述的混合物。口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型，并且可以含有常规赋形剂，例如粘合 剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、糖、 玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧 化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉；或者可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。所述片剂可以 根据普通药物惯例中公知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬 剂、溶液剂、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或可以是在使用前与水或其它适宜介质重构配制 (reconstitution)的干燥产品形式。这类液体制剂可以含有常规的添加剂例如助悬剂，如 山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或者 氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(其中可以 含有食用油)，如杏仁油，油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对 羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸；以及如果需要的话还可以含有常规的调味剂或着色剂。可合适地配制口服给药的制剂，获得活性化合物的控制释放/延长释放。栓剂可以含有常规的栓剂基质，例如可可脂或者其它甘油酯。对于肠胃外给药，利用本发明的化合物和无菌介质(优选水)制备得到液体单位 剂量形式。根据所用的介质和浓度，化合物可以悬浮或溶解在介质中。在溶液剂的制备过程 中，可以将化合物溶解于水中用于注入和无菌过滤，然后充入适宜的小瓶或安瓿中并密封。可将试剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于介质中是有利的。为了提高溶 解性，可以将组合物在充入小瓶后进行冷冻，在真空下除去水分。然后将冷冻干燥的粉末密 封在小瓶中，并在使用前提供用于注射的伴随瓶中的水以重构配制(reconstitute)液体。 肠胃外给药的悬浮液按照基本上相同的方法制备，除了将化合物悬浮于而不是溶解于介质 中、以及灭菌不能通过过滤完成之外。化合物可以在悬浮于无菌介质之前通过曝露于环氧 乙烷下进行灭菌。为了促进化合物的均勻分布，在组合物中加入表面活性剂或湿润剂是有 利的。组合物可以含有0. 1重量％、优选10-60重量％的活性物质，这取决于给药方法。 当所述组合物包含剂量单位时，每一单位可以优选含有50-500mg的所述活性组分。成人治 疗所使用的剂量优选在100-3000mg每日的范围内，例如1500mg每日，根据给药的途径和次 数。这样的剂量相当于1.5-50mg/kg每日。合适地，所述剂量在5-20mg/kg每日的范围内。本领域技术人员应该理解的是，本发明化合物的最佳用量和单剂量间隔取决于待 治疗病症的性质和严重程度、给药形式、途径和部位、以及待治疗的特定的哺乳动物，其最 佳方案可以通过常规方法加以确定。本领域技术人员还应该理解，治疗的最佳过程即持续 施用一定天数的每天给药本发明化合物的剂量数目，其可以通过本领域技术人员采用常规 治疗确定测试加以确定。本发明还包括文中所公开的新的中间体，其用于制备式(I)化合物或其盐。下面是所用定义的列表定义APTS对甲苯磺酸AcOEt乙酸乙酯
DCM
DIBAL-H
DIPEA
DME
DMF
DMSOEDCI 甲基_，盐酸盐NEt3EtOHHATUHClHOBt
二氯甲烷
氢化二异丁基铝溶液 二异丙基乙胺 1，2_ 二甲氧基乙烷 二甲基甲酰胺 二甲亚砜
1，3_ 丙二胺，N3-(乙基碳亚氨基(carbonimidoyl))-Nl，Nl-二
三乙胺 乙醇
0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酸盐 盐酸
1-羟基苯并三唑
NaOH NH4Cl PBr3
Pd tetrakis
Pd/C
RT
THF
氢氧化钠 氯化铵 三溴化磷
四(三苯基膦)合钯(0) 钯(0)/碳 室温 四氢呋喃
如果不考虑本说明书中的化合物是如何制备的，将不能推断出特定的中间体批料 (或两批或更多批物料的混合物)用于制备的下一阶段。实施例和中间体用于解释说明适 于本发明化合物制备的合成路线，以帮助本领域一般技术人员理解本发明。若文中使用“类似的”方法，本领域一般技术人员应当理解该方法可包括较小的变 化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱法纯化的条件。分析方法LC-MS分析型HPLC是在X-terra MS C18柱(2. 5 μ m，3*30mm内径)上进行的，使用0. OlM 乙酸铵的水溶液(溶剂A)和100%乙腈(溶剂B)洗脱，使用下列的洗脱梯度0至4分钟， 5至100% B ;4至5分钟，100% B，流速为1. ImL/分钟，温度为40°C。质谱(MS)是使用正离子电喷雾离子化[ES+ve，得到MH+分子离子]或负离子电喷 雾离子化[ES-ve，得到(Μ-ΗΓ分子离子]模式，在micromass ZQ-LC质谱仪上记录的。分析方法LC-HRMS分析型HPLC是在Uptisphere-hsc柱(3 μ m，30*3mm内径)上进行的，使用0. OlM 乙酸铵的水溶液(溶剂A)和100%乙腈(溶剂B)洗脱，使用下列的洗脱梯度0至0.5分 钟，5% B ；0. 5 至 3. 5 分钟，5 至 100% B ;3. 5 至 4 分钟，100% B ;4 至 4. 5 分钟，100 至 5% B ;4. 5至5. 5分钟，5% B，流速为1. 3mL/分钟，温度为40°C。质谱(MS)是使用正离子电喷雾离子化[ES+ve，得到MH+分子离子]或负离子电喷 雾离子化[ES-ve，得到(M-H)_分子离子]模式，在micromass LCT质谱仪上记录的。分析方法GC-MS
分析型GC 按照如下进行在 DB-Ims 柱((Agilent Technologies), 0. 1 μ ml0m*0. Imm内径)上，在3. 4bar的压力下，使用流速为0. 5ml/分钟的氦气洗脱，梯度 温度0至0. 35分钟，100°C;0. 35分钟至6分钟，100°C至250°C (升温速度80°C /分钟)。质谱(MS)使用电子碰撞电离，在Agilent Technologies G5973质谱仪上记录。基础实施例和中间体通过下述非限制性实施例解释说明本发明。中间体1 :1-「(2'-氯-4-联苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸 向 1-[(4_ 溴苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-甲酸(0.2g，0.67讓ol) 的 DME (IOmL)溶液中加入(2-氯苯基)硼酸(0. 137g，0. 88mmol)、Pd tetrakis (20mg, 10% mol/mol)和2M碳酸钠溶液(1. 34mL，4eq)。将该反应于85°C加热48小时。蒸发DME后， 加入水，并将该反应用乙酸乙酯(2X40mL)萃取。将水相通过加入IN HCl溶液调节至PH = 7，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到固体的标题化合物 (117mg,40% )。C17H14ClN3O2 的 HRMS 计算值(M+H) +328. 0853，实测值(found) 328. 0865， Rt 2. 04 分钟。中间体2 2-联苯基甲基叠氮, 向2-(溴甲基)联苯(1. 5g,6mmol)的DMSO (15mL)溶液中加入叠氮化钠(0. 59g， 9mmol)和催化量的碘化钠。将混合物在室温下搅拌2天。减压浓缩后，将残余物用乙酸乙 酯稀释。将有机层用盐水(2X60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤后蒸发至干，得到油状的标 题化合物(1. Ig,87% ) ο 1H NMR(300MHz，CDCl3, ppm)6 :7· 56-7. 38(m，9H)，4. 37(s，2H)。中间体3 (3,4-二氯苯基)甲基叠氮 将3，4_二氯苄基氯(10g，0. 05mol)、叠氮化钠(5g,0. 08mol)在DMSO(IOOmL)中的 混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入到水(150mL)中。将水层用乙酸乙酯(100ml X3) 萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过蒸馏纯化，得到油状 的标题化合物(14g，定量产率)。LC/MS :m/z 203 (M+H)Rt :2· 26分钟。通过类似于中间体3中所述的方法，类似地制备下列化合物
表 1 中间体6 :1-(2_联苯基甲基)-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯 向2-联苯基甲基叠氮(中间体2) (1. Ig, 5. 2mmol)和乙酰乙酸甲酯(0. 9g， 7. 8mmol)在DMSO(IOmL)中的溶液中加入碳酸钾(2. 9g，20mmol)。将反应混合物于40°C搅 拌48小时。冷却后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸钠干燥，过滤后 蒸发至干。将残余物通过快速柱色谱法纯化，使用DCM和DC M/MeOH 98/2洗脱，得到油状的 标题化合物(1. Ig, 68. 7% ) ο LC/MS :m/z 308 (M+H)+，Rt 3. 14 分钟。中间体7 :1-「(3,4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯 向粉碎的碳酸钾(38. 7g,0. 28mol)的DMSO(IOOmL)悬浮液中加入(3，4_ 二氯苯 基)甲基叠氮(中间体3) (14g,0. 07mol)和乙酰乙酸甲酯(12. Ig,0. lmol) 0将混合物于 40°C搅拌48小时。将混合物倒入到冰和水的混合物(IOOmL)中。将水相用乙酸乙酯(IOOmL X2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过蒸馏纯化，得到标题 化合物，为白色的固体结晶(14g,67% )。LC/MS :m/z 301 (M+H)Rt :1· 97分钟。通过类似于中间体7中所述的方法，类似地制备下列化合物表2 中间体10 1-(2~联苯基甲基)-5-甲基-1H-1，2，3_三唑_4_甲酸 向1-(2-联苯基甲基)-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体6) (1. Ig, 3. 58mmol)的甲醇溶液中加入氢氧化钠水溶液(7. 2mL,6mmol)。将该溶液加热回流3小时。 减压浓缩后，加入IN HCl溶液(SmL)。将生成的固体物质过滤，用水洗涤并干燥，得到标题 化合物，为淡黄色固体(810mg,77% )。LC/MS :m/z 294 (M+H)+，Rt :2· 23 分钟。中间体U :1-「(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酸 向1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体 7) (9g，0. 03mol)在甲醇(200mL)中的混合物中加入NaOH(2. 4g)和水。将混合物搅拌过夜。 加入水，并将溶剂蒸发。将残余物用DCM萃取(两次)。将水相用2N HCl溶液调节至pH = 2。将形成的沉淀过滤，得到标题化合物，为白色固体(7. 29g,84%)0LC/MS :m/z 287 (M+H)+， Rt 2. 52 分钟。通过类似于中间体11中所述的方法，类似地制备下列化合物
表3 中间体14 :5-「(丨1-「(3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑_4_基}
羰基)氨基]-1，3-苯二甲酸二甲酯 将1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-甲酸(中间体11) (0.48，1.3讓01)、5-氨基-1，3-苯二 甲酸 二甲酯(0. 29g，leq)、HATU (0. 69g，1. 3eq)和 DIPEA(0. 34mL,1.3eq)在DMF(IOmL)中的混合物于45°C搅拌24小时。将溶剂蒸发并将残 余物用水洗涤，并用DCM萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。由乙腈重结晶后得到白色 固体的标题化合物(650mg,95% )。LC/MS :m/z 477 (M+H)+，Rt :3· 81 分钟。通过类似于中间体14中所述的方法，类似地制备下列化合物表 4化合物结构原料物理数据中间体15 5-({[5-甲基-l-(笨 基曱基)-1Η-1,2，3-三唑-4-基]羰基}氨 基)-1，3-苯二曱酸 二曱酯0 丫0\ ι Ar0-(X^a Ο5-曱基-1-(笨基 曱基)-IH-1,2,3-三唑_4_甲酸和5-氨基-1，3-笨二曱 酸二曱酯LC/MS m/z 409 (M+H)+, Rt: 3.34 分钟中间体16 5-[({1-[(3-氯笨基) 曱基]-5-曱基 -1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-1,3-苯二曱酸 二曱酯O 丫。\ Ts"0 0 Hsn^ N=N1-[(3-氯笨基)曱 基]-5-甲基 -1Η-1,2,3-三唑 -4-曱酸(中间体 13)和5-氨基 -1,3-笨二甲酸二 甲酯LC/MS m/z 443 (M+H)+, Rt: 3.54 分钟中间体17 2- ({2-[ (4-硝基苯基)氧基]乙基}氧基)四氢_2H_吡喃 向2-[(4_硝基苯基)氧基]乙醇(lg，5.4mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入3， 4- 二氢-2H-吡喃(1. 5mL)和APTS (催化量)。将该反应于60°C搅拌3小时。然后浓缩该 黑色溶液，并通过使用DCM/环己烷30/70作为洗脱剂的快速色谱法纯化，得到油状的标题 化合物(1. 33g,92% )。LC =Rt :3· 12 分钟。中间体18 4- {[2-(四氢_2Η_吡喃_2_基氧基)乙基]氧基}苯胺 向2-({2-[(4-硝基苯基)氧基]乙基}氧基)四氢-2Η-吡喃(中间体17)(1.33g， 5mmol)的Et0H(50mL)溶液中加入Pd/C (催化量)和甲酸铵(0. 9g，IOeq)。将该反应于40°C 搅拌2小时。在celite硅藻土上过滤后，将溶剂蒸发并将残余物倒入到水中，用乙醚萃取， 并经硫酸钠干燥并蒸发，得到黑色油状的标题化合物(0.8g，68%)。LC/MS :m/z 238 (M+H)+，
Rt 2. 38 分钟。中间体19 :1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]_5_甲基-N-(4-{[2_(四氢_2H_吡喃_2_基 氧基)乙基]氧基}苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 将1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-甲酸(中间体11) (0. 38，1讓01)、4-{[2-(四氢-2!1-吡喃-2-基氧基)乙基]氧基}苯胺(中间体18) (0. 28g， 1. 2eq) ,HATU (0. 8g，2eq)和 NEt3 (440 μ L，3eq)在 DMF 中的混合物于 45°C搅拌 18 小时。将 溶剂蒸发，并将残余物用水洗涤，并用乙醚和乙酸乙酯的混合物萃取。将有机相经硫酸钠干 燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，并不需纯化和分离用于下一步骤中。通过类似于中间体14中所述的方法，类似地制备下列化合物表 5 通过类似于中间体3中所述的方法，类似地制备下列化合物表6
通过类似于中间体7中所述的方法，类似地制备下列化合物表 7 通过类似于中间体11中所述的方法，类似地制备下列化合物表8 通过类似于中间体14中所述的方法，类似地制备下列化合物表 9 通过类似于中间体19中所述的方法，类似地制备下列化合物表 10 中间体30:3-氨基-5-「(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯 向3-[(甲氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸甲酯(中间体29) (1.33g，5.59mm0l)的乙 醇(30mL)溶液中加入甲酸铵(3.52g，leq.)和Pd/C(催化量)。将该反应于40°C搅拌一晚 上。在celite硅藻土上过滤后，将溶剂真空蒸发。将残余物溶于DCM中，用水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩，得到白色固体的标题化合物(0. 56g，48. 3% )。LC/MS :m/z 209 (M+H)+，Rt 1. 50分钟。通过类似于中间体14中所述的方法，类似地制备下列化合物表11 中间体32 :1-「(3,4_ 二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑_4_甲酰胺 在室温下，向(1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-甲酸)(中 间体11) (14g,48. 93mmol)的氯仿(200mL)溶液中加入亚硫酰氯(30mL)。将反应混合物搅 拌回流4小时，并真空浓缩。然后将混合物溶于乙腈(50mL)中，并于0°C加入氨水(50mL) 30 分钟。将生成的固体过滤，并干燥，得到白色结晶的标题化合物(12. 7g，91.1%)。LC/MS m/z 285 (M+H)+，Rt 2. 53 分钟。中间体33 :1-「(3,4_ 二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑_4_胺 向在冰-盐浴中冷却的氢氧化钾(10. 96g，195. 8mmol)的水(50mL)溶液中加入溴 (6. 3g，32. 16mmol)，并在0°C下，用4小时的时间，在剧烈搅拌下加入1-[ (3，4-二氯苯基) 甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(中间体32) (9. 3g，32. 63mmol)。然后将反应 混合物于80°C温热2天，并在室温下搅拌12小时。将生成的固体过滤，并通过HPLC纯化， 得到标题化合物(3. 45g，41. 14% )。LC/MS :m/z 257 (M+H)+· Rt :2· 25 分钟。通过类似于中间体14中所述的方法，类似地制备下列化合物表 12 实施例1 :N-「3，4-双(甲氧基)苯基]_1_「(4_氟苯基)甲基]_5_甲基-1H-1， 将l-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-甲酸(0.2g，0.85mmol)、 3，4-双(甲氧基)苯胺(0. 156g，1.2eq)、HATU(0. 485g, 1. 5eq)和 DIPEA(240 μ L，1. 5eq) 在DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物用水洗涤，并用DCM萃取。 将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，使用DCM洗 脱，用乙醚沉淀后，得到白色固体的标题化合物(180mg，57% )。C19H19FN4O3的HRMS计算值 _)+371· 1519，实测值371. 1500，Rt 2. 78 分钟。MP 119. 7°C。通过类似于实施例1中所述的方法，类似地制备下列化合物表 13 向4-[({1-[ (3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(实施例17) (0. Ig, 0. 2mmol)的THF溶液中加入IM DIBAL-H 的THF溶液(800 μ L，4eq)，并将该反应于室温搅拌2小时。加入固体NH4Cl,随后加入水和 IN HCl溶液。将水相用乙醚和AcOEt萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。由乙腈重结晶后，得到白 色固体的标题化合物(30mg, 35% ) ο C19H18Cl2N4O3的HRMS计算值_)+421· 0834，实测值 421. 0834，Rt :2. 94 分钟。MP:136°C。通过类似于实施例49中所述的方法，类似地制备下列化合物表 14 实施例52 :N-「3,5-双(羟基甲基)苯基]_1_「(3,4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 向5-[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基) 氨基]-1，3-苯二甲酸二甲酯(中间体14) (0. 65g,1.3mmol)的THF(40mL)溶液中加入IM DIBAL-H的甲苯溶液(10mL，7eq)，并将该反应于室温搅拌2小时。加入固体NH4Cl,并将反 应混合物在室温下搅拌30分钟。将水相用乙醚和AcOEt萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。由 乙腈重结晶后，得到标题化合物，为白色固体(240mg，44% )。C19H18Cl2N4O3的HRMS计算值 (M+H) +421. 0834，实测值421. 0833，Rt 2. 51 分钟。MP 194. 5°C。通过类似于实施例49中所述的方法，类似地制备下列化合物表15 将3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基) 氨基]苯甲酸乙酯(实施例20) (0. 06g，0. 138mmol)和IN NaOH溶液(2mL，2mmol)在乙醇 (5mL)中的混合物于40°C搅拌4小时。将溶剂蒸发，并将残余物用INHCl溶液酸化。将形 成的固体过滤并干燥，得到白色固体的标题化合物(53mg，96% )。C18H14Cl2N4O5的HRMS计 算值(M+H)+ 405. 0521，实测值405. 0520, Rt 2. 23 分钟。MP 267. 6°C。通过类似于实施例63中所述的方法，类似地制备下列化合物表 16
)-1，3_ 笨二甲酸二曱 酯(中间体15)C19H16N4O5 的计 算的HRMS 理论值 381.1199 实测值 381.1231 Rt: 1.59 分钟 MP: 307.2。C 实施例67:l-「(3,4-二氯苯某)甲基]_N_{3_[(乙氨基)羰基]苯基}-5-甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 将3-[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]_5_ 甲基-1H-1，2，3_ 三唑 _4_ 基}羰基) 氨基]苯甲酸(实施例 63) (0. 143g，0. 35mmol)、2M 乙胺的 THF 溶液(1.75mL，0. 35mmol)、 HATU (0. 199g，0. 52mmol)和 DIPEA (0. 09mL，0. 52mmol)在 DMF 中的混合物于 40°C搅拌 1 周。 将溶剂蒸发，并将残余物用水洗涤，并用DCM萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩， 由乙腈重结晶后，得到白色固体的标题化合物(49mg，32 % )。C20H19Cl2N5O2的HRMS计算值 _)+432· 0994，实测值432. 0957，Rt 2. 82 分钟。MP 192. 2°C。通过类似于实施例67中所述的方法，类似地制备下列化合物表17 实施例70 乙酸{3-「(丨1-「(3,4-二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三
唑-4-基}羰基)氨基]苯基}甲基酯 向1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[3_(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H_1，2， 3-三唑-4-甲酰胺(实施例24) (0. Ig, 0. 25mmol)在DCM/THF混合物中的溶液中加入 NEt3(75uL,2eq)和乙酰氯(25 μ L，1. 2eq)。将该反应在室温下搅拌2小时。加入水，并将 产物用乙醚萃取，经硫酸钠干燥并真空蒸发，由异丙基醚(数滴DCM)重结晶后，得到白色 固体的标题化合物(60mg, 54. 5% )0 C20H18Cl2N4O3的HRMS计算值_)+433· 0834，实测值 433. 0812，Rt 3. 14 分钟。MP > 70°C (粘稠的)。通过类似于实施例70中所述的方法，类似地制备下列化合物表 18 实施例74:1-「(3,4-二氯苯某)甲基]_N_ {4_[ (2_羟基乙基)氧基]苯基} _5_甲 基-1H-1，2，3_三唑-4-甲酰胺 向粗品1_[ (3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-(4-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧 基)乙基]氧基}苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(中间体19)的甲醇溶液中加入饱和的 HCl的乙酸乙酯溶液。将该反应于60°C搅拌18小时。蒸发后，由甲醇重结晶后得到淡黄色 固体的标题化合物(0. 23g，54%，由中间体6) X19H18Cl2N4O3的HRMS计算值_)+421· 0834， 实测值421. 0837，Rt 2. 76 分钟。MP 1400C0实施例75 :1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]_5_甲基-N-[4_(l-甲基乙烯基)_2_(甲 氧基)苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 向4-[({1_[ (3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-3_(甲氧基)苯甲酸甲酯(实施例17) (0. 2g,0. 45mmol)的THF(30mL)溶液中加入IM 甲基溴化镁的THF溶液(5eq)。将该反应在室温下搅拌2小时，并于60°C加热2小时。冷 却后，加入水随后加入IN HCl溶液，并将化合物用乙醚萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。通过 用DCM和DCM/MeOH 92/8洗脱的快速色谱法纯化后，得到白色固体的标题化合物(0. 02g, 10% ) ο C21H20Cl2N4O2 的 HRMS 的计算值(M+H) +431. 1042，实测值431. 1028，Rt 3. 69 分钟。 MP :170°C。通过类似于实施例75中所述的方法，类似地制备下列化合物表 19 实施例77:1-「(3，4_ 二氯苯基)甲基]_N-[4-{[2_( 二甲基氨基)乙基]氧 基}-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 向1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺(实施例26) (0. Ig, 0. 245mmol)的DMF(IOmL)溶液中加入碳酸钾 (0. 07g,2eq)和(2_氯乙基)二甲胺盐酸盐(0.07g，2eq)。将该反应于40°C加热3天。蒸 发后，将残余物用DCM稀释，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。通过用DCM/MeOH(90/10)洗脱的快 速色谱法纯化，并由甲醇重结晶后，得到白色固体的标题化合物(18mg，16%)。C22H25Cl2N5O3 的 HRMS 计算值(M+H) +478. 1413，实测值478. 1435，Rt 2. 47 分钟。MP 163. 1°C。实施例78 :1-「(3,4_ 二氯苯基)甲基]_N_ {3_[ (2_羟基乙基)氧基]苯基} _5_甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 向1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-(3-羟基苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺(实施例31) (0. Ig,0. 29mmol)在乙腈(IOmL)和数滴DMF中的溶液中加入2_[(2_溴 乙基)氧基]四氢-2H-吡喃(0. 09μ l,2eq)和碳酸钾(0.08g，2eq)。将该反应于40°C加 热1周。蒸发后，将残余物溶于DCM中，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。通过用DCM/MeOH，98/2 洗脱的快速色谱法纯化后，将粗的化合物溶于MeOH中，并加入几滴浓HCl的AcOEt溶液，并 将该溶液在室温下搅拌3小时。蒸发后，将该化合物由甲醇重结晶(两次)，并用乙醚和戊烷的混合物洗涤，得到绿色固体的标题化合物(45mg，36% )。C19H18Cl2N4O3的HRMS计算值 (M+H) +421. 0834，实测值421. 0804，Rt 2. 87 分钟。MP 144. 9°C。实施例79:{5-「(丨1-「(3,4-二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑-4-基} 甲基)氨基]苯-1，3-二基} 二甲醇 该化合物作为在制备N-[3，5_双(羟基甲基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲 基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(实施例52)中还原5_[ ({1_[ (3，4-二氯苯基) 甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑_4_基}羰基)氨基]-1，3-苯二甲酸二甲酯(中间体14) 的副产物获得。通过由乙腈重结晶，得到白色固体(5% )。C19H2tlCl2N4O2的HRMS的计算值 (M+H) +407. 1042，实测值407. 1022，Rt 2. 40 分钟。MP :120°C。通过类似于实施例49中所述的方法，类似地制备下列化合物表 20 通过类似于实施例1中所述的方法，类似地制备下列化合物表 21 实施例92:1-「(3,4-二氯苯基)甲基]_N_ {3_ (羟基甲基)_5_[(甲氨基)羰基] 苯基}-5_甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 向3-[({1_[ (3，4-二氯苯基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3_三唑_4_基}羰基)氨 基]-5-[(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯(中间体31) (0. 206g,0. 43mmol)的THF(5mL)溶液中 加入IM LiAlH4的THF溶液(0. 65mL, 1. 5eq.)。将该反应在室温下搅拌一晚上。加入水，并 将该化合物用AcOEt萃取，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。用热的甲醇研磨后，过滤并干燥，得 到白色固体的标题化合物(0. 03g, 15. 8% )0 C20H19Cl2N5O3的HRMS计算值_)+448· 0943， 实测值448. 0910，Rt 2. 66 分钟。MP :223_225°C。通过类似于实施例49中所述的方法，类似地制备下列化合物表 22
化合物结构原料物理数据实施例93 Ν-{1-[(3,4-二氯苯 基)曱基]-5-曱基 -IH-1,2,3-三唑-4-基}-4-(羟基曱基) 苯甲酰腰观1^4-[({1-[(3,4-二氯 笨基)曱基]-5-甲 基-1Η-1,2，3-三 唑-4-基}氨基)羰 基]笨曱酸曱酯 (中间体34)C18H16Cl2N4O2 的计算的 HRMS 理论值丨 391.0728 实测值 391.0740 Rt: 2.47 分钟 MP: 160°C ！生物学试验使用基于生成[3Η]Η20的试验体外分析本发明的化合物对SCD活性的作用，[3HjH2O 是在酶_催化的单不饱和的脂肪酰辅酶A产物的生成过程中释放出来的。该试验在96-孔 过滤板中进行。在该试验中所用的滴定底物为[9，IO-3H]硬脂酰辅酶A。将含SCD-的大鼠 微粒体(2yg蛋白)和底物(ΙμΜ)孵育6分钟后，将标记的脂肪酸酰基-辅酶A和微粒体 用活性炭吸附，并通过离心与[3Η]Η20分开。[3Η]Η20的形成用来测定S⑶活性。将ΙΟμΜ 浓度至0. InM浓度的化合物或载体(DMSO)与微粒体预孵育5分钟，然后加入底物。将浓 度_响应拟合成S型曲线以获得IC5tl值。通过如上所述的体外的SCD活性试验测试所有合成的实施例化合物1-93，发现它 们显示出大于5. 5的平均PlC50值。还制备了下列化合物，当通过上述体外的SCD活性试验测试时发现它们显示出小 于5的平均PlC5tl值。
还制备了下列化合物，当通过上述体外的S⑶活性试验测试时发现它们显示出5 至5. 5之间的平均PlC5tl值。
权利要求
式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中X表示 CONH 、 NHCO 或 CH2NH ；R1表示 C6 10芳基，其任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代(a) C1 6烷基、 OCH3、 C1 6卤代烷基、 OC1 6卤代烷基、 C3 6环烷基、 OC3 6环烷基或卤素；(b)任选被1、2或3个独立地选自卤素的基团所取代的苯基；R2代表氢或 C1 6烷基；R3表示 C6 10芳基，其任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代(a) C1 6烷基、 C1 6烯基、 C1 6烷氧基、 O(CH2)mR4、 (CH2)mOC(＝O)R4、 (CH2)nCO2R5、 (CH2)nOC(＝O)R5、 C0 6烷基OH、 C(＝O)NHR6、 (CH2)pNHC(＝O)R7、 O(CH2)qNR8R9、 OC1 6烷基OH、 C1 6卤代烷基、 OC1 6卤代烷基、 C3 6环烷基、 OC3 6环烷基或卤素；(b) C5杂芳基；R4表示 C6 10芳基；R5表示 H或 C1 6烷基；R6表示 H或 C1 3烷基或 C1 3烷基OH；R7表示 H或 C1 3烷基；R8表示 H或 C1 3烷基；R9表示 H或 C1 3烷基；m表示1 3；n表示0 3；p表示0 3；和q表示1 3；条件是式(I)化合物不是N [3，5 双(三氟甲基)苯基] 1 (苯基甲基) 1H 1，2，3 三唑 4 甲酰胺，N [2 (5 甲基 2 呋喃基)苯基] 1 [(4 甲基苯基)甲基] 1H 1，2，3 三唑 4 甲酰胺，N 苯基 1 (苯基甲基) 1H 1，2，3 三唑 4 甲酰胺，FPA00001182139600011.tif,FPA00001182139600021.tif,FPA00001182139600022.tif,FPA00001182139600023.tif
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X表 示-CONH-或-CH2NH-。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示 任选被1、2或3个独立地选自下列的基团所取代的苯基(a)-C1^6烷基、-0CH3、-C1^6卤代烷基、-OCh卤代烷基、"C3-6环烷基、_0C3_6环烷基或卤素；(b)任选被1、2或3个独立地选自卤素的基团所取代的苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表 氢或-Ch烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示 任选被1、2或3个独立地选自下列的基团所取代的苯基(a)-Cp6烷基、-C1^6 烯基、-CV6 烷氧基、-O(CH2)mR4, - (CH2)m0C( = 0)R4、-(CH2) nC02R5、- (CH2) n0C( = 0)R5、-Cch6 烷基 OH、-C( = 0)NHR6、- (CH2) PNHC( = 0)R7、-O(CH2) ,NR8R9, -OCV6烷基OH、-CV6卤代烷基、-OCh卤代烷基、_C3_6环烷基、_0C3_6环烷基或卤素；(b)-C5杂芳基。
6.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示 任选被下列基团所取代的苯基⑴一个独立地选自-(CH2)nCO2R5或_C( = 0)NHR6的基团，和/或，(ii) 一个、两个或三个独立地选自下列的基团(a)-Cp6烷基、-CV6 烯基、-Cp6 烷氧基、-O(CH2) mR4、-(CH2) m0C( = 0) R4、-(CH2) n0C( = 0) R5> -CQ_6 烷基 OH、-(CH2)PNHC( = 0)R7、-0 (CH山NR8R9、-OC1^6 烷基 OH、-C1^6 卤代烷基、-OCV6 卤代烷基、_C3_6环烷基、_0C3_6环烷基或卤素；(b)-C5杂芳基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自N-[3，4-双(甲氧基)苯基]-l-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，N-[3，4-双(甲氧基)苯基]-l-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(4_溴苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(4_氟苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(4_氟苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(4_溴苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，5-甲基-1-(苯基甲基)-N-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-[(2'-氯-4-联苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1Η-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-[(4_甲基苯基)甲基]-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-{[4-(1_甲基乙基)苯基]甲 基}-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[3，4-双(甲氧基)苯基]-5-甲基-l-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-(2_联苯基甲基)-N-[3，4-双(甲氧基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[3，4-双(甲氧基)苯基]-l-[(4-氟苯基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺， 1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3,4- 二氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-IH-1,2,3-三唑-4-甲 酰胺，4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-3_(甲氧基)苯甲酸甲酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑_4_基}羰基)氨基]苯 甲酸乙酯，N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3,4- 二氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-5-甲基-IH-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3,4- 二氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-IH-1,2,3-三唑-4-甲 酰胺，3-[({1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]_4-(甲氧基)苯甲酸甲酯，1-[(3,4- 二氯苯基)甲基]-N-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-IH-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，{4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯 基}乙酸乙酯，4-[({1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]-2_(甲氧基)苯甲酸甲酯，5-[({1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]-2-羟 基苯甲酸甲酯，{3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯 基}乙酸甲酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-(3-羟基苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，5-[({1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]-2-氟 苯甲酸甲酯，N-[5-(氨基羰基)-2-(甲氧基)苯基]-l-[(3，4- 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，4_氯-3-[({l-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]苯甲酸甲酯，[3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]_4-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯，3-[({1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-氟 苯甲酸甲酯，N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[ (3，5- 二氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-IH-1,2,3-三唑-4-甲 酰胺，3-[({1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]_4-(甲氧基)苯甲酸甲酯，1-[ (3，5- 二氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-5-甲基-IH-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，N-{3-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[3-(l-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，N-[4-氯-3-(羟基甲基)苯基]-1-[ (3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，4-[({1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]_1， 2_苯二甲酸二甲酯，5-[({1-[(3，5_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]_2_氟 苯甲酸甲酯，4-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯 甲酸乙酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)-2-(甲氧基)苯基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[5-(羟基甲基)-2-(甲氧基)苯基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[3，5-双(羟基甲基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[5-(2-羟基乙基)-2-(甲氧基)苯基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，N-[2-氯-5-(羟基甲基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-N-[5-(羟基甲基)-2-(甲氧基)苯基]-5-甲基-1H-1， 2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[3，4-双(羟基甲基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，N-[3，5-双(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[3，5-双(羟基甲基)苯基]-l-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯 甲酸，3-[({1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}羰基)氨 基]_4-(甲氧基)苯甲酸，5-({[5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基]羰基}氨基)-1，3_苯二甲酸，4-[({1-[(3，4_二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑_4_基}羰基)氨基]苯 甲酸，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-{3-[(乙氨基)羰基]苯基}-5_甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯基)-5_甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[5-[(甲氨基)羰基]_2-(甲氧基)苯 基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，乙酸{3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑_4_基}羰基)氨 基]苯基}甲基酯，乙酸{3-[({1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑_4_基}羰基)氨 基]苯基}甲基酯，苯甲酸{3-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑_4_基}羰基) 氨基]苯基}甲基酯，苯甲酸{3-[({1-[(3，5_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑_4_基}羰基) 氨基]苯基}甲基酯，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-5_甲基-1H-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[4-(l-甲基乙烯基)-2-(甲氧基)苯 基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[3-(l-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-[4-{[2-( 二甲基氨基)乙基]氧基}-3-(羟基甲基) 苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-{3-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-5_甲基-1H-1，2， 3-三唑-4-甲酰胺，和{5-[({1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑_4_基}甲基)氨基] 苯-1，3-二基} 二甲醇。
8.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自 N-[3，4-双(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺， N-[3，5-双(羟基甲基)苯基]-l-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，N-[3，4-双(羟基甲基)苯基]-l-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，N-[3，4-双(羟基甲基)苯基]-l-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，N-[3，5-双(羟基甲基)苯基]-l-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，N-[3，4-双(羟基甲基)苯基]-l-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，1-[(3_氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(4_氟苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3_氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3_氟苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺1-[(4_氟苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3_氟苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-N-{3-(羟基甲基)-5-[(甲氨基)羰基]苯基}-5_甲 基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，和N-U-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}-4-(羟基甲基)苯 甲酰胺。
9.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其为N-[3，5-双(羟基甲 基)苯基]-l-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺或其药学上 可接受的盐。
10.药物组合物，其含有根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接 受的盐以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
11.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
12.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗和/或预防易受SCD抑制剂改善的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求12的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预 防由异常的血浆脂质分布引起的或与之相关的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病 症包括血脂障碍、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家 族性高胆固醇血症、咽峡炎、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、肥胖症、 一型糖尿病、二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和代谢综合征；外周血管病、再灌注损 伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、血栓症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪 性肝炎(NASH)以及其他与肝脏中脂质的蓄积有关的疾病；湿疹、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、 瘢痕瘤形成或预防以及与自粘膜的生成物或分泌物相关的疾病；癌症、瘤形成、恶性肿瘤、 转移瘤、肿瘤(良性的或恶性的)、致癌作用、肝癌等；轻度认知损害(MCI)、阿尔茨海默氏病 (AD)、大脑淀粉样血管病(CAA)或与唐氏综合征相关的痴呆(DS)以及特征在于淀粉样蛋白斑包括Αβ42的形成或蓄积的其他神经变性疾病。
14.根据权利要求12的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或 预防痤疮、牛皮癣、皮肤老化、血脂障碍、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肥胖症、二型糖尿 病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物中的 用途。
15.根据权利要求12的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预 防痤疮的药物中的用途。
16.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗 和/或预防易受SCD抑制剂改善的疾病或病症。
17.根据权利要求16的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防 由异常的血浆脂质分布引起的或与之相关的疾病或病症，所述疾病或病症包括血脂障碍、 低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血 症、咽峡炎、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、肥胖症、一型糖尿病、二型 糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和代谢综合征；外周血管病、再灌注损伤、血管成形术再 狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、血栓症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以 及其他与肝脏中脂质的蓄积有关的疾病；湿疹、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、瘢痕瘤形成或预防 以及与自粘膜的生成物或分泌物相关的疾病；癌症、瘤形成、恶性肿瘤、转移瘤、肿瘤(良性 的或恶性的)、致癌作用、肝癌等；轻度认知损害(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、大脑淀粉样 血管病(CAA)或与唐氏综合征相关的痴呆(DS)以及特征在于淀粉样蛋白斑包括Αβ42的 形成或蓄积的其他神经变性疾病。
18.根据权利要求16的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防 痤疮、牛皮癣、皮肤老化、血脂障碍、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肥胖症、二型糖尿病、 胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
19.根据权利要求16的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防 痤疮。
20.治疗和/或预防易受SCD抑制剂改善的疾病或病症的方法，所述方法包括给药于患 者治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
21.治疗和/或预防由异常的血浆脂质分布引起的或与之相关的疾病或病症的方法， 所述疾病或病症包括血脂障碍、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油 三酯血症、家族性高胆固醇血症、咽峡炎、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬 化、肥胖症、一型糖尿病、二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和代谢综合征；外周血管 病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、血栓症、肝脂肪变性、非 酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其他与肝脏中脂质的蓄积有关的疾病；湿疹、痤疮、牛皮癣、 皮肤老化、瘢痕瘤形成或预防以及与自粘膜的生成物或分泌物相关的疾病；癌症、瘤形成、 恶性肿瘤、转移瘤、肿瘤(良性的或恶性的)、致癌作用、肝癌等；轻度认知损害(MCI)、阿尔 茨海默氏病(AD)、大脑淀粉样血管病(CAA)或与唐氏综合征相关的痴呆(DS)以及特征在于 淀粉样蛋白斑包括Αβ 42的形成或蓄积的其他神经变性疾病，所述方法包括给药于患者治 疗有效量的根据权利要求20的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
22.治疗和/或预防痤疮、牛皮癣、皮肤老化、血脂障碍、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肥胖症、二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝 炎(NASH)的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的根据权利要求20的式⑴化合 物或其药学上可接受的盐。
23.治疗和/或预防痤疮的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的根据权利要 求20的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多 种选自下列的活性剂组合胆固醇酯转移酶的抑制剂(CETP抑制剂)、β -羟基-β -甲基戊 二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白、过氧化物增殖物激活受体激活 剂(PPAR)、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离 子交换树脂、抗氧化剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶的抑制剂(ACAT抑制剂)、大麻素1 拮抗剂和胆汁酸多价螯合剂。
25.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多 种选自下列的活性剂组合皮质类固醇、维生素D3衍生物、类视黄醇、免疫调节剂、抗雄激 素物质、角质层分离剂、抗微生物剂、钼化学治疗剂、抗代谢药、羟基脲、紫杉烷、有丝分裂中 断剂、蒽环类抗生素、放线菌素D、烷基化试剂和胆碱酯酶抑制剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的取代的三唑化合物及其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及它们在药物中的用途。特别地，本发明涉及用于调节SCD活性的化合物。
文档编号C07D249/04GK101918376SQ200880124506
公开日2010年12月15日 申请日期2008年11月7日 优先权日2007年11月9日
发明者安妮·M·J·布伊洛特, 莱昂内尔·特罗蒂特, 阿兰·拉罗兹 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司