环丙基酰胺衍生物的利记博彩app

专利名称：环丙基酰胺衍生物的利记博彩app
技术领域：
本文所公开的是，至少一种环丙基酰胺衍生物，至少一种包含本文所公开的至少一种环丙基酰胺衍生物的药物组合物，以及至少一种使用本文所公开的至少一种环丙基酰胺衍生物治疗至少一种与组胺H3受体有关的病症的方法。

背景技术：
组胺H3受体是当前在开发新药物中人们所感兴趣的。H3受体是位于中枢和外周神经系统，皮肤和器官如肺、肠、脾(可能)和胃肠道中的突触前自身受体。最近的证据暗示，H3受体在体外和在体内具有内在的结构性的活性(即它在没有激动剂的情况下是具有活性的)。充当反激动剂的化合物可以抑制该活性。已经表明组胺H3受体调节组胺的释放，同时调节其它神经递质如血清素和乙酰胆碱的释放。某些组胺H3配体如组胺H3受体拮抗剂或者反激动剂可以增加脑中神经递质的释放，而其它组胺H3配体如组胺H3受体激动剂除抑制神经递质的释放外还可以抑制组胺的生物合成。这表明，组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可以介导神经元的活性。因此，人们一直努力开发以组胺H3受体为靶标的新药物。


发明内容
本文所公开的是，式I的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式I的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基烯基，杂芳基烷基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X 为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基； ii)当N和R3结合在一起时，R6不存在；及 iii)当A为苯基时，R2不为未取代的苯基。
本文进一步描述的是，用作药物的式I的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式I的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物。
本文进一步描述的是，式I的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式I的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物，在制备用于治疗至少一种选自下列的病症的药物中的用途精神分裂症中的认知缺陷(cognitive deficient in schizophrenia)，发作性睡病(narcolepsy)，肥胖症(obesity)，注意力缺陷伴多动症(attention deficithyperactivity disorder)，疼痛(pain)，及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。
本文进一步描述的是，式Ic的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式Ic的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物，在制备用于治疗至少一种选自下列的病症的药物中的用途精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病。
本文进一步描述的是，一种药物组合物，其包含至少一种式I或者Ic的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式I或者Ic的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物；及药用载体和/或者稀释剂。
本文进一步描述的是，一种在温血动物中治疗至少一种选自下列的病症的方法精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I或者Ic的化合物，或者其非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物，或者式I或者Ic的药用盐，或者其非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物。
本文进一步描述的是，一种治疗其中调节组胺H3受体是有益的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的温血动物给药治疗有效量的至少一种式I或者Ic的化合物，或者其非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物，或者式I或者Ic的药用盐，或者其非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物。
通过阅读下面的详细说明，本领域技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当明确的是，为了清楚原因而前后在不同实施方案的上下文中记载的本发明的某些特征，也可以组合成单一的实施方案。相反地，为了简洁原因而在单独实施方案的上下文中记载的本发明的某些特征，同样可以组合成其次级组合。
除非本文中另外具体说明，否则所提及的单数形式也包括复数形式。例如，“a”和“an”可以指一个(种)或者指一个(种)或者多个(种)。
本文中作为实例而确定的实施方案是示例性而非限制性的。
除非另外指出，认为任何具有未满足价键的杂原子具有足以满足该价键的氢原子。
本文中阐述的定义优先于任何引入本文作为参考的专利、专利申请和/或者专利申请公开文本中阐述的定义。
用于描述本发明的术语的定义阐述如下。除非另外指出，基团或者术语的初始定义在该基团或者术语每次单独使用或者作为另一基团的部分使用时均适用。
在整篇说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的基团或者化合物。
单独或者作为前缀使用的术语″Cm-Cn″或者″Cm-Cn基团″是指具有m～n个碳原子的任何基团。例如，术语“C1-C4烷基”是指含有1、2、3或者4个碳原子的烷基。
术语″烷基(alkyl)″和″烷(alk)″是指包含1～12个碳原子的直链或者支链烷烃(烃)基团。示例性的“烷基”和“烷”基团包括但不限于例如甲基；乙基；丙基；异丙基；1-甲基丙基；正丁基，叔丁基；异丁基；戊基；己基；异己基；庚基；4，4-二甲基戊基；二乙基戊基；辛基；2，2，4-三甲基戊基；壬基；癸基；十一烷基；及十二烷基。
术语“烃”是指仅包含碳和氢原子的化学结构。
术语“烃基”是指从其中去掉至少一个氢的烃。
术语“低级烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。应当特别注意的是，术语“低级烷基”包含在“烷基”的定义中。然而，术语“低级烷基”的使用并非意图将术语“烷基”的定义明确或者隐含地限制为包含5～12个碳原子的直链或者支链饱和烃基。示例性的低级烷基包括但不限于例如甲基；乙基；丙基；异丙基；正丁基；叔丁基；及异丁基。
术语“芳基”是指单环或者二环芳烃环，其在环部分中具有6～12个碳原子。示例性的芳基包括但不限于例如苯基；苯-1-基-2-基；苯-1-基-3-基；苯-1-基-4-基；苯-1-基-5-基；苯-1-基-6-基；萘基；萘-1-基-2-基；萘-1-基-3-基；萘-1-基-4-基；萘-1-基-5-基；萘-1-基-6-基；萘-1-基-7-基；萘-1-基-8-基；萘-2-基-3-基；萘-2-基-4-基；萘-2-基-5-基；萘-2-基-6-基；萘-2-基-7-基；萘-2-基-8-基；萘-3-基-4-基；萘-3-基-5-基；萘-3-基-6-基；萘-3-基-7-基；萘-3-基-8-基；萘-4-基-5-基；萘-4-基-6-基；萘-4-基-7-基；萘-4-基-8-基；萘-5-基-6-基；萘-5-基-7-基；萘-5-基-8-基；萘-6-基-7-基；萘-6-基-8-基；萘-7-基-8-基；联苯基团(biphenyl)；联苯-2-基；联苯-3-基；联苯-4-基；联苯-5-基；联苯-6-基；及联二苯基团(diphenyl)。如果存在两个芳环，则芳基的芳环可以单点结合(例如联苯基团)，也可以稠合结合(例如萘基)。除非指出具体的连接点，例如苯-1-基-2-基、萘-1-基-6-基和联苯-3-基，否则这类芳基意图可以在任何可用的连接点与至少一个其它基团连接。
术语“杂芳基”是指在包含至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子的芳环基，例如5～6元单环环系，7～11元二环环系，或者10～16元三环环系。包含碳原子的环可以包含1、2、3或者4个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可以在任何可用的连接点与另一基团连接。
示例性的单环杂芳基包括但不限于例如吡唑基；吡唑-1-基；吡唑-2-基；吡唑-3-基；吡唑-4-基；吡唑-5-基；吡唑亚基(pyrazolylyl)；吡唑-1-基-2-基；吡唑-1-基-3-基；吡唑-1-基-4-基；吡唑-1-基-5-基；吡唑-2-基-3-基；吡唑-2-基-4-基；吡唑-2-基-5-基；吡唑-3-基-4-基；吡唑-3-基-5-基；吡唑-4-基-5-基；咪唑基；咪唑-1-基；咪唑-2-基；咪唑-3-基；咪唑-4-基；咪唑-5-基；咪唑亚基(imidazolylyl)；咪唑-1-基-2-基；咪唑-1-基-3-基；咪唑-1-基-4-基；咪唑-1-基-5-基；咪唑-2-基-3-基；咪唑-2-基-4-基；咪唑-2-基-5-基；咪唑-3-基-4-基；咪唑-3-基-5-基；咪唑-4-基-5-基；三唑基；三唑-1-基；三唑-2-基；三唑-3-基；三唑-4-基；三唑-5-基；三唑亚基(triazolylyl)；三唑-1-基-2-基；三唑-1-基-3-基；三唑-1-基-4-基；三唑-1-基-5-基；三唑-2-基-3-基；三唑-2-基-4-基；三唑-2-基-5-基；三唑-3-基-4-基；三唑-3-基-5-基；三唑-4-基-5-基；噁唑基；噁唑-2-基；噁唑-3-基；噁唑-4-基；噁唑-5-基；噁唑亚基(oxazolylyl)；噁唑-2-基-3-基；噁唑-2-基-4-基；噁唑-2-基-5-基；噁唑-3-基-4-基；噁唑-3-基-5-基；噁唑-4-基-5-基；呋喃基；呋喃-2-基；呋喃-3-基；呋喃-4-基；呋喃-5-基；呋喃亚基(furylyl)；呋喃-2-基-3-基；呋喃-2-基-4-基；呋喃-2-基-5-基；呋喃-3-基-4-基；呋喃-3-基-5-基；呋喃-4-基-5-基；噻唑基；噻唑-1-基；噻唑-2-基；噻唑-3-基；噻唑-4-基；噻唑-5-基；噻唑亚基(thiazolylyl)；噻唑-1-基-2-基；噻唑-1-基-3-基；噻唑-1-基-4-基；噻唑-1-基-5-基；噻唑-2-基-3-基；噻唑-2-基-4-基；噻唑-2-基-5-基；噻唑-3-基-4-基；噻唑-3-基-5-基；噻唑-4-基-5-基；异噁唑基；异噁唑-2-基；异噁唑-3-基；异噁唑-4-基；异噁唑-5-基；异噁唑-2-基-3-基；异噁唑-2-基-4-基；异噁唑-2-基-5-基；异噁唑-3-基-4-基；异噁唑-3-基-5-基；异噁唑-4-基-5-基；吡啶基；吡啶-1-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡啶-5-基；吡啶-6-基；吡啶亚基(pyridylyl)；吡啶-1-基-2-基；吡啶-1-基-3-基；吡啶-1-基-4-基；吡啶-1-基-5-基；吡啶-1-基-6-基；吡啶-2-基-3-基；吡啶-2-基-4-基；吡啶-2-基-5-基；吡啶-2-基-6-基；吡啶-3-基-4-基；吡啶-3-基-5-基；吡啶-3-基-6-基；吡啶-4-基-5-基；吡啶-4-基-6-基；吡啶-5-基-6-基；哒嗪基；哒嗪-1-基；哒嗪-2-基；哒嗪-3-基；哒嗪-4-基；哒嗪-5-基；哒嗪-6-基；哒嗪亚基(pyridazinylyl)；哒嗪-1-基-2-基；哒嗪-1-基-3-基；哒嗪-1-基-4-基；哒嗪-1-基-5-基；哒嗪-1-基-6-基；哒嗪-2-基-3-基；哒嗪-2-基-4-基；哒嗪-2-基-5-基；哒嗪-2-基-6-基；哒嗪-3-基-4-基；哒嗪-3-基-5-基；哒嗪-3-基-6-基；哒嗪-4-基-5-基；哒嗪-4-基-6-基；哒嗪-5-基-6-基；嘧啶基；嘧啶-1-基；嘧啶-2-基；嘧啶-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-5-基；嘧啶-6-基；嘧啶亚基(pyrimidinylyl)；嘧啶-1-基-2-基；嘧啶-1-基-3-基；嘧啶-1-基-4-基；嘧啶-1-基-5-基；嘧啶-1-基-6-基；嘧啶-2-基-3-基；嘧啶-2-基-4-基；嘧啶-2-基-5-基；嘧啶-2-基-6-基；嘧啶-3-基-4-基；嘧啶-3-基-5-基；嘧啶-3-基-6-基；嘧啶-4-基-5-基；嘧啶-4-基-6-基；嘧啶-5-基-6-基；吡嗪基；吡嗪-1-基；吡嗪-2-基；吡嗪-3-基；吡嗪-4-基；吡嗪-5-基；吡嗪-6-基；吡嗪亚基(pyrazinylyl)；吡嗪-1-基-2-基；吡嗪-1-基-3-基；吡嗪-1-基-4-基；吡嗪-1-基-5-基；吡嗪-1-基-6-基；吡嗪-2-基-3-基；吡嗪-2-基-4-基；吡嗪-2-基-5-基；吡嗪-2-基-6-基；吡嗪-3-基-4-基；吡嗪-3-基-5-基；吡嗪-3-基-6-基；吡嗪-4-基-5-基；吡嗪-4-基-6-基；吡嗪-5-基-6-基；三嗪基；三嗪-1-基；三嗪-2-基；三嗪-3-基；三嗪-4-基；三嗪-5-基；三嗪-6-基；三嗪亚基(triazinylyl)；三嗪-1-基-2-基；三嗪-1-基-3-基；三嗪-1-基-4-基；三嗪-1-基-5-基；三嗪-1-基-6-基；三嗪-2-基-3-基；三嗪-2-基-4-基；三嗪-2-基-5-基；三嗪-2-基-6-基；三嗪-3-基-4-基；三嗪-3-基-5-基；三嗪-3-基-6-基；三嗪-4-基-5-基；三嗪-4-基-6-基；及三嗪-5-基-6-基。除非指出具体的连接点，例如吡啶-2-基、哒嗪-3-基，否则这类杂芳基意图可以在任何可用的连接点与至少一个其它基团连接。
示例性的二环杂芳基包括但不限于例如苯并噻唑基；苯并噻唑-1-基；苯并噻唑-2-基；苯并噻唑-3-基；苯并噻唑-4-基；苯并噻唑-5-基；苯并噻唑-6-基；苯并噻唑-7-基；苯并噻唑亚基(benzothiazolylyl)；苯并噻唑-1-基-2-基；苯并噻唑-1-基-3-基；苯并噻唑-1-基-4-基；苯并噻唑-1-基-5-基；苯并噻唑-1-基-6-基；苯并噻唑-1-基-7-基；苯并噻唑-2-基-3-基；苯并噻唑-2-基-4-基；苯并噻唑-2-基-5-基；苯并噻唑-2-基-6-基；苯并噻唑-2-基-7-基；苯并噻唑-3-基-4-基；苯并噻唑-3-基-5-基；苯并噻唑-3-基-6-基；苯并噻唑-3-基-7-基；苯并噻唑-4-基-5-基；苯并噻唑-4-基-6-基；苯并噻唑-4-基-7-基；苯并噻唑-5-基-6-基；苯并噻唑-5-基-7-基；苯并噻唑-6-基-7-基；苯并噁唑基；苯并噁唑-2-基；苯并噁唑-3-基；苯并噁唑-4-基；苯并噁唑-5-基；苯并噁唑-6-基；苯并噁唑-7-基；苯并噁唑亚基(benzoxazolyyl)；苯并噁唑-2-基-3-基；苯并噁唑-2-基-4-基；苯并噁唑-2-基-5-基；苯并噁唑-2-基-6-基；苯并噁唑-2-基-7-基；苯并噁唑-3-基-4-基；苯并噁唑-3-基-5-基；苯并噁唑-3-基-6-基；苯并噁唑-3-基-7-基；苯并噁唑-4-基-5-基；苯并噁唑-4-基-6-基；苯并噁唑-4-基-7-基；苯并噁唑-5-基-6-基；苯并噁唑-5-基-7-基；苯并噁唑-6-基-7-基；苯并噁二唑基；苯并噁二唑-2-基；苯并噁二唑-3-基；苯并噁二唑-4-基；苯并噁二唑-5-基；苯并噁二唑-6-基；苯并噁二唑-7-基；苯并噁二唑亚基(benzoxadiazolyyl)；苯并噁二唑-2-基-3-基；苯并噁二唑-2-基-4-基；苯并噁二唑-2-基-5-基；苯并噁二唑-2-基-6-基；苯并噁二唑-2-基-7-基；苯并噁二唑-3-基-4-基；苯并噁二唑-3-基-5-基；苯并噁二唑-3-基-6-基；苯并噁二唑-3-基-7-基；苯并噁二唑-4-基-5-基；苯并噁二唑-4-基-6-基；苯并噁二唑-4-基-7-基；苯并噁二唑-5-基-6-基；苯并噁二唑-5-基-7-基；苯并噁二唑-6-基-7-基；苯并噻吩基；苯并噻吩-1-基；苯并噻吩-2-基；苯并噻吩-3-基；苯并噻吩-4-基；苯并噻吩-5-基；苯并噻吩-6-基；苯并噻吩-7-基；苯并噻吩亚基(benzothienylyl)；苯并噻吩-1-基-2-基；苯并噻吩-1-基-3-基；苯并噻吩-1-基-4-基；苯并噻吩-1-基-5-基；苯并噻吩-1-基-6-基；苯并噻吩-1-基-7-基；苯并噻吩-2-基-3-基；苯并噻吩-2-基-4-基；苯并噻吩-2-基-5-基；苯并噻吩-2-基-6-基；苯并噻吩-2-基-7-基；苯并噻吩-3-基-4-基；苯并噻吩-3-基-5-基；苯并噻吩-3-基-6-基；苯并噻吩-3-基-7-基；苯并噻吩-4-基-5-基；苯并噻吩-4-基-6-基；苯并噻吩-4-基-7-基；苯并噻吩-5-基-6-基；苯并噻吩-5-基-7-基；苯并噻吩-6-基-7-基；喹啉基；喹啉-1-基；喹啉-2-基；喹啉-3-基；喹啉-4-基；喹啉-5-基；喹啉-6-基；喹啉-7-基；喹啉-8-基；喹啉亚基(quinolinylyl)；喹啉-1-基-2-基；喹啉-1-基-3-基；喹啉-1-基-4-基；喹啉-1-基-5-基；喹啉-1-基-6-基；喹啉-1-基-7-基；喹啉-1-基-8-基；喹啉-2-基-3-基；喹啉-2-基-4-基；喹啉-2-基-5-基；喹啉-2-基-6-基；喹啉-2-基-7-基；喹啉-2-基-8-基；喹啉-3-基-4-基；喹啉-3-基-5-基；喹啉-3-基-6-基；喹啉-3-基-7-基；喹啉-3-基-8-基；喹啉-4-基-5-基；喹啉-4-基-6-基；喹啉-4-基-7-基；喹啉-4-基-8-基；喹啉-5-基-6-基；喹啉-5-基-7-基；喹啉-5-基-8-基；喹啉-6-基-7-基；喹啉-6-基-8-基；喹啉-7-基-8-基；色烯基；色烯-2-基；色烯-3-基；色烯-4-基；色烯-5-基；色烯-6-基；色烯-7-基；色烯-8-基；色烯亚基(chromenylyl)；色烯-2-基-3-基；色烯-2-基-4-基；色烯-2-基-5-基；色烯-2-基-6-基；色烯-2-基-7-基；色烯-2-基-8-基；色烯-3-基-4-基；色烯-3-基-5-基；色烯-3-基-6-基；色烯-3-基-7-基；色烯-3-基-8-基；色烯-4-基-5-基；色烯-4-基-6-基；色烯-4-基-7-基；色烯-4-基-8-基；色烯-5-基-6-基；色烯-5-基-7-基；色烯-5-基-8-基；色烯-6-基-7-基；色烯-6-基-8-基；色烯-7-基-8-基；吲哚基；吲哚-1-基；吲哚-2-基；吲哚-3-基；吲哚-4-基；吲哚-5-基；吲哚-6-基；吲哚-7-基；吲哚亚基(indolylyl)；吲哚-1-基-2-基；吲哚-1-基-3-基；吲哚-1-基-4-基；吲哚-1-基-5-基；吲哚-1-基-6-基；吲哚-1-基-7-基；吲哚-2-基-3-基；吲哚-2-基-4-基；吲哚-2-基-5-基；吲哚-2-基-6-基；吲哚-2-基-7-基；吲哚-3-基-4-基；吲哚-3-基-5-基；吲哚-3-基-6-基；吲哚-3-基-7-基；吲哚-4-基-5-基；吲哚-4-基-6-基；吲哚-4-基-7-基；吲哚-5-基-6-基；吲哚-5-基-7-基；吲哚-6-基-7-基；吲唑基；吲唑-1-基；吲唑-2-基；吲唑-3-基；吲唑-4-基；吲唑-5-基；吲唑-6-基；吲唑-7-基；吲唑亚基(indazolylyl)；吲唑-1-基-2-基；吲唑-1-基-3-基；吲唑-1-基-4-基；吲唑-1-基-5-基；吲唑-1-基-6-基；吲唑-1-基-7-基；吲唑-2-基-3-基；吲唑-2-基-4-基；吲唑-2-基-5-基；吲唑-2-基-6-基；吲唑-2-基-7-基；吲唑-3-基-4-基；吲唑-3-基-5-基；吲唑-3-基-6-基；吲唑-3-基-7-基；吲唑-4-基-5-基；吲唑-4-基-6-基；吲唑-4-基-7-基；吲唑-5-基-6-基；吲唑-5-基-7-基；吲唑-6-基-7-基；异喹啉基；异喹啉-1-基；异喹啉-2-基；异喹啉-3-基；异喹啉-4-基；异喹啉-5-基；异喹啉-6-基；异喹啉-7-基；异喹啉-8-基；异喹啉亚基(isoquinolinylyl)；异喹啉-1-基-2-基；异喹啉-1-基-3-基；异喹啉-1-基-4-基；苯并咪唑基；异喹啉-1-基-5-基；异喹啉-1-基-6-基；异喹啉-1-基-7-基；异喹啉-1-基-8-基；异喹啉-2-基-3-基；异喹啉-2-基-4-基；异喹啉-2-基-5-基；异喹啉-2-基-6-基；异喹啉-2-基-7-基；异喹啉-2-基-8-基；异喹啉-3-基-4-基；异喹啉-3-基-5-基；异喹啉-3-基-6-基；异喹啉-3-基-7-基；异喹啉-3-基-8-基；异喹啉-4-基-5-基；异喹啉-4-基-6-基；异喹啉-4-基-7-基；异喹啉-4-基-8-基；异喹啉-5-基-6-基；异喹啉-5-基-7-基；异喹啉-5-基-8-基；异喹啉-6-基-7-基；异喹啉-6-基-8-基；异喹啉-7-基-8-基；苯并咪唑基；苯并咪唑-1-基；苯并咪唑-2-基；苯并咪唑-3-基；苯并咪唑-4-基；苯并咪唑-5-基；苯并咪唑-6-基；苯并咪唑-7-基；苯并咪唑亚基(benzimidazolylyl)；苯并咪唑-1-基-2-基；苯并咪唑-1-基-3-基；苯并咪唑-1-基-4-基；苯并咪唑-1-基-5-基；苯并咪唑-1-基-6-基；苯并咪唑-1-基-7-基；苯并咪唑-2-基-3-基；苯并咪唑-2-基-4-基；苯并咪唑-2-基-5-基；苯并咪唑-2-基-6-基；苯并咪唑-2-基-7-基；苯并咪唑-3-基-4-基；苯并咪唑-3-基-5-基；苯并咪唑-3-基-6-基；苯并咪唑-3-基-7-基；苯并咪唑-4-基-5-基；苯并咪唑-4-基-6-基；苯并咪唑-4-基-7-基；苯并咪唑-5-基-6-基；苯并咪唑-5-基-7-基；苯并咪唑-6-基-7-基；苯并吡喃基；苯并吡喃-2-基；苯并吡喃-3-基；苯并吡喃-4-基；苯并吡喃-5-基；苯并吡喃-6-基；苯并吡喃-7-基；苯并吡喃-8-基；苯并吡喃亚基(benzopyranylyl)；苯并吡喃-2-基-3-基；苯并吡喃-2-基-4-基；苯并吡喃-2-基-5-基；苯并吡喃-2-基-6-基；苯并吡喃-2-基-7-基；苯并吡喃-2-基-8-基；苯并吡喃-3-基-4-基；苯并吡喃-3-基-5-基；苯并吡喃-3-基-6-基；苯并吡喃-3-基-7-基；苯并吡喃-3-基-8-基；苯并吡喃-4-基-5-基；苯并吡喃-4-基-6-基；苯并吡喃-4-基-7-基；苯并吡喃-4-基-8-基；苯并吡喃-5-基-6-基；苯并吡喃-5-基-7-基；苯并吡喃-5-基-8-基；苯并吡喃-6-基-7-基；苯并吡喃-6-基-8-基；苯并吡喃-7-基-8-基；苯并呋喃基；苯并呋喃-2-基；苯并呋喃-3-基；苯并呋喃-4-基；苯并呋喃-5-基；苯并呋喃-6-基；苯并呋喃-7-基；苯并呋喃亚基(benzofurylyl)；苯并呋喃-2-基-3-基；苯并呋喃-2-基-4-基；苯并呋喃-2-基-5-基；苯并呋喃-2-基-6-基；苯并呋喃-2-基-7-基；苯并呋喃-3-基-4-基；苯并呋喃-3-基-5-基；苯并呋喃-3-基-6-基；苯并呋喃-3-基-7-基；苯并呋喃-4-基-5-基；苯并呋喃-4-基-6-基；苯并呋喃-4-基-7-基；苯并呋喃-5-基-6-基；苯并呋喃-5-基-7-基；苯并呋喃-6-基-7-基；苯并呋咱基；苯并呋咱-1-基；苯并呋咱-3-基；苯并呋咱-4-基；苯并呋咱-5-基；苯并呋咱-6-基；苯并呋咱-7-基；苯并呋咱亚基(benzofuranzanylyl)；苯并呋咱-1-基-3-基；苯并呋咱-1-基-4-基；苯并呋咱-1-基-5-基；苯并呋咱-1-基-6-基；苯并呋咱-1-基-7-基；苯并呋咱-3-基-4-基；苯并呋咱-3-基-5-基；苯并呋咱-3-基-6-基；苯并呋咱-3-基-7-基；苯并呋咱-4-基-5-基；苯并呋咱-4-基-6-基；苯并呋咱-4-基-7-基；苯并呋咱-5-基-6-基；苯并呋咱-5-基-7-基；苯并呋咱-6-基-7-基；苯并吡喃基；苯并吡喃-2-基；苯并吡喃-3-基；苯并吡喃-4-基；苯并吡喃-5-基；苯并吡喃-6-基；苯并吡喃-7-基；苯并吡喃-8-基；苯并吡喃亚基(benzopyranylyl)；苯并吡喃-2-基-3-基；苯并吡喃-2-基-4-基；苯并吡喃-2-基-5-基；苯并吡喃-2-基-6-基；苯并吡喃-2-基-7-基；苯并吡喃-2-基-8-基；苯并吡喃-3-基-4-基；苯并吡喃-3-基-5-基；苯并吡喃-3-基-6-基；苯并吡喃-3-基-7-基；苯并吡喃-3-基-8-基；苯并吡喃-4-基-5-基；苯并吡喃-4-基-6-基；苯并吡喃-4-基-7-基；苯并吡喃-4-基-8-基；苯并吡喃-5-基-6-基；苯并吡喃-5-基-7-基；苯并吡喃-5-基-8-基；苯并吡喃-6-基-7-基；苯并吡喃-6-基-8-基；苯并吡喃-7-基-8-基；噌啉基；噌啉-1-基；噌啉-2-基；噌啉-3-基；噌啉-4-基；噌啉-5-基；噌啉-6-基；噌啉-7-基；噌啉-8-基；噌啉亚基(cinnolinylyl)；噌啉-1-基-2-基；噌啉-1-基-3-基；噌啉-1-基-4-基；噌啉-1-基-5-基；噌啉-1-基-6-基；噌啉-1-基-7-基；噌啉-1-基-8-基；噌啉-2-基-3-基；噌啉-2-基-4-基；噌啉-2-基-5-基；噌啉-2-基-6-基；噌啉-2-基-7-基；噌啉-2-基-8-基；噌啉-3-基-4-基；噌啉-3-基-5-基；噌啉-3-基-6-基；噌啉-3-基-7-基；噌啉-3-基-8-基；噌啉-4-基-5-基；噌啉-4-基-6-基；噌啉-4-基-7-基；噌啉-4-基-8-基；噌啉-5-基-6-基；噌啉-5-基-7-基；噌啉-5-基-8-基；噌啉-6-基-7-基；噌啉-6-基-8-基；噌啉-7-基-8-基；喹喔啉基；喹喔啉-1-基；喹喔啉-2-基；喹喔啉-3-基；喹喔啉-4-基；喹喔啉-5-基；喹喔啉-6-基；喹喔啉-7-基；喹喔啉-8-基；喹喔啉亚基(quinoxalinylyl)；喹喔啉-1-基-2-基；喹喔啉-1-基-3-基；喹喔啉-1-基-4-基；喹喔啉-1-基-5-基；喹喔啉-1-基-6-基；喹喔啉-1-基-7-基；喹喔啉-1-基-8-基；喹喔啉-2-基-3-基；喹喔啉-2-基-4-基；喹喔啉-2-基-5-基；喹喔啉-2-基-6-基；喹喔啉-2-基-7-基；喹喔啉-2-基-8-基；喹喔啉-3-基-4-基；喹喔啉-3-基-5-基；喹喔啉-3-基-6-基；喹喔啉-3-基-7-基；喹喔啉-3-基-8-基；喹喔啉-4-基-5-基；喹喔啉-4-基-6-基；喹喔啉-4-基-7-基；喹喔啉-4-基-8-基；喹喔啉-5-基-6-基；喹喔啉-5-基-7-基；喹喔啉-5-基-8-基；喹喔啉-6-基-7-基；喹喔啉-6-基-8-基；及喹喔啉-7-基-8-基。除非指出具体的连接点，例如吲哚-4-基、吲哚-5-基-6-基，否则这类杂芳基意图可以在任何可用的连接点与至少一个其它基团连接。
术语“杂芳基烷基”是指通过烷基连接的杂芳基。
术语“芳基烷基”是指通过烷基连接的芳基。
术语“环烷基”是指完全饱和和部分不饱和的环状烃基，其包含1～3个环且每个环包含3～8个碳。示例性的环烷基包括但不限于例如环丙基；环丙亚基(cyclopropylyl)；环丙-1-基-2-基；环丁基；环丁亚基(cyclobutylyl)；环丁-1-基-2-基；环丁-1-基-3-基；环戊基；环戊亚基(cyclopentenylyl)；环戊-1-基-2-基；环戊-1-基-3-基；环己基；环己亚基(cyclohexylyl)；环己-1-基-2-基；环己-1-基-3-基；环己-1-基-4-基；环庚基；环庚亚基(cycloheptylyl)；环庚-1-基-2-基；环庚-1-基-3-基；环庚-1-基-4-基；环辛基；环辛-1-基-2-基；环辛-1-基-3-基；环辛-1-基-4-基；环辛-1-基-5-基；环丁烯基；环丁烯-1-基；环丁烯-2-基；环丁烯-3-基；环丁烯-4-基；环丁烯亚基(cyclobutenylyl)；环丁烯-1-基-2-基；环丁烯-1-基-3-基；环丁烯-1-基-4-基；环丁烯-2-基-3-基；环丁烯-2-基-4-基；环丁烯-3-基-4-基；环戊烯基；环戊烯-1-基；环戊烯-2-基；环戊烯-3-基；环戊烯-4-基；环戊烯-5-基；环戊烯亚基(cyclopentenylyl)；环戊烯-1-基-2-基；环戊烯-1-基-3-基；环戊烯-1-基-4-基；环戊烯-1-基-5-基；环戊烯-2-基-3-基；环戊烯-2-基-4-基；环戊烯-2-基-5-基；环戊烯-3-基-4-基；环戊烯-3-基-5-基；环戊烯-4-基-5-基；环己烯基；环己烯-1-基；环己烯-2-基；环己烯-3-基；环己烯-4-基；环己烯-5-基；环己烯-6-基；环己烯亚基(cyclohexenylyl)；环己烯-1-基-2-基；环己烯-1-基-3-基；环己烯-1-基-4-基；环己烯-1-基-5-基；环己烯-1-基-6-基；环己烯-2-基-3-基；环己烯-2-基-4-基；环己烯-2-基-5-基；环己烯-2-基-6-基；环己烯-3-基-4-基；环己烯-3-基-5-基；环己烯-3-基-6-基；环己烯-4-基-5-基；环己烯-4-基-6-基；及环己烯-5-基-6-基。环烷基环可以具有被羰基(C＝O)替换的环碳原子。环烷基包括这样的环，该环具有与其稠合的第二或者第三环，所述第二或者第三环为杂环基、杂芳基或者芳基，条件是在这类情况下连接点与环系的环烷基部分连接。术语“环烷基”还包括这样的环，该环具有以螺环方式与环或者环系连接的第二或者第三环。除非指出具体的连接点，例如环己烯-3-基-6-基、环丙-1-基-2-基和环丁烯-4-基，否则这类环烷基意图可以在任何可用的连接点与至少一个其它基团连接。
示例性的具有以螺环方式与环或者环系连接的第二或者第三环的环烷基包括但不限于例如
术语“环烷基烷基”是指通过烷基连接的环烷基。
术语“杂环”或者“杂环基团”是指任选择代的完全饱和或者不饱和的芳族或者非芳族环状基团，其为例如4～7员单环环系、7～11员二环环系或者10～15员三环环系，且在包含至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环的每个环可以具有1、2或者3个选自N、O和S的杂原子，其中N杂原子和S杂原子可以任选被氧化，且N杂原子可以任选被季铵化。杂环可通过环的任何杂原子或者碳原子连接。
示例性的单环杂环/杂环基团包括但不限于例如吡咯烷基；吡咯烷亚基；吡咯基；吡咯亚基；吲哚基；吲哚亚基；吡唑基；吡唑亚基；氧杂环丁烷基；氧杂环丁烷亚基；吡唑啉基；吡唑啉亚基；咪唑基；咪唑亚基；咪唑啉基；咪唑啉亚基；咪唑烷基；咪唑烷亚基；噁唑基；噁唑亚基；噁唑烷基；噁唑烷亚基；异噁唑啉基；异噁唑啉亚基；异噁唑基；异噁唑亚基；噻唑基；噻唑亚基；噻二唑基；噻二唑亚基；噻唑烷基；噻唑烷亚基；异噻唑基；异噻唑亚基；异噻唑烷基；异噻唑烷亚基；呋喃基；呋喃亚基；四氢呋喃基；四氢呋喃亚基；噻吩基；噻吩亚基；噁二唑基；噁二唑亚基；哌啶基；哌啶亚基；哌嗪基；哌嗪亚基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌嗪亚基；2-氧代哌啶基；2-氧代哌啶亚基；高哌嗪基；高哌嗪亚基；2-氧代高哌嗪基；2-氧代高哌嗪亚基；2-氧代吡咯烷基；2-氧代吡咯烷亚基；2-氧杂氮杂

基(2-oxazepinyl)；2-氧杂氮杂

亚基；氮杂

基；氮杂

亚基；4-哌啶基；4-哌啶亚基；吡啶基；吡啶亚基；N-氧代-吡啶基；N-氧代-吡啶亚基；吡嗪基；吡嗪亚基；嘧啶基；嘧啶亚基；哒嗪基；哒嗪亚基；四氢吡喃基；四氢吡喃亚基；吗啉基；吗啉基；硫吗啉基；硫吗啉亚基；1，3-二氧杂环戊烷基；1，3-二氧杂环戊烷亚基；四氢-1，1-二氧代噻吩基；四氢-1，1-二氧代噻吩亚基；二氧杂环己烷基；二氧杂环己烷亚基；异噻唑烷基；异噻唑烷亚基；硫杂环丁烷基；硫杂环丁烷亚基；硫杂环丙烷基；硫杂环丙烷亚基；三嗪基；三嗪亚基；三唑基；及三唑亚基。
示例性的二环杂环/杂环基团包括但不限于例如苯并噻唑基；苯并噻唑亚基；苯并噁唑基；苯并噁唑亚基；苯并噻吩基；苯并噻吩亚基；苯并二氧杂环戊烯基；苯并二氧杂环戊烯亚基；奎宁环基；奎宁环亚基；喹啉基；喹啉亚基；N-氧化-喹啉基；N-氧化-喹啉亚基；四氢异喹啉基；四氢异喹啉亚基；异喹啉基；异喹啉亚基；苯并咪唑基；苯并咪唑亚基；苯并吡喃基；苯并吡喃亚基；吲嗪基；吲嗪亚基；苯并呋喃基；苯并呋喃亚基；色酮基；色酮亚基；香豆素基；香豆素亚基；噌啉基；噌啉亚基；喹喔啉基；喹喔啉亚基；吲唑基；吲唑亚基；吡咯并吡啶基；吡咯并吡啶亚基；呋喃并吡啶基；呋喃并吡啶亚基；二氢异吲哚基；二氢异吲哚亚基；二氢喹唑啉基；二氢喹唑啉亚基；苯并异噻唑基；苯并异噻唑亚基；苯并异噁唑基；苯并异噁唑亚基；苯并二嗪基；苯并二嗪亚基；苯并呋咱基；苯并呋咱亚基；苯并硫吡喃基；苯并硫吡喃亚基；苯并三唑基；苯并三唑亚基；苯并吡唑基；苯并吡唑亚基；二氢苯并呋喃基；二氢苯并呋喃亚基；二氢苯并噻吩基；二氢苯并噻吩亚基；二氢苯并硫吡喃基；二氢苯并硫吡喃亚基；二氢苯并吡喃基；二氢苯并吡喃亚基；二氢吲哚基；二氢吲哚亚基；吲唑基；吲唑亚基；异色满基；异色满亚基；异二氢吲哚基；异二氢吲哚亚基；二氮杂萘基；二氮杂萘亚基；酞嗪基；酞嗪亚基；胡椒基；胡椒亚基；嘌呤基；嘌呤亚基；喹唑啉基；喹唑啉亚基；四氢喹啉基；四氢喹啉亚基；噻吩并呋喃基；噻吩并呋喃亚基；噻吩并吡啶基；噻吩并吡啶亚基；噻吩并噻吩基；及噻吩并噻吩亚基。
术语“杂环烷基”是指其中至少一个环碳原子(及任何有关的氢原子)独立被至少一个选自O和N的杂原子替换的饱和或者不饱和的环烷基。
术语“杂环烷基烷基”是指通过烷基连接的杂环烷基。
术语“烯基”是指包含2～12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或者支链烃基。示例性的烯基包括但不限于例如乙烯基和烯丙基。
术语“环烯基”是指环化的烯基。
术语“环烯基烷基”是指通过烷基连接的环烯基。
术语“芳基烯基”是指通过烯基连接的芳基。
术语“炔基”是指包含2～12个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链或者支链烃基。示例性的炔基包括但不限于例如乙炔基和丁炔基。
术语“卤素”和“卤代”是指氯，溴，氟和碘。
术语“卤代烷基”是指连接有一个或者多个卤素的烷基。示例性的包含多个卤素的卤代烷基包括但不限于例如-CHCl2和-CF3。
单独或者作为前缀或者后缀使用的术语“氨基”是指通式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立选自氢或者烃基。
术语“氨基烷基”是指通过烷基连接的氨基。
单独或者作为前缀或者后缀使用的术语“烷氧基”是指通式-ORc的基团，其中Rc选自烃基。示例性的烷氧基包括但不限于例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，异丁氧基，环丙基甲氧基，烯丙基氧基，及炔丙基氧基。
术语“烷氧基烷基”是指通过烷基连接的烷氧基。
术语“羟基烷基”是指通过烷基连接的羟基。
术语“羰基”是指C(＝O)。
术语“烷基羰基”是指通过羰基连接的烷基。
术语“羰基烷基”是指通过烷基连接的羰基。
术语“氨基羰基烷基”是指通过羰基烷基连接的氨基。
术语“亚磺酰基”是指S(＝O)。
术语“烷基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基连接的烷基。
术语“氰基”是指CN。
短语“任选择代”是指在任何可用和可取代的位置被至少一个取代基取代的基团、结构或者分子，以及未被取代的基团、结构或者分子。
短语“式I的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式I的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物”是指式I的游离碱，式I的游离碱的非对映异构体，式I的游离碱的对映异构体，式I的药用盐，式I的对映异构体的药用盐，式I的非对映异构体的药用盐，和/或者任何前述物质的混合物。
短语“式Ia的化合物，或者其药用盐，或者它们的混合物”是指式Ia的游离碱，式Ia的药用盐，和/或者任何前述物质的混合物。
短语“式Ib的化合物，或者其药用盐”是指式Ib的游离碱，式Ib的药用盐，和/或者任何前述物质的混合物。
短语“式Ic的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式Ic的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物”是指式Ic的游离碱，式Ic的游离碱的非对映异构体，式Ic的游离碱的对映异构体，式Ic的药用盐，式Ic的对映异构体的药用盐，式Ic的非对映异构体的药用盐，和/或者任何前述物质的混合物。
一方面，本发明提供式I的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式I的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基； ii)当N和R3结合在一起时，R6不存在；及 iii)当A为苯基时，R2不为未取代的苯基。
另一方面，本发明提供式I的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式I的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NHC(＝O)R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NHC(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； 条件是，当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基。
另一方面，本发明提供式I的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式I的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基； ii)当m为2时，R2不为甲基；及 iii)当N和R3结合在一起时，R6不存在。
另一方面，本发明提供式Ia的化合物，或者其药用盐，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基； ii)当N和R3结合在一起时，R6不存在；及 iii)当A为苯基时，R2不为未取代的苯基。
另一方面，本发明提供式Ia的化合物，或者其药用盐，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NHC(＝O)R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NHC(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； 条件是，当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基。
另一方面，本发明提供式Ia的化合物，或者其药用盐，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基； ii)当m为2时，R2不为甲基；及 iii)当N和R3结合在一起时，R6不存在。
另一方面，本发明提供式Ib的化合物，或者其药用盐，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基； ii)当N和R3结合在一起时，R6不存在；及 iii)当A为苯基时，R2不为未取代的苯基。
另一方面，本发明提供式Ib的化合物，或者其药用盐，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基； ii)当m为2时，R2不为甲基；及 iii)当N和R3结合在一起时，R6不存在。
另一方面，本发明提供式Ib的化合物，或者其药用盐，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NHC(＝O)R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NHC(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； 条件是，当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基。
另一方面，本发明提供式Ic的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式Ic的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烷基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环； R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当N和R3结合在一起时，R6不存在；及 ii)当A为苯基时，R2不为未取代的苯基。
另一方面，本发明提供式Ic的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式Ic的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烷基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R6为H或者不存在；条件是 i)当m为2时，R2不为甲基；及 ii)当N和R3结合在一起时，R6不存在。
另一方面，本发明提供式Ic的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式Ic的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物
其中 A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基； m为1或者2； n为1，2，3，4，或者5； 每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烷基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NHC(＝O)R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)； R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代； R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NHC(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环；及 R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环。
在一个实施方案中，A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基。
在另一实施方案中，A为芳基或者杂芳基。
在另一实施方案中，A为芳基。
在另一实施方案中，A为杂芳基。
在另一实施方案中，A为环烷基。
在另一实施方案中，A为杂环烷基。
在另一实施方案中，A为


或者
在另一实施方案中，A为苯基，吡啶基，或者吡唑基。
在另一实施方案中，A为苯基，吡啶-3-基，或者吡唑-4-基. 在另一实施方案中，A为苯基。
在另一实施方案中，A为
在另一实施方案中，A为
在另一实施方案中，A为
在另一实施方案中，A为
在另一实施方案中，A为
在另一实施方案中，A为
在另一实施方案中，A为
在另一实施方案中，A为吡唑基。
在另一实施方案中，每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)。
在另一实施方案中，每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)。
在另一实施方案中，每个R1独立为H，杂芳基，C1-C6烷基，氰基，卤代烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5。
在另一实施方案中，每个R1独立为H，C5-C7杂芳基，C1-C3烷基，氰基，卤代C1-C3烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5。
在另一实施方案中，每个R1独立为H，甲基，F，Br，2-氧代-3-甲基咪唑烷基，2-氧代吡咯烷基，-NHS(O)2R3，吡咯烷基，嘧啶基，吡唑基，氰基，-C(＝O)NR4R5，三氟甲基，或者2-氧代哌啶基。
在另一实施方案中，每个R1独立为H，甲基，F，Br，2-氧代-3-甲基咪唑烷-1-基，2-氧代吡咯烷基，甲磺酰胺基，吡咯烷-1-基，嘧啶-5-基，吡唑-4-基，氰基，胺羰基，三氟甲基，或者2-氧代哌啶基。
在另一实施方案中，每个R1独立为H或者甲基。
在另一实施方案中，每个R1独立为H。
在另一实施方案中，每个R1独立为C1-C6烷基。
在另一实施方案中，每个R1独立为低级烷基。
在另一实施方案中，每个R1独立为甲基。
在另一实施方案中，每个R1独立为氰基。
在另一实施方案中，每个R1独立为C1-C6烷基亚磺酰基。
在另一实施方案中，每个R1独立为卤代C1-C6烷基。
在另一实施方案中，每个R1独立为C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中，每个R1独立为卤素。
在另一实施方案中，每个R1独立为C1-C6烷基羰基。
在另一实施方案中，每个R1独立为羟基。
在另一实施方案中，每个R1独立为NR4R5。
在另一实施方案中，每个R1独立为-NR6C(＝O)R3。
在另一实施方案中，每个R1独立为-C(＝O)NR4R5。
在另一实施方案中，每个R1独立为-NHS(O)2R3。
在另一实施方案中，R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；条件是，当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基。
在另一实施方案中，R2为环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；条件是，当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基。
在另一实施方案中，R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基。
在另一实施方案中，R2为环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基。
在另一实施方案中，R2为芳基。
在另一实施方案中，R2为杂芳基。
在另一实施方案中，R2为环烷基。
在另一实施方案中，R2为烷基。
在另一实施方案中，R2为杂环烷基。
在另一实施方案中，R2为芳基烷基。
在另一实施方案中，R2为杂芳基烷基，条件是，当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为

其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基。
在另一实施方案中，R2为芳基烯基。
在另一实施方案中，R2为环烷基烷基 在另一实施方案中，R2为环烷基或者烷基。
在另一实施方案中，R2为C3-C8环烷基或者C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R2为C3-C8环烷基。
在另一实施方案中，R2为C3-C8杂环烷基。
在另一实施方案中，R2为((C3-C8环烷基)-(C1-C3烷基))。
在另一实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R2为(芳基-(C2-C6烯基))。
在另一实施方案中，R2被至少一个环烷基取代。
在另一实施方案中，R2被C3-C6环烷基取代。
在另一实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R2为C1-C4烷基。
在另一实施方案中，R2为C1-C3烷基。
在另一实施方案中，R2为丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或者环庚基。
在另一实施方案中，R2为丙基。
在另一实施方案中，R2为异丙基。
在另一实施方案中，R2为叔丁基。
在另一实施方案中，R2为环丙基。
在另一实施方案中，R2为环丁基。
在另一实施方案中，R2为环戊基。
在另一实施方案中，R2为环己基。
在另一实施方案中，R2为环庚基。
在另一实施方案中，A为芳基；R1为H；n为1；及R2为环烷基或者烷基。
在另一实施方案中，A为苯基；R1为H；n为1；及R2为C3-C8环烷基或者C1-C6烷基。
在另一实施方案中，A为苯基；R1为H；n为1；及R2为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，丙基，或者异丙基。
在另一实施方案中，

为


或者

及每个R1独立为H，低级烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，烷氧基，卤素，C1-C6烷基羰基，羟基，NR4R5，-NHC(＝O)R3，或者-C(＝O)NR4R5。
在另一实施方案中，

为

或者

每个R1独立为H，杂芳基，C1-C6烷基，氰基，卤代烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5。
在另一实施方案中，R2为


或者C1-C3烷基；及R6为C3-C6环烷基。
在另一实施方案中，R2为

丙基，或者异丙基。
在另一实施方案中，

为


或者

每个R1独立为H，低级烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，烷氧基，卤素，C1-C6烷基羰基，羟基，NR4R5，-NHC(＝O)R3，或者-C(＝O)NR4R5；R2为


或者C1-C3烷基；及R6为C3-C6环烷基。
在另一实施方案中，

为

或者

每个R1独立为H，杂芳基，C1-C6烷基，氰基，卤代烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5；及R2为丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或者环庚基。
在另一实施方案中，R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2；或者-NHC(＝O)R3基团中的R3和N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环。
在另一实施方案中，R3为H。
在另一实施方案中，R3为C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中，R3为-NHC1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为-N(C1-C6烷基)2。
在另一实施方案中，R6不存在，且-NR6C(＝O)R3基团中的R3和N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环。
在另一实施方案中，R1为-NR6C(＝O)R3，R3为-N(C1-C6烷基)2或者C1-C6烷基，R6不存在，及-NR6C(＝O)R3基团中的N和R3一起形成具有至少一个选自N的杂原子的5或者6元杂环。
在另一实施方案中，R1为-NR6C(＝O)R3，R3为-N(C1-C3烷基)2或者C3-C4烷基，R6不存在，及-NR6C(＝O)R3基团中的N和R3一起形成具有至少一个选自N的杂原子的5或者6元杂环。
在另一实施方案中，R1为-NR6C(＝O)R3，R3为-N(C1-C3烷基)2或者C3-C4烷基，R6不存在，及-NR6C(＝O)R3基团中的N和R3一起形成2-氧代-3-甲基咪唑烷-1-基，2-氧代吡咯烷基，或者2-氧代哌啶基。
在另一实施方案中，R1为-NHS(O)2R3，且R3为C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-NHS(O)2R3，且R3为C1-C3烷基。
在另一实施方案中，R4和R5各自独立选自H和C1-6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环。
在另一实施方案中，R4为H。
在另一实施方案中，R4为C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R5为H。
在另一实施方案中，R5为C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R6为H。
在另一实施方案中，R6不存在。
在另一实施方案中，R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环。
在另一实施方案中，R1为NR4R5，R4和R5各自独立选自C1-4烷基，及R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环。
在另一实施方案中，R1为NR4R5，R4和R5各自独立选自C1-4烷基，及R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的5或者6元杂环。
在另一实施方案中，R1为-C(＝O)NR4R5，且R4和R5各自独立选自H。
在另一实施方案中，n为1，2，3，4，或者5。
在另一实施方案中，n为1。
在另一实施方案中，n为2。
在另一实施方案中，n为3。
在另一实施方案中，n为4。
在另一实施方案中，n为5。
在另一实施方案中，m为1或者2。
在另一实施方案中，m为1或者2，条件是，当m为2时，R2不为甲基。
在另一实施方案中，m为1。
在另一实施方案中，m为2。
在另一实施方案中，m为2，条件是R2不为甲基。
在另一实施方案中，n为1，且m为1。
在另一实施方案中，n为1，且m为2。
在另一实施方案中，n为1，且m为2，条件是R2不为甲基。
在另一实施方案中，n为2，且m为1。
在另一实施方案中，n为2，且m为2。
在另一实施方案中，A为芳基或者杂芳基，R1独立为H，杂芳基，C1-C6烷基，氰基，卤代烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5，n为1，m为1，R2为C3-C8环烷基或者C1-C6烷基，R3为-N(C1-C6烷基)2或者C1-C6烷基，或者-NR6C(＝O)R3基团中的N和R3一起形成具有至少一个选自N的杂原子的5或者6元杂环；R4和R5各自独立选自H和C1-4烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及R6为H或者不存在，条件是，当R3和N结合在一起时，R6不存在。
在另一实施方案中，A为芳基，R1为H或者C1-C6烷基，n为1，m为2，及R2为C3-C8环烷基或者C1-C6烷基。
在另一实施方案中，A为芳基，R1为H或者C1-C6烷基，n为1，m为2，及R2为C3-C8环烷基或者C1-C6烷基，条件是，R2不为甲基。
另一实施方案涉及至少一种选自下列的化合物反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；反式-(4-环己基哌嗪-1-基)-(2-苯基-环丙基)甲酮；反式-(4-环庚基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；反式-(4-环丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；反式-(4-环戊基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；反式-(2-苯基环丙基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮；反式-(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；反式-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮；反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮对映异构体1；反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮对映异构体2；反式-[2-(4-溴苯基)环丙基]-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；(1S，2S)-(2-(4-溴苯基)环丙基)(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；(1R，2R)-(2-(4-溴苯基)环丙基)(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；反式-1-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}-3-甲基咪唑烷-2-酮；反式-1-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}吡咯烷-2-酮；反式-N-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}甲磺酰胺；反式-(4-环丁基哌嗪-1-基){2-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}甲酮；反式-{2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]环丙基}-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈；反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈对映异构体1；反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈对映异构体2；(4-环丁基哌嗪-1-基)((1S，2S)-2-苯基环丙基)甲酮；(4-环丁基哌嗪-1-基)((1R，2R)-2-苯基环丙基)甲酮；反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)甲酮；反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-[2-(4-氟苯基)环丙基]甲酮；反式-[2-(3-溴苯基)环丙基]-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；反式-3-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈；反式-N-{3-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}甲磺酰胺；反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮对映异构体1；反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮对映异构体2；3-(反式-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺；反式-1-(3-(2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮；反式-1-(3-(2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮；3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1；3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体2；1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮对映异构体1；1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮对映异构体2；1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮对映异构体1；1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮对映异构体2；4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺；4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1；4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体2；及(4-异丙基哌嗪-1-基)(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环丙基)甲酮；(4-环丁基哌嗪-1-基)((1S，2S)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丙基)甲酮；及它们的药用盐或者它们的混合物。
另一实施方案涉及至少一种选自下列的化合物反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；(4-环丁基哌嗪-1-基)((1S，2S)-2-苯基环丙基)甲酮；反式-N-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}甲磺酰胺；反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-[2-(4-氟苯基)环丙基]甲酮；4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺；反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮；反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮对映异构体1；反式-3-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈；反式-1-(3-(2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮；反式-N-{3-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}甲磺酰胺；4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1；3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1；1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮对映异构体1；及1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮对映异构体1；及它们的药用盐或者它们的混合物。
应当理解的是，当本发明的化合物包含一个或者多个手性中心时，本发明的化合物可以按对映异构体的形式或者非对映异构体的形式或者外消旋混合物的形式存在，或者可以被分离成对映异构体的形式或者非对映异构体的形式或者外消旋混合物的形式。本发明包括式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或者它们的混合物。本发明的化合物的光学活性形式可以如下制备例如对外消旋体进行手性色谱分离，由光学活性原料进行合成，或者根据下述方法进行不对称合成。
还应当理解的是，本发明的某些化合物可以按几何异构体(例如烯烃的E和Z异构体)的形式存在。本发明包括式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的任何几何异构体。还应当理解的是，本发明包括式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的互变异构体。
还应当理解的是，本发明的某些化合物可以按溶剂化(例如水合)和非溶剂化的形式存在。还应当理解的是，本发明包括式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的所有这类溶剂化的形式。
式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物还可以形成盐。因此，当本文中提及式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物时，除非另外指明，这类提及包括式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的盐。在一个实施方案中，式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物形成药用盐。在另一实施方案中，式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物形成这样的盐，其可以例如用于对式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物进行分离和/或者纯化。
一般地，式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的药用盐可通过使用本领域公知的标准方法来得到。这些标准方法包括但不限于例如使足够碱性的化合物如烷基胺与合适的酸如HCl或者乙酸反应以得到生理学上可以接受的阴离子。也可以用一当量的碱金属或者碱土金属的氢氧化物或者醇盐(例如乙醇盐或者甲醇盐)或者合适碱性的有机胺(例如胆碱或者葡甲胺)在水性介质中处理具有合适酸性质子如羧酸或者苯酚的式I、Ia和/或者Ib的化合物，接着实施常规纯化技术，由此制备相应的碱金属(如钠、钾或者锂)或者碱土金属(如钙)盐。
在一个实施方案中，也可以将式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物转化成其药用盐或者溶剂化物，特别是酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，甲磺酸盐，及对甲苯磺酸盐。
一般地，式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物可以根据下列方案和本领域技术人员的常识以及/或者以下实施例中所述的方法来制备。本领域技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。原料可以商购或者由本领域技术人员来容易地制备。组合技术可用于制备化合物，例如在中间体具有适于这些技术的基团的情况下。
术语“氨基保护基”是指本领域已知的能够与氨基相连以防止该氨基参与反应的基团，所述反应是指在连接有该氨基的分子的其它位置发生的反应。可接受的氨基保护基包括但不限于例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd edition，John Wiley & Sons，1981中所述的氨基保护基。氨基保护基可以是例如尿烷型保护基(还称作氨基甲酸酯保护基)，包括但不限于例如芳基烷基氧基羰基，例如苄基氧基羰基；及烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。通常，氨基保护基为叔丁氧基羰基。
方案1
其中A为苯基；及R1、R2、m和n如上文中所定义。
步骤1 式Ia的化合物可如下得到在合适的溶剂例如二氯甲烷中，对合适的式II的酰氯例如商购的反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯、合适官能化的环状仲胺例如式III的化合物和合适的碱例如三乙胺进行处理。
方案2
其中A为苯基；及R1、R2、m和n如上文中所定义。
步骤1 式V和VI的化合物可如下得到在合适的溶剂例如甲苯中，在合适的过渡金属催化剂例如四(乙酸)二铑(II)[tetrakis(aceto)dirhodium(II)][二聚乙酸铑(II)]存在下，用合适取代的环丙烷化试剂例如重氮乙酸乙酯处理式IV的化合物，该式IV的化合物一般由例如Aldrich商购得到。
步骤2 式VII和VIII的化合物可如下得到在标准条件下，例如在氢氧化锂的四氢呋喃/甲醇/水溶液中，将式V和VI的化合物水解成相应的羧酸；接着用合适的酸例如1N盐酸进行酸化。
步骤3 式Ia和Ib的化合物可如下得到在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基

四氟硼酸盐及合适的碱例如N-乙基二异丙胺处理式VII和VIII的化合物，接着用合适官能化的环状仲胺例如式III的化合物进行处理。
方案3
其中P为氨基保护基；A为具有至少一个氮的杂环烷基；n为1；及R1、R2和m如上文中所定义。
步骤1 式X的化合物可如下得到在合适的溶剂例如四氢呋喃中，对合适取代的膦酸烷基酯(alkyl phosphonate)例如二甲基膦酰基乙酸甲酯(trimethylphosphonoacetate)和合适的碱例如氢化钠进行处理，然后加入经合适保护的式IX的醛，其一般由例如Aldrich商购得到。
步骤2 式XI的化合物可如下得到在合适的溶剂例如二甲基亚砜中，对合适的环丙烷化试剂例如碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)和合适的碱例如氢化钠进行处理，然后加入式X的化合物。
步骤3 式XII的化合物可如下得到在标准条件下，例如在氢氧化锂的四氢呋喃/水溶液中，将式XI的化合物水解成相应的羧酸；接着用合适的酸例如1N盐酸进行酸化。
步骤4 式XIII的化合物可如下得到在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基

四氟硼酸盐及合适的碱例如N-乙基二异丙胺处理式XII的化合物，接着用合适官能化的环状仲胺例如式III的化合物进行处理。
步骤5 式XIV的化合物可如下得到在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用合适的酸例如三氟乙酸处理式XIII的化合物。
步骤6 式I/Ic的化合物可如下得到在高温，在合适的溶剂例如乙醇中，在合适的硼氢化物试剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和催化量的乙酸存在下，用合适官能化的醛或者酮例如式XV的化合物处理式XIV的化合物。
方案4
其中A为芳基；Y为卤素或者三氟甲磺酸酯基团；及R2、R3、R6和m如上文中所定义。
步骤1 式XVII的化合物可如下得到在合适的溶剂例如四氢呋喃中，对合适取代的膦酸烷基酯例如二甲基膦酰基乙酸甲酯和合适的碱例如氢化钠进行处理，然后加入式XVI的化合物，其一般由例如Aldrich商购得到。
步骤2 式XVIII的化合物可如下得到在合适的溶剂例如二甲基亚砜中，对合适的环丙烷化试剂例如碘化三甲基氧化锍和合适的碱例如氢化钠进行处理，接着加入式XVII的化合物。
步骤3 式XIX的化合物可如下得到在标准条件下，例如在氢氧化锂的四氢呋喃/水溶液中，将式XVIII的化合物水解成相应的羧酸，然后用合适的酸例如1N盐酸进行酸化。
步骤4 式XX的化合物可如下得到在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基

四氟硼酸盐及合适的碱例如N-乙基二异丙胺处理式XIX的化合物；接着用合适官能化的环状仲胺例如式III的化合物进行处理。
步骤5 式I/Ic的化合物可如下得到在高温，在合适的溶剂例如1，4-二氧杂环己烷中，在合适的过渡金属催化剂例如碘化亚铜(I)及合适的配体例如N，N-二甲基乙二胺及合适的碱例如碳酸钾存在下，用合适取代的化合物例如式XXI的化合物处理式XX的化合物。
方案5
其中A为芳基或者杂芳基；Y为卤素或者三氟甲磺酸酯基团；Q和R各自独立为H、C1-C6烷基或者-C(＝O)R’，其中R’为烷基；或者Q和R均为异丙基，且Q和R与它们所相连的氧一起形成5元杂环；每个R1独立为芳基，杂芳基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，或者芳基烯基；n为1；及R2和m如上文中所定义。
步骤1 式I/Ic的化合物可如下得到在高温，在合适的溶剂体系例如1，2-二甲氧基乙烷/水中，在合适的过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)及合适的碱例如碳酸钾存在下，用合适取代的式XXII的硼酸例如4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑处理式XX的化合物。
方案6
其中A为芳基，杂芳基，或者环烷基；n为1；及R1、R2和m如上文中所定义。
步骤1 式XXIV的化合物可如下得到在合适的溶剂例如四氢呋喃中，对合适取代的膦酸烷基酯例如二甲基膦酰基乙酸甲酯和合适的碱例如氢化钠进行处理，然后加入合适取代的式XXIII的醛，其一般由例如Aldrich商购得到。
步骤2 式XXV的化合物可如下得到在合适的溶剂例如二甲基亚砜中，对合适的环丙烷化试剂例如碘化三甲基氧化锍和合适的碱例如氢化钠进行处理，接着加入式XXIV的化合物。
步骤3 式XXVI的化合物可如下得到在标准条件下，例如在氢氧化锂的四氢呋喃/水溶液中，将式XXV的化合物水解成相应的羧酸；接着用合适的酸例如1N盐酸进行酸化。
步骤4 式I/Ic的化合物可如下得到在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基

四氟硼酸盐及合适的碱例如N-乙基二异丙胺处理式XXVI的化合物，接着用合适官能化的环状仲胺例如式III的化合物进行处理。
方案7
其中A为芳基；Y为卤素或者三氟甲磺酸酯基团；及R2和m如上文中所定义。
步骤1 式XXVII的化合物可如下得到在高温，在合适的溶剂体系例如N，N-二甲基甲酰胺中，在合适的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，用有机金属试剂如氰化锌(II)处理式XX的化合物。
步骤2 式I的化合物可如下得到在合适的溶剂体系例如乙醇/水中，用金属催化剂例如氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢二(二甲基三价膦酰基-kP)]铂 (II){hydrido(dimethylphosphinous acid-kP)[hydrogen bis(dimethylphosphinito-kP)]platinum(II)}将式XXVII的化合物水解成相应的酰胺。
可选择地，式I的化合物可如下得到在醇如叔丁醇中，在强碱如氢氧化钾存在下，对式XXVII的化合物进行加热。
方案8
其中A为芳基；Y为卤素或者三氟甲磺酸酯基团；及R2、R3和m如上文中所定义。
步骤1 式I的化合物可如下得到在高温，在合适的溶剂例如1，4-二氧杂环己烷中，在合适的过渡金属催化剂例如碘化亚铜(I)及合适的配体例如N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺及合适的碱例如碳酸钾存在下，用合适取代的化合物例如式XXVIII的化合物处理式XX的化合物。
本发明的另一方面涉及治疗其中调节组胺H3受体是有益的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的温血动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者式Ic的药用盐，或者其非对映异构体或者对映异构体，或者它们的混合物。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于治疗很多种其中与组胺H3受体相互作用是有益的疾病或者病症。至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可例如用于治疗中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统或者内分泌系统的疾病。
在一个实施方案中，至少一种式I的化合物调节至少一种组胺H3受体。
在另一实施方案中，至少一种式Ia的化合物调节至少一种组胺H3受体。
在另一实施方案中，至少一种式Ib的化合物调节至少一种组胺H3受体。
在另一实施方案中，至少一种式Ic的化合物调节至少一种组胺H3受体。
本文所用术语“调节”是指例如活化(例如激动剂活性)或者抑制(例如拮抗剂和反激动剂活性)至少一种组胺H3受体。
在一个实施方案中，至少一种式I的化合物为至少一种组胺H3受体的反激动剂。
在另一实施方案中，至少一种式Ia的化合物为至少一种组胺H3受体的反激动剂。
在另一实施方案中，至少一种式Ib的化合物为至少一种组胺H3受体的反激动剂。
在另一实施方案中，至少一种式Ic的化合物为至少一种组胺H3受体的反激动剂。
在另一实施方案中，至少一种式I的化合物为至少一种组胺H3受体的拮抗剂。
在另一实施方案中，至少一种式Ia的化合物为至少一种组胺H3受体的拮抗剂。
在另一实施方案中，至少一种式Ib的化合物为至少一种组胺H3受体的拮抗剂。
在另一实施方案中，至少一种式Ic的化合物为至少一种组胺H3受体的拮抗剂。
另一实施方案提供治疗其中调节至少一种组胺H3受体的功能是有益的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的温血动物给药治疗有效量的至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物。
在另一实施方案中，至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用作药物。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于治疗至少一种自身免疫性疾病。示例性的自身免疫性疾病包括但不限于例如关节炎，皮肤移植、器官移植和类似的外科需要，胶原疾病，各种变态反应，肿瘤及病毒。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于治疗至少一种精神病。示例性的精神病包括但不限于例如精神病和精神分裂症，例如情感分裂症，妄想症，短暂性精神病，共享性精神病，及因一般医学病症导致的精神病；痴呆及其它认知障碍；焦虑症，例如无广场恐怖症的惊恐性障碍，有广场恐怖症的惊恐性障碍，无惊恐性障碍史的广场恐怖症，特异恐怖，社会恐怖，强迫症，应激相关障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，泛化性焦虑症，及因一般医学病症导致的泛化性焦虑症；心境障碍，例如a)抑郁症(包括但不限于例如重度抑郁症和心境恶劣症)，b)双向性抑郁症和/或者双向性狂躁症(例如I型双向性精神障碍(包括但不限于具有狂躁发作、抑郁发作或者混合发作的那些I型双向性精神障碍)及II型双向性精神障碍)，c)燥郁循环症，及d)因一般医学病症导致的心境障碍；睡眠障碍，例如发作性睡病；通常首先在婴儿期、儿童期或者青春期诊断的病症，包括但不限于例如精神发育迟缓，唐氏综合症，学习障碍，运动技能障碍，沟通障碍，全身性发育障碍，注意力缺陷和破坏性行为障碍，婴儿期或者幼童期的喂养和进食障碍，抽动障碍，及排泄障碍；与药物有关的病症，包括但不限于例如药物依赖，药物滥用，药物中毒，药物戒断，与酒精有关的病症，与苯丙胺(或者类苯丙胺)有关的病症，与咖啡因有关的病症，与大麻有关的病症，与可卡因有关的病症，与致幻剂有关的病症，与吸入剂有关的病症，与尼古丁有关的病症，与类鸦片有关的病症，与苯环利定(或者类苯环利定)有关的病症，及与镇静药、安眠药或者抗焦虑药有关的病症；注意力缺陷和破坏性行为障碍；进食障碍，例如肥胖症；人格障碍，包括但不限于例如强迫性人格障碍；冲动控制障碍；抽动障碍，包括但不限于例如图雷特精神障碍，慢性运动，或者声音抽动障碍；及暂时性抽动障碍。
至少一种上述精神病被定义在例如American Psychiatric Ass℃iationDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，TextRevision，Washington，DC，American Psychiatric Ass℃iation，2000中。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于i)治疗肥胖症或者超重(例如促进减重和维持减重)，进食障碍(例如大肆进食、食欲缺乏、食欲过盛和强迫性进食)，和/或者瘾癖(对于毒品、烟草、酒精、任何开胃的常量营养物或者非必需的食品)；ii)防止增重(例如药物治疗引起的或者停止吸烟后的增重)；和/或者iii)调节食欲和/或者饱满感。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可适于通过降低食欲和体重和/或者维持减重并防止反弹来治疗肥胖症。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于预防或者逆转药物治疗引起的增重，例如因安定药(精神抑制药)治疗导致的增重；和/或者与停止吸烟有关的增重。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于治疗至少一种神经变性病症。示例性的神经变性病症包括但不限于例如阿尔海默疾病(AD)；痴呆，其包括但不限于例如阿尔海默疾病(AD)，唐氏综合症，血管性痴呆，帕金森病(PD)，脑炎后帕金森综合症，路易体痴呆，HIV痴呆，亨延顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，运动神经元病(MND)，帕金森型额颞痴呆(FTDP)，进行性核上性麻痹(PSP)，皮克病，尼曼-皮克病，皮质基质变性，创伤性脑损伤(TBI)，拳击员痴呆，克罗伊茨费尔特-雅各布病，及朊病毒病；精神分裂症中的认知缺陷(CDS)；轻度认知缺损(MCI)；与年龄有关的记忆缺损(AAMI)；与年龄有关的认知衰退(ARCD)；非痴呆性认知缺损(CIND)；多发性硬化症；帕金森病(PD)；脑炎后帕金森综合症；亨延顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；运动神经元病(MND)；多系统萎缩症(MSA)；皮质基质变性；进行性核上性麻痹；吉兰-巴雷综合征(GBS)；及慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于治疗至少一种神经炎性病症，包括但不限于例如多发性硬化症(MS)，其包括但不限于例如复发性减轻性多发性硬化症(RRMS)，继发性进行性多发性硬化症(SPMS)，及原发性进行性多发性硬化症(PPMS)；帕金森病；多系统萎缩症(MSA)；皮质基质变性；进行性核上性麻痹；吉兰-巴雷综合征(GBS)；及慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于治疗至少一种注意力缺陷和破坏性行为障碍。示例性的注意力缺陷和破坏性行为障碍包括但不限于例如注意力缺陷障碍(ADD)，注意力缺陷伴多动症(ADHD)，及情感障碍。
至少一种式I、Ia、Ib或者Ic的化合物可用于治疗疼痛；急性和慢性疼痛病症，包括但不限于例如广泛疼痛，局部疼痛，伤害性疼痛，炎性疼痛，中枢性疼痛，中枢和外周神经性疼痛，中枢和外周神经源性疼痛，中枢和外周神经痛，背下部痛，术后痛，内脏痛，及骨盆痛；异常性疼痛；痛性感觉缺失；灼痛；感觉迟钝；纤维肌痛；痛觉增敏；感觉过敏；痛觉过敏；缺血性疼痛；坐骨神经痛；与膀胱炎有关的疼痛，包括但不限于间质性膀胱炎；与多发性硬化症有关的疼痛；与关节炎有关的疼痛；与骨关节炎有关的疼痛；与类风湿性关节炎有关的疼痛；及与癌症有关的疼痛。
在一个实施方案中，至少一种式I的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗上述自身免疫性病症，精神病症，肥胖症，进食障碍，瘾癖病症，神经变性病症，神经炎性病症，注意力缺陷和破坏性行为障碍，和/或者疼痛病症中的至少一种。
在另一实施方案中，至少一种式Ia的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗上述自身免疫性病症，精神病症，肥胖症，进食障碍，瘾癖病症，神经变性病症，神经炎性病症，注意力缺陷和破坏性行为障碍，和/或者疼痛病症中的至少一种。
在另一实施方案中，至少一种式Ib的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗上述自身免疫性病症，精神病症，肥胖症，进食障碍，瘾癖病症，神经变性病症，神经炎性病症，注意力缺陷和破坏性行为障碍，和/或者疼痛病症中的至少一种。
在另一实施方案中，至少一种式Ic的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗上述自身免疫性病症，精神病症，肥胖症，进食障碍，瘾癖病症，神经变性病症，神经炎性病症，注意力缺陷和破坏性行为障碍，和/或者疼痛病症中的至少一种。
在另一实施方案中，至少一种式I的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗选自下列的至少一种病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，注意力缺陷伴多动症，肥胖症，疼痛，及阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，至少一种式I的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗选自下列的至少一种病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，注意力缺陷伴多动症，肥胖症，及阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，至少一种式Ia的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗选自下列的至少一种病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，注意力缺陷伴多动症，肥胖症，疼痛，及阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，至少一种式Ia的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗选自下列的至少一种病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，注意力缺陷伴多动症，肥胖症，及阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，至少一种式Ib的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗选自下列的至少一种病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，注意力缺陷伴多动症，肥胖症，疼痛，及阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，至少一种式Ib的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗选自下列的至少一种病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，注意力缺陷伴多动症，肥胖症，及阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，至少一种式Ic的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗选自下列的至少一种病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，注意力缺陷伴多动症，肥胖症，疼痛，及阿尔茨海默病。
在另一实施方案中，至少一种式Ic的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗选自下列的至少一种病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，注意力缺陷伴多动症，肥胖症，及阿尔茨海默病。
另一实施方案提供用于治疗至少一种选自下列的病症的式I的化合物精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病。
另一实施方案提供用于治疗至少一种选自下列的病症的式Ia的化合物精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病。
另一实施方案提供用于治疗至少一种选自下列的病症的式Ib的化合物精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病。
另一实施方案提供用于治疗至少一种选自下列的病症的式Ic的化合物精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病。
另一实施方案提供用于治疗至少一种选自下列的病症的式I的化合物精神分裂症中的认知缺陷和阿尔茨海默病。
另一实施方案提供用于治疗至少一种选自下列的病症的式Ia的化合物精神分裂症中的认知缺陷和阿尔茨海默病。
另一实施方案提供用于治疗至少一种选自下列的病症的式Ib的化合物精神分裂症中的认知缺陷和阿尔茨海默病。
另一实施方案提供用于治疗至少一种选自下列的病症的式Ic的化合物精神分裂症中的认知缺陷和阿尔茨海默病。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种下列病症的方法自身免疫性病症，精神病症，肥胖症，进食障碍，瘾癖病症，神经变性病症，神经炎性病症，注意力缺陷和破坏性行为障碍，和/或者疼痛病症，所述方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种下列病症的方法自身免疫性病症，精神病症，肥胖症，进食障碍，瘾癖病症，神经变性病症，神经炎性病症，注意力缺陷和破坏性行为障碍，和/或者疼痛病症，所述方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ia的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种下列病症的方法自身免疫性病症，精神病症，肥胖症，进食障碍，瘾癖病症，神经变性病症，神经炎性病症，注意力缺陷和破坏性行为障碍，和/或者疼痛病症，所述方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ib的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种下列病症的方法自身免疫性病症，精神病症，肥胖症，进食障碍，瘾癖病症，神经变性病症，神经炎性病症，注意力缺陷和破坏性行为障碍，和/或者疼痛病症，所述方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种选自下列的病症的方法精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病，所述方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种选自下列的病症的方法精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病，所述方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ia的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种选自下列的病症的方法精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病，所述方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ib的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种选自下列的病症的方法精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病，所述方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗精神分裂症中的认知缺陷的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗精神分裂症中的认知缺陷的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ia的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗精神分裂症中的认知缺陷的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ib的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗精神分裂症中的认知缺陷的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗肥胖症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗肥胖症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ia的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗肥胖症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ib的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗肥胖症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗发作性睡病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗发作性睡病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ia的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗发作性睡病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ib的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗发作性睡病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ia的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ib的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗注意力缺陷伴多动症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗注意力缺陷伴多动症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ia的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗注意力缺陷伴多动症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ib的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗注意力缺陷伴多动症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗疼痛病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗疼痛病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ia的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗疼痛病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ib的化合物。
另一实施方案提供在温血动物中治疗疼痛病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物。
在一个实施方案中，所述温血动物为哺乳动物物种，包括但不限于例如人类和家畜(例如狗、猫和马)。
在另一实施方案中，所述温血动物为人类。
另一实施方案提供式I的化合物在治疗中的用途。
另一实施方案提供式Ia的化合物在治疗中的用途。
另一实施方案提供式Ib的化合物在治疗中的用途。
另一实施方案提供式Ic的化合物在治疗中的用途。
另一实施方案提供式I、Ia、Ib或者Ic的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非明确有相反的说明，本文所用术语″治疗″还包括″预防″。
在另一实施方案中，式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物或者包含至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的药物组合物或者制剂可与选自下述的至少一种其它药物活性化合物一并、同时、先后或者分开给药 (i)抗抑郁药，例如阿戈美拉汀，阿米替林，阿莫沙平，丁氨苯丙酮，西酞普兰，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，度洛西汀，依他普仑，氟伏沙明，氟西汀，吉哌隆，丙米嗪，伊沙匹隆，异卡波肼，马普替林，米氮平，去甲替林，萘法唑酮，帕罗西丁，苯乙肼，普罗替林，雷美替胺，瑞波西汀，罗巴佐坦，司来吉兰，舍曲林，西布曲明，硫代尼索西汀，反苯环丙胺，曲唑酮，曲米帕明，文拉法辛，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (ii)抗精神病药，例如氨磺必利，阿立哌唑，阿莫沙平，benzisoxidil，bifeprunox，卡马西平，氯氮平，氯普吗嗪，debenzapine，双苄硫酮，双丙戊酸钠，氟哌利多，氟非那嗪，氟哌啶醇，伊潘立酮，洛沙平，美索达嗪，吗茚酮，奥氮平，帕潘立酮，奋乃静，吩噻嗪，苯基丁基哌啶，匹莫齐特，丙氯拉嗪，喹硫平，利培酮，舍吲哚，舒必利，舒普罗酮，硫利达嗪，替沃噻吨，三氟拉嗪，曲美托嗪，丙戊酸盐，丙戊酸，佐替平，齐拉西酮，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (iii)抗焦虑剂，例如阿奈螺酮，阿扎哌隆，苯并二氮杂

及巴比妥，例如阿地唑仑，阿普唑仑，半拉西泮，苯他西泮，溴西泮，溴替唑仑，丁螺环酮，氯硝西泮，氯

酸钾，氯氮

环丙西泮，地西泮，艾司唑仑，非诺班，氟硝西泮，氟西泮，膦西泮，劳拉西泮，氯甲西泮，甲丙氨酯，咪达唑仑，硝西泮，奥沙西泮，普拉西泮，夸西泮，瑞氯西泮，舒立克隆，曲卡唑酯，曲匹泮，替马西泮，三唑仑，乌达西泮，唑拉西泮，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (iv)抗惊厥剂，例如卡马西平，奥卡西平，丙戊酸盐，拉莫三嗪，加巴喷丁，托吡酯，苯妥英，乙琥胺，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (v)阿尔茨海默病治疗剂，例如多奈哌齐，加兰他敏，美金刚，利凡斯的明，他克林，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (vi)帕金森病治疗剂和锥体外系症状治疗剂，例如左旋多巴，卡比多巴，金刚烷胺，普拉克索，罗匹尼罗，培高利特，卡麦角林，阿扑吗啡，溴隐亭，MAOB抑制剂(即selegine和雷沙吉兰)，COMT抑制剂(即恩他卡朋和托卡朋)，α-2抑制剂，抗胆碱能剂(即苯扎托品，比哌立登，奥芬那君，丙环定，及苯海索)，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂，神经元氮氧化物合酶抑制剂，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (vii)偏头痛治疗剂，例如阿莫曲坦，金刚烷胺，溴隐亭，布他比妥，卡麦角林，氯醛比林，依来曲普坦，夫罗曲普坦，麦角乙脲，那拉曲坦，培高利特，普拉克索，利扎曲普坦，罗匹尼罗，舒马普坦，佐米曲坦，佐米曲普坦，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (viii)中风治疗剂，例如阿昔单抗，活化酶，NXY-059，胞磷胆碱，克罗奈汀，去氨普酶，瑞匹洛坦，曲索罗地，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (ix)尿失禁治疗剂，例如达非那新，双环胺，黄酮哌酯，丙米嗪，地昔帕明，奥昔布宁，丙哌维林，propanthedine，罗巴佐坦，索非那新，阿夫唑嗪，多沙唑嗪，特拉唑嗪，托特罗定，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (x)神经性疼痛治疗剂，例如加巴喷丁，利多卡因，吉美前列素，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (xi)伤害性疼痛治疗剂，例如塞来考昔，可待因，双氯芬酸，艾托考昔，芬太尼，氢可酮，氢吗啡酮，左旋-α-醋美沙朵，洛索洛芬，罗美昔布，哌替啶，美沙酮，吗啡，萘普生，羟考酮，对乙酰氨基酚，丙氧酚，罗非考昔，舒芬太尼，伐地考昔，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (xii)失眠治疗剂和镇静催眠剂，例如阿戈美拉汀，阿洛巴比妥，阿洛米酮，异戊巴比妥，苯佐他明，仲丁巴比妥，卡普脲，水合氯醛，氯硝西泮，氯氮

盐，氯哌喹酮，氯乙双酯，环庚吡喹醇，艾司唑仑，eszopiclone，乙氯维诺，依托咪酯，氟西泮，格鲁米特，哈拉西泮，羟嗪，甲氯喹酮，褪黑激素，甲苯比妥，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，尼索氨酯，帕戈隆，戊巴比妥，哌拉平，苯巴比妥，丙泊酚，夸西泮，ramelteon，咯来米特，舒普罗酮，替马西泮，三唑仑，三氯福司，司可巴比妥，扎来普隆，唑吡坦，佐匹克隆，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (xiii)心境稳定剂，例如卡马西平，双丙戊酸钠，加巴喷丁，拉莫三嗪，锂剂，奥氮平，oxycarbazepine，喹硫平，丙戊酸盐，丙戊酸，维拉帕米，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物； (xiv)肥胖症治疗剂，例如影响能量消耗、糖酵解、糖原异生、糖原分解、脂肪分解、脂肪形成、脂肪吸收、脂肪贮存、脂肪排泄、饥饿和/或者饱感和/或者瘾癖机理、食欲/动机、食物摄入及胃肠运动的抗肥胖症药；极低热量饮食(VLCD)；和低热量饮食(LCD)； (xv)可用于治疗肥胖症相关病症的治疗剂，例如双胍药物，胰岛素(合成性胰岛素类似物)和口服抗高血糖剂(这些口服抗高血糖剂分为膳食葡糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)；PPAR调节剂，例如PPARα和/或者γ激动剂；磺酰脲；降胆固醇剂，例如HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)抑制剂；回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)；胆汁酸结合树脂；胆汁酸多价螯合剂，例如考来替泊、考来烯胺或者考来胶；CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括缓释产品和组合产品；植物甾醇化合物；普罗布考；抗凝血剂；ω-3脂肪酸；抗肥胖症剂，例如西布曲明、芬特明、奥利司他、安非布他酮、麻黄碱及甲状腺素；抗高血压剂，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、混合性α/β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿盐排泄剂、利尿剂和血管扩张剂；黑色素浓集激素(MCH)调节剂；NPY受体调节剂；食欲肽受体调节剂；磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；核受体(例如LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ和RORα)调节剂；单胺运输调节剂，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)；5-羟色胺受体调节剂；瘦蛋白/瘦蛋白受体调节剂；生长素释放肽/生长素释放肽受体调节剂；DPP-IV抑制剂；及其等价物以及药物活性异构体、代谢物及药用盐，溶剂化物和前药； (xvi)ADHD治疗剂，例如苯丙胺，去氧麻黄碱，右旋苯丙胺，阿托西汀，哌甲酯，右旋哌甲酯，莫达非尼，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物；及 (xvii)药物滥用、药物依赖性和药物停药治疗剂，例如烟碱替代治疗剂(即胶剂、贴剂和鼻喷雾剂)；烟碱能受体激动剂、部分激动剂及拮抗剂(如伐伦克林(varenicline))；阿坎酸盐(acomprosate)，安非他酮，可乐定，双硫仑，美沙酮，纳洛酮，纳曲酮，及它们的等价物以及药物活性异构体和代谢物。
当与式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物联用时，上述其它药物活性化合物可按Physicians’Desk Reference(PDR)中所给出的量或者本领域技术人员所确定的其它量来使用。
式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物可通过任何适于待治疗的病症的方式来给药，该方式可取决于待给药的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的量。
式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物可通过任何途径以常规药物组合物的形式来给药，这些途径包括但不限于例如口服，肌内，皮下，局部，鼻内，硬膜外，腹膜内，胸内，静脉内，鞘内，脑室内，及注射到关节中。
在一个实施方案中，给药途径为口服、静脉内或者肌内。
式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的“有效量”可由本领域技术人员来确定，且在单次剂量或者各个分次剂量的形式中针对哺乳动物的示例性剂量为约0.05至约300mg/kg/日，优选小于约200mg/kg/日。针对成人的示例性剂量为约1～100(例如15)mg活性化合物/kg体重/日，其可按单次剂量或者各个分次剂量(例如1～4次/日)的形式来给药。
然而，针对任何具体受试者的特定剂量水平和给药频率可基于多种因素而变化，这些因素包括但不限于例如给药形式中具体的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的生物利用度；具体的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的代谢稳定性和作用时长；受试者的物种、年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药方式和时间；排泄速率；药物组合；及具体病症的严重程度。
一个实施方案提供药物组合物，其包含至少一种式I的化合物以及至少一种药用载体和/或者稀释剂。
另一实施方案提供药物组合物，其包含至少一种式Ia的化合物以及至少一种药用载体和/或者稀释剂。
另一实施方案提供药物组合物，其包含至少一种式Ib的化合物以及至少一种药用载体和/或者稀释剂。
另一实施方案提供药物组合物，其包含至少一种式Ic的化合物以及至少一种药用载体和/或者稀释剂。
另一实施方案提供在温血动物中治疗至少一种选自下列病症的方法精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，及阿尔茨海默病，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药包含治疗有效量的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物以及至少一种药用载体和/或者稀释剂的药物组合物。
可接受的固体药物组合物包括但不限于例如粉剂，片剂，可分散颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂，及栓剂。
在固体药物组合物中，药用载体包括但不限于例如至少一种固体，至少一种液体，及它们的混合物。固体载体也可以是稀释剂，矫味剂，增溶剂，润滑剂，助悬剂，粘合剂，包囊材料和/或者片崩解剂。合适的载体包括但不限于例如碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；乳糖；蔗糖；果胶；糊精；淀粉；西黄蓍胶；甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；低熔点蜡；可可脂；及它们的混合物。
粉剂可如下制备例如对微细分散的固体与至少一种微细分散的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物进行混合。
片剂可如下制备例如以合适的比例对至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物与具有必要粘合性质的药用载体进行混合，并压缩成所需的形状和尺寸。
栓剂可如下制备例如对至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物与至少一种合适的无刺激性赋形剂进行混合，该赋形剂在直肠温度为液体但在低于直肠温度的温度为固体，其中无刺激性赋形剂首先融化，然后将式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物分散于其中。接着将融化的均质混合物倒入所需尺寸的模具中并使其冷却和固化。示例性的无刺激性赋形剂包括但不限于例如可可脂；甘油化明胶；氢化植物油；各种分子量的聚乙二醇的混合物；及聚乙二醇的脂肪酸酯。
可接受的液体药物组合物包括但不限于例如溶液剂，混悬剂，及乳剂。例如，至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的无菌水溶液或者水/丙二醇溶液是适于胃肠外给药的液体药物组合物。也可以将液体组合物配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
口服给药的水性溶液剂可如下制备将至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物溶解于水中，并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和/或者增稠剂。
口服给药的水性混悬剂可如下制备将至少一种微细分散的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物与粘性材料例如天然/合成胶、树脂、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠一起分散于水中。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.05％至约99％w(重量百分比)的至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物。所有重量百分比均基于全部组合物。
在另一实施方案中，所述药物组合物包含约0.10％至约50％w(重量百分比)的至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物。所有重量百分比均基于全部组合物。
另一实施方案提供药物组合物，其包含式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物以及药用载体/稀释剂，其用于治疗。
本发明还提供药物组合物，其包含式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物以及药用载体，其用于上述任何病症。
另一方面，本发明提供制备式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的方法。
生物学评价 至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物(包括本文实施例中所述的化合物)，当在至少一种下述体外测定中进行试验时，对H3受体具有活性。具体地，至少一种本发明的化合物是有效的H3受体配体。体外活性可与体内活性相关，但可能与亲合力不线性相关。在体外测定中，可以对化合物对H3受体的活性进行试验，并得到IC50以确定具体化合物对H3受体的活性。
用激动剂放射性配体[3H]-N-α-甲基组胺进行的组胺H3 SPA H3结合测定用于/可用于评价至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物抑制[3H]-N-α-甲基组胺与表达人组胺H3受体(全长H3即最普遍的脑同工型445)的CHO-K1膜结合的能力。在200μl 96孔SPA板中，将人H3膜(12.5μg蛋白质/孔)和1.4nM[3H]-N-α-甲基组胺与至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物一起培养1.5小时以确定相对于总体结合(1％DMSO)和非特异性结合(10μM Imetit)的有效百分比。测定的重现性使IC50曲线可以一式一份地生成。单次(single poke，SP)试验可以一式三份地进行。
可以由ACS得到膜，其由稳定表达人组胺H3受体的CHO-K1细胞制备。
所试验的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物按在纯净DMSO中的增溶样品的形式提供。系列稀释在DMSO中进行。
板为96孔Unifilter GF/B(Perkin Elmer，6005177)。板在Perkin ElmerTopCount上读数。使用CPM数据进行分析，除非需要由淬灭曲线产生的DPM数据。
准备工作 1.在测定当天将1mg/ml BSA加到测定缓冲液(AB)中。
2.计算AB中珠子/膜池所需要的量，“P”-需要17.1ml/测定板+10mlPlateMate过量。在珠子和膜之间分开缓冲液体积以允许在加入珠子之前对膜进行研磨。
a.PVT-WGA SPA珠子将珠子(P×9.83mg/ml)重新混悬，使最终为1750μg/孔。在加入膜(见下面的b)之前，等待最少15分钟。
b.膜(来自含重组人H3受体的CHO细胞的hH3膜，11.7mg/ml)将膜从-80℃中取出并在室温水浴中解冻。将(0.0702mg/ml×P)mg膜重新混悬在上述未与珠子一起使用的余下体积中，使最终为12.5μg/孔，并以5.0的研磨速度短暂匀浆化。将匀浆化的膜混合物与珠子混合，并在分布到板中之前等待最少30分钟。
3.式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物对于单次试验，将2μl浓度为1mM的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物分布到Optiplate中(一式三块板)，使终浓度为10μM。(分布2.2μl浓度为0.909mM的CMA)。对于IC50，在96孔500μl聚丙烯U形底板的第1列中，将6μl式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物置于DMSO中，使最高终浓度为10μM。使用Imetit(见下面)作为对照。
4.Imetit(用于NSB和对照)制备浓度为100μM的DMSO溶液，使最终测定浓度为1μM(NSB)或者100nM(IC50)。
5.[3H]-N-α-甲基组胺([3H]-NAMH)制备浓度为14nM即10×终浓度(1.4nM)的AB溶液。在β计数器上一式四份地对5μl样品进行计算。如果浓度为12～14.5nM，则无需任何调整。(对于IC50，在ABase模板的计算表中使用终浓度)。
测定 1.对于IC50将式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物以1∶10稀释在DMSO中(通过PlateMate加入6μl+54μl DMSO)，然后在DMSO中制备1∶3的系列稀释液(30μl+60μl)，使对贮存浓度的最高终稀释度为1∶1000。
2.将2μl式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的稀释液混合，然后转移至测定板中。除去DMSO，并向各孔中加入2μl浓度为100μM的Imetit。
3.将178μl珠子/膜混合物分布到测定板中。
4.用Rapid Plate加入20μl[3H]-NAMH。将测定板密封，并在室温摇动器上以～6.5的速度培养1.5小时。
5.接下来将测定板以1000rpm离心10分钟。
6.在TopCount上，使用一种3H SPA H3 Quench程序进行计数。
当tSIS小于与淬灭曲线全程的70％相关的tSIS(tSIS＜25％)时，对DPM数据进行分析。否则使用CPM数据。典型的窗口为800～1200CPM总数，45～70CPM NSB(Z’0.70-0.90)。
使用下面的Cheng-Prusoff方程和ActivityBase或者Xlfit模板，通过计算有效百分比{[1-(一式一份的读数减去板NSB的读数)/(板的总读数减去板NSB的读数)]的平均数×100％}、IC50及Ki，对数据进行分析。

其中Kd为针对[3H]配体的值(0.67nM)。
在该测定中，将配体调整至1.4nM，其为平均Kd(0.67nM)的约2倍。
IC50和nH通过在Xlfit中将数据拟合成模型205来确定 y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D))。
5’-O-(3-[35S]硫代)三磷酸鸟苷[GTPγS]结合测定 可使用GTPγS结合测定来研究化合物在转染有人组胺H3受体(hH3R)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的拮抗剂性质。将来自表达hH3R的CHO细胞的膜(10μg/孔)稀释在GTPγS测定缓冲液(20mM Hepes，10mMmgCl2，100mM NaCl，pH 7.4)中，并与皂苷(3μg/ml)、GDP(10μM)和PVT-WGA SPA珠子(125μg/孔)(Amersham)一起预培养30分钟。为了确定拮抗剂活性，将(R)-α-甲基组胺(30nM)加到96孔SPA板中，该板具有[35S]GTPγS(0.2nM)以及各种浓度的H3R拮抗剂。通过加入膜/皂苷/GDP混合物来启动GTPγS结合测定，并在室温培养90分钟。使用MicroBeta Trilux计数器(PerkinElmer)来确定所结合的[35S]GTPγS的量。将每个样品中所结合的[35S]GTPγS的百分比计算成占当在没有H3拮抗剂的情况下培养时所结合的对照样品的百分比。对于每个浓度得到一式两份的测定结果，并使用ExcelFit4来分析数据以得到IC50。
IC50值 至少一种本发明的式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物的IC50值可小于约100μM。在另一实施方案中，至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物在至少一种上述测定中可具有以下活性约1nm至约100μM的IC50值。在另一实施方案中，至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物在至少一种上述测定中可具有以下活性约2nM至约100nM的IC50值。在另一实施方案中，至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物在至少一种上述测定中可具有以下活性约2nM至50nM的IC50值。在一个实施方案中，至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物在至少一种上述测定中可具有以下活性小于约100nM的IC50值。在一个实施方案中，至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物在至少一种上述测定中可具有以下活性小于约50nM的IC50值。在另一实施方案中，至少一种式I、Ia、Ib和/或者Ic的化合物在至少一种上述测定中可具有以下活性小于约10nM的IC50值。
列于下表1中的实施例1-46化合物的IC50值通过基本如上所述的组胺H3 SPA测定和/或者基本如上所述的GTPγS结合测定来得到。
表1 实施例 通过下面的实施例进一步定义本发明。应当理解的是，这些实施例仅以示例的方式给出。通过上述说明和这些实施例，本领域技术人员可以明确本发明的基本特征，并且可以在不脱离本发明的主旨和范围的情况下作出各种变化和修改以使本发明适于各种用途和条件。因此，本发明不限于下述示例性的实施例，而通过所附权利要求书来定义。
所有温度均为摄氏度(℃)。除非另外指出，操作在室温或者环境温度(18-25℃)进行。
除非另外指出，用于制备实施例化合物的商购试剂按原样使用而无需额外纯化。
除非另外指出，用于制备实施例化合物的溶剂为商购无水级，并且在不进一步干燥或者纯化的情况下使用。
本文中使用下列缩写ACN乙腈；aq.含水的；atm大气压；B℃1，1-二甲基乙氧基羰基；n-BuLi正丁基锂；ca约；CDCl3氯仿；(CH3)3S(I)O或者(Me)3SOI碘化三甲基氧化锍；Cs2CO3碳酸铯；DCE二氯乙烷；DCM或者CH2Cl2二氯甲烷；DEA二乙胺；DIPEAN，N-二异丙基乙胺；DME二甲基醚；DMEA二甲基乙基胺；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亚砜；DCVC干柱真空色谱；ee对映异构体过量；EtOH乙醇；Et2O乙醚；EtOAc乙酸乙酯；Eq当量；h小时；HPLC高效液相色谱；EDC·HCl1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基

六氟磷酸盐；HBTUO-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-

-六氟-磷酸盐；HCl盐酸；HOBT1-羟基苯并三唑；K2CO3碳酸钾；KOH氢氧化钾；LiOH氢氧化锂；MeOH甲醇；MgSO4硫酸镁；min分钟；MS质谱；MTBE甲基叔丁基醚；N2氮气；NaH氢化钠；NaHCO3碳酸氢钠；NaOH氢氧化钠；Na2SO4硫酸钠；NH3氨；NH4Cl氯化铵；NH4OH氢氧化铵；NMR核磁共振；(Pd)2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；RT室温；sat.饱和的；SFC超临界流体色谱；SiO2硅胶；TBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸盐；TEA三乙胺；TFA三氟乙酸；及THF四氢呋喃。
如所指出的那样，色谱意指在硅胶或者碱性氧化铝上进行的快速柱色谱。溶剂混合物的组成以体积百分比或者体积比的形式给出。
微波加热仪器 Personal Chemistry Smith Synthesizer或者Optimizer微波元件(单模式，2.45GHz，最大300W)用于对反应进行微波加热。
正相ISCO色谱条件 使用快速色谱作为对所选择的化合物和中间体进行纯化的方法。这类纯化通过ISCO CombiFlash Sq 16×或者ISCO Companion仪器来实现，其使用预装填的一次性RediSep SiO2固定相(大小为4、12、40、120和330克)或者Al2O3固定相(大小为8和24克)，以5～100mL/min的流速用所选择的二溶剂混合物进行梯度洗脱，UV检测(范围为190～760nm)或者定时收集，流动池路径长度为0.1mm。
制备性反相HPLC/MS纯化 Waters Gemini C18色谱柱5μ，19mm×100mm，20mL/min流速，pH10(2.5mM NH4HCO3)，ACN/H2O作为流动相历时12～19分钟由30％ACN梯度洗脱至95％ACN。MS检测在Waters ZQ质谱仪(电喷雾离子化)上进行。保留时间(tR)＝分钟。UV在220和254nm组合进行。
LC-MS HPLC条件 方法A.对于实施例13C，17，18，24，27A，27B，27D，28及30-32化合物，按照方法A，进行LC-MS HPLC测定。Agilent Zorbax SB-C8色谱柱1.8μm，2.1mm ID×30mm，1.2mL/min流速，及历时1.5min由95％A梯度洗脱至90％B，保持0.4min，历时0.1min降至95％A，并保持。A＝含有0.1％甲酸的2％ACN/H2O，B＝含有0.05％甲酸的2％H2O/ACN。UV-DAD在210～400nm进行。保留时间(tR)＝分钟。高分辨率质谱在Agilent Technologies6210飞行时间LC/MS光谱仪上记录。
方法B.对于实施例1-10，16和27C化合物，按照方法B，进行LC-MSHPLC测定。Agilent Zorbax SB-C8色谱柱5μm，2.1mm ID×50mm，1.4mL/min流速，及历时3min由95％A梯度洗脱至90％B，保持0.5min，历时0.5min降至95％A，并保持。A＝含有0.1％甲酸的2％ACN/H2O，B＝含有0.05％甲酸的2％水/ACN。UV-DAD在210～400nm进行。MS检测通过Micromass PlatformZMD或者LCZ光谱仪使用所指出的电离方法来进行。保留时间(tR)＝分钟。
方法C.对于实施例19和20化合物，按照方法C，进行LC-MS HPLC测定。Agilent Zorbax SB-C8色谱柱1.8μm，2.1mm ID×30mm，1.2mL/min流速，及历时10min由95％A梯度洗脱至50％B，然后历时5min由50％B梯度洗脱至90％B，保持0.9min，历时0.1min降至95％A，并保持。A＝含0.1％甲酸的2％ACN/H2O，B＝含0.05％甲酸的2％H2O/ACN。UV-DAD在210～400nm进行。MS检测通过Waters/Micromass Platform LCT TOF Platform光谱仪使用所指出的电离方法来进行。保留时间(tR)＝分钟。
方法D.对于实施例21化合物，按照方法D，进行LC-MS HPLC测定。在Waters Acquity UPLC-MS系统中采集数据，其中Acquity UPLC BEH C18色谱柱1.7μm，2.1mm ID×50mm，1.0mL/min流速，及历时0.9min由95％A梯度洗脱至95％B，在95％B保持0.3min，历时0.1min降至95％A，其中A＝含0.1％甲酸的2％ACN/H2O，B＝含0.05％甲酸的2％H2O/ACN。UA-DAD在210～320nm进行。MS检测通过Acquity MS Platform以ES+模式来进行。保留时间(tR)＝分钟。
方法E.对于实施例29化合物，按照方法E，进行LC-MS HPLC测定。在Waters SFC-MS系统上采集数据，其中4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱，2.37mL/min，使用20∶80的(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测使用电离方式为AP+的Waters ZQ质谱仪。保留时间(tR)＝分钟。
对于质谱数据，除非另外指明，结果以单位m/z的形式报告母体离子(M+1)。当同位素裂分(例如对于含氯的化合物)导致多重峰时，仅给出峰簇中的主峰。
NMR条件 质子磁共振(1H NMR)光谱在Bruker Avance DPX 300MHz或者500MHz光谱仪、Bruker UltraShield Avance 400MHz光谱仪、Varian 400MHz或者Varian Mercury 300MHz光谱仪上记录，且化学位移(δ)以相对于四甲基甲硅烷(TMS)内标物的百万分数(ppm)来报告。所使用的常规缩写为s＝单峰；d＝二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；br＝宽峰等。
实施例1 反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮
在环境温度和氩气气氛下，向搅拌的反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯(0.096ml，0.56mmol)(其商购得自例如Sigma-Aldrich Corporation(P.O.Box14508，St.Louis，MO 63178))的无水DCM(3.5mL)溶液中，一次性加入1-异丙基哌嗪(0.167ml，1.17mmol)(其商购得自例如Sigma-Aldrich)，其中将反应混合物搅拌约15小时，然后用稀K2CO3水溶液(1×2mL)、H2O(2×2mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得胶状物经历快速色谱(碱性氧化铝24g；梯度洗脱30-10％EtOAc/己烷历时14min，流速为30mL/min)，得到125mg标题化合物，其为无色粘性固体(82％收率)。m/z(ES+)M+1＝273.2；HPLCtR＝1.44min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，3.68-3.55(m，4H)，2.70(ddd，J＝12.9，6.7，6.6Hz，1H)，2.54-2.43(m，5H)，1.96(ddd，J＝8.4，5.3，4.3Hz，1H)，1.65(ddd，J＝9.2，5.3，4.3Hz，1H)，1.25(ddd，J＝8.4，6.3，4.3Hz，1H)，1.03(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例2 反式-(4-环己基哌嗪-1-基)-(2-苯基-环丙基)甲酮
该实施例按照实施例1来制备，其中使用反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯和1-环己基哌嗪(其商购得自例如Sigma-Aldrich Corporation)，得到标题化合物，其为白色固体。m/z(ES+)M+1＝313.2；HPLC tR＝1.76min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，3.67-3.53(m，4H)，2.58-2.49(m，4H)，2.47(dt，J＝8.9，1.3Hz，1H)，2.29-2.22(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.79(dd，J＝17.7，3.4Hz，4H)1.66-1.58(m，2H)1.26-1.16(m，5H)1.15-1.0(m，1H)。
实施例3 反式-(4-环庚基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮
该实施例按照实施例1来制备，其中使用反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯和1-环庚基哌嗪(其商购得自例如Sigma-Aldrich)。m/z(ES+)M+1＝327.2；HPLC tR＝1.90min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(m，2H)，7.22-7.13(m，1H)，7.09(d，J＝6.7Hz，2H)，3.86-3.50(m，4H)，2.60-2.42(m，6H)，1.95(dt，J＝5.1，3.8Hz，1H)1.83-1.73(m，2H)，1.71-1.60(m，3H)，1.58-1.31(m，8H)，1.24(ddd，J＝8.2，6.1，4.3Hz，1H)。
实施例4 反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮
4A.1-环丁基哌嗪二盐酸盐
向4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.19g，25.8mmol)(按照Zaragoza，et.al.，J.Med.Chem.2004，47，2833-2838来制备)中加入EtOAc(50mL)，并将溶液在冰浴中冷却。然后鼓泡HCl气体，这导致HCl盐立即沉淀。加入MeOH，反应混合物变为均相。鼓泡HCl(g)10分钟，使反应混合物温热至环境温度。搅拌1.5小时后，反应混合物用500mL Et2O稀释，搅拌30分钟，过滤，并将胺盐置于高真空下，得到3.61g 4A(97％收率)。m/z(ES+)M+1＝141；HPLCtR＝0.24min。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ3.81(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，3.57-3.11(m，8H)，2.40-2.18(m，4H)，1.87-1.68(m，2H)。
4B.反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮
在氩气气氛下，向搅拌的4A(130mg，0.610mmol)于无水DCM(3.5mL)中的浆液中加入TEA(0.162mL，1.16mmol)。1分钟后，将反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯(0.096mL，0.55mmol)一次性加到现已澄清的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌约1.5小时，然后用H2O(2×2mL)、稀K2CO3水溶液(1×2mL)、H2O(1×2mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得胶状物经历快速色谱(碱性氧化铝8g；梯度洗脱5％EtOAc/己烷历时1分钟，然后5-55％EtOAc/己烷历时7分钟，流速为18mL/min)，得到90mg 4B，其为白色固体(57％收率)。m/z(ES+)M+1＝285.2；HPLC tR＝1.54min。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，3.80-3.46(m，4H)，2.72(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.47(ddd，J＝9.0，6.3，4.0Hz，1H)，2.39-2.25(m，4H)，2.08-1.98(m，2H)，1.95(td，J＝4.4，3.7Hz，1H)，1.92-1.81(m，2H)，1.78-1.59(m，3H)，1.27-1.24(m，1H)。
实施例5 反式-(4-环丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮
该实施例按照实施例4来制备，其中使用反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯和1-环丙基哌嗪二盐酸盐(其按照Gillaspy，et.al.Tetrahedron Lett.1995，36(41)，7399-7402来制备)。m/z(ES+)M+1＝271.2；HPLC tR＝1.43min。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.29-7.26(m，2H)，7.19(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(d，J＝7.0Hz，2H)，3.69-3.50(m，4H)，2.59(t，J＝5.2Hz，4H)，2.48(ddd，J＝8.9，6.3，4.3Hz，1H)，1.96(ddd，J＝8.2，5.5，4.3Hz，1H)，1.68-1.59(m，2H)，1.26(ddd，J＝8.4，6.3，4.3Hz，1H)，0.49-0.44(m，2H)，0.44-0.38(m，2H)。
实施例6 反式-(4-环戊基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮
该实施例按照实施例4来制备，其中使用反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯和1-环戊基哌嗪二盐酸盐(其按照Zaragoza，et.al.J.Med.Chem.2004，47，2833-2838来制备)。m/z(ES+)M+1＝299.2；HPLC tR＝1.61min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29-7.24(m，2H)，7.21-7.15(m，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，3.72-3.57(m，4H)，2.53-2.42(m，6H)，1.98-1.93(m，1H)，1.88-1.79(m，2H)，1.73-1.61(m，3H)，1.59-1.49(m，2H)，1.44-1.35(m，2H)，1.25(ddd，J＝8.3，6.3，4.4Hz，1H)。
实施例7 反式-(2-苯基环丙基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮
该实施例按照实施例4来制备，其中使用反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯和1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(其商购得自例如Sigma-Aldrich Corporation)。m/z(ES+)M+1＝273.2；HPLC tR＝1.49min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(t，J＝7.6Hz，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，3.70-3.55(m，4H)，2.49-2.35(m，5H)，2.33-2.27(m，2H)，1.99-1.91(m，1H)，1.65(dt，J＝9.2，4.7Hz，1H)，1.50(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.25(ddd，J＝8.4，6.3，4.3Hz，1H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例8 反式-(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮
该实施例按照实施例4来制备，其中使用反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯和1-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷二盐酸盐(其按照Zaragoza，et.al.J.Med.Chem.2004，47，2833-2838来制备)。m/z(ES+)M+1＝299.2；HPLC tR＝1.62min。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(t，J＝7.6Hz，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，3.73-3.59(m，4H)，2.92-2.83(m，1H)，2.54-2.36(m，5H)，2.08-1.98(m，2H)，1.97-1.90(m，1H)，1.89-1.74(m，4H)，1.66(ddd，J＝9.2，5.3，4.1Hz，2H)，1.63-1.55(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例9 反式-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮
该实施例按照实施例1来制备，其中使用反式-2-苯基-环丙烷-1-甲酰氯和1-叔丁基哌嗪(其商购得自例如Beta Pharma)。m/z(ES+)M+1＝287.2；HPLCtR＝1.60min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34-7.23(m，2H)，7.23-7.15(m，1H)，7.11(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73-3.53(m，4H)，2.64-2.50(m，4H)，2.47(ddd，J＝8.9，6.4，4.3Hz，1H)，1.96(td，J＝4.5，3.5Hz，1H)，1.65(ddd，J＝9.2，5.2，4.3Hz，1H)，1.25(ddd，J＝8.2，6.4，4.3Hz，1H)，1.06(s，9H)。
实施例10 反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮
10A.(E)-3-(4-氟苯基)-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在环境温度，向E-4-氟肉桂酸(1.18g，7.10mmol)(其商购得自Sigma-Aldrich)和TBTU(3.42g，10.6mmol)于DMF(50mL)中的溶液中，加入1-异丙基哌嗪(1.12mL，7.81mmol)。将反应混合物搅拌约15.5小时，然后减压浓缩，其中将粗残留物溶解于EtOAc(70mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)分配。分离水层并用EtOAc(2×30mL)进一步萃取。然后合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(35mL)洗涤，然后真空浓缩。所得残留物经历快速色谱(SiO2 40g；梯度洗脱100％DCM历时5分钟，0％至2％MeOH/DCM历时5分钟，保持5分钟，2％至4％历时5分钟，保持5分钟，4％至10％历时5分钟，保持10％MeOH/DCM 5分钟，流速为40mL/min)，得到1.58g 10A(80％收率)，其为浅橙色固体。m/z(ES+)M+1＝277.4；HPLCtR＝1.50min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)，7.11-6.99(m，2H)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H)，3.85-3.54(m，4H)，2.73(五重峰，J＝6.7Hz，1H)，2.55(d，J＝5.2Hz，4H)，1.05(d，J＝6.4Hz，6H)。
10B.反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮 在环境温度和氩气气氛下，历时1分钟，向剧烈搅拌的NaH(300mg，12.5mmol)于DMSO(30mL)中的混合物中，分小份加入(CH3)3S(I)O(2.50g，11.4mmol)。加完后，将反应混合物搅拌50分钟，然后迅速滴加10A(1.57g，5.68mmol)的DMSO(10mL)溶液。约50小时后，反应混合物用H2O(80mL)淬灭并萃取到EtOAc(75mL)中。分离各相，水相用EtOAc(2×70mL)进一步萃取。合并的有机相用H2O(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得胶状物经历快速色谱(SiO2 40g；梯度洗脱1％MeOH/DCM历时3分钟，然后1％至5％MeOH/DCM历时20分钟，流速为40mL/min)，得到947mg 10B(57％收率)。m/z(ES+)M+1＝291.3；HPLC tR＝1.52min。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.07(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，3.63(dd，J＝14.5，5.0Hz，4H)，2.71(ddd，J＝13.0，6.7，6.6Hz，1H)，2.57-2.44(m，4H)，1.90(ddd，J＝8.3，5.4，4.3Hz，1H)，1.68-1.56(m，2H)，1.21(ddd，J＝8.4，6.3，4.3Hz，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例11 反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮对映异构体1
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
在Berger Instruments MultiGram III超临界流体色谱仪上，将10B(309mg，1.06mmol)分离成单一的对映异构体，其中使用以下条件21×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱，70.0mL/min，25∶75(含0.5％二甲基乙基胺的异丙醇)∶超临界CO2，UV-220nm。将所分离的对映异构体在减压下除去溶剂并置于高真空下，得到137mg标题化合物，其为淡黄色固体(44％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝2.97分钟，在4.6×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，25∶75(含0.5％二甲基乙基胺的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。m/z(AP+)M+1＝291.3。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.2(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)，7.1(t，J＝8.9Hz，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，2.7(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.3-2.5(m，4H)，2.3(ddd，J＝8.9，6.2，4.1Hz，1H)，2.2(dt，J＝8.2，4.9Hz，1H)，1.4(ddd，J＝8.9，5.3，3.8Hz，1H)，1.2(ddd，J＝8.3，6.2，3.8Hz，1H)，1.0(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例12 反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮对映异构体2
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
该对映异构体按照实施例11中所述的手性分离方法进行分离，并如其中所述那样进行处理。分离到137mg标题化合物，其为淡黄色固体(44％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝4.03分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，25∶75(含0.5％二甲基乙基胺的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。
m/z(AP+)M+1＝291.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.2(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)，7.1(t，J＝8.9Hz，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，2.7(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.3-2.5(m，4H)，2.3(ddd，J＝8.9，6.2，4.1Hz，1H)，2.2(dt，J＝8.2，4.9Hz，1H)，1.4(ddd，J＝8.9，5.3，3.8Hz，1H)，1.2(ddd，J＝8.3，6.2，3.8Hz，1H)，1.0(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例13 反式-[2-(4-溴苯基)环丙基]-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮
13Ai.反式-2-(4-溴苯基)环丙基甲酸乙酯
历时5分钟，向剧烈搅拌的(CH3)3S(I)O(7.76g，35.3mmol)于DMSO(75mL)中的混合物中，分小份加入NaH(0.972g，36.5mmol)。加完后，将反应混合物搅拌10分钟，然后迅速滴加反式-4-溴肉桂酸乙酯(2.21mL，11.8mmol)(其商购得自例如Sigma-Aldrich)。3小时后，将反应混合物分配于EtOAc(100mL)和H2O(200mL)之间。水相用EtOAc(2×75mL)洗涤，其中合并的有机相用H2O(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体吸附在硅藻土(Celite

)上并经历快速色谱(SiO2 40g；梯度洗脱5％EtOAc/己烷恒溶剂历时3分钟，然后5-30％EtOAc/己烷历时20分钟，流速为40mL/min)，得到1.48g 13Ai，其为白色固体(46.7％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.46-7.33(m，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.47(ddd，J＝9.2，6.4，4.3Hz，1H)，1.86(ddd，J＝8.5，5.4，4.2Hz，1H)，1.59(dt，J＝9.5，4.8Hz，1H)，1.35-1.18(m，4H)。
13Aii.反式-2-(4-溴苯基)环丙基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中加入(Me)3SOI(36.8g，167.6mmol，2当量)和DMSO(500mL)。在适度搅拌和N2下，形成澄清黄色溶液。向溶液中加入叔丁醇钠(16.1g，167.6mmol，2当量)，并将所得混合物在室温搅拌2小时以得到澄清无色溶液。向该无色溶液中加入反式-3-(4-溴苯基)丙烯酸叔丁酯。装有丙烯酸酯的容器用DMSO(100mL)冲洗。将反应混合物在室温继续搅拌过夜。通过1H NMR光谱监测反应进程。确认反应完成后，反应混合物用MTBE(500mL)稀释，然后加入盐水(300mL)。分离有机层，用MgSO4干燥，并蒸干，得到19.6g 13Aii，其为白色固体(79％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 1.15-1.25(m，1H)，1.48(s，9H)，1.51-1.60(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，2.36-2.46(m，1H)，6.98(d，2H)，7.41(d，2H)。
反式-3-(4-溴苯基)丙烯酸叔丁酯如下制备向配备有温度计、加料漏斗和N2入口的经火焰干燥的三颈烧瓶中加入NaH(3.96g，99.1mmol，1.1当量)和无水THF(120mL)。在适度搅拌和N2下，通过加料漏斗历时30分钟滴加二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(23.2mL，99.1mmol，1.1当量)于无水THF(20mL)中的溶液。所得混合物由浆液变成澄清淡黄色溶液。在加入期间观测到放热(由25℃至35℃)。加完后，将溶液在室温搅拌30分钟。通过加料漏斗历时30分钟向上述溶液中滴加4-溴苯甲醛(15.9g，86.1mmol，1.0当量)于无水THF(20mL)中的溶液。观测到放热(由25℃至35℃)。将反应混合物在室温搅拌1小时。使用1H NMR来分析反应混合物，确认其完成。反应混合物通过依次加入MTBE(200mL)和饱和NH4Cl(150mL)进行稀释。分离有机层，并用H2O(25mL)和饱和NH4Cl(25mL)洗涤。用MgSO4干燥后，将有机层蒸干，得到23.7g所需产物，其为白色固体(97.5％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 1.55(s，9H)，6.38(d，1H)，7.39(d，2H)，7.45-7.59(m，3H)。
13B.反式-2-(4-溴苯基)环丙基甲酸
方法1.在环境温度，向搅拌的13Ai(1.48g，5.48mmol)于THF(22mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(0.690g，16.4mmol)于H2O(11.0mL)中的浆液。将反应混合物搅拌17小时，然后用1N HCl(水溶液)酸化至约pH 1，接着用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用H2O(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.32g 13B(100％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.29(宽单峰，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，2.39(ddd，J＝9.1，6.5，4.0Hz，1H)，1.81(ddd，J＝8.7，5.0，4.0Hz，1H)，1.43(ddd，J＝9.5，5.4，4.0Hz，1H)，1.32(ddd，J＝8.7，6.5，4.3Hz，1H)。
方法2.向圆底烧瓶中加入13Aii(18.5g，62.3mmol，1当量)和MeOH(185mL)。在适度搅拌下，形成溶液。向溶液中加入NaOH(7.5g，186.9mmol，3当量)于H2O(92.5mL)中的溶液。将所得混合物在温度为70℃的油浴中加热16小时。使用1H NMR光谱来分析反应混合物以确认反应是否完成。确认反应完成后，通过旋转蒸发器将反应混合物的体积减少至三分之一。所得混合物用50mL浓度为0.5M的NaOH溶液稀释，接着用MTBE(2×25mL)洗涤。分离水层，并通过滴加浓HCl进行酸化，直至混合物的pH为约1。所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物并用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到13.9g 13B，其为淡黄色固体，将该固体在60℃和高真空下进一步干燥6小时(92％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 1.28-1.37(m，1H)，1.39-1.47(m，1H)，1.76-1.85(m，1H)，2.34-2.43(m，1H)，7.14(d，2H)，7.45(d，2H)，12.35(s，1H)。
13C.反式-[2-(4-溴苯基)环丙基]-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮 在环境温度，向搅拌的13B(700mg，2.90mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.50mL，14.5mmol)，接着加入TBTU(1.03g，3.19mmol)。搅拌5分钟后，加入4A(743mg，3.48mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后减压浓缩。将所得残留物溶解于EtOAc(100mL)中，并用5％枸橼酸水溶液(25mL)、稀K2CO3水溶液(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩成固体(741mg)。将水相静置过夜，这导致晶体形成。过滤收集该物质，用H2O洗涤，溶解在DCM中，并用MgSO4干燥，得到额外的固体(290mg)。合并的固体经历快速色谱(SiO2 40g；梯度洗脱0.5％-4％MeOH/DCM历时18分钟，流速为40mL/min)，得到930mg 13C(88％收率)。
m/z(ES+)M+1＝363.1；HPLC tR＝0.86。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，3.72-3.56(m，4H)，2.73(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.44(ddd，J＝9.0，6.3，4.0Hz，1H)，2.30(m，4H)，2.03(m，2H)1.95-1.82(m，3H)，1.78-1.62(m，3H)，1.22(ddd，J＝8.3，6.3，4.4Hz，1H)。
实施例14 (1S，2S)-(2-(4-溴苯基)环丙基)(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮
在Berger Instruments MultiGram III超临界流体色谱仪上，将13C(300mg，0.83mmol)分离成单一的对映异构体，其中使用以下条件21×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱，70.0mL/min，35∶65(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-220nm。将所分离的对映异构体在减压下除去溶剂并置于高真空下，得到137mg标题化合物，其为白色膜状物(46％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee ，tR＝4.37分钟，在4.6×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，35∶65(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。m/z(AP+)M+1＝363.5。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，3.82-3.53(m，4H)，2.81-2.65(m，1H)，2.44(ddd，J＝9.0，6.3，4.3Hz，1H)，2.30(m，4H)，2.10-1.97(m，2H)，1.91(m，3H)1.78-1.58(m，3H)，1.22(ddd，J＝8.4，6.3，4.3Hz，1H)。绝对构型和归属通过X-射线衍射来确定。
实施例15 (1R，2R)-(2-(4-溴苯基)环丙基)(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮
该对映异构体按照实施例14中所述的手性分离方法进行分离。分离到139mg标题化合物，其为白色膜状物(46％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝5.25分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，35∶65(含0.5％二甲基乙基胺的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。m/z(AP+)M+1＝363.5。实施例15的对映异构体没有通过X-射线进行分析以确定其绝对构型或者归属，但当实施例14通过X-射线进行分析并发现其具有(1S，2S)-构型时，如果进行这样的X-射线分析，则可发现实施例15的对映异构体为(1R，2R)-构型。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，3.79-3.53(m，4H)，2.80-2.62(m，1H)，2.44(ddd，J＝8.9，6.3，4.3Hz，1H)，2.30(t，J＝5.3Hz，4H)，2.09-1.96(m，2H)，1.97-1.78(m，3H)1.77-1.67(m，2H)，1.65(ddd，J＝9.1，5.0，4.7Hz，1H)，1.22(ddd，J＝8.3，6.3，4.3Hz，1H)。
实施例16 反式-1-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}-3-甲基咪唑烷-2-酮
在氩气气氛下，向经烘干的小瓶中加入13C(100mg，0.280mmol)，碘化亚铜(I)(5mg，0.03mmol)，K2CO3(76mg，0.55mmol)，1-甲基-咪唑烷-2-酮(33mg，0.33mmol)，(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(8mg，0.06mmol)和无水1，4-二氧杂环己烷(1mL)。将小瓶密封并在100℃加热15小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土进行过滤并真空浓缩。所得残留物经历快速色谱(碱性氧化铝8g；梯度洗脱5％EtOAc/己烷恒溶剂历时1分钟，5-80％EtOAc/己烷历时13分钟，流速为18mL/min)，得到71mg标题化合物(67.0％收率)。m/z(ES+)M+1＝383.2；HPLC tR＝1.57min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，3.76(td，J＝7.8，1.4Hz，2H)，3.71-3.53(m，4H)，3.45(td，J＝7.8，1.4Hz，2H)，2.88(d，J＝1.5Hz，3H)，2.72(dq，J＝8.1，7.9Hz，1H)，2.41(td，J＝7.2，5.2Hz，1H)，2.35-2.21(m，4H)，2.09-1.95(m，2H)，1.94-1.79(m，3H)，1.78-1.65(m，2H)，1.62(ddd，J＝8.6，5.24.9Hz，1H)，1.27-1.17(m，1H)。
实施例17 反式-1-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}吡咯烷-2-酮
该实施例按照实施例16来制备，其中使用13C和吡咯烷-2-酮(其商购得自例如Sigma-Aldrich)。m/z(ES+)M+1＝368.2；HPLC tR＝0.72min。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.52-7.49(m，2H)，7.12-7.09(m，2H)，3.84(t，J＝7.0Hz，2H)，3.64-3.60(m，4H)，2.74(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.59(t，J＝8.1Hz，2H)，2.44(ddd，J＝10.8，9.3，4.9Hz，1H)，2.35-2.27(m，4H)，2.15(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.06-2.00(ddd，J＝6.9，3.9，2.9Hz，2H)，1.94-1.83(m，3H)，1.76-1.63(m，3H)，1.23(ddd，J＝8.3，6.2，4.4Hz，1H)。
实施例18 反式-N-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}甲磺酰胺
在氩气气氛下，向将烘干的小瓶中加入13C(100mg，0.28mmol)，碘化亚铜(I)(5mg，0.03mmol)，K2CO3(57mg，0.41mmol)，甲磺酰胺(24mg，0.25mmol)，(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(8mg，0.06mmol)和无水1，4-二氧杂环己烷(1mL)。将小瓶密封并在100℃加热15小时，冷却至环境温度并搅拌6.5小时，然后温热至75℃且保持67小时。接着将亮蓝色混合物冷却至环境温度，通过硅藻土进行过滤并真空浓缩。所得残留物经历快速色谱(碱性氧化铝8g梯度洗脱0.5％MeOH/DCM历时1分钟，然后0.5-3％MeOH/DCM历时9分钟，流速为18mL/min)，得到7.5mg标题化合物，其为干燥膜状物(10％收率)。m/z(ES+)M+1＝378.2；HPLC tR＝0.59min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.17-7.14(m，2H)，7.11-7.08(m，2H)，3.68-3.59(m，3H)，2.98(s，3H)，2.73(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.47(ddd，J＝8.9，6.4，4.4Hz，1H)，2.36-2.27(m，4H)，2.08-2.00(m，2H)，1.92(td，J＝4.4，3.7Hz，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.77-1.54(m，5H)，1.24-1.18(m，1H)。
实施例19 反式-(4-环丁基哌嗪-1-基){2-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}甲酮
在氩气气氛下，在密封的小瓶中，将搅拌的13C(100mg，0.28mmol)，二乙酸钯(II)(3mg，0.01mmol)，联苯-2-基-二叔丁基膦(8mg，0.03mmol)，叔丁醇钠(37.0mg，0.39mmol)，无水THF(2mL)和吡咯烷(0.027mL，0.33mmol)的混悬液在70℃加热14.5小时。冷却至环境温度后，反应混合物用几滴H2O淬灭，用DCM(15mL)稀释，通过硅藻土进行过滤，并减压浓缩。所得物质经历制备性反相HPLC/MS纯化，得到46.5mg标题化合物(47.8％收率)。
m/z(ES+)M+1＝354.2；HPLC tR＝4.77min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，6.44(d，J＝8.5Hz，2H)，3.52-3.40(m，1H)，3.35-3.24(m，4H)，3.19-3.16(m，4H)，2.68(五重峰，J＝7.7Hz，1H)，2.25-2.16(m，4H)，2.13(ddd，J＝8.9，6.3，4.1Hz，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.97-1.90(m，6H)，1.77(dd，J＝10.7，9.2Hz，2H)，1.63(td，J＝5.4，2.9Hz，1H)，1.31(ddd，J＝8.8，5.2，3.7Hz，1H)，1.08(ddd，J＝8.1，6.3，3.7Hz，1H)。
实施例20 反式-{2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]环丙基}-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮
在经氩气吹洗的密封小瓶中，将搅拌的13C(50mg，0.15mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(27mg，0.14mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(II)(10mg，0.014mmol)，Cs2CO3(112mg，0.340mmol)于DME/H2O/EtOH溶剂混合物(约7∶3∶2，0.690mL)中的混悬液在150℃微波加热160分钟。然后将反应混合物在环境温度搅拌7天。反应混合物用10％异丙醇/DCM(5mL)稀释并用K2CO3(水溶液，2mL)洗涤。水相用10％异丙醇/DCM(2×5mL)萃取，其中合并的有机相用MgSO4干燥并减压浓缩。所得物质经历制备性反相HPLC/MS纯化，得到15.0mg标题化合物(31％收率)。m/z(ES+)M+1＝351.2；HPLC tR＝4.99min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，8.12(s，1H)，7.86(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.48(m，2H)，2.69(dq，J＝7.9，7.7Hz，1H)，2.30-2.10(m，6H)，1.95(dt，J＝7.3，3.7Hz，2H)，1.78(dd，J＝10.8，9.3Hz，2H)，1.63(dd，J＝7.9，5.5Hz，2H)，1.38(ddd，J＝8.9，5.3，3.9Hz，1H)，1.19(ddd，J＝8.3，6.3，3.9Hz，1H)。
实施例21 反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈
方法1. 21A.反式-3-(4-氰基苯基)丙烯酸叔丁酯
向配备有温度计、加料漏斗和N2入口的经火焰干燥的三颈烧瓶中加入NaH(3.96g，1.1当量)和无水THF(120mL)。在室温和适度搅拌下，形成混悬液。通过加料漏斗历时30分钟向该混悬液中滴加二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(23.2mL，1.1当量)于无水THF(20mL)中的溶液。混悬液变成澄清淡黄色溶液。在加入期间观测到放热(由25℃至35℃)。加完后，将所得混合物在室温再搅拌30分钟。通过加料漏斗历时30分钟向反应混合物中滴加4-氰基苯甲醛(11.3g，86.1mmol，1.0当量)于无水THF(20mL)中的溶液。观测到放热(由25℃至35℃)。将所得混合物在室温搅拌1小时。通过1H NMR监测反应进程。一旦反应完成，反应混合物就用MTBE(200mL)和饱和NH4Cl溶液(150mL)稀释。分离有机层，并依次用25mL H2O和25mL饱和NH4Cl溶液洗涤。经MgSO4干燥后，将有机相蒸干，得到20.0g 21A，其为白色固体(100％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.56(s，9H)，6.47(d，1H)，7.53-7.64(m，3H)，7.68(d，2H)。
21B.反式-2-(4-氰基苯基)环丙基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中加入(CH3)3S(I)O(37.9g，172.4mmol，2当量)和DMSO(450mL)。在适度搅拌和N2下，形成澄清黄色溶液。向该溶液中加入叔丁醇钠(16.5g，172.4mmol，2当量)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。加入21A(20g，86.2mmol，1当量)，且装有丙烯酸酯的容器用DMSO(50mL)冲洗。将反应混合物在室温继续搅拌16小时。使用1H NMR光谱来分析反应混合物以确认反应是否完成。确认反应完成后，反应混合物通过依次加入MTBE(500mL)和盐水(300mL)进行稀释。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸干，得到粗产物。粗产物通过快速色谱(以5-10％EtOAc/庚烷洗脱)进行纯化，得到11.6g 21B(54％收率)(通过1H NMR发现其含有少量杂质)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.23-1.29(m，1H)，1.49(s，9H)，1.57-1.69(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)，2.40-2.53(m，1H)，7.18(d，2H)，7.56(d，2H)。
21C.反式-2-(4-氰基苯基)环丙基甲酸
向圆底烧瓶中加入21B(11.6g，47.7mmol，1当量)和MeOH(55mL)。在适度搅拌下，形成溶液。向溶液中加入NaOH(5.7g，143.1mmol，3当量)于H2O(30mL)中的溶液。将所得混合物在温度为70℃的油浴中加热4小时。使用1H NMR来分析反应混合物以确认反应是否完成。确认反应完成后，将反应混合物浓缩至其体积的三分之一，剩下的反应混合物通过加入50mLNaOH(0.5M)溶液进行稀释。所得混合物用MTBE(2×25mL)洗涤。分离水层，并通过滴加浓HCl进行酸化，直至混合物的pH为约1。酸化的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥并在旋转蒸发器上蒸干，得到粗产物。粗产物通过快速色谱(以1-10％MeOH/DCM洗脱)进行纯化。分离到产物，其在TLC上为单一的点。然而，对该产物进行的1H NMR分析表明存在少量杂质。然后将该物质溶解于1M NaOH溶液(30mL)中，并用EtOAc(2×25mL)洗涤。分离水层，通过滴加浓HCl而再次酸化至pH～1。所形成的混合物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物蒸干，得到3.1g 21C，其为白色固体(36.4％收率)。注1H NMR显示在21C中仍然存在极少量杂质。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 1.37-1.46(m，1H)，1.47-1.55(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，7.38(d，2H)，7.74(d，2H)，12.43(s，1H)。
21D.反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈 在室温，向21C(0.75g，4.01mmol)，1-环丁基哌嗪二盐酸盐(0.854g，4.01mmol)和N-乙基二异丙胺(2.79mL，16.03mmol)于20mL DMF中的溶液中，分份加入HATU(1.523g，4.01mmol)。将其搅拌60分钟，然后浓缩。将反应混合物分配于EtOAc和1N HCl之间。水层用EtOAc萃取三次，然后用2N NaOH使其呈碱性。水层用EtOAc萃取三次，合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用0％至10％MeOH/DCM的梯度进行纯化。第二次纯化是必要的，其中首先使用100％EtOAc，然后使用2-5％MeOH/DCM，由此得到0.853g 21D(68.8％收率)。
方法2. 向玻璃小瓶中加入13C(250mg，0.69mmol)和无水DMF(5mL)并用氩气吹洗。在搅拌下，加入氰化锌(105mg，0.890mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg，0.070mmol)。将小瓶密封，并将搅拌的浆液加热至80℃。约17小时后，将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc充分洗涤，并减压浓缩。残留物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和K2CO3水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得胶状物经历快速色谱(SiO2 12g；梯度洗脱0.5％MeOH/DCM历时3分钟，0.5％-2％历时3分钟，在2％保持2分钟，2％-3％历时3分钟，在3％MeOH/DCM保持3分钟，流速为30mL/min)，得到210mg 21D，其为固体(99％收率)。m/z(ES+)M+1＝310.3；HPLCtR＝0.41min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.67(m，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，3.70-3.53(m，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.69(五重峰，J＝7.7Hz，1H)，2.46-2.35(m，2H)，2.29-2.12(m，4H)，2.00-1.89(m，2H)，1.77(ddd，J＝11.4，10.1，1.7Hz，2H)，1.62(dddd，J＝14.8，6.5，3.4，3.2Hz，2H)，1.46(ddd，J＝9.0，5.3，4.0Hz，1H)，1.27(ddd，J＝8.5，6.3，4.0Hz，1H)。
实施例22 反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈对映异构体1
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
在Berger Instruments MultiGram III超临界流体色谱仪上，将实施例21(210mg，0.68mmol)分离成单一的对映异构体，其中使用以下条件21×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱，70.0mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-220nm。将所分离的对映异构体在减压下除去溶剂并置于高真空下，得到90mg标题化合物，其为白色固体(43％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝6.06分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。
m/z(AP+)M+1＝310.4。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，3.72-3.55(m，4H)，2.73(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.54(ddd，J＝8.9，6.3，4.3Hz，1H)，2.40-2.26(m，4H)，2.09-1.96(m，3H)，1.95-1.80(m，2H)，1.80-1.66(m，3H)，1.30(ddd，J＝8.6，6.1，4.5Hz，1H)。
实施例23 反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈对映异构体2
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
该对映异构体按照实施例22中所述的手性分离方法进行分离，并如其中所述那样进行处理。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝7.47分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。m/z(ES+)M+1＝310.4。所得对映异构体进一步经历制备性反相HPLC/MS纯化。浓缩含水馏分，残留物用饱和NaHCO3(5mL)稀释，然后用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到71mg标题化合物，其为白色固体(34％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝7.8分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。m/z(AP+)M+1＝310.4；HPLC tR＝1.56min。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，3.76-3.54(m，4H)，2.73(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.54(ddd，J＝8.9，6.3，4.3Hz，1H)，2.32-2.26(m，4H)，2.09-1.97(m，3H)，1.88(五重峰，J＝9.6Hz，2H)，1.78-1.62(m，3H)，1.30(ddd，J＝8.5，6.2，4.6Hz，1H)。
实施例24 (4-环丁基哌嗪-1-基)((1S，2S)-2-苯基环丙基)甲酮
在Berger Instruments MultiGram III超临界流体色谱仪上，将实施例4(475mg，1.67mmol)分离成单一的对映异构体，其中使用以下条件21×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱，70.0mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-220nm。将所分离的对映异构体在减压下除去溶剂并置于高真空下，得到206mg标题化合物，其为白色固体(43％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝4.13分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。
m/z(AP+)M+1＝285.4。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.26(m，2H)，7.21-7.16(m，1H)，7.11(d，J＝7Hz，2H)，3.72-3.55(m，4H)，2.73(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.47(ddd，J＝9.0，6.3，4.0Hz，1H)，2.37-2.23(m，4H)，2.08-1.98(m，2H)，1.98-1.80(m，3H)，1.77-1.68(m，2H)，1.68-1.59(m，1H)，1.26(ddd，J＝8.2，6.2，4.3Hz，1H)。
振动圆二色光谱(Vibrational Circular Dichorism，VCD)红外分析 使用VCD来确认实施例24和实施例25的绝对构型。该技术包括对需要确定绝对构型的纯对映异构体的VCD光谱进行计算。然后将计算的光谱与得自手性物质的实验的VCD光谱进行比较。专属性光谱特征的匹配可用于确认对映异构体的绝对构型。将振动圆二色光谱(VCD)红外分析的结果与分子力学和所预测的VCD光谱的密度函数理论计算结果组合以确定实施例24和实施例25的对映异构体的绝对构型。
计算的VCD光谱使用Maestro绘图界面(

Inc.)中的MacroModel对实施例25的低能量构象异构体进行Monte Carlo分子力学检索。使用经确定的23种最低能量构象异构体作为起始点，并使用Gaussian 03中的密度函数理论(DFT)进行最小化。确定每种构象异构体的最佳结构、简谐振动频率/强度、VCD旋转强度及在STP时的自由能(包括零点能量)。在这些计算中，使用B3LYP泛化梯度近似(GGA)交换关联密度函数。具体地，GGA是Becke的交换函数(3参数HF/DFT杂化交换函数[B3]){Becke，A.D.J.Chem.Phys.93，98，5648}与Lee、Yang和Parr(LYP)的动力学关联函数[Lee，C.；Yang，W.；Parr，R.G.Phys.Rev.B 1988，37，785]的组合。在计算中，使用6-31G*基础设定[Hariharan，P.C.；Pople，J.A.Theor.Chim.Acta，1973，28，213]。使用自编的程序将洛伦兹线形(线宽为10cm-1)拟合成计算的光谱而得到每种构象异构体的红外和VCD光谱的模拟结果。以该方式，在模拟的光谱和实验的光谱之间进行直接比较。
实验的VCD光谱将～25mg实施例24和实施例25分别溶解于0.3mlDMSO-d6中，然后各自分别加载到0.1mm BaF2红外样品池中以进行分辨率为4cm-1的分析，其中使用4h双源VCD扫描方案。使用BioTools ChiralIR仪器进行分析。仪器包括单一的光弹性调节器组件，其用于在37.024kHz以λ/4迟滞进行偏振调节(为得到1400cm-1左右的光谱区域而进行优化)。使用时间常数为30μs的锁定放大和高通为20kHz且低通为4kHz的滤光器。
结果将实验的振动圆二色光谱(VCD)红外光谱与计算的VCD光谱进行比较，且发现实施例24的结构与(S，S)-构型一致，而实施例25的结构与(R，R)-构型一致。
实施例25 (4-环丁基哌嗪-1-基)((1R，2R)-2-苯基环丙基)甲酮
该对映异构体按照实施例24中所述的手性分离方法进行分离，并如其中所述那样进行处理。分离到188mg标题化合物，其为白色固体(40％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝4.5分钟，在4.6×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。m/z(AP+)M+1＝285.4。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.23(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，7.14-7.07(m，2H)，3.75-3.54(m，4H)，2.73(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.47(ddd，J＝9.0，6.3，4.3Hz，1H)，2.36-2.23(m，4H)，2.08-1.98(m，2H)，1.95(td，J＝4.4，3.7Hz，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.58(d，J＝1.2Hz，2H)，1.26(ddd，J＝8.2，6.4，4.3Hz，1H)。
通过实施例24中所述的VCD红外分析，发现实施例25的绝对构型与(R，R)-构型一致。
实施例26 反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)甲酮
26A.(E)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
在0℃，向搅拌的二甲基膦酰基乙酸甲酯(0.510mL，3.14mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入NaH(88.0mg，3.3mmol)。搅拌约20分钟后，将浆液温热至环境温度且保持10分钟，然后再次冷却至0℃。历时2分钟，向其中滴加6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(500mg，2.86mmol)(其商购得自OakwoodProducts，Inc.(1741 Old Dunbar Rd.，West Columbia，SC 29172))于THF(5mL)中的溶液。停止浴处理，并将反应混合物在环境温度搅拌约24小时。反应混合物用H2O(50mL)淬灭，然后用EtOAc(100mL)稀释。分离各相，有机物用H2O(2×20mL)、盐水(5mL)进一步洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到670mg 26A(纯度为约85％)，其为白色固体(86％收率)。其无需进一步纯化即使用。m/z(ES+)M+1＝232.1；HPLC tR＝1.07min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.84(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，7.99(dt，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.77-7.65(m，2H)，6.59(d，J＝16.2Hz，1H)，3.85(s，3H)。
26B.反式-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基甲酸甲酯
在环境温度和氩气气氛下，历时约1分钟，向剧烈搅拌的NaH(31.0mg，1.16mmol)于DMSO(5mL)中的混合物中，分小份加入(CH3)3S(I)O(248mg，1.12mmol)。加完后，将反应混合物搅拌20分钟。历时约1分钟，滴加26A(200mg，0.870mmol)的DMSO(1mL)溶液。将反应混合物搅拌5小时，然后用H2O(25mL)淬灭，并萃取到EtOAc(3×30mL)中。合并的有机相用H2O(1×15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经历快速色谱(SiO2 12g；梯度洗脱0.25％MeOH/DCM历时3分钟，然后0.25-4％MeOH/DCM历时14分钟，流速为25mL/min)，得到22.0mg26B(10％收率)。m/z(ES+)M+1＝246.1；HPLC tR＝1.09min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.46(m，1H)，3.75(s，3H)，2.60(ddd，J＝9.6，6.1，4.1Hz，1H)，2.00(ddd，J＝8.6，5.6，4.1Hz，1H)，1.73(dt，J＝9.2，5.1Hz，1H)，1.38(ddd，J＝8.6，6.4，5.1Hz，1H)。
26C.反式-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基甲酸
在环境温度，向搅拌的26B(22mg，0.09mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(11mg，0.26mmol)于H2O(0.500mL)中的浆液。将反应混合物搅拌14小时，通过1N HCl(水溶液)酸化至pH 4，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到16mg 26C(79％收率)。m/z(ES+)M+1＝232.0；HPLC tR＝1.86min。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78-7.65(m，2H)，2.62-2.47(m，1H)，1.97(ddd，J＝9.0，4.7，4.6Hz，1H)，1.63(ddd，J＝9.4，5.0，4.8Hz，1H)，1.49-1.39(m，1H)。
26D.反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-[2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基]甲酮 在环境温度，向搅拌的26C(16mg，0.070mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.050mL，0.28mmol)和TBTU(23mg，0.070mmol)。搅拌2分钟后，一次性加入4A(16mg，0.08mmol)。搅拌19小时后，将反应混合物减压浓缩。残留物用EtOAc(15mL)稀释，然后依次用稀K2CO3水溶液(5mL)、H2O(2mL)和盐水(3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。所得残留物经历快速色谱(碱性氧化铝8g；梯度洗脱5％EtOAc/己烷历时1分钟，然后5-100％EtOAc/己烷历时13分钟，流速为18mL/min)，得到8.7mg26D(36％收率)。m/z(ES+)M+1＝285.2；HPLC tR＝0.75min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，3.69-3.59(m，4H)，2.74(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.60(ddd，J＝9.0，6.3，4.0Hz，1H)，2.36-2.29(m，4H)，2.05(m，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.79-1.66(m，3H)，1.35(ddd，J＝8.7，6.3，4.6Hz，1H)。
实施例27 反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-[2-(4-氟苯基)环丙基]甲酮
该实施例按照实施例10来制备，其中使用4-氟肉桂酸(其商购得自例如Sigma-Aldrich)和4A，得到42mg标题化合物，其为白色粉末(24％收率)。m/z(ES+)M+1＝303.2；HPLC tR＝0.72min。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(m，1H)，1.60(m，1H)，1.73(m，2H)，1.86(m，3H)，2.04(m，2H)，2.32(宽单峰，4H)，2.47(m，1H)，2.72(五重峰，J＝7.8Hz，1H)，3.64(宽单峰，4H)，6.96(m，2H)，7.09(m，2H)。
实施例28 反式-[2-(3-溴苯基)环丙基]-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮
方法1. 该实施例按照实施例10来制备，其中使用3-溴肉桂酸(其商购得自例如Sigma-Aldrich)和4A，得到24mg标题化合物，其为白色粉末(17％收率)。m/z(AP+)M＝363.4；HPLC tR＝7.60min。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(m，1H)，1.37(t，J＝5.0Hz，1H)，1.60(m，2H)，1.73(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(宽单峰，4H)，2.31(m，2H)，2.67(m，1H)，3.42(m，2H)，3.63(m，2H)，7.22(m，2H)，7.38(m，2H)。
方法2. 将NaH(7.22g，0.18mol)于DMSO(200mL)中的浆液在75℃加热30分钟，然后冷却至室温。加入Me3SOI(38.8g，0.18mol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。通过加料漏斗历时30分钟滴加33A(19.0g，44.0mmol[基于先前步骤的定量收率])于DMSO(200mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入H2O(400mL)，且水相用EtOAc(1×600mL和2×400mL)萃取。有机相用H2O(2×300mL)、盐水(1×300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过快速色谱(DCVC)(以CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(100∶0∶0至95∶5∶1)洗脱)进行纯化。使所得橙色固体在MeOH(40mL)中重结晶，用冷的MeOH冲洗并真空干燥，得到5.7g标题化合物(36％)，其为白色晶体。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.19-1.29(m，1H)，1.59-1.77(m，3H)，1.76-1.90(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.99-2.10(m，2H)，2.24-2.36(m，4H)，2.39-2.50(m，1H)，2.65-2.78(m，1H)，3.56-3.74(m，4H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝1.7Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.3，16.2，23.2，24.8，27.0，42.0，45.4，49.0，49.7，60.0，122.6，125.1，128.8，129.3，130.0，143.5，169.8。(M+H)+＝363.80。
实施例29 反式-3-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈
该实施例按照实施例21来制备，其中使用实施例28，得到31mg标题化合物，其为白色粉末(36％收率)。m/z(ES+)M+1＝310.2；HPLC tR＝0.71min。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(m，1H)，1.42(m，1H)，1.60(m，2H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(宽单峰，4H)，2.33-2.45(m，2H)，2.68(五重峰，J＝7.8Hz，1H)，3.45(宽单峰，2H)，3.63(宽单峰，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.64(s，1H)。
实施例30 反式-N-{3-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}甲磺酰胺
该实施例按照实施例18来制备，其中使用实施例28，得到7mg标题化合物，其为白色粉末(7％收率)。m/z(ES+)M+1＝378.2；HPLC tR＝4.26min。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(m，1H)，1.37(m，1H)，1.62(m，2H)，1.78(m，2H)，1.95(m，2H)，2.15-2.28(m，6H)，2.69(五重峰，J＝7.8Hz，1H)，2.97(s，3H)，3.47(宽单峰，2H)，3.62(宽单峰，2H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(m，2H)，7.23(dd，J＝7.8Hz，1H)，9.61(s，1H)。
实施例31 反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮对映异构体1
注*标明单一对映异构体的相关绝对立体化学。
在Berger Instruments MultiGram II超临界流体色谱仪上，将实施例1(76mg，0.28mmol)分离成单一的对映异构体，其中使用以下条件21×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱，50.0mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-220nm。将所分离的对映异构体在减压下除去溶剂并置于高真空下，得到32.4mg标题化合物，其为白色固体(43％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝3.92分钟，在4.6×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。m/z(AP+)M+1＝273.4。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.23-7.30(m，2H)，7.14-7.20(m，3H)，3.39-3.70(m，4H)，2.60-2.71(m，1H)，2.33-2.46(m，4H)，2.22-2.31(m，2H)，1.38(ddd，J＝9.0，5.3，3.9Hz，1H)，1.18(ddd，J＝8.2，6.3，3.9Hz，1H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例32 反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮对映异构体2
注*标明单一对映异构体的相关绝对立体化学。
该对映异构体按照实施例31中所述的手性粉分离方法进行分离，并如其中所述那样进行处理，得到31.3mg标题化合物，其为白色固体(41％收率)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝5.16分钟，在4.6×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界CO2，UV-DAD和MS检测。m/z(AP+)M+1＝73.4。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.23-7.30(m，2H)，7.14-7.21(m，3H)，3.40-3.67(m，4H)，2.60-2.71(m，1H)，2.33-2.47(m，4H)，2.22-2.33(m，2H)，1.38(ddd，J＝9.0，5.3，3.9Hz，1H)，1.18(ddd，J＝8.2，6.3，3.9Hz，1H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例33 3-(反式-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺
33A.反式-3-(3-溴苯基)-1-(4-环丁基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
向500mL圆底烧瓶中加入反式-3-(3-溴苯基)丙烯酸(10.0g，44.0mmol)，HATU(20.1g，52.9mmol)，无水DMF(130mL)和DIPEA(18.4mL，0.11mol)。将该混合物搅拌30分钟。向另一烧瓶中加入1-环丁基哌嗪盐酸盐(10.3g，48.5mmol)，DMF(20mL)和DIPEA(20mL，0.11mol)，并搅拌所得混合物，直至溶液为均相。向第一溶液中滴加含有所述胺的溶液并在室温搅拌过夜。将DMF在60℃真空浓缩，并将所得半固体溶解于EtOAc(800mL)和饱和NaHCO3(300mL)中。分离水相，并用EtOAc(3×150mL)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得棕色油状物通过快速色谱(DCVC)(以己烷/EtOAc/NH4OH(100∶0∶0至0∶99∶1)洗脱)进行纯化，得到19g 33A(＞100％收率)，其为米色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.62-2.14(m，6H)，2.32-2.47(m，4H)，2.73-2.86(m，1H)，3.58-3.83(m，4H)，6.86(d，J＝15.5Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.44(dd，J＝15.0，7.9Hz，2H)，7.56(d，J＝15.4Hz，1H)，7.65(t，J＝1.7Hz，1H)。
33B.(反式-2-(3-溴苯基)环丙基)(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮
方法1. 将NaH(7.22g，0.18mol)于DMSO(200mL)中的浆液在75℃加热30分钟，然后冷却至室温。加入Me3SOI(38.8g，0.18mol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。通过加料漏斗历时30分钟滴加33A(19.0g，44.0mmol(基于先前步骤的定量收率))于DMSO(200mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入H2O(400mL)，且水相用EtOAc(1×600mL和2×400mL)萃取。有机相用H2O(2×300mL)、盐水(1×300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过快速色谱(DCVC)(以CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(100∶0∶0至95∶5∶1)洗脱)进行纯化。使所得橙色固体在MeOH(40mL)中重结晶，用冷的MeOH冲洗并真空干燥，得到5.7g 33B(36％)，其为白色晶体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.19-1.29(m，1H)，1.59-1.77(m，3H)，1.76-1.90(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.99-2.10(m，2H)，2.24-2.36(m，4H)，2.39-2.50(m，1H)，2.65-2.78(m，1H)，3.56-3.74(m，4H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝1.7Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.3，16.2，23.2，24.8，27.0，42.0，45.4，49.0，49.7，60.0，122.6，125.1，128.8，129.3，130.0，143.5，169.8。(M+H)+＝363.80。
方法2. 33B还按照实施例10来制备，其中使用3-溴肉桂酸(其商购得自例如Sigma-Aldrich)和4A，得到24mg标题化合物，其为白色粉末(17％收率)。m/z(AP+)M＝363.4；HPLC tR＝7.60min。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(m，1H)，1.37(t，J＝5.0Hz，1H)，1.60(m，2H)，1.73(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(宽单峰，4H)，2.31(m，2H)，2.67(m，1H)，3.42(m，2H)，3.63(m，2H)，7.22(m，2H)，7.38(m，2H)。
33C.3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲腈
向33B(400mg，1.10mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中加入氰化锌(194mg，1.65mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(127mg，0.11mmol)。将所得反应混合物封盖并在微波中加热至100℃且保持1小时。将粗反应混合物在2M NaOH溶液和EtOAc之间分配。分离各相，且水相用EtOAc(2×100ml)萃取。合并有机馏分并浓缩，粗物质在制备性HPLC/MS上进行纯化，其中使用长时间高pH的梯度为35～55％的方法(ACN/H2O-碳酸铵缓冲液)(25min)，在XBridge PrepC18 OBD，30×150mm，5mm，Waters反相色谱柱上。分离到210mg 33C(61.6％收率)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.37(ddd，J＝8.50，6.15，4.49Hz，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.68-1.80(m，2H)，1.84-1.97(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.29-2.41(m，5H)，2.46(ddd，J＝9.28，6.15，4.49Hz，1H)，2.73-2.85(m，1H)，3.56-3.81(m，4H)，7.43-7.58(m，3H)。ES(M+H)+＝310.2。
33D.3-(反式-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺 将33C(180mg，0.58mmol)溶解于THF(3mL)中并加到乙酰胺(687mg，11.64mmol)和二氯化钯(II)(61.9mg，0.35mmol)于H2O(1mL)中的溶液中。将该混悬液在室温搅拌1小时，然后将温度升至50℃并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物在Varian C18反相色谱管上过滤，且色谱管用MeOH洗涤。粗物质通过制备性HPLC/MS进行纯化，其中使用长时间高pH的梯度为25～45％的方法(ACN/H2O-碳酸铵缓冲液)(25min)，在XBridge Prep C18 OBD，30×150mm，5mm，Waters反相色谱柱上。对所需的纯馏分进行蒸发，得到105mg 33D(55.1％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.28-1.39(m，1H)，1.63-1.79(m，3H)，1.80-1.96(m，2H)，1.97-2.13(m，3H)，2.32(q，J＝4.82Hz，4H)，2.56(ddd，J＝9.28，5.76，4.10Hz，1H)，2.65-2.83(m，1H)，3.54-3.77(m，4H)，5.58(宽单峰，1H)，6.07(宽单峰，1H)，7.30-7.43(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)。ES(M+H)+＝328.3。
实施例34 反式-1-(3-(2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮
方法1. 向经火焰干燥的微波管中加入Pd2(dba)3(30mg，0.034mmol)，Xantphos(58mg，0.098mmol)，Cs2CO3(0.75g，2.31mmol)和吡咯烷-2-酮(168mg，1.98mmol)。管用N2吹洗。向另一5mL烧瓶中加入33B(600mg，1.65mmol)和1，4-二氧杂环己烷(6.6mL)。历时30分钟使N2鼓泡经过溶液。然后通过注射器将该溶液加到微波管中并用盖子密封。将反应混合物在100℃的油浴中搅拌42小时，冷却至室温，并溶解在含有硅胶的CH2Cl2/MeOH中。在真空中除去溶剂，残留物通过Gilson正相色谱进行纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，流速16mL/min，40g色谱柱，0→2分钟(100∶0∶1)，2→7分钟(99∶1∶1)，7→55分钟(99∶1∶1)，55→60分钟(95∶5∶1)，60→85分钟(95∶5∶1))，得到600mg标题化合物(99％收率)。其通过反相色谱再次纯化(H2O∶ACN，流速3mL/min，12g色谱柱，0→2分钟(100∶0)，2→22分钟(5∶95)，22→30分钟(5∶95))。使纯化的产物在H2O∶ACN(7∶3)(5mL)中冻干，得到383mg标题化合物(63％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.21-1.32(m，1H)，1.58-1.76(m，3H)，1.77-1.92(m，2H)，1.92-2.07(m，3H)，2.07-2.21(m，2H)，2.23-2.36(m，4H)，2.41-2.52(m，1H)，2.61(t，J＝8.1Hz，2H)，2.63-2.78(m，1H)，3.57-3.70(m，4H)，3.83(t，J＝7.0Hz，2H)，6.87-6.89(m，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.44-7.45(m，1H)。(M+H)+＝368.32。
方法2. 可选择地，标题化合物按照实施例16来制备，其中使用实施例28，得到5mg标题化合物，其为白色粉末(5％收率)。m/z(ES+)M+1＝368.2；HPLCtR＝1.23min。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(m，1H)，1.48(m，1H)，1.60(m，2H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.05(m，2H)，2.20(宽单峰，6H)，2.52(br m，2H)，2.68(五重峰，J＝7.8Hz，1H)，3.45(宽单峰，2H)，3.62(宽单峰，2H)，3.85(m，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)。
实施例35 反式-1-(3-(2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮
向经火焰干燥的微波管中加入Pd2(dba)3(15mg，0.017mmol)，Xantphos(29mg，0.049mmol)，Cs2CO3(377mg，1.16mmol)和δ-戊内酰胺(98mg，0.99mmol)。管用N2吹洗。向另一5mL烧瓶中加入33B(300mg，0.826mmol)和1，4-二氧杂环己烷(3.3mL)。历时30分钟使N2鼓泡经过溶液。然后通过注射器将该溶液加到微波管中并用盖子密封。将反应混合物在100℃的油浴中搅拌42小时，冷却至室温，并将其溶解于含有硅胶的CH2Cl2/MeOH中。在真空中除去溶剂，残留物通过Gilson HPLC正相色谱柱[Silicycle

UltraPureIscoTM兼容的40g SiliaFlash

F60，40-63μm

]进行纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，流速16mL/min，40g色谱柱，0→2分钟(100∶0∶1)，2→7分钟(99∶1∶1)，7→55分钟(99∶1∶1)，55→60分钟(97∶3∶1)，60→85分钟(97∶3∶1))，得到160mg标题化合物(51％收率)。其通过反相色谱柱[Silicycle

UltraPure IscoTM兼容的40g SiliaBond

C18 17％]再次进行纯化(H2O∶ACN，流速30mL/min，12g色谱柱，0→2分钟(100∶0)，2→22分钟(5∶95)，22→30分钟(5∶95))。使纯化的产物在H2O∶ACN(7∶3)(5mL)中冻干，得到127mg标题化合物(40％收率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.15-1.26(m，1H)，1.51-2.05(m，12H)，2.19-2.30(m，4H)，2.38-2.55(m，3H)，2.59-2.74(m，1H)，3.51-3.65(m，6H)，6.91-6.97(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.19-7.28(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.3，16.1，21.4，23.0，23.5，25.2，27.0，32.8，41.9，45.3，49.0，49.7，51.7，60.0，124.1，124.6，129.2，142.2，143.6，170.0，170.2。(M+H)+＝382.15。
实施例36 3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
在MettlerToledo Instruments MiniGram超临界流体色谱仪上，将实施例33(90mg，0.27mmol)分离成单一的对映异构体，其中使用以下条件10×250mm ChiralPakAD-H，5微米色谱柱，10.0mL/min，40∶60(含0.1％DMEA的异丙醇)∶超临界CO2，UV-215nm。将所分离的对映异构体在减压下除去溶剂并置于高真空下，得到37mg标题化合物，其为白色固体(41％收率)。
m/z(TOF ES+)M+1＝410；HPLC tR＝0.55分钟。HRMS(TOF ES+)m/z∶C19H26N3O2[M+H]+的计算值为328.20195，实测值为328.20160。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.27-1.45(m，1H)，1.54-1.78(m，3H)，1.79-1.94(m，2H)，1.96-2.13(m，3H)，2.31(t，J＝5.08Hz，4H)，2.45-2.62(m，1H)，2.72(五重峰，J＝7.81Hz，1H)，3.52-3.79(m，4H)，5.86(宽单峰，1H)，6.22(宽单峰，1H)，7.30-7.42(m，2H)，7.48-7.71(m，2H)。[α]D＝+171.6°(c＝0.257，MeOH)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝3.36分钟，在10×250mmChiralPakAD-H，5微米色谱柱上，10mL/min，40∶60(含0.1％二甲基乙基胺的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD。
实施例37 3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体2
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
该对映异构体按照实施例36中所述的手性分离方法进行分离，并如其中所述那样进行处理。分离到42mg标题化合物，其为白色固体(47％收率)。m/z(TOF ES+)M+1＝410；HPLC tR＝0.56分钟。HRMS(TOF ES+)m/z∶C19H26N3O2[M+H]+的计算值为328.20195，实测值为328.20169。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.33(ddd，J＝8.30，6.15，4.30Hz，1H)，1.63-1.79(m，3H)，1.8-1.95(m，2H)，1.99-2.10(m，3H)，2.32(q，J＝4.69Hz，4H)，2.55(ddd，J＝8.98，6.25，4.30Hz，1H)，2.73(dq，J＝8.01，7.75Hz，1H)，3.573.75(m，4H)，5.70(宽单峰，1H)，6.12(宽单峰，1H)，7.30-7.41(m，2H)，7.55-7.62(m，2H)。[α]D＝-170.4°(c＝0.260，MeOH)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝4.30分钟，在10×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，10mL/min，40∶60(含0.1％DMEA的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD。
实施例38 1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮对映异构体1
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
在MettlerToledo Instruments MiniGram超临界流体色谱仪上，将实施例34(580mg，1.58mmol)分离成单一的对映异构体，其中使用以下条件10×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱，10.0mL/min，55∶45(含0.1％DMEA的异丙醇)∶超临界CO2，UV-215nm。将所分离的对映异构体在减压下除去溶剂并置于高真空下，得到232.8mg标题化合物，其为白色固体(40.1％收率)。m/z(ES+)M+1＝368.3；HPLC tR＝0.99分钟。C22H30N3O2[M+H]+m/z的计算值为368.23325，实测值为368.23233；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.34(ddd，J＝8.50，6.35，4.30Hz，1H)，1.54(ddd，J＝9.18，5.27，4.30Hz，1H)，1.68-1.79(m，2H)，1.83-1.98(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，2.18(五重峰，2H)，2.21-2.28(m，1H)，2.29-2.48(m，5H)，2.59(t，J＝8.01Hz，2H)，2.79(t，J＝7.81Hz，1H)，3.51-3.86(m，4H)，3.92(t，J＝7.03Hz，2H)，7.00(dt，J＝7.71，1.22Hz，1H)，7.29(t，J＝7.81Hz，1H)，7.36(ddd，J＝8.20，2.15，0.98Hz，1H)，7.44(t，J＝1.95Hz，1H)。[α]D＝+151.9°(c＝1.04，MeOH)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝3.27分钟，在10×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，10mL/min，55∶45(含0.1％DMEA的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD。
实施例39 1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮对映异构体2
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
该对映异构体按照实施例38中所述的手性分离方法进行分离，并如其中所述那样进行处理。分离到217.9mg标题化合物，其为白色固体(37.6％收率)。m/z(TOF ES+)M+1＝368.3；HPLC tR＝0.99分钟。HRMS(TOF ES+)m/zC22H30N3O2[M+H]+的计算值为368.23325，实测值为368.23219。1H NMR(1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.33(ddd，J＝8.40，6.45，4.30Hz，1H)，1.54(dd，J＝9.18，4.10Hz，1H)，1.67-1.80(m，2H)，1.83-1.96(m，1H)，1.90(五重峰，J＝9.86Hz，1H)，2.06(td，J＝7.03，4.30Hz，2H)，2.12-2.26(m，1H)，2.12-2.26(m，J＝15.33，8.20，7.76，7.76Hz，2H)，2.30-2.43(m，2H)，2.35(td，J＝10.55，4.69Hz，3H)，2.59(t，J＝8.01Hz，2H)，2.78(五重峰，J＝7.91Hz，1H)，3.56-3.67(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)，3.91(t，J＝7.03Hz，2H)，6.99(d，J＝7.81Hz，1H)，7.29(t，J＝8.01Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)。[α]D＝-151.3°(c＝1.00，MeOH)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝4.85分钟，在10×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，10mL/min，55∶45(含0.1％DMEA的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD。
实施例40 1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮对映异构体1
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
在MettlerToledo Instruments MiniGram超临界流体色谱仪上，将实施例35(90mg，0.27mmol)分离成单一的对映异构体，其中使用以下条件10×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱，10.0mL/min，40∶60(含0.1％DMEA的异丙醇)∶超临界CO2，UV-215nm。将所分离的对映异构体在减压下除去溶剂并置于高真空下，得到37mg标题化合物，其为白色固体(41％收率)。m/z(ES+)M+1＝382.3；HPLC tR＝1.03分钟。HRMS(TOF ES+)m/zC23H31N3O2[M+H]+的计算值为382.24890，实测值为382.24803。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.34(ddd，J＝8.59，6.25，4.30Hz，1H)，1.54(ddd，J＝9.57，4.69，4.49Hz，1H)，1.67-1.81(m，2H)，1.83-2.01(m，6H)，2.06(td，J＝7.13，4.49Hz，2H)，2.26(dd，J＝8.01，4.88Hz，1H)，2.30-2.45(m，1H)，2.36(td，J＝10.06，5.66Hz，4H)，2.51(t，J＝6.05Hz，2H)，2.78(五重峰，J＝7.91Hz，1H)，3.57-3.79(m，6H)，7.05(t，J＝1.76Hz，1H)，7.08(d，J＝7.81Hz，1H)，7.12(d，J＝8.20Hz，1H)，7.33(t，J＝7.81Hz，1H)。[α]D＝+145.8°(c＝1.59，MeOH)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝2.98分钟，在10×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，10mL/min，40∶60(含0.1％DMEA的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD。
实施例41 1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮对映异构体2
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
该对映异构体按照实施例40中所述的手性分离方法进行分离，并如其中所述那样进行处理。分离到42mg标题化合物，其为白色固体(47％收率)。m/z(ES+)M+1＝382.3；HPLC tR＝1.04min，；HPLC tR＝0.56分钟，HRMS(TOFES+)m/zC23H31N3O2[M+H]+的计算值为382.24890，实测值为382.24755。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.31(ddd，J＝8.40，6.25，4.49Hz，1H)，1.51(ddd，J＝9.18，4.88，4.69Hz，1H)，1.65-1.76(m，2H)，1.81-1.97(m，6H)，1.99-2.09(m，J＝7.23，7.03，7.03，2.54Hz，2H)，2.22(dd，J＝7.81，4.69Hz，1H)，2.28-2.41(m，1H)，2.32(td，J＝10.06，5.66Hz，4H)，2.47(t，J＝6.25Hz，2H)，2.75(五重峰，J＝7.91Hz，1H)，3.53-3.75(m，6H)，7.02(t，J＝1.95Hz，1H)，7.05(d，J＝7.81Hz，1H)，7.09(d，J＝7.81Hz，1H)，7.30(t，J＝7.81Hz，1H)。[α]D＝-138.7°(c＝2.73，MeOH)。最终靶标物质的分析性手性SFC分析＞99％ee，tR＝3.66分钟，在10×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，10mL/min，40∶60(含0.1％DMEA的异丙醇)∶超临界CO2，UV-DAD。
实施例42 4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺
方法1. 在叔丁醇(30mL)中将21D(1.173g，3.79mmol)和经研磨的KOH(0.306mL，9.48mmol)在55℃加热20小时。加入H2O，并将溶液浓缩至约20ml以引起沉淀。过滤收集产物并用H2O冲洗，得到0.864g标题化合物(69.6％收率)。m/z(ES+)M+1＝328.23。
方法2. 在环境温度，向搅拌的21D(40mg，0.13mmol)于EtOH/H2O混合物(5∶1，0.600mL)中的溶液中加入氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢二(二甲基三价膦酰基-kP)]铂(II)(11mg，0.030mmol)(其商购得自Strem Chemicals，Inc.(7MullikenWay，Dexter Industrial Park，Newburyport，MA 01950-4098))。将反应混合物在预加热至70℃的浴中放置3小时。一旦冷却至环境温度，混合物就用EtOH(2mL)和DCM(2mL)稀释，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体吸收在MeOH中，吸附在硅藻土上，然后经历快速色谱(SiO2 4g；梯度洗脱1％[2N NH3/MeOH]/DCM恒溶剂历时3分钟，1％-5％历时9分钟，在5％保持3分钟，流速为18mL/min)，得到41.0mg标题化合物(97％收率)，其为白色固体。m/z(ES+)M+1＝328.2；HPLC tR＝0.40min。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，4.79(s，2H)，3.80-3.54(m，4H)，2.78(dd，J＝15.4，1.1Hz，1H)，2.44(ddd，J＝9.2，6.1，4.3Hz，1H)，2.35(td，J＝10.5，4.4Hz，4H)，2.28(dd，J＝4.0，0.9Hz，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.90(ddd，J＝10.8，9.0，2.1Hz，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.62-1.55(m，1H)，1.37(dq，J＝6.4，4.3Hz，1H)。
实施例43 4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
实施例42(864mg，2.64mmol)通过制备性手性HPLC(流动相50％B，A庚烷+0.1％DEA，B50％EtOH/MeOH+0.1％DEA，18ml/min，色谱柱ChiralpakAD，21×250mm，20μm粒径)进行分离，得到308mg的对映异构体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.25-1.33(m，1H)，1.61-1.75(m，3H)，1.84(qd，J＝9.44，9.18Hz，2H)，1.94-2.07(m，3H)，2.28(t，J＝4.30Hz，4H)，2.45-2.54(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，3.55-3.67(m，4H)，5.48(宽单峰，1H)，5.98(宽单峰，1H)，7.15(d，J＝8.20Hz，2H)，7.71(d，2H)。m/z(ES+)M+1＝328.3；色谱柱Zorbax SBC-18；梯度洗脱05-95％B历时4.5分钟，70℃；溶剂A0.05％TFA/H2O，B0.05％TFA/MeCN，T0＝0.132min。HRMS[M+H]+计算值＝328.20195，观测值＝328.20232。手性HPLC100％，Rt＝5.985分钟；Chiralpak AD，25％EtOH/25％MeOH/50％庚烷+0.1％DEA。
实施例44 4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体2
注*标明绝对立体化学未知的单一对映异构体。
该对映异构体按照实施例43中所述的手性分离方法进行分离，并如其中所述那样进行处理，得到298mg对映异构体2(34.5％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.29(ddd，J＝8.40，6.05，4.69Hz，1H)，1.60-1.75(m，3H)，1.77-1.91(m，2H)，1.94-2.06(m，3H)，2.28(t，J＝4.88Hz，4H)，2.50(ddd，J＝8.89，6.35，4.30Hz，1H)，2.64-2.75(m，1H)，3.56-3.62(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，5.52(宽单峰，1H)，5.98(宽单峰，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.67-7.73(m，2H)。m/z(ES+)M+1＝328.3；色谱柱Zorbax SB C-18；梯度洗脱05-95％B历时4.5分钟，70℃。溶剂A0.05％TFA/H2O，B0.05％TFA/MeCN，T0＝0.132min。HRMS[M+H]+计算值＝328.20195，观测值＝328.20168。手性HPLC100％，Rt＝8.274分钟；Chiralpak AD，25％EtOH/25％MeOH/50％庚烷+0.1％DEA。
实施例45 (4-异丙基哌嗪-1-基)(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环丙基)甲酮
45A.(E)-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯-1-酮
将(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(913mg，6.00mmol)和1-异丙基哌嗪(1539mg，12.00mmol)溶解于无水DMF(12mL)中，然后加入HATU(2282mg，6.00mmol)，并将所得反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用浓NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc(4×80ml)萃取。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到760mg 45A(48.3％收率)，其为黄色油状残留物。45A无需进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.97(d，J＝6.64Hz，6H)，2.42(宽单峰，4H)，2.63-2.75(m，1H)，3.60(宽单峰，5H)，3.82(s，4H)，6.92(d，J＝15.23Hz，1H)，7.36(d，J＝15.23Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.03(s，1H)。ES[M+H]+＝263.26。
45B.反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环丙基)甲酮 将45A(380mg，1.45mmol)于5mL无水DMSO中的溶液加到含有与NaH(579mg，14.48mmol)预反应的(CH3)3S(I)O(3188mg，14.48mmol)的15mL无水DMSO混悬液中。将反应混合物在50℃的油浴中加热过夜。将反应混合物在高真空下浓缩以尽可能地除去DMSO，然后将所得粗物质溶解于EtOAc中并用少量H2O洗涤。水相用EtOAc(2×50ml)萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，然后用薄的硅胶垫(1cm)过滤。硅胶再用EtOAc洗涤，并将所得溶液减压浓缩，然后在40g硅胶色谱柱(Companion机器)上进行纯化，其中使用0～20％MeOH/EtOAc的梯度(先后在10％MeOH和20％MeOH出现两个大小为10的平台)。合并所需的馏分并减压浓缩。发现这些馏分仍然含有一些原料。合并这些样品，并在制备性反相色谱(LCMS)上再次纯化，其中使用长时间高pH的梯度为35～55％的方法，在XBridge Prep C18 OBD，30×150，5μm色谱柱上。合并纯的馏分并减压浓缩。将所得残留物在高真空下放置过夜。将黄色液体溶解于1mL蒸馏H2O中，并向溶液中加入300μL浓度为2N的HCl，然后过滤并冻干，得到46.4mg 45B(9％收率)，其为黄色固体HCl盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.46-1.60(m，1H)，2.28-2.48(m，2H)，2.99-3.30(m，4H)，3.52-3.64(m，3H)，4.04(s，3H)，4.54-4.78(m，2H)，8.01(s，1H)，8.03(s，1H)。ES[M+H]+＝277.2。就C15H24N4O+H而言，HRMS[M+H]+的计算值＝277.20229，观测值＝277.20211。
实施例46 (4-环丁基哌嗪-1-基)((1S，2S)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丙基)甲酮
将实施例14(80mg，0.22mmol)，嘧啶-5-基硼酸(27.3mg，0.22mmol)和K2CO3(0.027mL，0.44mmol)加到微波小瓶中。然后向小瓶中加入H2O(3mL)和ACN(3mL)并用氮气吹洗。接着加入1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(14.35mg，0.02mmol)，并将反应混合物在100℃加热22分钟。将反应混合物浓缩，溶解在ACN中，用Whatman 45μm注射过滤器进行过滤，并通过制备性HPLC/MS进行纯化，其中使用短时间高pH的浅梯度；方法流动相30-50％B；A含有15mM NH4CO3和0.375％NH4OH(v/v)的H2O，BCH3CN，运行时间10min；色谱柱Waters XBridge Prep C18 OBD，30×50mm，5μm；得到31.1mg标题化合物(39.0％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.26-1.35(m，1H)，1.62-1.77(m，3H)，1.86(宽单峰，1H)，1.94-2.10(m，4H)，2.21-2.40(m，4H)，2.47-2.59(m，1H)，2.72(宽单峰，1H)，3.64(宽单峰，4H)，7.21-7.27(m，2H)，7.48(d，J＝8.20Hz，2H)，8.90(s，2H)，9.17(s，1H)。MS m/z363.3[M+H]+(ES+)。就C22H26N4O[M+H]+而言，HRMS m/z的计算值为363.21794，实测值为363.21789。
权利要求
1.式I的化合物或者其非对映异构体或者对映异构体或者式I的药用盐或者其非对映异构体或者对映异构体或者它们的混合物
其中
A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基；
m为1或者2；
n为1，2，3，4，或者5；
每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)；
R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代；
R3为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环；
R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及
R6为H或者不存在；条件是
i)当R2为杂芳基烷基时，该杂芳基烷基不为
其中X为O或者N，且R’和R”各自独立为H或者C1-20烷基；
ii)当N和R3结合在一起时，R6不存在；及
iii)当A为苯基时，R2不为未取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中A为芳基或者杂芳基。
3.根据权利要求1或者2的化合物，其中A为苯基、吡啶基或者吡唑基。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中每个R1独立为H，杂芳基，C1-C6烷基，氰基，卤代烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中每个R1独立为H，C5-C7杂芳基，C1-C3烷基，氰基，卤代C1-C3烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中R2为C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，(C3-C8环烷基)-(C1-C3烷基)，芳基-(C2-C6烯基)，或者C1-C6烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项的化合物，其中R2为C3-C8环烷基或者C1-C6烷基。
8.根据权利要求1～3及6～7中任一项的化合物，其中
为
或者
每个R1独立为H，杂芳基，C1-C6烷基，氰基，卤代烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5。
9.根据权利要求1的化合物，其中A为芳基或者杂芳基，R1独立为H，杂芳基，C1-C6烷基，氰基，卤代烷基，卤素，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，或者-C(＝O)NR4R5，n为1，m为1，R2为C3-C8环烷基或者C1-C6烷基，R3为-N(C1-C6烷基)2或者C1-C6烷基，或者-NR6C(＝O)R3基团中的N和R3一起形成具有至少一个选自N的杂原子的5或者6元杂环；且R4和R5各自独立选自H和C1-4烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环。
10.根据权利要求1的化合物，其中A为芳基，R1为H或者C1-C6烷基，n为1，m为2，及R2为C3-C8环烷基或者C1-C6烷基。
11.根据权利要求1～10中任一项的化合物，其中R2为丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或者环庚基。
12.根据权利要求1～8中任一项的化合物，其中m为1。
13.根据权利要求12的化合物，其中R2为丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或者环庚基。
14.根据权利要求1～8和11～13中任一项的的化合物，其中n为1。
15.一种化合物或者其药用盐或者它们的混合物，所述化合物选自
反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；
反式-(4-环己基哌嗪-1-基)-(2-苯基-环丙基)甲酮；
反式-(4-环庚基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；
反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；
反式-(4-环丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；
反式-(4-环戊基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；
反式-(2-苯基环丙基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮；
反式-(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；
反式-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮；
反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮；
反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮对映异构体1；
反式-[2-(4-氟苯基)环丙基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮对映异构体2；
反式-[2-(4-溴苯基)环丙基]-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；
(1S，2S)-(2-(4-溴苯基)环丙基)(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；
(1R，2R)-(2-(4-溴苯基)环丙基)(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；
反式-1-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}-3-甲基咪唑烷-2-酮；
反式-1-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}吡咯烷-2-酮；
反式-N-{4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}甲磺酰胺；
反式-(4-环丁基哌嗪-1-基){2-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}甲酮；
反式-{2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]环丙基}-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；
反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈；
反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈对映异构体1；
反式-4-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈对映异构体2；
(4-环丁基哌嗪-1-基)((1S，2S)-2-苯基环丙基)甲酮；
(4-环丁基哌嗪-1-基)((1R，2R)-2-苯基环丙基)甲酮；
反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)甲酮；
反式-(4-环丁基哌嗪-1-基)-[2-(4-氟苯基)环丙基]甲酮；
反式-[2-(3-溴苯基)环丙基]-(4-环丁基哌嗪-1-基)甲酮；
反式-3-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯甲腈；
反式-N-{3-[2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基]苯基}甲磺酰胺；
反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮对映异构体1；
反式-(4-异丙基哌嗪-1-基)-(2-苯基环丙基)甲酮对映异构体2；
3-(反式-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺；
反式-1-(3-(2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮；
反式-1-(3-(2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮；
3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1；
3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体2；
1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮对映异构体1；
1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮对映异构体2；
1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮对映异构体1；
1-(3-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯基)哌啶-2-酮对映异构体2；
4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺；
4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1；
4-((反式)-2-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体2；
(4-异丙基哌嗪-1-基)(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环丙基)甲酮；及
(4-环丁基哌嗪-1-基)((1S，2S)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丙基)甲酮。
16.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1～15中任一项的化合物以及药用载体和/或者稀释剂。
17.至少一种根据权利要求1～15中任一项的化合物，其用作药物。
18.根据权利要求1～16中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗至少一种选自下列的病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病。
19.根据权利要求1～16中任一项的化合物，其用于治疗至少一种选自下列的病症精神分裂症中的认知缺陷，发作性睡病，肥胖症，注意力缺陷伴多动症，疼痛，及阿尔茨海默病。
20.一种在温血动物中治疗精神分裂症中的认知缺陷的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种根据权利要求1～16中任一项的化合物。
21.一种在温血动物中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种根据权利要求1～16中任一项的化合物。
22.一种在温血动物中治疗肥胖症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种根据权利要求1～16中任一项的化合物。
23.一种在温血动物中治疗发作性睡病的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种根据权利要求1～16中任一项的化合物。
24.一种在温血动物中治疗疼痛的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种根据权利要求1～16中任一项的化合物。
25.一种在温血动物中治疗注意力缺陷伴多动症的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的至少一种根据权利要求1～16中任一项的化合物。
26.一种治疗其中调节组胺H3受体是有益的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的温血动物给药治疗有效量的至少一种式Ic的化合物或者其非对映异构体或者对映异构体或者式Ic的药用盐或者其非对映异构体或者对映异构体或者它们的混合物
其中
A为芳基，杂芳基，环烷基，或者杂环烷基；
m为1或者2；
n为1，2，3，4，或者5；
每个R1独立为H，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烯基，C2-C6炔基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烷基，芳基烯基，环烯基烷基，杂环烷基，氰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基，NR4R5，-NR6C(＝O)R3，-NHS(O)2R3，-C(＝O)NR4R5，烷氧基，卤素，烷基羰基，或者羟基(-OH)；
R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烯基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代；
R3为H，C1-C6烷基，C1-6烷氧基，-NHC1-C6烷基，或者-N(C1-C6烷基)2，或者R3和-NR6C(＝O)R3基团中的N一起形成具有至少一个选自O和N的杂原子的4、5或者6元杂环；
R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基，或者R4、R5和它们所相连的N一起形成具有至少一个选自N的杂原子的4、5或者6元杂环；及
R6为H或者不存在；条件是
i)当N和R3结合在一起时，R6不存在。
27.根据权利要求26的方法，其中所述至少一种式Ic的化合物是至少一种组胺H3受体的反激动剂。
28.根据权利要求26的方法，其中所述至少一种式Ic的化合物是至少一种组胺H3受体的拮抗剂。
全文摘要
本文所公开的是，至少一种式(I)环丙基酰胺衍生物，至少一种包含本文所公开的至少一种环丙基酰胺衍生物的药物组合物，以及至少一种使用本文所公开的至少一种环丙基酰胺衍生物治疗至少一种与组胺H3受体有关的病症的方法。
文档编号C07D207/12GK101835750SQ200880112742
公开日2010年9月15日 申请日期2008年8月20日 优先权日2007年8月22日
发明者詹姆斯·阿诺德, 托德·A·布鲁格尔, 菲尔·爱德华兹, 安德鲁·格里芬, 蒂里·格罗伯勒夫斯基, 丹尼斯·拉布里克, 斯科特·思罗纳, 史蒂文·维索洛夫斯基 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司