专利名称：：氧化膦维生素d前体的制备方法
技术领域：
：本公开大体上涉及氧化膦维生素D前体。更具体地，本公开涉及使用碱性水溶液和相转移催化剂用于去质子化，来替代金属氢化物碱，以制备氧化膦维生素D前体的方法。
背景技术：
：已知维生素D类似物如1a_氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇、25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-19-降-20-表胆骨化醇、1a，25-二羟基-18-降维生素D3、1a，25-二羟基-18，19-二降维生素D3、1a-氟_25_羟基胆骨化醇和1a_氟-25-羟基麦角骨化醇具有药学活性，且可以用于治疗各种病症如牛皮癣和肿瘤性的疾病。下列通式1的关键氧化膦化合物可以用于此类维生素D类似物的高效合成，并提供维生素的A环。已知通式1化合物的某些类型是上述药学活性维生素D类似物合成中的重要中间产物(参见如EP公开第0808833号)。通式1化合物的剩余类型可以通过修饰以用于上述方法，或可以用于制备其它维生素D类似物。
发明内容本发明提供了通式(1)化合物的制备方法(1)其中Ph为苯基，X1和X2均为氢，或X1和X2合并在一起为CH2，R1为保护基团，R2为氟、氢或OR3，其中R3为保护基团，且波浪线表示导致相邻双键为E或Z构型的键。所述方法包括使通式(2)的化合物与包含有机溶剂中的二苯基氧化膦、碱性水溶液和相转移催化剂的两相反应混合物反应，以获得通式1的化合物，a其中X、X2、R、R2和波浪线如上所述。本领域普通技术人员通过浏览以下详细描述，可以明白其它方面和优点。虽然本方法可以有多种形式的实施方式，下述描述包括具体实施方式，应理解此公开是说明性的，且并非意图将本发明限制为本文所述的具体实施方式。具体实施例方式本发明提供了用于制备通式1化合物("化合物1")的改进方法。该方法包括使用碱性水溶液通过氧化膦来取代通式2化合物("化合物2")中的氯以获得化合物l。化合物1和2的结构如下所示。化合物1为通式(1)的化合物(1)其中Ph为苯基，X1和X2均为氢，或X1和X2合并在一起为C^，R1为保护基团，R2为氟、氢或0R3，其中R3为保护基团，且波浪线表示导致相邻双键为E或Z构型的键。为了清楚起见，波浪线是以下两种构型的简略表达(Q)Ph2P(0)Ph2R丄—O.禾R1—〇':口因为化合物1可以用在制备维生素D类似物的多种合成途径中，所以根据最终合成的需要，环碳和OW取代基和f之间的键可以为a或|3构型。美国专利第6，603，030号("'030专利")中已经描述了用于制备与化合物1相5似的化合物的现有方法。在'030专利中，与化合物2相似的化合物与二苯基氧化膦的盐反应形成化合物1。在无水条件下，强碱如金属氢化物从二苯基氧化膦获得质子，以形成在无水溶剂(如二甲基甲酰胺)中稳定的二苯基氧化膦的金属盐。金属盐随后通过阴离子亲核置换机制与化合物2的卤化物反应以形成化合物1。在本公开的方法中，两相体系采用水和有机溶剂。如上所述，因为在'030专利方法中形成的此类型的盐将会与水反应，所以其无法存在。相反地，化合物2的烷基卤化物与二苯基氧化膦之间的亲核置换反应在有机相中发生，随后通过缔合有碱性部分的相转移催化剂(如四丁基氢氧化铵(Bu4N0H))的作用消除HC1分子，以形成化合物2。在此例中，碱(Bu4N0H)可以由水相中氢氧化钾和四丁基铵盐如Bi^NBr间的反应形成，且其移动进入有机相。如本文所公开，使用包含有机溶剂中的二苯基氧化膦、碱性水溶液和相转移催化剂的两相反应混合物，通过通式(2)的化合物2反应来制备通式1的化合物(化合物1)，其中X1、X2、R1、R2和波浪线如上所述。尽管不希望受理论的束缚，在公开的方法中，假定化合物2的烯丙基氯与二苯基氧化膦反应以形成五价磷的中间产物。参见如Moriarty等，Phosphorus,Sulfur,andSilicon,109-100:237-240(1996);Moriarty等，J.Am.Chem.Soc.，112:8575-8577(1990);和Moriarty等，J.Am.Chem.Soc.，113:9374-9376(1991)中对五价磷的化学的讨论。随后相转移催化剂可以将氢氧根离子从水相转移(chaperone)至有机相以与五价磷的中间产物反应并形成化合物2。参见如Rabinovitz等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，25:960-970(1986)中对相转移催化剂的讨论。可以使用任何适合的反应温度，且已经发现室温反应条件在合理的时间内(如约2小时)产生结果。因此，优选的范围包括约0t:至约4(rC、约1(TC至约3(TC和室温(如约20。C至约25°C)。优选将水在其中具有极低溶解度的相对非极性溶剂用于有机相，如二氯甲烷、甲苯或苯。优选用于两相反应混合物的有机溶剂是环保的。适合的实例包括二乙醚、甲氧苯醚或乙苯醚、甲丙醚、乙基乙烯基醚、卤代乙醚、苄醚、二丁醚、二丙醚、丁苯醚、丁基乙烯基醚、环己基乙烯基醚和叔丁基甲基醚。作为环保的有机溶剂，优选叔丁基甲基醚。用于水相的碱性化合物可以为有机碱或无机碱。适合的无机碱包括但不限于Li0H、Na0H、Cs(0H)、Ca(0H)2、Mg(0H)2、Al(0H)3和氢氧化钾，其中优选氢氧化钾。适合的有机碱包括但不限于二乙基二甲基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵(Me4N0H)、四乙基氢氧化铵(Et4N0H)和节基三甲基氢氧化铵(BnMe3冊H)，或任何四烷基氢氧化铵或四芳基氢氧化铵。反应在相转移催化剂存在下进行。预期为四价盐和冠醚。优选包括氯化物、溴化物、硫酸氢盐、碘化物、铵盐和辚盐(phosphonium)的四价盐。优选季铵盐和辚盐。季铵盐包括但不限于下表1中确定的那些。优选三乙基氯化苄和四正丁基溴化表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>辚盐包括但不限于双(三苯基亚正膦基)-氯化铵(bis(triphenyl-phosphoranilydene)-ammoniumchloride)、(1-十六烷基)三正丁基溴化辚、四正丁基溴化辚、四苯基溴化辚、四苯基氯化辚、四苯基六氟锑酸辚、四苯基碘化辚、四苯基四氟硼酸辚、(三苯甲基)三苯基氯化辚。可以如通过使用N-氯代琥珀酰亚胺，或甲磺酰氯/卢剔啶/氯化锂的混合物，或三光气氯化通式(3)的化合物来制备化合物2，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X1、X2、R1、R2和波浪线如上所述。通过将化合物3的烯丙基醇氯化为化合物2的烯丙基氯化物以从化合物3获得化合物2。此氯化在有机溶剂如己烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行。对于每摩尔的化合物3，可以使用半(1/2)摩尔或更多摩尔的三光气、二摩尔(2)或更多摩尔的N-氯代琥珀酰亚胺，或二摩尔(2)或更多摩尔的甲磺酰氯和四摩尔(4)或更多摩尔的氯化锂的混合物作为氯源。应该包括至少2当量的有机碱，优选无质子胺碱如吡啶，或优选三乙胺。温度不重要，且可以在-30°C和50°C范围之间。优选0°C附近的温度。已知化合物3的许多类型。参见，如Perlman等，Novelsynthesisof19_nor_vitaminDcompounds,TetrahedronLett.，32(52):7663-6(1991);Courtney等，AsymmetricsynthesisofakeyringAsynthonfor1a_hydroxy_19_norvitaminD，TetrahedronLett.，39(21):3363_3366(1998);Shiuey等，Totalsynthesisofla_fluoro_25_hydroxycholecalciferoland_ergocalciferol.，J.Org.Chem.55(1):243-7(1990);Reddy，Synthesisandactivityof3_epivitaminD3compoundsforuseintreatmentofdisordersinvolvingaberrantactivityofhyperproliferativeskin，parathyroid,andbonecells,WIP0PCTPublicationNo.W098/51663;Sotojima，Preparationofcyclohexylideneethanolderivativesasintermediatesforia_hydroxy_and1a，25-dihydroxyvitaminD3;JPKokaiNo.05279283;Baggiolini等，Stereoselectivetotalsynthesisof1a，25_dihydroxycholecalciferol，J.Am.Chem.Soc.，104(10):2945-8(1982)。通式3化合物的剩余类型可以使用本领域已知的方法从这些已知的化合物制备。这种制备在本领域技术人员能力范围内。在本发明的任何上述方法中，W可以为任何适合的保护基团。适合的保护基团的选择在本领域技术人员能力范围内。例如，适合的保护基团描述在Wuts等，Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thed.，(Wileylnterscience:Hoboken，NJ)2007中。羟基保护基团是指在化学反应期间，特别在酸或碱水解期间，用于保护羟基基团(优选使得羟基基团很容易被恢复)的任何化合物。优选甲硅烷基保护基团，如叔丁基二甲基硅基("TBDMS"或"TBS")。f可以为氟、氢或受保护的羟基。受保护的羟基为其中氧与环结合且受保护基团保护的基团。如上所述，适合的保护基团的选择在本领域技术人员能力范围内。例如，适合的保护基团描述在Wuts等，Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thed.，(WileyInterscience:Hoboken，NJ)2007中。优选的受保护的羟基包括甲硅烷基保护的羟基，如TBS保护的羟基。TBS保护的羟基的使用导致R2为叔丁基二甲基硅氧基(tert-butyldimethylsilyloxide，TBDMS0)。对于本发明所用的任何化合物，R1和R2可以使用相同或不同的羟基保护基团。在优选的方法中，R1为TBS，且R2为氟或TB匿SO。在本发明的另一个优选的方法中，R1为TBS，R2为0R且R3为TBS。在另一个优选的方法中，W为TBS，且f为氟。在又一个优选的方法中，W为TBS，且f为氢。在本发明中，化合物1、2和3在顺式或反式位置上可以分别具有P(0)(Ph)2、Cl和0H。在这些化合物的任何一个中，Ri和r2可以存在于其所连接的环己烷环的平面的上方()或下方()。二者可以均在上方，二者可以均在下方，或一个可以在上方且另一个可以在下方。实施例以下实施例用于说明而非意在限制本发明的范围。实施例1:3S-(3a，513，Z)-2-2-2-亚甲基-双(l，l-二甲乙基)二甲基-甲硅烷9苯基氧化膦的制备K翻漏觀.水<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在室温下，将氢氧化钾(1.0g，17.97mmol)溶于水中(0.5mL)，并随后加入在叔丁基甲基醚(MTBE，40mL)中的作为相转移催化剂的四正丁基溴化铵(TBAB，1.16g，3.59mmo1)和二苯基氧化膦(2.9g，14.37mmol，从氯代二苯基膦制备)的混合物。在搅拌15分钟后，在5-10分钟内，逐滴加入氯代化合物(Z)-(IS，5R)-1，5-双_(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-3-(2-氯-亚乙基)-2-亚甲基-环己烷(5.0g，11.98mmo1)的MTBE(15mL)溶液。随后将反应混合物在室温下搅拌2小时。薄层色谱(TLC)仅显示出少量的起始原料(5-10%)。反应产物用MTBE(50mL)和水(25mL)稀释。层发生分离，且将有机层用水(25mL)和盐水(25mL)清洗，用无水化2504干燥，过滤并在真空下浓縮。粗产物(6.0g)通过柱色谱(EA:己烷)纯化以得到2.5g(约50%)的所需要的氧化膦(HPLC纯度为94%)。此物质通过柱色谱(EA:己烷)再纯化以提供1.7g的纯物质(1.7g，HPLC=96.04%)。通过^NMR和HPLC鉴定并验证纯度。将剩余部分收集并加入到下一批次中。使用Me4N0H、Et4N0H和BnMe3N0H作为碱分别替代氢氧化钾也可获得阳性结果。上述说明书仅用于清楚理解本发明，且不应将其理解为对本发明不必要的限制，因为在本发明范围内的修改对本领域普通技术人员是显而易见的。在整个申请文件中，除非另有说明，在所描述的方法包括步骤、组分或材料时，可以预期组合物也可以基本上由所述步骤、组分或原料的任意组合组成，或由所述步骤、组分或材料的任意组合组成。本文所公开的方法的实施或其单独步骤的实施可以人工进行和/或在电器设备辅助下进行。虽然此处结合具体实施方式对方法进行了说明，但是本领域的普通技术人员将很容易明白可以使用与本方法起相关作用的其它方式。例如，除非另有说明，在不脱离本发明的范围或精神下，各种步骤的顺序可以改变。此外，一些单独的步骤可以合并、省略或进一步分为附加的步骤。本文所引用的全部专利、出版物和参考文献通过引用全部并入本文。在本公开与并入的专利、出版物和参考文献之间发生冲突时，应优先根据本公开的记载。权利要求一种通式(1)化合物的制备方法，包括使用两相反应混合物，使通式(2)的化合物与二苯基氧化膦反应以获得通式1的化合物，所述两相反应混合物包含有机溶剂中的二苯基氧化膦、碱性水溶液和相转移催化剂，其中Ph为苯基，X1和X2均为氢，或X1和X2合并在一起为CH2，R1为保护基团，R2为氟、氢或OR3，其中R3为保护基团，且波浪线表示导致相邻双键为E或Z构型的键。F2008800180416C00011.tif,F2008800180416C00012.tif2.如权利要求1所述的方法，其中所述R1为甲硅烷基保护基团。3.如权利要求2所述的方法，其中所述R1为叔丁基二甲基硅基。4.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述R2为氟。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述R2为叔丁基二甲基硅氧基。6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述R2为氟或叔丁基二甲基硅氧基。7.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述X1和X2合并在一起为CH2。8.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述有机溶剂选自由二乙醚、甲氧苯醚、乙苯醚、甲丙醚、乙基乙烯基醚、卤代乙醚、苄醚、二丁醚、二丙醚、丁苯醚、丁基乙烯基醚、环己基乙烯基醚、叔丁基甲基醚和其混合物组成的组中。9.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述有机溶剂包括叔丁基甲基醚。10.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碱性水溶液包含无机碱。11.如权利要求10所述的方法，其中所述无机碱选自由氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化*丐、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钾和其混合物组成的组中。12.如权利要求10所述的方法，其中所述无机碱为氢氧化钾。13.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含有机碱。14.如权利要求13所述的方法，其中所述有机碱选自由Me4N0H、Et4N0H、BnMe3N0H和其混合物组成的组中。15.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述相转移催化剂包括一种或多种季铵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>16.如权利要求15所述的方法，其中所述相转移催化剂包括四正丁基溴化铵。17.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述反应在约0t:至约4(TC的温度范围下进行。18.如权利要求17所述的方法，其中所述反应在约l(TC至约3(TC的温度范围下进行。19.如权利要求18所述的方法，其中所述反应在室温下进行。全文摘要本发明公开了一种通式(1)化合物(通式1的结构)的制备方法，该方法包括使用包含有机溶剂中的二苯基氧化膦、碱性水溶液和相转移催化剂的两相反应混合物，使通式(2)的化合物(通式2的结构)与二苯基氧化膦反应以获得通式(1)的化合物，其中Ph为苯基，X1和X2均为氢，或X1和X2合并在一起为CH2，R1为保护基团，R2为氟、氢或OR3，其中R3为保护基团，且波浪线表示导致相邻双键为E或Z构型的键。文档编号C07F9/53GK101754971SQ200880018041公开日2010年6月23日申请日期2008年5月23日优先权日2007年5月30日发明者乌达·萨哈申请人:赛特克罗公司