专利名称：抗病毒的核苷化合物的利记博彩app
抗病毒的核苷化合物本发明涉及核苷衍生物，其可通过口服有效吸收并在肝脏中生成高水平的相应的磷酸化核苷。单磷酸酯可以被转化为各自的三磷酸酯，所述三磷酸酯抑制HCV复制并用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。近年来，鉴定治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的NS5B聚合酶的核苷抑制剂引起了广泛的兴趣。尽管该领域的研究者最初的报告描述了中等的效力，但在Merek提供了 MK-0608 在黑猩猩中的评价结果时，这类药物的巨大潜能已显得很清楚。(01sen，D.B. ；Carroll, S. S. ；Davies，Μ. Ε. ；Hahdt, L ；Koeplinger, K. ；Zhang，R. ；Ludmerer, S. ；MacCoss，Μ.； Hazuda,D. J. Robust suppression of viral replication in HCV infected chimpanzees by anucleoside inhibitor of the NS5B polymerase. Antivir. Ther. 2006，11(5， Supp1.) :S7. (15th International HIV Drug Resistance Workshop， Junel3_17，2006 ; Sitges, Spain.))。在该研究中，以^ng/kg/天的静脉剂量在7天内达到使病毒效价降低> 51og10。其它先前幵发的药物不能产生如此显著的效能。例如匪^3(IdeniX，最近中断) 在黑猩猩中的病毒效价中仅产生1. 151og1C)的降低量(7天，16.6mg/kg/天)。(Standring D. N. ；Lanford R. ；Wright Τ. ；Chung R. Τ. ；BichkoV. ；Cretton-Scott Ε. ；Pan-Zhou X. ；BergeIson S. ；Qu L ；Tausek Μ. ；Bridges Ε. ；Moussa Α. ；Storer R. ；Pierra C.； Benzaria S. ；Gosselin G. ；La Colla P. ；Sommadossi J. P. NM 283 has potent antiviral activity againstgenotype 1 chronic hepatitis C virus (HCV-I) infection in the chimpanzee. J. Hepatology, 2003, 38, (Supp 2)，3·)。在 2 期研究中，(Roche)以 1500mg BID持续14天达到血清病毒效价平均1.21og1Q的降低。(Roberts，S. ；Cooksley， G. ；Shaw, D. ；Berns，H. K. ；Brandl, Μ. T. ；Fettner, S. H. ；Hill，G. ；Ipe, D. ；Klumpp, K.； Mannino, M. ；O' Mara，Ε. ；Tu, Y. ；Washington, C.B.，Interim results of a multiple ascending dose study of R1626，a novelnucleoside analog targeting HCV polymerase in chronic HCV patients. 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Vienna, April 26-30，2006.)。
权利要求
1.通式I或II的化合物或其可药用盐
2.根据权利要求1的式I化合物，其中B是B-I。
3.根据权利要求2的化合物，其中V是任选被取代的苯基， R1和&独立地是氢或COR4 ；且R4是Cp6烷基。
4.根据权利要求1的式II的化合物。
5.根据权利要求3的式II的化合物，其中V是任选被取代的苯基且B是B-1。
6.根据权利要求1的化合物，其中B是B-2。
7.根据权利要求6的化合物，其中V是任选被取代的苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中B是B-3。
9.根据权利要求8的化合物，其中V是任选被取代的苯基。
10.根据权利要求1的化合物，其选自4'-叠氮基-顺-5' 烧-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' 烧-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' 杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(3_氯-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；-0-[4- (R，S) - (3-氟苯基)-2-氧代-1，3，2- 二氧杂磷杂环己 -0-[4- (R，S) - (3-溴苯基)-2-氧代-1,3,2- 二氧杂磷杂环己 -0-[4- (R，S) - (3-溴-4-氟苯基)-2-氧代-1,3,2- 二氧杂磷4’-叠氮基-顺-5’-0-[1 4-(R，S)-苯基-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(4-氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(4-溴苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-溴苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3-溴-5-氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2，5-二氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3-溴-6-氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’-叠氮基-顺-5’-。-{4-(R，S){3，5-二-(三氟甲基)苯基党2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基}尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3-氰基苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’-叠氮基-顺-5’-0-[1 4-(S)-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(3，4_ 二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(3_溴吡啶-5-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2_氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2，6_ 二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2，6_ 二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2_氟-4-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2_氟-4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；2' ,3' -0-(3-甲基丁酰基)-4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(3_氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-丙酸酯；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2'，3' -0-二-特戊酰基-尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2'，3' -0-二-戊酰基-尿苷；2' ,3' -0-(3-甲基丁酰基)-4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；2' ,3' -0-二-异丁酰基-4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；2'，3' -0-二-正-丁酰基-4'-叠氮基-顺-5' -0- -(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2' ,3' -0-二-(环丙基羰基)尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2'，3' -0-二-(2-环丙基乙酰基)-尿苷；2'，3' -0-二-(噁唑-4-羰基)-4'-叠氮基-顺-5' -ο-W-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；2'，3' -0-二-(呋喃-3-羰基)-4'-叠氮基-顺-5' -ο-W-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2' ,3' -0-二-(2-乙氧基乙酰基)-尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2'，3' -0-二-(2-甲氧基-乙酰基)-尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-(乙氧基碳酸酯)；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-(异丙氧基碳酸酯)；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2'，3' -0-二-(吡咯-2-羧基)尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2'，3' -0-二-(吡唑-5-羧基)-尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2'，3' -0-二-(吡啶-3-羧基)-尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2' ,3' -0-二-(2-乙氧基乙酰基)-尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2'，3' -0-二-(2-甲氧基-乙酰基)-尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0-[4-⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-(乙氧基碳酸酯)；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-(异丙氧基碳酸酯)； 及其立体异构体。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物是4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2' ,3' -0-二-丙酸酯，4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2'，3' -0-二-戊酸酯，4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2'，3' -0-二-异戊酸酯。
12.治疗由丙型肝炎病毒(HCV)造成的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
13.权利要求7的方法，还共同包括施用至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制 HCV复制的抗病毒剂。
14.权利要求8的方法，其中所述免疫系统调节剂是干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
15.权利要求9的方法，其中所述免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生的干扰素。
16.权利要求8的方法，其中抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
17.抑制HCV复制的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
18.权利要求1所定义的式I或II的化合物作为抗病毒剂用于治疗由丙型肝炎病毒 (HCV)造成的疾病的用途。
19.权利要求1所定义的式I或II的化合物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合作为治疗由丙型肝炎病毒(HCV)造成的疾病的抗病毒剂的用途。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物以及至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
全文摘要
式(I)或(II)的化合物，其中R1、R2、B和V如本文所定义，其是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。
文档编号C07H19/00GK102164939SQ200880118599
公开日2011年8月24日 申请日期2008年11月27日 优先权日2007年11月29日
发明者B·C·布克瑟, D·B·史密斯, K·R·莱迪, S·J·黑克尔, Z·孙 申请人:配体制药公司