长链醇的酯及其制备的利记博彩app

专利名称：长链醇的酯及其制备的利记博彩app
专利说明长链醇的酯及其制备
背景技术：
长链醇在化妆品和个人护理中有多种应用。长链醇，如山萮醇，可用作润肤剂使皮肤更光滑，并防止水分损失。其他醇可用作活性成分。这样的一个实例为艾地苯醌，这是一种已显示减少皮肤粗糙和细纹和皱纹并且也用于改善光损伤皮肤的有效抗氧化剂(McDaniel，D.H.；Neudecker，B.A.；Dinardo，J.C；Lewis II，J.A.；Maibach，H.I.Journal of Cosmetic Dermatology 2005，4，167-173)。此物质在诱导保护和再生效应(美国专利6,756,045)、减轻皮肤着色过度(美国专利公布2005/0175559)和减小对人皮肤的刺激和/或减轻人皮肤的炎症反应(美国专利申请公布2005/0197407)方面也要求得到保护。艾地苯醌的酯衍生物可改善此橙色固体的物理性质。另外，艾地苯醌与脂肪酸的酯在皮肤中水解，提供艾地苯醌与也可具有正面益处的脂肪酸衍生物。
酯(如艾地苯醌)的传统化学制备包括使醇与酸、酰氯或酸酐反应。这些方法通常使用严酷试剂或高温，如果醇或酸衍生物不稳定，就可能产生难题。
已有艾地苯醌和类似分子的短链酯的报告。美国专利4,271,083报告艾地苯醌和类似分子的烷基酯，其中烷基酯具有1至4个碳原子。美国专利4,407,757描述艾地苯醌和类似分子的乙酸酯。美国专利6,756,045描述艾地苯醌的亲水酯，特别是磺酸酯。这些文献均没有通过酶催法制备这些物质。
这些文献均没有描述艾地苯醌与长链脂肪酸的衍生物，这种衍生物比较短链脂肪酸更加生理相容，并且对皮肤刺激更小(Schurer，2002，Contact Dematitis 47199；Kojima et al.，1998，Altern Animal Test.Exper.5201)。
发明概述 本发明的第一实施方案涉及包含通式1表示的酯的组合物
R和R1独立为C1-C4烷基，R2选自C5-C22烷基、C5-C22烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，n为2-12。
本发明的另一个实施方案涉及制备通式1表示的酯的方法
所述方法包括使式2表示的醇
与长链酸R2COOH或长链酯R2COOR4在惰性溶剂和酶存在下反应。R和R1独立为C1-C4烷基，R2选自C5-C22烷基、C5-C22烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，n为2至12，R4为C1-C4烷烃或烯烃。
发明详述 本发明涉及一系列通式1表示的新的长链醇的酯
其中 R和R1选自支链和直链C1-C4烷基，R2选自取代和未取代支链和直链饱和C5-C22烷基、取代和未取代支链和直链C5-C22烯基、取代和未取代支链和直链C5-C20二烯基、取代和未取代支链和直链C6-C22三烯基以及取代和未取代支链和直链C8-C22四烯基或其混合物，n为2-12。
可由R2表示的烷基、烯基、二烯基、三烯基和四烯基可以为含最多约20个碳原子的直链或支链脂族烃基，并且可例如用1至3个选自C1-C6-烷氧基、氰基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基氧基、羟基、芳基、杂芳基、硫醇、硫醚和卤素的基团取代。术语“C1-C6-烷氧基”、“C2-C6-烷氧基羰基”和“C2-C6-烷酰基氧基”分别用于表示相当于结构-OR3、-CO2R3和-OCOR3的基团，其中R3为C1-C6-烷基或经取代的C1-C6-烷基。
本发明的化合物的实例包括由式1表示的化合物，其中酰基R2-CO为亚油酰基、硬脂酰基、亚麻酰基、共轭亚油酰基、棕榈酰基和油酰基或其混合物。
本发明的另一个实施方案涉及制备酯1的方法
所述方法包括使醇2
与长链酸R2COOH或长链酯R2COOR4利用或不利用除水方法在惰性溶剂和酶存在下反应，其中R、R1和R2如上限定，R4为直链或支链C1-C4烷烃或烯烃。按照本发明意图，长链酸或长链酯包括具有5个碳原子或更多的链的酸或酯。
由R4表示的直链或支链C1-C4烷基或烯基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基等。
所述方法在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自环状或无环醚溶剂，如乙醚、异丙醚、叔丁基·甲基醚或四氢呋喃；芳族烃，如苯、甲苯或二甲苯；脂族或脂环族饱和或不饱和烃，如己烷、庚烷、环己烷或柠檬烯；卤化烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯或氯苯；极性非质子溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜或其混合物。可接受溶剂的实例包括甲苯、柠檬烯和乙腈。所述方法可在约-100℃至溶剂沸点的温度进行，或者在约0至60℃或甚至在约20至50℃的温度进行。长链酸或长链酯的量可以为基于2表示的醇的量0.85至20当量，或者基于醇的量1至10当量。方法中所用的酶选自蛋白酶、脂肪酶或酯酶。例如，可使用脂肪酶，脂肪酶可以为全细胞、分离的原酶形式，或者固定于载体上。这些脂肪酶的实例包括但不限于脂肪酶PS“Amano”(来自Pseudomonas sp)、脂肪酶PS-C“Amano”(来自Psuedomonas sp，固定于陶瓷上)、脂肪酶PS-D“Amano”(来自Pseudomonas sp，固定于硅藻土上)、

50T、

TLIM或

435(来自Candida antarctica，固定于丙烯酸类树脂上)。
所述方法可任选在选自分子筛或离子交换树脂的不同附加物存在下进行。例如，可使用3A、4A或5A分子筛。
可用本领域的技术人员已知的方法分离方法产物，例如萃取、过滤或结晶。如有必要，可用本领域的技术人员已知的方法使产物1纯化，例如萃取、层析、蒸馏或结晶。
实施例 可通过以下实施例进一步说明本发明，虽然应了解，这些实施例只用于说明，而不限制本发明的范围，除非另外明确指明。
实施例1制备亚油酸艾地苯醌酯(1a)(EX00011-037) 将艾地苯醌(2a，R＝R1＝Me，n＝9；547mg；1.6mmol)溶于10mL甲苯。加入亚油酸(2.18g；4.9当量)，随后加入641mg 4A分子筛和309mg

435。将反应混合物在环境温度搅拌2天，在此点tlc分析(1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脱剂)显示没有剩余艾地苯醌。过滤除去固体，并用甲苯洗涤沉淀。将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩。将残余物溶于庚烷(22mL)，并用11mL甲醇和11mL 10％碳酸钾水溶液的混合物洗涤。有机层进一步用11mL甲醇、4mL饱和碳酸氢钠和7mL水的混合物洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，并浓缩，得到0.84g(87％)1a(R＝R1＝Me，n＝9)。
1H NMR(CDCl3)δ5.40-5.30(m，4H)；4.049(t，2H，J＝6.87Hz)；3.988(s，6H)；2.768(t，2H，J＝5.77Hz)；2.45(m，2H)；2.288(t，2H，J＝7.42Hz)；2.08-2.01(m，3H)；2.009(s，3H)；1.64-1.57(m，3H)；1.40-1.29(m，30H)；0.89(t，3H，J＝6.60Hz). 实施例2制备共轭亚油酸艾地苯醌酯(1b)(EX00011-037) 将艾地苯醌(2a；499mg；1.48mmol)溶于10ml甲苯。加入共轭亚油酸(

FFA；2.07g；5当量)，随后加入500mg 4A分子筛和300mg

435。将反应混合物在环境温度搅拌2天，在此点tlc分析(1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脱剂)显示有少量艾地苯醌。加入另外的4A分子筛，将混合物搅拌另外2天，在此点tlc分析显示没有剩余艾地苯醌。过滤除去固体，并用甲苯洗涤沉淀。将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩。将残余物溶于庚烷(50mL)，并用甲醇和10％碳酸钾水溶液的1∶1混合物(50mL，然后20mL)洗涤两次。有机层进一步用15mL甲醇、5mL饱和碳酸氢钠和10mL水的混合物洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，并浓缩，得到850mg(96％)lb。
1H NMR(CDCl3)δ6.33-6.24(m，1H)；5.935(t，1H，J＝11.0Hz)；5.60-5.60(m，1H)；5.35-5.26(m，1H)；4.049(t，2H，J＝6.60Hz)；3.988(s，3H)；3.986(s，3H)；2.445(t，2H，J＝6.87Hz)；2.285(t，2H，J＝7.42Hz)；2.18-2.05(m，3H)；2.009(s，3H)；1.62-1.56(m，5H)；1.30-1.23(m，30H)；0.91-0.86(m，3H). 实施例3用Pamolyn 200亚油酸制备艾地苯醌酯(1c)(EX00011-037) 将艾地苯醌(2a；501mg；1.48mmol)溶于10ml甲苯。加入Pamolyn

亚油酸(2.07g；5当量)，随后加入500mg 4A分子筛和300mg

435。将反应混合物在环境温度搅拌2天，在此点tlc分析(1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脱剂)显示有少量艾地苯醌。加入另外的4A分子筛，但未通过tlc观察到变化。过滤除去固体，并用甲苯洗涤沉淀。将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩。将残余物溶于庚烷(50mL)，并用甲醇和10％碳酸钾水溶液的1∶1混合物(50mL)洗涤。有机层进一步用15mL甲醇、5mL饱和碳酸氢钠和10mL水的混合物洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，并浓缩，得到798mg(90％)1b。
实施例4制备辛酸艾地苯醌酯(1d)(EX00011-037) 将艾地苯醌(2a；500mg；1.48mmol)溶于10ml甲苯。加入辛酸(1.07g；5当量)，随后加入500mg 4A分子筛和300mg

435。将反应混合物在环境温度搅拌2天，在此点tlc分析(1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脱剂)显示没有艾地苯醌。过滤除去固体，并用甲苯洗涤沉淀。将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩。在真空中浓缩得到630mg(92％)1d。
1H NMR(CDCl3)δ4.051(t，2H，J＝6.87Hz)；3.990(s，3H)；3.987(s，3H)；2.446(t，2H，J＝7.15Hz)；2.289(t，2H，J＝7.42Hz)；2.010(s，3H)；1.61-1.57(m，5H)；1.33-1.28(m，30H)；0.878(t，3H，J＝6.60Hz). 虽然已具体关于优选的实施方案详细描述了本发明，但应了解，可在本发明的精神和范围内进行变化和改进。
权利要求
1.一种组合物，所述组合物包含由通式1表示的酯
其中
R和R1独立为C1-C4烷基，
R2选自C5-C22烷基、C5-C22烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，并且
n为2至12。
2.权利要求1的组合物，其中R2的烷基、烯基、二烯基、三烯基和四烯基为含最多约22个碳原子的脂族烃基。
3.权利要求2的组合物，其中含最多22个碳原子的脂族烃用1至3个选自C1-C6-烷氧基、氰基、C2-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基氧基、羟基、芳基、杂芳基、硫醇、硫醚和卤素的基团取代。
4.权利要求的组合物，其中酰基R2-CO选自亚油酰基、硬脂酰基、亚麻酰基、共轭亚油酰基、棕榈酰基、油酰基及其混合物。
5.一种制备式1表示的酯的方法
所述方法包括使式2表示的醇
与长链酸R2COOH或长链酯R2COOR4在惰性溶剂和酶存在下反应，
其中R和R1独立为C1-C4烷基，
R2选自C5-C22烷基、C5-C22烯基、C5-C20二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物，
n为2至12，并且
R4为C1-C4烷烃或烯烃。
6.权利要求5的方法，其中使用长链酸R2COOH，并且在过程中除去水。
7.权利要求5的方法，其中由R4表示的C1-C4烷基或烯基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
8.权利要求5的方法，其中溶剂选自醚溶剂、芳族烃溶剂、脂族烃溶剂、脂环族烃溶剂、卤化烃溶剂、极性非质子溶剂及其混合物。
9.权利要求8的方法，其中溶剂为甲苯、柠檬烯、乙腈或其混合物。
10.权利要求5的方法，其中所述方法在约-100℃至溶剂沸点的温度反应。
11.权利要求10的方法，其中所述方法在约0至60℃的温度反应。
12.权利要求11的方法，其中所述方法在约20至50℃的温度反应。
13.权利要求5的方法，其中长链酸或长链酯以基于醇0.85至20当量的量存在。
14.权利要求13的方法，其中长链酸或长链酯以1至10当量的量存在。
15.权利要求5的方法，其中所用的酶选自蛋白酶、脂肪酶和酯酶。
16.权利要求15的方法，其中脂肪酶为全细胞、分离的原酶或者固定于载体上的形式。
17.权利要求15的方法，其中脂肪酶选自脂肪酶PS、脂肪酶PS-C、脂肪酶PS-D、Lipoprime 50T、Lipozyme TL IM和Novozyme 435。
18.权利要求5的方法，其中酯通过萃取、过滤或结晶分离。
19.权利要求18的方法，其中酯通过萃取、层析、蒸馏或结晶纯化。
全文摘要
本发明公开式(1)表示的酯及其制备方法。所述方法包括在有机溶剂和酶存在下利用或不利用除水使醇与长链酸R2COOH或长链酯R2COOR4反应。
文档编号C07C67/03GK101772482SQ200880102520
公开日2010年7月7日 申请日期2008年8月4日 优先权日2007年8月8日
发明者S·K·克伦登宁, N·W·博亚斯 申请人:伊士曼化工公司