Trpv1拮抗剂以及其用途的利记博彩app

专利名称：Trpv1拮抗剂以及其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的衍生物，含有效量式I化合物或其药 学上可接受衍生物的组合物，以及治疗或预防诸如疼痛、UI、溃疡、IBD及IBS的病症的方 法，其包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物施用给有此需求的动物。
2.
背景技术：
疼痛为患者寻求医学建议及治疗的最常见症状。疼痛可为急性或慢性的。虽然急 性疼痛通常为自限性的，但慢性疼痛则持续3个月或更久且可导致患者人格、生活方式、生 活机能及整体生活质量产生显著变化。(K. M. Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett and F. Plum eds.，20th ed. 1996))。而且，慢性疼痛可分为感受伤害性疼痛或神经病理性疼痛。感受伤害性疼痛包括 组织损伤诱导的疼痛及炎性疼痛(诸如与关节炎有关的疼痛)。神经病理性疼痛是因对外 周或中枢神经系统的损伤所致，且由异常的躯体感觉历程而保持。有大量的证据显示辣椒 素受体活性与疼痛历程相关联(V. Di Marzo et al.，Current Opinion in Neurobiology 12 :372-379(2002))。传统上，感受伤害性疼痛是通过施用以下药物来处理非阿片类止痛药诸如乙酰 水杨酸、三水杨酸胆碱镁、乙酰氨基酚、布洛芬、非诺芬、第氟西那和萘普生；或阿片类止痛 药包括吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮及羟吗啡酮。除了上述的治疗剂外， 难以治疗的神经病理性疼痛也可用抗癫痫药(例如加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、托吡酯、 苯妥英)，NMDA拮抗剂(例如氯胺酮、右美沙芬)，局部利多卡因(用于疱疹后神经痛)以 及三环类抗抑郁药(例如氟西汀、舍曲林及阿米替林)来治疗。尿失禁(UI)为不可控制性排尿，通常因膀胱逼尿肌的不稳定性所引起。其影响所 有年龄及各身体健康水平的人，在健康护理体系及在整个社区均如此。生理性膀胱收缩大 部分是因节后毒蕈碱受体位点对膀胱平滑肌的乙酰胆碱诱导的刺激所致。尿失禁(UI)的 治疗包括施用具有膀胱松弛性质的药物，其有助于控制膀胱逼尿肌的过度活动。现今并未有市售的治疗尿失禁(UI)药物能完全成功地治疗所有类型的UI患者， 也未发生治疗后无显著不利副作用者。溃疡的治疗通常包括降低或抑制攻击性因子。例如，抗酸剂诸如氢氧化铝、氢氧化 镁、碳酸氢钠及碳酸氢钙等可用于中和胃酸。然而，抗酸剂可导致碱中毒，引发恶心、头痛及 衰弱。抗酸剂也可干扰其它药物吸收至血流中并导致腹泻。H2拮抗剂诸如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁，也用于治疗溃疡。H2拮
19抗剂是通过降低由胃及十二指肠中的组胺及其它H2激动剂所引发的胃酸及消化酶的分泌 而促进溃疡的愈合。然而，H2拮抗剂可导致乳房胀大及男性阳痿、精神变化(尤其老年人)、 头痛、眩晕、恶心、肌痛、腹泻、皮疹及发热。H+，K+-ATP酶抑制剂诸如奥美拉唑及兰索拉唑也用于治疗溃疡。H+，K+-ATP酶抑制 剂可用于抑制胃中用于分泌酸的酶的产生。与H+，K+-ATP酶抑制剂有关的副作用包括恶心、 腹泻、腹绞痛、头痛、眩晕、嗜睡、皮疹及血浆氨基转移酶活性的暂时升高。炎性肠病(“IBD”)为慢性疾病，其中肠变得发炎，通常导致反复的腹部痉挛及腹 泻。IBD的两种类型为克罗恩病及溃疡性结肠炎。克罗恩病(其可包括局限性肠炎，肉芽肿性回肠炎及回结肠炎)为肠壁的慢性炎 症。克罗恩病男女发生率相等且较常见于东欧血统的犹太人。大多数的克罗恩病病例开始 于30岁之前且大部分开始于14至24岁之间。此病通常影响肠壁的完整厚度。通常此疾 病影响小肠的最下部(回肠)及大肠，但可发生在消化道的任何部分上。痉挛及腹泻(与克罗恩病有关的副作用)可由抗胆碱能药物，苯乙哌啶、洛哌丁 胺、除臭阿片酊剂或可待因来缓解。当克罗恩病导致肠梗塞或者当脓疮或瘘管未愈合时，则需要手术以除去肠的致病 部分。然而手术并不会使疾病痊愈，且炎症易于在肠再接合处复发。几乎有一半的病例需要 Il二&￥*。The Merck Manual of MedicalInformation 528-530 (R. Berkow ed. ，1997)。溃疡性结肠炎为一种大肠发炎及溃疡的慢性疾病，引发血性腹泻、腹部痉挛及发 热事件。溃疡性结肠炎通常开始于15至30岁之间；然而有一小群人在50至70岁之间才 首次发作。不像克罗恩病一样，溃疡性结肠炎从未影响到小肠且不会影响肠的完整厚度。此 病通常由直肠及乙状结肠开始，且最后部分或完全地扩展至整个大肠。溃疡性结肠炎的原 因不明。溃疡性结肠炎的治疗以控制炎症、减少症状及替换丧失的流体及营养物为目标。 施用抗胆碱能药物及低剂量的苯乙哌啶或洛哌丁胺以治疗轻微腹泻。对于较强烈的腹泻而 言，则施用较高剂量的苯乙哌啶或洛哌丁胺，或除臭阿片酊剂或可待因。肠易激综合征(“IBS”)为整个胃肠道的运动性的病症，其导致腹部疼痛、便秘和 /或腹泻。女性患IBS为男性的三倍以上。在IBS中，诸如压力、饮食、药物、激素或刺激物 等的刺激可导致胃肠道异常收缩。在IBS事件中，胃肠道的收缩变得更强烈且频繁，导致食 物及粪便快速运送以通过小肠，这常常引发腹泻。痉挛系因大肠的强烈收缩以及大肠中疼 痛受体的敏感度增加引起。IBS的治疗通常包括对IBS患者饮食的调整。通常建议IBS患者避免食用豆类、 甘蓝菜、山梨醇及果糖。低脂高纤饮食也有助于一些IBS患者。常规的体育活动也有助 于保持胃肠道适当地运作。使胃肠道运作减缓的药物诸如普鲁苯辛通常不能有效治疗 IBS。抗腹泻药诸如苯乙哌啶及洛哌丁胺则对腹泻有效。The Merck Manual of Medical Information525-526(R. Berkow ed.，1997)。国际公开WO 98/31677描述了可用作抗抑郁药物的由环胺所衍生出的芳族胺类。国际公开WO 01/027107描述了杂环化合物类，其为钠/质子交换抑制剂。国际公开WO 99/37304描述了可用于抑制Xa因子的被取代的氧代氮杂杂环化合 物。
美国专利No. 6，248，756 (Anthony等人)及国际公开WO 97/38665描述了含哌啶 的化合物类，其可抑制法尼基_蛋白转移酶(Ftase)。国际公开WO 98/31669描述了可用作抗抑郁药物的由环胺所衍生出的芳族胺类。国际公开WO 97/28140描述了由1_(哌嗪-1-基)芳基(氧基/氨基)羰基_4_芳 基_哌啶中所衍生出的哌啶类，其可用作5-HT1Db受体拮抗剂。国际公开WO 97/38665描述了含哌啶的化合物类，其可用作法尼基_蛋白转移酶 抑制剂。美国专利No. 4，797，419 (Moos等人)描述了用于刺激乙酰胆碱释放且可用于治疗 老年期认知功能减退症状的脲化合物类。美国专利No. 5，891，889描述了被取代的哌啶化合物类，其可用作法尼基-蛋白转 移酶以及致癌基因蛋白Ras法尼基化的抑制剂。美国专利No. 6，150，129 (Cook等人)描述了用作抗生素的二氮杂环类。美国专利No. 5，529，998 (Habich等人)描述了可用作抗细菌剂的苯并噁唑基-及 苯并噻唑基噁唑烷酮类。国际公开WO 01/57008描述了可用作丝氨酸/苏氨酸及酪氨酸激酶抑制剂的 2-苯并噻唑基脲衍生物类。国际公开WO 02/08221描述了可用于治疗慢性及急性疼痛病症、痒及尿失禁的芳 基哌嗪化合物类。国际公开WO 00/59510描述了可用作山梨醇脱氢酶抑制剂的氨基嘧啶类。日本专利申请no. 11-199573 (Kiyoshi等人)描述了苯并噻唑衍生物类，其为肠道 神经系统中的神经元5-HT3受体激动剂且可用于治疗消化病症及胰功能不足。德国专利申请no. 199 34 799 (Rainer等人)描述了含有2个相连的(杂)芳环 的化合物或含有3个相连的(杂)芳环的化合物的手性_近晶液晶混合物。M. Chu-Moyer 等人的 J.Med. Chem. 45 511-528 (2002)描述了可用作山梨糖醇脱氢 酶抑制剂的经杂环取代的哌嗪并_嘧啶类。B. G. Khadse 等人的 Bull. Haff. Instt. 1(3) :27_32 (1975)描述了可用作驱虫剂的 2- (N4-取代-N1-哌嗪基)吡啶并(3，2-d)噻唑类及5-硝基-2- (N4-取代-N1-哌嗪基)苯 并噻唑类。美国专利申请公开No. US 2004/0186111 Al及国际公开W02004/058754 Al描述
了可用于治疗疼痛的化合物类。美国专利申请公开No. US 2006/0199824-A1及国际公开W02005/009987 Al描述
了可用于治疗疼痛的化合物类。美国专利申请公开No. US 2006/0128717 Al及国际公开W02005/009988 Al描述
了可用于治疗疼痛的化合物类。然而现有技术中仍明显需要可用于治疗疼痛、UI、溃疡、IBD及IBS的新颖的药物。 本专利申请的背景技术部分所引述的任何参考文献不应解释为承认这些参考文献为本专 利申请的现有技术。
3.

发明内容
21 本发明包含式I化合物或其药学上可接受的衍生物 其中X 为 0、S、N-CN、N-OH 或 N-OR10 ；W 为 N 或 C ；虚线代表键的存在或不存在，当虚线代表键存在或W为N时，则R4不存在，否则 R4 为-H、-OH、-OCF3> -卤素、-(C1-C6)烷基、-CH2OH, -CH2Cl、-CH2Br, -CH2I、-CH2F, -CH(卤 素)2、-CF3、-OR10,-SR10> -C00H、-COOR10^-C(0)R10>-C(0)H、-OC(0)R10>-OC(0)NHR10^-NHC(0) R13、-CON (R13) 2、-S (O)2R10 或-NO2 ；R10 为-(C1-C4)烷基；每一个R13独立地为-H、- (C1-C4)烷基、-(C1-C4)烯基、-(CrC4)炔基或苯基；Ar1 为
或
22
c为0、1或2的整数；Y”Y2、Y3 独立地为 C、N或0 ；其中Y^ Y2或Y3中不超过一个可以是0，而对于每一个Y1. Y2及Y3为N的情形，此 N键合至一个R21基团上，且对于每一个U2及Y3为C的情形，此C键合至两个R2tl基团上， 前提是在所有Yp Y2及Y3上不能有总数超过两个的(C1-C6)烷基取代；R12a 及 R12b 独立地为-H 或-(C1-C6)烷基；E 为=0、= S、= CH(C1-C5)烷基、=CH(C1-C5)烯基、-NH(C1-C6)烷基或=N-OR20 ；R1 为-H、卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C (卤素)3、-CH(卤 素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2或-0012(卤素)；每一个R2独立地为(a)卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、_CN、-NO2, -NH2, -(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯 基、-(C2-Cltl)炔基、苯基，或(b)式 Q 基团;其中Q为 Z1 为-H、-OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N (R20) 2 或卤素；Z2 为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、苯基或卤素；每一个Z3独立地为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或苯基；Z4 为-H、-OH、-OR20, - (C1-C6)烷基或-N (R20) 2 ；J 为-OR2tl、-SR2tl、-N (R20) 2 或-CN ；前提是至少有一个R2基团为式Q基团，且当Z1为-OR7或-SR7时，则Z2不为卤素;每一个R3独立地为 (a) -H、-CH2OR7 或(CrC6)烷基；或(b)两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个独立选择的R8基 团取代，且此桥任选地在所述(C2-C6)桥内含有-HC = CH-；或(c)两个R3基团共同形成-CH2-N(Ra) -CH2-桥， C=O 桥或 O=^S二O 桥； Ra 选自-H、- (C「C6)烷基、_ (C3-C8)环烷基、-CH2-C (0) -Rc(CH2) -C (0) -ORc, - (CH2 )-C (0) -N (Rc)2, - (CH2) 2-0-Rc、- (CH2) 2_S (0) 2_N (Re) 2 或-(CH2) 2_N (Rc) S (0) 2-Rc ；Rb 选自(a)-H, -(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、_(3_ 至 7_ 元)杂 环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)环烷基或-N(Rc)_(3_ 至 7-元)杂环；或(b)苯基、-(5-或6-元)杂芳基、-N(Re)-苯基或-N(R。)-(5-至10-元)杂芳基， 各自为未取代或被1、2或3个独立选择的R7基团取代；每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；每一个R7 独立地选自-Hr(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环 烧基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烧
V
‘-Z3 Z3
HIN
Z1 Z2-
20
Λ
N
H
24基、“(C1-C6)烷基-N (R20) 2 或-CON (R20) 2 ；
每一个R8及R9独立地为(a) - (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基 或苯基，各自为未取代或被1或2个-OH基团取代；或(b) -H、-CH2C (卤素)3、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、-0C (卤素)3、-OCH (卤 素)2、-OCH2 (卤素)、_SC(卤素)3、-SCH (卤素)2、-SCH2 (卤素)、-CN、-0-CN、-0H、卤 素、-N3、-NO2、-CH = NR7、-N(R7)2, -NR7OH、-OR7、_C(0)R7、-C(O) OR7, -OC(O) R7、-OC(O) OR7、-SR7、-S (0) R7 或-S (0) 2R7 ；每一个R11 独立地 S-Cl-O^-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、卤 素、-N3> -NO2, -N(R7)2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -C (0) R7, -C (0) OR7, -OC (0) R7 或-OC (0) OR7 ；每一个R14 独立地为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8) 环烷基、-(C5-C8)环烯基、-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、苯基、-C(卤素)3、-CH (卤 素)2、-CH2 (卤素)、-(3-至7-元)杂环、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)卤烯基、-(C2-C6)卤炔 基、-(C2-C6)羟烯基、-(C2-C6)羟炔基、-(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基(C2-C6) 烯基、-(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基(C3-C8)环烷基、-CN、-0H、卤素、-0C(卤 素)3、-N3> -NO2, -CH = NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -0 (CH2)bOR7, -0 (CH2)bSR7, -O(CH2) bN (R7)2, -N(R7) (CH2)bOR7, -N(R7) (CH2)bSR7, -N(R7) (CH2)bN (R7) 2、-N(R7) COR7, -C(O) R7, -C(O) OR7、-OC(O) R7、-OC(O) OR7、-S(O)R7 或-S (O)2R7、-S (O)2N (R7) 2、SO2C (卤素)3、SO2 (3-至 7-元)杂环、-CON (R7)2、-(C1-C5)烷基-C = N0R7、-(CrC5)烷基-C (O)-N (R7)2、-(C1-C6)烷 基-NHSO2N (R7) 2 或-(C1-C6)烷基-C ( = NH) -N (R7) 2 ；每一个R2tl独立地为-H或-(C1-C6)烷基或-(C3-C8)环烷基；每一个R21独立地为-H、- (C1-C6)烷基； 每一个卤素独立地为-F、-Cl、-Br或-I ；η为1、2或3的整数；ρ为1或2的整数；每一个b独立地为1或2的整数；q 为 0、1、2、3 或 4 的整数；r 为 0、1、2、3、4、5 或 6 的整数;s 为 0、1、2、3、4 或 5 的整数；t为0、1、2或3的整数；且m为0、1或2的整数。式I化合物对TRPVl受体高效，且高度可溶于pH6. 8或pHl. 2的水溶液中。
式I化合物或其药学上可接受的衍生物可有用于治疗或预防动物的疼痛、UI、溃 疡、IBD或IBS (每一种均为“病症”)。本发明还涉及组合物，其包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物， 以及药学上可接受的载体或赋形剂。所述组合物用于治疗或预防动物的病症。本发明进一步涉及治疗病症的方法，其包括将有效量的式I化合物或其药学上可 接受的衍生物施用给有此需求的动物。本发明进一步涉及将式I化合物在制备用于治疗和/或预防病症的药物中的用 途。本发明进一步涉及预防病症的方法，其包括将有效量的式I化合物或其药学上可 接受的衍生物施用给有此需求的动物。本发明还进一步涉及抑制细胞中瞬时受体电位辣椒素1( “TRPV1”，先前已知为辣 椒素受体1或VRl)功能的方法，其包括使能够表达TRPVl的细胞与有效量的式I化合物或 其药学上可接受的衍生物接触。本发明还进一步涉及组合物的制备方法，其包括将式I化合物或其药学上可接受 的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。本发明还进一步涉及药盒，其包含含有有效量式I化合物或其药学上可接受的衍 生物的容器。优选的式I化合物为式II化合物或其药学上可接受的衍生物 其中虚线^^！^六！^‘‘‘及！！！如上文式I化合物所定义，其中Q为 Z1 % -OH、-SH、-N (R20) 2、-CH2-OH、-CH2-SH 或-CH2-N (R20) 2 ；Z2 为-H、-CH3 或-CH2-OR7 ；每一个Z3独立地为-H或-CH3 ；且J 为-OH、-SH 或-N (R2tl) 2。式II化合物高度可溶于pH6. 8或pHl. 2的水溶液中，对TRPVl受体极为高效，具 有良好的生物利用度，且具有良好的治疗指数。优选的式II化合物为式III化合物或其药学上可接受的衍生物其中虚线、W、X、Ar1^Ar2, R3> R4及m如上文式I化合物所定义， 其中々巧是
R1 为-Cl、-F 或 CF3 ；其中六！^是 R14 为-H、-Cl、-F、-Br、-0CF3、-(C1-C6)烷基、_S02CF3、-SO2 (C1-C6)烧 基、-OCH3> -OCH2CH3 或-OCH (CH3)2，且优选为 _CF3、-OCF3> -Cl 或-F ；R14,为-H、-Cl、-F、-Br、-CH3> _CH2CH3、-OCH3> -OCF3 或-OCH2CH3 ；且每一个R8 及 R9 独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-CH3> -OCH3> _0CH2CH3、-CF3> _0CF3、异丙 基或叔丁基。式III化合物高度可溶于pH6. 8或pHl. 2的水溶液中，对TRPVl受体非常有效，具 有优良的生物利用度，具有高治疗指数，且认为高度有效以治疗动物的疼痛。通过下列详细的描述及示例性实例可更充分理解本发明，所述描述及示例性实例 旨在示例性说明本发明的非限制性实施方案。
4.


图1.具不同激动剂溶液的96孔板(激动剂板)。使用具有不同硫酸(H2SO4)浓 度(依指示由巧^福至“!!]!)的七种不同的硫酸溶液或激动剂溶液依指示用于PH分析。 对于A行中的孔，仅使用测量缓冲液。每一行的孔中的最终硫酸浓度(激动剂溶液经1 4 稀释后)也示于括号内的每一行中。 图2. TRPVl/CHO细胞中的pH依赖性Ca2+响应。通过Fura_2AM荧光所测得的流入 TRPV1/CH0细胞中的Ca2+量由每一矩形区域内的图来显示。图代表由加入激动剂溶液开始 随着时间而变化的荧光强度。每一矩形区域代表96孔板的一孔中所进行的一个实验。每 一行则代表于相同最终硫酸浓度下所进行的六个实验；最终硫酸浓度示于左侧。实验后测 量实际PH值并示于图上。无拮抗剂加至细胞培养物中。3.2及3. 3mM的最终硫酸浓度得到 适当的Ca2+响应并被选择用于接下来的测定。这些最终硫酸浓度可通过将激动剂溶液分别 以浓度为16. OmM或16. 5mM的硫酸进行1 4稀释来获得(参见图1)。图3. (A)具有两种不同硫酸浓度的96孔板。第1至6列的孔具有一种最终硫酸 浓度；7至12列的孔则具有不同的最终硫酸浓度。最终硫酸浓度系通过将两种不同的激动 剂溶液分别以浓度为X mM及(X+0.5)mM的硫酸进行1 4稀释而得到。在方案2的第2 部分中所述的实验中，X经测定为16mM。(B)具有不同测试化合物或拮抗剂(浓度以nM表 示)的96孔板。每个96孔板仅应用一种测试化合物。由于使用两种不同的硫酸浓度(第 1至6列及第7-12列)，故有七个孔对测试化合物浓度与激动剂溶液的每一种组合进行测 试(例如，孔Al、Bl、Cl、El、Fl、Gl及Hl系对测试化合物浓度0. 977ηΜ及具硫酸溶液X mM 的激动剂溶液进行测试)。第D行中的孔则不包含拮抗剂以求测量最大的Ca2+响应。
5.
具体实施例方式5.1式I化合物本发明包含式I化合物或其药学上可接受的衍生物 其中^乂^！^六！^‘‘‘及！！！如上文式I化合物所定义，式I的某些实施方案呈现如下。在一个实施方案中，式I化合物为式I化合物药学上可接受的衍生物。在另一个实施方案中，式I化合物为式I化合物，其中所述衍生物为药学上可接受 的盐。在另一个实施方案中，式I化合物为式I化合物药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团。在另一个实施方案中，Ar1为嘧啶基团。在另一个实施方案中，Ar1为吡嗪基团。在另一个实施方案中，Ar1为哒嗪基团。在另一个实施方案中，W为C。在另一个实施方案中，W为N。在另一个实施方案中，X为0。
在另一个实施方案中，X为S。
在另一个实施方案中，X为N-CN。[Ol 50] 在另一个实施方案中，X为N-OH。
在另一个实施方案中，X为N-ORTn0
在另一个实施方案中，Ar，为苯并咪唑基团。
在另一个实施方案中，Ar，为苯并噻唑基团。
在另一个实施方案中，Ar，为苯并思唑基团。
在另一个实施方案中，Ar，为
在另一个实施方案中，Ar，为
在另一个实施方案中，Ar，为
在另一个实施方案中，Ar，为
在另一个实施方案中，Ar，为
在另一个实施方案中，Ar，为
在另一个实施方案中，Ar2* 在另一个实施方案中，Ar2* 在另一个实施方案中，η或ρ为1。在另一个实施方案中，η或ρ为2。在另一个实施方案中，η为3。在另一个实施方案中，m为2。在另一个实施方案中，每一个R3独立地为-H或-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个 独立选择的R8基团取代，且此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被R8基团取 代，且此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代或被R8基团取 代，且此桥任选地在(C2-C3)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代且此桥任选地在 (C2-C3)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2)桥、-HC = CH-桥或(C3)桥，每一 个均未取代。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个 独立选择的R8基团取代，此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2， 3,6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被R8基团取代，此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2，3,6-四氢吡啶或哌嗪 环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代或被R8基团取 代，此桥任选地在(C2-C3)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2，3,6-四氢吡啶或哌嗪 环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代，此桥任选地在 (C2-C3)桥内含有-HC = CH-，且此桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2)桥、-HC = CH-桥或(C3)桥，每一 个均未取代，且此桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥(Bi)，
C=O 桥(B2)或 O=S=O 桥(B3)； 其中Ra 选自-I-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C (O)-Re、_ (CH2)-C (O)-ORc、 -(CH2) -C (0) -N (Rc)2, - (CH2) 2-0-Rc、- (CH2) 2_S (0) 2_N (Rc) 2 或-(CH2) 2_N (Rc) S (0) 2-Rc ；Rb 选自(a)-H, -(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(3-至 7-元)杂 环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)环烷基或-N(Rc)_(3_ 至 7-元)杂环；或(b)苯基、-(5-或6-元)杂芳基、-N(Re)-苯基或-N(Re)-(5-至10-元)杂芳基， 所述基团各自未取代或被1、2或3个独立选择的R7基团取代；每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，81、82或83桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2 位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团形成二环基团而得下列的结构之一， 在另--个实施方案中，m为1O
在另--个实施方案中，m为0O
在另--个实施方案中，s或q为0。
在另--个实施方案中，s或q为1。
在另--个实施方案中，s或q为2。
在另--个实施方案中，R1为_-H0
在另--个实施方案中，R1为_-卤素
在另一个实施万案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为
CN 101932570 A^ zR14/289 页在另一个实施方案中，R1为-Cl。在另一个实施方案中，R1为-F。在另一个实施方案中，礼为_013。在另一个实施方案中，R1 S-NO2。在另一个实施方案中，R1为-CN。在另一个实施方案中，R1为-OH。在另一个实施方案中，礼为_0013。在另一个实施方案中，R1S-NHy在另一个实施方案中，R1为_C(卤素)3。在另一个实施方案中，R1S-CF315在另一个实施方案中，R1为-CH(卤素)2。在另一个实施方案中，R1S-CH2 (卤素)。在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团且η为1。在另一个实施方案中，Ar1为吡嗪基团且ρ为1。在另一个实施方案中，Ar1为嘧啶基团且ρ为1。在另一个实施方案中，Ar1为哒嗪基团且ρ为1。在另一个实施方案中，当η和ρ为1时，则R2必须为Q。在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，Q为
α、工 ζ
Z
ο
o^-R20
ζ
O
3
1 2!
Z Z
厶、ζ.
-NH
33 在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，Q为 在另--个实施方案中，J为--or20、-SR
在另--个实施方案中，J为--OR20。
在另--个实施方案中，J为--OH。
在另--个实施方案中，J为--CN。
在另--个实施方案中，Z1^J-H。
在另--个实施方案中，Z1^J-OH0
在另--个实施方案中，Z1^J-OCH3。
在另--个实施方案中，Z1^J-CH2OH。
在另--个实施方案中，Z2为-CH2-OR70
在另--个实施方案中，Z2为-CH2OH。
在另--个实施方案中，Z2为-H,-(C1-或卤素。
在另--个实施方案中，Z2为-H。
在另--个实施方案中，Z2为_CH3O
在另--个实施方案中，Z3为-H。
在另--个实施方案中，Z3为—CH3O
在另--个实施方案中，Z4为-H。
在另--个实施方案中，Z4为-(C1-C6)
在另--个实施方案中，Z4为-N(R20)20
在另--个实施方案中，Z4为-OR20。
在另--个实施方案中，Z4为-OH0
在另--个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，m为1且R3为-(C1-C6)烷基t在另一个实施方案中，m为1且民为-CH3。在另一个实施方案中，m为O。
s 为 1 且 R14 为-(C1-C6)烷基、卤素、-C (卤素)3、_0C(卤素)3、-0R7、_N(R7)2、-S02R. 或-SO2C (卤素)3。在另一个实施方案中，Ar2为 s为2且每一个R14基团独立地为-(C1-C6)烷基、卤素、-C(卤素)3、-OC(卤 素)3、-OR7、-N(R7)2, -SO2R7 或-SO2C (卤素)3。
在另一个实施方案中，R4为_卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
Ζ3\Τ/Ζ3
其中J为-0R2Q。
在另一个实施方案中，R4为-卤素，η或P为1，R2为Q，其中Q为
Z1 Z/-ζ.
Zn
其中J为-OR2tl且Z1为-0R7。
在另一个实施方案中，R4为_卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
Z1
Z
Jn
A-Z3
Ζ,
其中 J 为-OR20 且 Z1 为-CH2OR7C
在另一个实施方案中，R4为_卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
Ζ,其中Z4 为-OR2tl。在另一个实施方案中，R4为-卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
39
其中J为-OH。
在另一个实施方案中，R4为_卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
Z1 Z/
-Z3 Z3
其中J为-OH且Z1*-0Η。
在另一个实施方案中，R4为_卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
J
-Z3 Z3
其中J为-OH且Z1为-CH20H。
在另一个实施方案中，R4为-F，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
VrZ3
Z2-T Z3
WWVWVW
？
其中J为-OH且Z1*-0Η。
在另一个实施方案中，R4为-F，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
Z1 Z5"
-Z,其中J 为-OH 且 Z1 为-CH2OH。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
J
Z3\L-Z3
VVVVVVVVN
？其中J 为-OR2tl。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
40
其中J为-OR2tl且Z1为-0R7。
在另一个实施方案中，R1为_卤素，R4为_卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
J
Z1 Z/
-Z3 Z3
其中 J 为-OR20 且 Z1 为-CH2OR7。
在另一个实施方案中，R1为_卤素，R4为_卤素，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为O.
Z4
其中Z4为-OR2tl。
在另一个实施方案中，R1为-Cl，R4为-F，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
Ζ,
J
3\UZ3
WWVUVW\
其中J为-0R2Q。
在另一个实施方案中，R1为-Cl，R4为-F，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
Z
Z2
Z3 Z3其中J 为-OR2tl 且 Z1S-ORp在另一个实施方案中，R1S-CLR4为-F，η或ρ为1，R2为0，其中Q为
Z1 Z/
-Z3 Z3
其中 J 为-OR2n 且 Ζ,为-CH2OR7。
在另一个实施方案中，R1为-Cl，R4为-F，η或ρ为1，R2为Q，其中Q为
O,
Z4其中 Z4 为-OR2tl。
在另一个实施方案中，R1S-CLR4为-F，η或ρ为1，R2为0，其中Q为 其中J 为-OH。在另一个实施方案中，R1S-CLR4为-F，η或ρ为1，R2为0，其中Q为 其中J 为-OH 且 Z1 为-OH。在另一个实施方案中，R1S-CLR4为-F，η或ρ为1，R2为0，其中Q为 其中J 为-OH 且 Z1 为-CH2OH。在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团，其中η为1，且R2为Q。在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2为Q，且Q为 其中J 为-OH。在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2为Q，且Q为 其中J 为-OR2。且 Z1S-ORp在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2为Q，且Q为 其中J 为-OH 且 Z1 为-OH。在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2为Q，且Q为 其中J 为-OR2。且 Z1S-CH2ORp在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2为Q，且Q为 其中J 为-OH 且 Z1 为-CH2OH。在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2为Q，且Q为 其中Z4 为-OR20。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J 为-OR2。，Z1 为 _0R7。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J 为-0Η，Z1 为-0Η。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J 为-OR2。，Z1 为-CH2OR715在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为
其中J 为-0H，Z1 为-CH20H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-0Η，Z1为-0Η，Ar2为苯并噻唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-OHj1为-CH2OH, Ar2为苯并噻唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-0Η，Z1为-0Η，Ar2为苯并噁唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-OHj1为-CH2OH, Ar2为苯并噁唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-0H，Z1为-0H，Ar2为苯并咪唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-OHj1为-CH2OH, Ar2为苯并咪唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-0Η，Z1为-0Η，Ar2为苯基，其中s为0或1。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-OH, Z1为-CH2OH, Ar2为苯基，其中s为0或1。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为_卤素，Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2为 Q，且Q为 其中J为-0Η，Z1为-0Η，Ar2为苯基，其中s为2。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1， R2为Q，且Q为 其中J为-OH，Z1为-CH2OH, Ar2为苯基，其中s为2。在另一个实施方案中，虚线为双键，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中J 为-OR20。在另一个实施方案中，虚线为双键，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中J 为-OR2tl 且 Z1 为 OR7。在另一个实施方案中，虚线为双键，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中J 为-OR2。且 Z1S-CH2ORp在另一个实施方案中，虚线为双键，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中Z4S-OR2015在另一个实施方案中，虚线为双键，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中J 为-OH。在另一个实施方案中，虚线为双键，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中J 为-OH 且 Z1 为-0H。在另一个实施方案中，虚线为双键，η或ρ为1，R2为0，其中Q为 其中J 为-OH 且 Z1 为-CH2OH。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为-卤素，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中J 为-OH。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为-卤素，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中J 为-OH 且 Z1 为-OH。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为-卤素，η或P为1，R2为Q，其中Q为 其中J 为-OH 且 Z1 为-CH2OH。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为_卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J 为-OH，Z1 为-OH0在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为_卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J 为-OH, Z1 为-CH2OH0在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J为-0H，Z1为-0H，Ar2为苯并噻唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J为-OH，Z1为-CH2OH, Ar2为苯并噻唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-Hc在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，且Ar1为吡啶基团，且Q为 其中J为-OH，Z1为-0H，Ar2为苯并噁唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为_卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，且
Q为 其中J为-OH，Z1为-CH2OH, Ar2为苯并噁唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为_卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2
为Q，且Q为
其中J为-0H，Z1为-0H，Ar2为苯并咪唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J为-OHj1为-CH2OH, Ar2为苯并咪唑基团，其中R8或R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J为-0H，Z1为-0H，Ar2为苯基，其中s为0或1且R14为_(C「C6)烷基、卤 素、-C (卤素)3、-OC (卤素)3、-OR7, -N (R7)2, -SO2R7 或-SO2C (卤素)3，且优选为-F、-Cl、CF3 或-OCF3。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J为-0H，Z1为-CH2OH, Ar2为苯基，其中s为0或1且R14为-(C1-C6)烷基、卤 素、-c(卤素)3、_0C(卤素)3、-0R7、-N(R7)2、-SO2R7 或-SO2C(卤素)3，且优选为-F、-C1、_CF3 或-OCF3。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J为-0H，Z1为-0H，Ar2为苯基，其中s为2，且每一个R14独立地为-(C1-C6) 烷基、卤素、-C(卤素)3、-OC(卤素)3、-OR7, -N(R7)2, -SO2R7 或 _S02C(卤素)3，且优选 为-F、-Cl、-CF3 或-OCF3。在另一个实施方案中，虚线为双键,R1为-卤素，且Ar1为吡啶基团，其中η为1，R2 为Q，且Q为 其中J为-0H，Z1为-CH2OH, Ar2为苯基，其中s为2，且每一个R14独立地为-(C1-C6)烷基、卤素、_C(卤素)3、-OC(卤素)3、-OR7, -N(R7)2, -SO2R7 或 _S02C(卤素)3，且优选 为-F、-Cl、-CF3 或-OCF3。
在另一个实施方案中，Q为
HO
OH
其中式I化合物为外消旋的。 在另一个实施方案中，Q为
八OH Η。"'广OH
Λτυνν
其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于60%。 在另一个实施方案中，Q为
HO^.八 HO,
OHγ、OH
ΛΑΛΛΛ
其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于70%。 在另一个实施方案中，Q为
HQ
OHHO.
及
OH
其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于80%。 在另一个实施方案中，Q为HO.
OH
ΗΟλ
及
OH
其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于90%。 在另一个实施方案中，Q为
OH H0'、 OH
及
其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于99%。 在另一个实施方案中，Q为
HQ
OH H。 丫、oh
及
50
其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于60%。在另一个实施方案中，Q为 其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于70%。在另一个实施方案中，Q为 其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于80%。在另一个实施方案中，Q为 其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于90%。在另一个实施方案中，Q为 其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于99%。在另一个实施方案中，本发明包含式I. 4化合物或其药学上可接受的盐 其中X 为 0、S、N-CN、N-OH 或 N-OR10 ；W 为 N 或 C ；虚线代表键存在或不存在，当虚线代表键存在或W为N时，则R4不存在，否则R4 为-H、-OH、-OCF3、-卤素、-(C1-C6)烷基、-CH2OH, -CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F, -CH(卤 素)2、-CF3、-OR10、-SR10, -C00H、-COOR10、-C (0) R10, -C (0) H、-OC (0) R10、-OC (0) NHR10、-NHC (0) R13、-CON (R13) 2、-S (O)2R10 或-NO2 ；R10 为-(C1-C4)烧基；
每一个R13独立地为-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烯基、-(C1-C4)炔基或苯基; Ar1为 Ar2为 c为0、1或2的整数；Yi、Y2、Y3 独立地为 C、N或0 ；其中Y^ Y2或Y3中不超过一个为0，而对于每一个Y^ Y2及Y3为N的情形，此N键 合至一个R21基团上，对每一个A、Y2及Y3为C的情形，此C键合至两个R2tl基团上，前提是
Z1 为-H、-OR7> -SR7, -CH2-OR7, _CH2_SR7、-CH2-N(R2tl)2 或卤素；Z2 为-I-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、苯基或卤素；每一个Z3独立地为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或苯基；Z4 为-H、-0H、-OR20, - (C1-C6)烷基或-NR20 ；J 为-OR2tl、-SR20 或-N (R20) 2 ；前提是至少一个R2基团为式Q基团，且当Z1为-OR7或-SR7时，则Z2不为卤素；每一个R3独立地为(a)-H, (C1-C6)烷基；或者两个R3基团形成二环基团以得下列的一个结构，
在所有Yp Y2及Y3上不能有总数超过两个的(C1-C6)烷基取代；R12a 及 R12b 独立地为-H 或-(C1-C6)烷基；E 为=0、= S、= C(C1-C5)烷基、=C(C1-C5)烯基、=NH(C1-C6)烷基或=N-OR20 ；R1 为-H、卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C (卤素)3、-CH(商 素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2或-0012(卤素)；每一个R2独立地为(a)卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、_CN、-NO2, -NH2, -(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯 基、-(C2-Cltl)炔基、苯基，或(b)式 Q 基团;其中Q为 每一个 R7 独立地为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环 烷基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基-N (R20) 2 或-CON (R20) 2 ；每一个R8 及 R9 独立地为-Hr(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8) 环烷基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤 素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-0-CN、-0H、卤素、_N3、-NO2, -CH = NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O) R7, -C(O) OR7, -OC(O) R7, -OC(O) OR7, -SR7, -S(O)R7 或-S (O)2R7 ；每一个R11 独立地 S-Cl-O^-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、卤 素、-N3> -NO2, -N(R7)2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -C (0) R7, -C (0) OR7, -OC (0) R7 或-OC (0) OR7 ；每一个R14 独立地为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷 基、-(C5-C8)环烯基、-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、苯基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤 素)、-(3-至 7-元)杂环、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)卤烯基、-(C2-C6)卤炔基、-(C2-C6) 羟烯基、-(C2-C6)羟炔基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烯 基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)炔基、-CN、-OH、卤素、-OC (卤素)3、-N3、-NO2、-CH = NR7、-N (R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -0 (CH2) b0R7、-0 (CH2) bSR7、-0 (CH2) bN (R7)2, -N (R7) (CH2) b0R7、-N (R7) (CH2) bSR7、-N (R7) (CH2) bN (R7) 2、-N (R7) COR7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-OC (0) R7、-OC (0) OR7、-S (0) R7 或-S (0) 2R7、-S (0) 2N(R7)2, -S (0) 2C (卤素)3、-CON(R7)2, - (C1-C5)烷基-C = NOR7、- (C1-C5) 烷基-C (0) -N (R7)2, - (C1-C6)烷基-NHSO2N (R7) 2 或-(C1-C6)烷基-C ( = NH) -N (R7) 2 ；每一个R2tl独立地为-H或-(C1-C6)烷基；每一个R21独立地为-H、- (C1-C6)烷基、 每一个卤素独立地为-F、-Cl、-Br或η为1、2或3的整数；ρ为1或2的整数；
每一个b独立地为1或2的整数；q 为 0、1、2、3 或 4 的整数；r 为 0、1、2、3、4、5 或 6 的整数;s 为 0、1、2、3、4 或 5 的整数；t为0、1、2或3的整数；且m为0、1或2的整数。在与式I. 4相关的另一个实施方案中，E为=0、= S、= CH(C1-C5)烷基、= CH(C1-C5)烯基或=N-OR200在与式1.4相关的另一个实施方案中3为=0、=3或=^01 2(1。在另一个实施方案中，本发明包含式I. 3化合物或其药学上可接受的盐 其中X 为 0、S、N-CN、N-OH 或 N-OR10 ；W 为 N 或 C ；虚线代表键存在或不存在，当虚线代表键存在或W为N时，则R4不存在，否则R4 为-H、-OH、-OCF3> 卤素、-(C1-C6)烷基、-CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br、-CH2I, -CH2F, -CH(卤素 )2、-CF3> -OR10, -SR10, -C00H、-COOR10, _C(0)R10、-C(O) H、-OC (0) R10, -OC (O)NHR10, -NHC(O) R13、-CON (R13) 2、-S (O)2Rltl 或-NO2 ；Rltl 为-(C1-C4)烧基；每一个R13独立地为-H、- (C1-C4)烷基、-(C1-C4)烯基、-(CrC4)炔基或苯基；Ar1 为
c为0、1或2的整数；YpY^Y3独立地为C或N ；其中对于每一个Yp Y2及Y3为N的情形，此N键合至一个R2tl基团上，对于每一个 Yp Y2及Y3为C的情形，此C键合至两个R2tl基团上，前提是在所有Yp Y2及Y3上不能有总 数超过两个的(C1-C6)烷基取代；R12a 及 R12b 独立地为-H 或-(C1-C6)烷基；E 为=0、= S、= C(C1-C5)烷基、=C(C1-C5)烯基、=NH(C1-C6)烷基或=N-OR20 ；
Z1 为-H、-OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N (R20) 2 或卤素；Z2 为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、苯基或卤素；每一个Z3独立地为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或苯基；Z4 为-H、-OH、-OR20, - (C1-C6)烷基或-NR20 ；J 为-OR20、-SR20 或-N (R20) 2 ；前提是至少一个R2基团为式Q基团，且当Z1为-OR7或-SR7时，则Z2不为-卤素;每一个R3独立地为(a)-H, (C1-C6)烷基；或者两个R3基团形成二环基团以得下列的一个结构， 每一个 R7 独立地为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环 烧基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烧R1 为-H、卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2. _CN、_0H、-OCH3. -NH2. _C(卤素)3、-CH(商 素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2或-0012(卤素)；每一个R2独立地为(a)卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、_CN、-NO2, -NH2, -(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯 基、-(C2-Cltl)炔基、苯基，或(b)式 Q 基团;其中Q为
基、“(C1-C6)烷基-N (R20) 2 或-CON (R20) 2 ；每一个R8 及 R9 独立地为-Hr(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8) 环烷基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤 素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-0-CN、-0H、卤素、_N3、-NO2, -CH = NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O) R7, -C(O) OR7, -OC(O) R7, -OC(O) OR7, -SR7, -S(O)R7 或-S (O)2R7 ；每一个R11 独立地 S-Cl-O^-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、卤 素、-N3> -NO2, -N(R7)2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -C (0) R7, -C (0) OR7, -OC (0) R7 或-OC (0) OR7 ；每一个R14 独立地为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷 基、-(C5-C8)环烯基、-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、苯基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤 素)、-(3-至 7-元)杂环、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)卤烯基、-(C2-C6)卤炔基、-(C2-C6) 羟烯基、-(C2-C6)羟炔基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烯 基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)炔基、-CN、-OH、卤素、-OC (卤素)3、-N3、-NO2、-CH = NR7、-N (R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -0 (CH2) b0R7、-0 (CH2) bSR7、-0 (CH2) bN (R7)2, -N (R7) (CH2) b0R7、-N (R7) (CH2) bSR7、-N (R7) (CH2) bN (R7)2, -N (R7) COR7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-OC (0) R7、-OC (0) OR7、-S (0) &或-5(0)21 7、-5(0)力0 7)2、502((卤素 ^rCON(R7)2I-(C1-C5)烷基-C = NOR^-(C1-C5)烷 基-C (0) -N (R7)2, - (C1-C6)烷基-NHSO2N (R7) 2 或-(C1-C6)烷基-C ( = NH) -N (R7) 2 ；每一个R2tl独立地为-H或-(C1-C6)烷基；每一个卤素独立地为-F、-Cl、-Br或-I ；η为1、2或3的整数；ρ为1或2的整数；每一个b独立地为1或2的整数；q 为 0、1、2、3 或 4 的整数;r 为 0、1、2、3、4、5 或 6 的整数;s 为 0、1、2、3、4 或 5 的整数；t为0、1、2或3的整数；且m为0、1或2的整数。在与式I. 3相关的另一个实施方案中，E为=0、= S、= CH(C1-C5)烷基、= CH(C1-C5)烯基或=N-OR200在与式1.3相关的另一个实施方案中3为=0、=3或=^01 2(1。在另一个实施方案中，本发明包含式I. 2化合物或其药学上可接受的盐 Ar2 为 其中X 为 0、S、N-CN、N-OH 或 N-OR10 ；W 为 N或 C;虚线代表键存在或不存在，当虚线代表键存在或W为N时，则R4不存在，否则R4 为-H、-OH、-OCF3> 卤素、-(C1-C6)烷基、-CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br、-CH2I, -CH2F, -CH(卤素 )2、-CF3> -OR10, -SR10, -C00H、-COOR10, _C(0)R10、-C(O) H、-OC (0) R10, -OC (O)NHR10, -NHC(O) R13、-CON (R13) P-S(O)2R1。或-NO2 ；R10 为-(C1-C4)烧基；每一个R13独立地为-H、- (C1-C4)烷基、-(C1-C4)烯基、-(CrC4)炔基或苯基；Ar1 为 c为0、1或2的整数；Y”Y2、Y3 独立地为 C 或 N ；其中对于每一个Y^ Y2及Y3为N的情形，此N键合至一个R2tl基团上，对于每一个 Yi、Y2及Y3为C的情形，此C键合至两个R2tl基团上，前提是在所有Yi、Y2及Y3上不能有总 数超过两个的(C1-C6)烷基取代；R12a 及 R12b 独立地为-H 或-(C1-C6)烷基；E 为=0、二 S、= C(C1-C5)烷基、=C(C1-C5)烯基、=NH(C1-C6)烷基或=N-OR20 ；R1 为-H、卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C (卤素)3、-CH(商 素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2或-0012(卤素)；每一个R2独立地为(a)卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、_CN、-NO2, -NH2, -(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯 基、-(C2-Cltl)炔基、苯基，或(b)式 Q 基团;其中Q为
Z1 为-H、-OR7> -SR7, -CH2-OR7, _CH2_SR7、-CH2-N(R2tl)2 或卤素；Z2 为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、苯基或卤素；每一个Z3独立地为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或苯基；Z4 为-H、-OH、-OR20, - (C1-C6)烷基或-NR20 ；J 为-OR20、-SR20 或-N (R20) 2 ；前提是至少有一个R2基团为式Q基团，且当Z1为-OR7或-SR7时，则Z2不为-卤 素·’每一个R3独立地为(a)-H, (C1-C6)烷基；或者两个R3基团形成二环基团以得下列的一个结构， 每一个R7 独立地为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环 烧基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烧 基、-(C1-C6)烷基-N (R20) 2 或-CON (R20) 2 ；每一个R8 及 R9 独立地为-Hr(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8) 环烷基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(商 素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-0-CN、-0H、卤素、-N3> -NO2, -CH = NR7, -N(R7)2, -NR70H、-OR7, -C(O) R7, -C(O) OR7, -OC(O) R7, -OC(O) OR7, -SR7, -S(O)R7 或-S (O)2R7 ；每一个R11 独立地 S-Cl-O^-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、卤
素、-N3、-NO2、-N(R7) 2、-CH = NR7、-NR7OH、-OR7、-C (0) R7、-C (0) 0R7、-0C (0) R7 或-OC (0) 0R7 ；每一个R14 独立地为-(CfQ)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷 基、-(c5-c8)环烯基、-(CfCe)烷氧基-(CfCe)烷基、苯基、-c(卤素)3、-ch(卤素)2、-ch2(卤 素)、-(3-至 7-元)杂环、-(Ci-Q)卤烷基、-(C2-C6)卤烯基、-(C2-C6)卤炔基、-(C2-C6) 羟烯基、-(c2-c6)羟炔基、-(c「c6)烷氧基-(c2-c6)烷基、-(c「c6)烷氧基-(c2-c6)烯 基、-(C「C6)烷氧基-(C2-C6)炔基、-CN、-0H、卤素、-0C (卤素)3、-N3、-N02、-CH = NR7、_N (R7) 2、-NR70H、-0R7、-SR7、-0 (CH2) b0R7、-0 (CH2) bSR7、-0 (CH2) bN (R7) 2、_N (R7) (CH2) b0R7、_N (R7) (CH2) bSR7、-N (R7) (CH2) bN (R7) 2、-N (R7) C0R7、_C (0) R7、_C (0) 0R7、-OC (0) R7、-OC (0) 0R7、_S (0) &或-5(0)21 7、-5(0)力0 7)2、502((卤素)3、-C0N(R7)2、-(C「C5)烷基 _C = N0R7、-(C「C5)烷 基-C (0) -N (R7) 2、- (C「C6)烷基-NHS02N (R7) 2 或-(C「C6)烷基-C ( = NH) _N (R7) 2 ；每一个R2。独立地为-H或-(C「C6)烷基；每一个卤素独立地为-F、-CI、-Br或-I ；n为1、2或3的整数；p为1或2的整数；每一个b独立地为1或2的整数；q 为 0、1、2、3 或 4 的整数；r 为 0、1、2、3、4、5 或 6 的整数;s 为 0、1、2、3、4 或 5 的整数；t为0、1、2或3的整数；且m为0、1或2的整数。在与式1.2相关的另一个实施方案中，E为=0、= S、= OKCi-Q)烷基、= CH(CrC5)烯基或=N-0R2。。在与式1.2相关的另一个实施方案中3为=0、=3或=^01 2(1。在另一个实施方案中，本发明包含式I. 1化合物或其药学上可接受的盐 其中X 为 0、S、N-CN、N—0H 或 N_OR10 ；W 为 N 或 C ；虚线代表键存在或不存在，当虚线代表键存在或W为N时，则R4不存在，否则R4 为-H、-OH、-0CF3、卤素、_(C「C6)烷基、-CH20H、_CH2C1、_CH2Br、_CH2I、_CH2F、_CH(卤素
c为0、1或2的整数；丫1、￥2、丫3独立地为(或1其中对于每一个A、Y2及Y3为N的情形，此N键合至一个R2(1基团上，对于每一个 A、Y2及Y3为C的情形，此C键合至两个R2Q基团上，前提是在所有A、Y2及Y3上不能有总 数超过两个的和-(6)烷基取代；R12a及R12b独立地为-H或-(CfQ)烷基；E 为=0、= S、= C(CrC5)烧基、=C(CfC5)烯基、=MKCfQ 烷基或=N_OR20 ；为-H、卤素、_(C「C4)烷基、_N02、-CN、-OH、_0CH3、_NH2、_C(卤素)3、_CH(商 素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2或-0012(卤素)；
)2、-cf3、-or10、-sr10、-cooh、-coor10、-c(o)r10、-c(o)h、-oc(o)r10、-oc(o)nhr10、-nhc(o)
礼3、-0^0 13)2、-3(0)21 1。或-而2 ；R10 为-(CrQ)烧基；每一个R13独立地为_H、- (CrC4)烷基、-(CrC4)烯基、-(CrC4)炔基或苯基；Ar:为
sAA/VN
N^N"r20 N 夕、
；T~(Ri4)t
R8 R
(Rr
63
每一个R2独立地为(a)卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、_CN、_N02、-NH2, -(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯 基、-(C2-Cltl)炔基、苯基，或(b)式 Q 基团;其中Q为 Z1 为-H、-OR7, -SR7, -CH2_0R7、-CH2-SR7, -CH2-N (R2tl) 2 或卤素；Z2 为-H、-(CrC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、苯基或卤素；每一个Z3独立地为-H、- (C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或苯基；
Z4 为-H、-OH、-OR20, - (C1-C6)烷基或-NR20 ；J 为-OR20、-SR20 或-N (R20) 2 ；前提是至少有一个R2基团为式Q基团，且当Z1为-OR7或-SR7时，则Z2不为-卤 素；每一个R3独立地为(a)-H, (C1-C6)烷基；或者两个R3基团形成二环基团以得到下列的结构之一， 每一个R7 独立地为-H、- (CrC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环 烷基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基-N (R20) 2 或-CON (R20) 2 ；每一个R8 及 R9 独立地为-Hr(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、苯基、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤 素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-0-CN、-0H、卤素、_N3、-NO2, -CH = NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O) R7, -C(O) OR7, -OC(O) R7, -OC(O) OR7, -SR7, -S(O)R7 或-S (O)2R7 ；每一个R11 独立地 S-Cl-O^-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、卤 素、-N3> -NO2, -N(R7)2, -CH = NR7, -NR7OH, -OR7, -C (0) R7, -C (0) OR7, -OC (0) R7 或-OC (0) OR7 ；每一个R14 独立地为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷 基、-(C5-C8)环烯基、-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、苯基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤 素)、-(3-至 7-元)杂环、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)卤烯基、-(C2-C6)卤炔基、-(C2-C6) 羟烯基、-(C2-C6)羟炔基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烯 基、-(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)炔基、-CN、-OH、卤素、-OC (卤素)3、-N3、-NO2、-CH = NR7、-N (R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -0 (CH2) b0R7、-0 (CH2) bSR7、-0 (CH2) bN (R7)2, -N (R7) (CH2) b0R7、-N (R7) (CH2) bSR7、-N (R7) (CH2) bN (R7)2, -N (R7) COR7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-OC (0) R7、-OC (0) OR7、-S (0) 尺7或-5(0)2矿、-5(0)力(1 7)2、502((卤素)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)烷基-C = NOR^-(C1-C5)烷 基-C (0) -N (R7)2, - (C1-C6)烷基-NHSO2N (R7) 2 或-(C1-C6)烷基-C ( = NH) -N (R7) 2 ； 每一个R2tl独立地为-H或-(C1-C6)烷基；每一个卤素独立地为-F、-Cl、-Br或-I ；η为1、2或3的整数；ρ为1或2的整数；每一个b独立地为1或2的整数；q 为 0、1、2、3 或 4 的整数；r 为 0、1、2、3、4、5 或 6 的整数;s 为 0、1、2、3、4 或 5 的整数；t为0、1、2或3的整数；且m为0、1或2的整数。在与式I. 1相关的另一个实施方案中，E为=0、= S、= CH(C1-C5)烷基、= CH(C1-C5)烯基或=N-OR200在与式I. 1相关的另一个实施方案中，E为=0、= S或=N-0R2Q。在另一个实施方案中，式I化合物为
其它有关的化合物包括
化合物的水溶性为通常期望的特性。例如，化合物的水溶性使化合物得以更易于 调配成各种可施用给动物的剂型。当化合物未能充分溶于血中时，其可沉淀于血中，因此动 物对药物的暴露不与所施用的剂量相对应。水溶性则增加化合物不会在动物血液中沉淀的 可能性，且增加预期化合物于靶标位点下暴露的能力。式I化合物可高度溶于水溶液中。例如，于pH 6. 8或pH 1. 2下，化合物200不溶 于水溶液中，也就是说水溶解度< 0. ΙμΜ。相比较而言，式IF2、Ε6、F6及G2化合物于pH 其中虚线^^！^六！^‘‘‘及！！！如上文式I化合物所定义；其中Q为 Z1 为-OH、-SH、-N (R20) 2、-CH2-OH, -CH2-SH 或-CH2-N (R20) 2 ；Z2 为-H、-CH3 或-CH2-OR7 ；每一个Z3独立地为-H或-CH3 ；且J 为-OH、-SH 或-N (R20) 2。除了高度可溶于水溶液中以外，式II化合物由于在施用式II化合物的动物体内 所产生的副作用较不严重(例如中枢神经系统的副作用减少或消除)，故是优选的。例如， 施用式II化合物的动物体内减少或不存在肌肉松弛作用。施用式II化合物的动物体内减 少或不存在镇静作用。施用式II化合物的动物体内减少或不存在运动失调现象。施用式 II化合物的动物体内减少或不存在扁平体态。施用式II化合物的动物体内减少或不存在 震颤现象。当化合物所诱导的副作用较不严重时，则治疗指数(其为有效剂量与导致副作 用的剂量间的差异)增加。治疗指数为施用给动物时的化合物安全性的衡量。治疗指数越 高，化合物就越安全。式II化合物也具有优良的药代动力学性质。特别地，在动物中式II化合物的血 菜水平是与剂量成比例的。因此，根据施用给动物的化合物的剂量可更容易控制动物血菜
6. 8下的水溶解度分别为3. 0,9. 0,9. 2及38. 2 μ M。式I F2、E6、F6及G2化合物于pH 1. 2 下的水溶解度分别为1.0、27. 2、> 50及> 50μΜ。此外，式I G6、H6、J2及Zl化合物于pH 6. 8或pH 1.2下的水溶解度各> 50 μ M0下列化合物于pH 6. 8下不溶于水203、207、200 及208。下列化合物于pH 6. 8下具有极低的水溶解度:209、210、211、212、213、214及215， 分别具有 1. 0,0. 4,0. 4,1. 9,0. 8、1. 8及0. 6“] 的水溶解度。化合物209、210、211、212、213、 214及215于pH 1. 2下的水溶解度分别为9. 3,2. 0,1. 3、10. 3,39. 6、> 50及9. 6 μ Μ。相比 较而言，式I附、？1、(1、￥3及诎化合物于？!1 6. 8下的水溶解度分别为28. 0、22. 6、15. 7、 17. 4及26. 4 μ Μ。式I N1、F1、C1、Y3及U3化合物于pH 1. 2下的水溶解度均> 50 μ Μ。下 列每种式I化合物于pH 6. 8或pH 1. 2下的水溶解度均> 50μΜ :H1、N6、Z1、S1、E2及U1。5. 2式II化合物优选的式I化合物为式II化合物或其药学上可接受的衍生物中的化合物量。此外，对给定的施用剂量而言，式II化合物的动物血浆浓度更大且更快速 达到。例如，化合物200在施用后3. 1小时达到其最大血浆浓度。相比较而言，化合物II Zl在施用后2. 5小时达到其最大血浆浓度，且其最大血浆浓度为化合物200的最大血浆浓 度的2. 5倍。此外，式II R6化合物在施用后1. 85小时达到其最大血浆浓度，且其最大血 浆浓度为化合物200最大血浆浓度的5. 3倍。对于式II Zl及R6化合物中的每一种而言， 当与化合物200相比时，其血浆浓度在长达24小时内均一致地较大。
化合物R6具有下列的结构
式II化合物因为具有高治疗指数，故也是优选的。治疗指数为有效以治疗病症的 化合物的量与相同化合物引起不良反应的量的差异。式II的其它实施方案示于下面。在一个实施方案中，式II化合物为式II化合物的药学上可接受的衍生物。在另一个实施方案中，式II化合物为式II化合物，其中所述衍生物为药学上可接 受的盐。在另一个实施方案中，式II化合物为式II化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，Ar1为吡啶基团。在另一个实施方案中，Ar1为嘧啶基团。在另一个实施方案中，Ar1为吡嗪基团。在另一个实施方案中，Ar1为哒嗪基团。在另一个实施方案中，W为C。在另一个实施方案中，W为N。在另一个实施方案中，X为0。在另一个实施方案中，X为S。在另一个实施方案中，X为N-CN。在另一个实施方案中，X为Ν-0Η。在另一个实施方案中，X为N-ORltlt5在另一个实施方案中，Ar2为苯并咪唑基团。
在另一个实施方案中，Ar2*
在另一个实施方案中，Ar2*
在另一个实施方案中，Ar2*
在另一个实施方案中，Ar2* 在另一个实施方案中，η或ρ为1。在另一个实施方案中，η或ρ为2。在另一个实施方案中，η为3。在另一个实施方案中，m为2。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个 独立选择的R8基团取代，且此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-。
70在另一个实施方案中，Ar2为苯并噻唑基团。在另一个实施方案中，Ar2为苯并噁唑基团。在另一个实施方案中，Ar2为
在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被R8基团取 代，且此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代或被R8基团取 代，且此桥任选地在(C2-C3)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代且此桥任选地在 (C2-C3)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2)桥、-HC = CH-桥或(C3)桥，每一 个均未取代。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个 独立选择的R8基团取代，此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2， 3,6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被R8基团取 代，此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2，3,6-四氢吡啶或哌嗪 环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代或被R8基团取 代，此桥任选地在(C2-C3)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2，3,6-四氢吡啶或哌嗪 环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代，此桥任选地在 (C2-C3)桥内含有-HC = CH-，且此桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2)桥、-HC = CH-桥或(C3)桥，每一 个均未取代，且此桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥(Bi)、 其中Ra 选自-H、- (C「C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C (0) -Rc, - (CH2) -C (0) -ORc, -(CH2) -C (0) -N (Rc)2, - (CH2) 2-0-Rc、- (CH2) 2_S (0) 2_N (Rc) 2 或-(CH2) 2_N (Rc) S (0) 2-Rc ；Rb 选自(a)-H, -(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、_(3_ 至 7_ 元)杂 环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)环烷基或-N(Rc)_(3_ 至 7-元)杂环；或(b)苯基、-(5-或6-元)杂芳基、-N(R。)_苯基或-N(R。)_ (5-至10-元)杂芳基， 每一个均未取代或被1、2或3个独立选择的R7基团取代；且每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；在另一个实施方案中，81、82或83桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2 位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团形成二环基团以得到下列的结构之一， 在另--个实施方案中，m为1O
在另--个实施方案中，m为0O
在另--个实施方案中，s或q为0。
在另--个实施方案中，s或q为1。
在另--个实施方案中，s或q为2。
在另--个实施方案中，队为--H。
在另--个实施方案中，-卤素。
在另--个实施方案中，-Cl。
在另--个实施方案中，-F。
在另--个实施方案中，-CH3。
在另--个实施方案中，-NO2。
在另--个实施方案中，-CN。
在另--个实施方案中，-OH。
在另--个实施方案中，-OCH3。
在另--个实施方案中，-NH2。
在另--个实施方案中，-c(卤素)3。
在另--个实施方案中，-CF30
在另--个实施方案中，-CH(卤素)2。
在另--个实施方案中，R1为--CH2 (卤素)。
在另--个实施方案中，Ar1为吡啶基团且η为1。
在另--个实施方案中，Ar1为吡嗪基团且ρ为1。
在另--个实施方案中，Ar1为嘧啶基团且ρ为1。
在另--个实施方案中，Ar1为哒嗪基团且ρ为1。
在另--个实施方案中，Q为
在另一个实施方案中，J为_0R2Q。在另一个实施方案中，J为-OH。在另一个实施方案中，Z1S-ORp在另一个实施方案中，Z1*-0H。在另一个实施方案中，Z1为-CH2-OR7。在另一个实施方案中，Z1为-CH20H。在另一个实施方案中，Z2为-CH2-OR7。在另一个实施方案中，Z2为-CH20H。在另一个实施方案中，Z2为-H或-CH3。在另一个实施方案中，Z2为-H。在另一个实施方案中，Z2*-CH3。在另一个实施方案中，Z3为-H。在另一个实施方案中，23为-CH3。在另一个实施方案中，m为1且R3为-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，m为1且民为-CH3。在另一个实施方案中，R4为-OH。在另一个实施方案中，R4S-OCF315在另一个实施方案中，R4为-卤素。在另一个实施方案中，R4为-F。在另一个实施方案中，R4S-Cl。在另一个实施方案中，R4为-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，礼为-013。在另一个实施方案中，R4*-CH20H。在另一个实施方案中，R4*-CH2C1。在另一个实施方案中，R4 S-CH2Br。在另一个实施方案中，礼为-0121。在另一个实施方案中，R4S-CH2F15在另一个实施方案中，R4为-CH(卤素)2。在另一个实施方案中，R4S-CF315在另一个实施方案中，R4 S-NO2。在另一个实施方案中，R4为-OR10。在另一个实施方案中，R44为-SR1(1。在另一个实施方案中，R4S-C(O)Rltlt5在另一个实施方案中，R4*-C00H。在另一个实施方案中，R4S-C(O)H。在另一个实施方案中，R4*-C00R1(1。在另一个实施方案中，R4S-OC(O)R1015在另一个实施方案中，R4 S-SO2Rltlt5在另一个实施方案中，R4S-OC(O)NHRltlt5
在另一个实施方案中，R4S-NHC(O)R1315在另一个实施方案中，R4 S-CON(R13)215在另一个实施方案中，每一个R2tl独立地为-H或-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，每一个R2tl独立地为-H或-(C3-C8)环烷基。在另一个实施方案中，每一个R2tl独立地为-(C1-C6)烷基或-(C3-C8)环烷基。在另一个实施方案中，每一个R2tl为-H。在另一个实施方案中，每一个R2tl为_ (C「C6)烷基。在另一个实施方案中，每一个R2tl为_ (C3-C8)环烷基。在另一个实施方案中，Ar2为苯并噻唑基团、苯并咪唑基团或苯并噁唑基团；且R8 和R9中至少一个为-H。在另一个实施方案中，Ar2为苯并噻唑基团、苯并咪唑基团或苯并噁唑基团；且R8 和R9中至少一个不为-H。在另一个实施方案中，Ar2为苯并噻唑基团、苯并咪唑基团或苯并噁唑基团；且R8 和R9中至少一个为-卤素。在另一个实施方案中，Ar2*s 为 1 且 R14 为-(C1-C6)烷基、卤素、-C (卤素)3、_0C(卤素)3、-0R7、_N(R7) 2、_S02R7 或-SO2C (卤素)3。在另一个实施方案中，Ar2为 s为2且每一个R14基团独立地为-(C1-C6)烷基、卤素、-C(卤素)3、-OC(卤 素)3、-OR7、-N(R7)2, -SO2R7 或-SO2C (卤素)3。在另一个实施方案中，J为-OH且Z1*-0H。在另一个实施方案中，J为-OH且Z1为-CH20H。在另一个实施方案中，J为-0H，Z1为-0H，Z2为-H且Z3为-H。在另一个实施方案中，J为-0H，Z1为-CH2OH, Z2为-H且Z3为-H。在另一个实施方案中，R4为_卤素，J为-0H，Z1为-0H，Z2为-H且Z3为-H。在另一个实施方案中，R4为_卤素，J为-0H，Z1为-CH2OH, Z2为-H且Z3为-H。在另一个实施方案中，R4为-F，J为-0H，Z1为-0H，Z2为-H且Z3为-H。在另一个实施方案中，R4为-F，J为-OH, Z1为-CH2OH, Z2为-H且Z3为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，J为-0H，Z1S-OH, Z2S-H且Z3
为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为_卤素，J为-OHJ1为-CH2OH, Z2为-H且 Z3 为-H。在另一个实施方案中，R1为-Cl，R4为-F，J为-0H，Z1为-0H，Z2为-H且Z3为-H。在另一个实施方案中，R1为-Cl，R4为-F，J为-0H，Z1为-CH2OH, Z2为-H且Z3为-H。在另一个实施方案中，Ar1为 在另一个实施方案中，R1为-卤素、R4为_卤素、Ar1为 J 为-OH, Z1 为-OH, Z2 为-H 且 Z3 为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，Ar1为 J 为-OH, Z1 为-CH2OH, Z2 为-H 且 Z3 为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，Ar1为 J为-0H，Z1为-0H，Z2为_H，Z3为_H，Ar2为苯并噁唑基团，其中R8或R9中至少一 个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，Ar1为 J为-OH, Z1为-CH2OH, Z2为-H，Z3为-H，Ar2为苯并噁唑基团，其中R8或R9中至 少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为_卤素，R4为_卤素，Ar1为 J为-0H，Z1为-0H，Z2为_H，Z3为_H，Ar2为苯并噻唑基团，其中R8或R9中至少-个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，Ar1为 J为-OH, Z1为-CH2OH, Z2为-H，Z3为-H，Ar2为苯并噻唑基团，其中R8或R9中至 少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为-卤素，R4为-卤素，Ar1为 J为-0H，Z1为-0H，Z2为_H，Z3为_H，Ar2为苯并咪唑基团，其中R8或R9中至少-个不为-H。在另一个实施方案中，R1为_卤素，R4为_卤素，Ar1为 J为-OH, Z1为-CH2OH, Z2为-H，Z3为-H，Ar2为苯并咪唑基团，其中R8或R9中至 少一个不为-H。在另一个实施方案中，R1为_卤素，R4为-卤素，Ar1为 了为-0礼21为-0!1，22为-!1，23为-!^1~2为苯基，其中8为1。在另一个实施方案 中，R1为-卤素，R4为-卤素，Ar1*
J 为-OH, Z1 为-CH2OH, Z2 为-H，Z3 为-H，Ar2 为苯基，其中 s 为 2〔 在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_商素，Ar1为
J 为-OH, Z1 为-OH, Z2 为-H 且 Z3 为-H。 在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_商素，Ar1为
J 为-OH, Z1 为-CH2OH, Z2 为-H 且 Z3 为-H。 在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_商素，Ar1为
77
J为-0H，Z1为-0H，Z2为_H，Z3为_H，Ar2为苯并噁唑基团，其中R8或R9中至少-个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为 J为-OH, Z1为-CH2OH, Z2为-H，Z3为-H，Ar2为苯并噁唑基团，其中R8或R9中至 少一个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为 J为-0H，Z1为-0H，Z2为_H，Z3为_H，Ar2为苯并噻唑基团，其中R8或R9中至少-个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为 J为-OH, Z1为-CH2OH, Z2为-H，Z3为-H，Ar2为苯并噻唑基团，其中R8或R9中至 少一个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为 J为-0Η，Z1为-0Η，Z2为_H，Z3为_H，Ar2为苯并咪唑基团，其中R8或R9中至少-个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为
78 J为-OH, Z1为-CH2OH, Z2为-H，Z3为-H，Ar2为苯并咪唑基团，其中R8或R9中至 少一个不为-H。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为 了为-0礼21为-0!1，22为-!1，23为-!^1~2为苯基，其中8为1。在另一个实施方案
中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为 J为-OHj1S-OH, Z2S-H, 23为-H，Ar2为苯基，其中s为2。在另一个实施方案
中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为
R
J 为-OH, Z1 为-CH2OH, Z2 为-H，Z3 为-H，Ar2 为苯基，其中 s 为 1( 在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_商素，Ar1为J 为-OH，Z1 为-CH2OH, Z2 为-H，Z3 为-H，Ar2 为苯基，其中 s 为 2〔在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为
79 J 为-OHiZ1S-OH, Z2S-H, Z3 为-H，Ar2 为苯基，其中 s 为 1，且 R14 为-(C1-C6)烷 基、卤素、-C (卤素)3、_0C(卤素)3、-( 7、-则1 7)2、-5021 7或-502((卤素)3。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为 J 为-OHiZ1 为-0120扎 Z2S-H, Z3 为-H，Ar2 为苯基，其中 s 为 1，且 R14 为-(C1-C6) 烷基、卤素、-C (卤素)3、_0C(卤素)3、-( 7、-则1 7)2、-5021 7或-502((卤素)3。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为_卤素，Ar1为 J为-OHJ1为-0Η，Ζ2为-H，Z3为_H，Ar2为苯基，其中s为2，且每一个R14独立地 为-(CfC6)烷基、卤素、-C (卤素)3、_0C(卤素)3、-( 7、-则1 7)2、-5021 7或-502((卤素)3。在另一个实施方案中，虚线为双键，R1为-卤素，Ar1为 J为-OH，Z1为-CH2OH, Z2为-H，Z3为-H，Ar2为苯基，其中s为2，且每一个R14独立 地为-(CfC6)烷基、卤素、-C (卤素)3、_0C(卤素)3、-( 7、-则1 7)2、-5021 7或-502((卤素)3。在另一个实施方案中，Q为 其中式II化合物为外消旋的。在另一个实施方案中，Q为
其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于60%。在另一个实施方案中，Q为其中R对映体的ee% (对映体过量％ )大于70%。在另一个实施方案中，Q为
h0Y^OH h0^0H
s/VW\"Π,^ I其中R对映体的ee% (对映体过量％ )大于80%。在另一个实施方案中，Q为其中R对映体的ee% (对映体过量％ )大于90%。在另一个实施方案中，Q为其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于99%。在另一个实施方案中，Q为其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于60%。在另一个实施方案中，Q为 其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于70%。在另一个实施方案中，Q为
其中虚线、W、X、Ar1^Ar2, R3> R4> R20及m如上文式I. 4化合物所定义， 其中Q为
在另一个实施方案中，本发明包含式II. 4化合物或其药学上可接受的盐 [1027]其中S对映体的ee% (对映体过量％)大于80%。在另一个实施方案中，Q为 其中S对映体的ee% (对映体过量％)大于90%。在另一个实施方案中，Q为 其中S对映体的ee% (对映体过量％)大于99%。在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案中，Q为
其中虚线、W、X、Ar1Ur2, R3> R4> R20及m如上文式I. 3化合物所定义， 其中Q为
Z1 为-OH、-SH、-N (R2Q) 2、-CH2-OH, -CH2-SH 或-CH2-N (R20) 2 ； Z2 为-H 或-CH3 ；
每一个Z3独立地为-H或-CH3 ；且 J 为-OH、-SH 或-N(R20)215
在另一个实施方案中，本发明包含式II. 2化合物或其药学上可接受的盐
Ar1: R4
其中虚线^^^！“”厶！^！^！^！^及！！！如上文式I. 2化合物所定义， 其中Q为
Z1 为-OH、-SH、-N (R2tl) 2、-CH2-OH, -CH2-SH 或-CH2-N (20) 2 ； Z2 为-H 或-CH3 ；
每一个Z3独立地为-H或-CH3 ；且 J 为-OH、-SH 或-N (R20) 2。
在另一个实施方案中，本发明包含式Π. 3化合物或其药学上可接受的盐Z1 为-OH、-SH、-N (R20) 2、-CH2-OH, -CH2-SH 或-CH2-N (R20) 2 ； Z2 为-H 或-CH3 ；
每一个Z3独立地为-H或-CH3 ；且 J 为-OH、-SH 或-N (R20)2 ο 5. 3式III化合物
优选的式II化合物为式III化合物或其药学上可接受的衍生物
其中虚线、W、X、R3、R4及m如上文式I化合物所定义。 其中Ar1* Z1 为-OH、-SH、-N (R2q) 2、-CH2-OH, -CH2-SH 或-CH2-N (R20) 2 ；Z2S-H 或-CH3;每一个Z3独立地为-H或-CH3 ；且J 为-OH、-SH 或-N(R20)215在另一个实施方案中，本发明包含式II. 1化合物或其药学上可接受的盐 其中虚线^^！^六！^‘‘‘及！！！如上文式I. 1化合物所定义，其中Q为 R1 为-Cl、-F 或-CF3其中Ar2 为
CF3或
R8 RjR14 为-H、-Cl、-F、-Br、-0CF3、-(C1-C6)烷基、_S02CF3、-SO2 (C1-C6)烷 基、-OCH3> -OCH2CH3 或-OCH (CH3)2，且优选为 _CF3、-OCF3> -Cl 或-F ；R1/ 为-H、-Cl、-F、-Br、-CH3> _CH2CH3、-OCH3> -OCF3 或-OCH2CH3 ；且每一个R8 及 R9 独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-CH3> -OCH3> _0CH2CH3、-CF3> _0CF3、异丙 基或叔丁基。除了如式I及II所述地高度可溶于pH6. 8和pHl. 2下的水溶液、具有极高的治疗 指数、且具有优良的药代动力学参数以外，式III化合物还因为其生物利用度非常好故是 优选的，且认为可高度有效地治疗动物的疼痛。生物利用度为所施用的剂量经过口服后达 到系统循环的程度的考量。例如，式III R6及Gl化合物口服后的生物利用度分别为68. 9% 及70.7%。式III D2化合物于施用后5小时产生FCA-诱导的痛觉过敏的78. 7%最大逆 转，其 ED5tl 为 1.63mg/kg。
受的盐。
式III的某些实施方案示于下面。
在一个实施方案中，式III化合物为式III化合物的药学上可接受的衍生物。 在另一个实施方案中，式I化合物为式III化合物，其中所述衍生物为药学上可接
在另一个实施方案中，式III化合物为式III化合物的药学上可接受的盐。 在另一个实施方案中，Ar1S : 在另一个实施方案中，Ar1为[1079] 在另一个实施方案中，m为2。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个 独立选择的R8基团取代，且此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被R8基团取 代，且此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代或被R8基团取 代，且此桥任选地在(C2-C3)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代且此桥任选地在 (C2-C3)桥内含有-HC = CH-。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2)桥、-HC = CH-桥或(C3)桥，每一 个均未取代。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个 独立选择的R8基团取代，此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2， 3,6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被R8基团取 代，此桥任选地在(C2-C6)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2，3,6-四氢吡啶或哌嗪 环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代或被R8基团取 代，此桥任选地在(C2-C3)桥内含有-HC = CH-,且此桥连接哌啶、1，2，3,6-四氢吡啶或哌嗪 环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2-C3)桥，其未取代，此桥任选地在 (C2-C3)桥内含有-HC = CH-，且此桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成(C2)桥、-HC = CH-桥或(C3)桥，每一 个均未取代，且此桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥(Bi)、 其中Ra 选自-H、- (C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C (0) -Rc、- (CH2) -C (0) -ORc、 -(CH2) -C (0) -N (Rc)2, - (CH2) 2-0-Rc、- (CH2) 2_S (0) 2_N (Rc) 2 或-(CH2) 2_N (Rc) S (0) 2-Rc ；Rb 选自(a)-H, -(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、_(3_ 至 7_ 元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)环烷基或-N(Rc)_(3_ 至 7-元)杂环；或(b)苯基、-(5-或6-元)杂芳基、-N(Re)-苯基或-N(Re)-(5-至10-元)杂芳基， 每一个未取代或被1、2或3个独立选择的R7基团取代；且每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，81、82或83桥连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2 位及6位。在另一个实施方案中，两个R3基团形成二环基团以得到下列的结构之一， 在另一个实施方案中，m为1。在另一个实施方案中，m为0。在另一个实施方案中，X为0。在另一个实施方案中，虚线代表键存在且R4不存在。在另一个实施方案中，W为N且R4不存在。在另一个实施方案中，R4为-H、-OH、-Cl或-F。在另一个实施方案中，每一个R2tl独立地为-H或-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，每一个R2tl为-H。在另一个实施方案中，每一个R2tl为-(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Ar2选自 在另一个实施方案中，Ar1为 其中式III化合物为外消旋的。[1115]在另一个实施方案中，Ar1为[1116] 其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于60%, 在另一个实施方案中，Ar1为 [1119] 其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于70%。 [1121]在另一个实施方案中，Ar1为 [1122] 其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于80%。 在另一个实施方案中，Ar1为 其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于90%。 [1127]在另一个实施方案中，Ar1为 其中R对映体的ee% (对映体过量％)大于99%。在另一个实施方案中，Ar1* 其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于60%。 在另一个实施方案中，Ar1* 其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于70%。 在另一个实施方案中，Ar1* 其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于80%。 在另一个实施方案中，Ar1* 其中S对映体的ee% (对映体过量％)大于90%。[1142]在另一个实施方案中，Ar1*
其中S对映体的ee% (对映体过量％ )大于99%, 在另一个实施方案中，Ar1*在另一个实施方案中，Ar1* 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义t 在另一个实施方案中，式III化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义t 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 [1176]
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义t 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义t 在另一个实施方案中，式III化合物为
O^ 、NH
OCF3或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为
96 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为
97 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 [1212] [1213]
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义t 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为
103 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 [1261]
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义t 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义c 在另一个实施方案中，式III化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义t 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为
[1283]
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义t 在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为 或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式III化合物为
或其药学上可接受的盐，其中虚线、W、X、Ar1, Ar2, R3、R4及m如上文式I. 4化合物 其中Ar1*
R1 为-Cl、-F 或-CF3; 其中Ar2*
或其药学上可接受的衍生物，其中R14如上文式I化合物所定义。 在另一个实施方案中，本发明包含式III. 4化合物
所定义， Ff^F , V3 ,广2R14 为-Cl、-F、-CH3> -CH2CH3、-OCH3 或-OCH2CH3 ；&为-(1、？或013。示例性的式III化合物列于下表1-36中表1
R14,为-H、-Cl、-F、-Br、-CH3> _CH2CH3、-OCH3 或-OCH2CH3 ； &为-(1、？或013。
在另一个实施方案中，本发明包含式III. 3化合物
所定义，
或其药学上可接受的盐，其中虚线、W、X、Ar1, Ar2, R3、R4及m如上文式I. 3化合物 其中Ar1*
R1 为-Cl、-F 或-CF3 其中Ar2*
或
[1316] 及其药学上可接受的衍生物，其中
表2 及其药学上可接受的衍生物，其中 及其药学上可接受的衍生物，其中 表 4[1328] 及其药学上可接受的衍生物，其中 表 5
(IIIe) 及其药学上可接受的衍生物，其中 及其药学上可接受的衍生物，其中
表7 及其药学上可接受的衍生物，其中 表8 及其药学上可接受的衍生物，其中 表 10 及其药学上可接受的衍生物，其中
表9 及其药学上可接受的衍生物，其中 表 12 及其药学上可接受的衍生物，其中 在另一个实施方案中，表1-12中的取代基R14,可为H。表 13
(IIIm) ^ 及其药学上可接受的衍生物，其中 及其药学上可接受的衍生物，其中表14表15[1372] 及其药学上可接受的衍生物，其中[1375] 表16[1376] 及其药学上可接受的衍生物，其中[1378] 表 17 及其药学上可接受的衍生物，其中 表 18 及其药学上可接受的衍生物，其中表19 及其药学上可接受的衍生物，其中
129[1390]表 20及其药学上可接表 21 及其药学上可接受的衍生物，其中表 22
(Hv) 及其药学上可接受的衍生物，其中
131 表 23 及其药学上可接表24
( χ) 及其药学上可接受的衍生物，其中 表25
(HIy) 及其药学上可接受的衍生物，其中 及其药学上可接受的衍生物，其中 表27R9 或
(IIIaa) 及其药学上可接受的衍生物，其中
(IIIab) 表 28[1435] 及其药学上可接受的衍生物，其中 及其药学上可接受的衍生物，其中 表30 及其药学上可接受的衍生物，其中 及其药学上可接受的衍生物，其中 表31 及其药学上可接受的衍生物，其中
[1452] 表 33
(IIIgg)
及其药学上可接受的衍生物，其中
(IIIhh) 及其药学上可接受的衍生物，其中 表35 及其药学上可接受的衍生物，其中 及其药学上可接受的衍生物，其中 5. 4 定义本文中，上文所用的术语具有下列的定义"-(C1-C10)烷基”意指具有1至10个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直 链-(C1-Cltl)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正 辛基、-正壬基及-正癸基。代表性支链-(C1-Cltl)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁 基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、 1，2_ 二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙 基丁基、3-乙基丁基、1，1- 二甲基丁基、1，2- 二甲基丁基、1，3- 二甲基丁基、2，2- 二甲基丁 基、2，3_ 二甲基丁基、3，3_ 二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己 基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3， 3- 二甲基己基、1，2- 二甲基庚基、1，3- 二甲基庚基及3，3- 二甲基庚基。[1472]"-(C1-C6)烷基”意指具有1至6个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直 链-(C1-C6)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基。代表性支 链-(C1-C6)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基 丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2_ 二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基 戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基及3，3-二甲基丁 基。"-(C1-C6)卤烷基”意指如上-(C1-C6)烷基所定义的具有1至6个碳原子且被1、2 或3个卤素基团取代的直或支链非环状烃。"-(C1-C6)羟烷基”意指如上-(C1-C6)烷基所定义的具有1至6个碳原子且被1、2 或3个羟基基团取代的直链或支链非环状烃。"-(C1-C4)烷基”意指具有1至4个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直 链-(C1-C4)烷基包括-甲基、_乙基、_正丙基及_正丁基。代表性的支链-(C1-C4)烷基包 括_异丙基、“仲丁基、“异丁基及_叔丁基。"-(C2-C10)烯基”意指具有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的直或支链 非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-Cltl)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁 烯基、“异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、3-甲基-1- 丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基、-2， 3_ 二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚 烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯 基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。"-(C2-C6)烯基”意指具有2至6个碳原子且包括至少一个碳_碳双键的直或支链 非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C6)烯基包括_乙烯基、-烯丙基、-1- 丁烯基、-2- 丁 烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1- 丁烯基、-2-甲基-2- 丁烯基、-2， 3-二甲基-2- 丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基等。"-(C2-C6)卤烯基”意指如上-(C2-C6)烯基所定义的具有2至6个碳原子且包括至 少一个碳_碳双键的直链或支链非环状烃，其被1、2或3个独立选择的卤素基团取代。"-(C2-C6)羟烯基”意指如上-(C2-C6)烯基所定义的具有2至6个碳原子且包括至 少一个碳_碳双键的直或支链非环状烃，其被1、2或3个羟基取代。"-(C2-C10)炔基”意指具有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直或支链 非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-Cltl)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁 炔基、"I"戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1- 丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔 基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔 基、"I"壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。"-(C2-C6)炔基”意指具有2至6个碳原子且包括至少一个碳_碳三键的直链或支 链非环状烃。代表性的直链或支链-(C2-C6)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁 炔基、"I"戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1- 丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔 基、-5-己炔基等。"-(C2-C6)卤炔基”意指具有2至6个碳原子且包括至少一个碳_碳三键的直或支 链非环状烃，其被1、2或3个独立选择的卤素基团取代。[1483]"-(C2-C6)羟炔基”意指具有2至6个碳原子且包括至少一个碳_碳三键的直或支 链非环状烃，其被1、2或3个羟基取代。"-(C1-C6)烷氧基”意指具有一或多个醚基团及1至6个碳原子的直链或支链非 环状烃。代表性的直链和支链-(C1-C6)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、-丙氧基、-丁氧 基、-戊氧基、-己氧基、-甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、5-甲氧基戊基、3-乙氧基丁基等。"-(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基”意指如上-(C1-C6)烷氧基所定义的具有一个或多 个醚基团及1至6个碳原子的直链或支链非环状烃，且其被-(C2-C6)烷基取代。"-(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烯基”意指如上-(C1-C6)烷氧基团所定义的具有一个或 多个醚基团及1至6个碳原子的直链或支链非环状烃，且其被-(C2-C6)烯基取代。"-(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基”意指具有一个或多个醚基团及1至6个碳原子的 直链或支链非环状烃，且其被-(C2-C6)炔基取代。"-(C1-C6)烷氧基(C3-C8)环烷基”意指如上-(C1-C6)烷氧基团所定义的具有一个 或多个醚基团及1至6个碳原子的直链或支链非环状烃，且其被-(C3-C8)环烷基取代。"-(C3-C10)环烷基”意指具有3至10个碳原子的饱和环状烃。代表性的(C3-Cltl) 环烷基为_环丙基、“环丁基、“环戊基、“环己基、-环庚基、-环辛基、-环壬基及_环癸基。"-(C3-C8)环烷基”意指具有3至8个碳原子的饱和环状烃。代表性的(C3-C8)环 烷基包括_环丙基、“环丁基、“环戊基、-环己基、-环庚基及_环辛基。"-(C5-C8)环烯基”意指于环体系中具有至少一个碳_碳双键且具有5至8个碳 原子的环状非芳族烃。代表性的-(C5-C8)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯 基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环 辛三烯基、-环辛四烯基等。“- (3-至7-元)杂环”或“_ (3-至7-元)杂环基”意指3_至7_元单环杂环状 环，其为饱和的、不饱和的非芳族或芳族。3-元杂环可含有最高1个杂原子，4-元环可含有 最高2个杂原子，5-元环可含有最高4个杂原子，6-元环可含有最高4个杂原子，7-元环可 含有最高5个杂原子。每一个杂原子独立地选自氮，其可被季铵化；氧；及硫，包括亚砜以及 砜。-(3-至7-元)杂环可经由氮或碳原子而连接。代表性的-(3-至7-元)杂环包括吡 啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基；噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、吡 唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢 呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。“- (5-至10-元)杂芳基”意指5至10元的芳族杂环，包括单-和二环状环体系，其 中有一个环或两个环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧及硫的杂原子所替代；或者有 一个环或两个环的至少两个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所替代。在一个实施 方案中，所述_ (5-至10-元)杂芳基的一个环含有至少一个碳原子。在另一个实施方案中， 所述-(5-至10-元)杂芳基的两个环均含有至少一个碳原子。代表性的-(5-至10-元) 杂芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、 吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑 啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、噻吩基、噌啉基、酞嗪基及喹唑啉基。“-(5-或6-元)杂芳基”意指5或6元的单环芳族杂环，其中至少有一个碳原子 被独立地选自氮、氧及硫的杂原子所替代。在一个实施方案中，所述-(5-或6-元)杂芳基 的一个环含有至少一个碳原子。代表性的-(5-或6-元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、吡咯 基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑 基、1，2，3-三唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻 二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，5-三嗪基及噻吩基。“-CH2(卤素)”意指其中甲基中的一个氢被卤素替代的甲基。代表性的_CH2(卤 素)基团包括 _CH2F、-CH2Cl、-CH2Br 及-CH2I。“-CH(卤素)2”意指其中甲基中的两个氢被卤素替代的甲基。代表性的_CH(卤 素)2 基团包括-CHF2、-CHCl2, -CHBr2, -CHBrCl、-CHClI 及-CHI2。“-C(卤素)3”意指其中甲基中的每个氢均被卤素替代的甲基。代表性的_C(卤 素)3 基团包括-CF3> _CC13、-CBr3 及-CI30“-卤素，，或“_ 卤”意指-F、-Cl、-Br 或-I。本文中所用的“(C2-C6)桥”意指连接式I、II和/或III化合物的哌啶、1，2，3， 6-四氢吡啶或哌嗪环中两个原子以形成稠合的二环状环系统的含有2至6个碳原子的烃 链。哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的位置标示如下
(II)(III) 例如，本发明化合物可包含连接哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶或哌嗪环的2位及6位 的(C2-C6)桥(两个R3基团可一起形成(C2-C6)桥)。其中两个R3基团可一起形成(C2-C6) 桥的化合物实例包括含有下列环系统的化合物8_氮杂-二环[3. 2. 1]辛烷；8-氮杂二 环[3. 2. 1]辛-3-烯；3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛烷；8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛-6-烯； 8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛-3，6- 二烯；3，8- 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-6-烯；9-氮杂-二环 [3. 3. 1]壬烷；9-氮杂二环[3. 3. 1]壬-3-烯；9-氮杂二环[3. 3. 1]壬-6-烯；9-氮杂二环 [3. 3. 1] -3,6- 二烯；9-氮杂二环[3. 3. 1]壬-3，7- 二烯；3，9- 二氮杂二环[3. 3. 1]壬 烷；3，9-二氮杂二环[3. 3. 1]壬-6-烯；3，9-二氮杂二环[3. 3. 1]壬_7_烯；10-氮杂二环 [4. 3. 1]癸烷；10-氮杂二环[4. 3. 1]癸-8-烯；8，10- 二氮杂二环[4. 3. 1]癸烷；8，10- 二 氮杂二环[4. 3. 1]癸-3-烯；8，10- 二氮杂二环[4. 3. 1]癸-4-烯；8-氮杂二环[4. 3. 1] 癸-4-烯；8-氮杂二环[4. 3. 1]癸-3-烯；8-氮杂二环[4. 3. 1]癸-2，6 (10) - 二烯；8-氮 杂二环[4. 3. 1]癸-3，6(10)-二烯；8-氮杂二环[4. 3. 1]癸 _4，6(10)_ 二烯；11_ 氮杂-二 环[5. 3. 1] i^一烷；11-氮杂二环[5. 3. 1] i^一 -8-烯；9，11-二氮杂二环[5. 3. 1] i^一烷； 12-氮杂-二环[6. 3. 1]十二烷；12-氮杂二环[6. 3. 1]十二 -9-烯；及10，12- 二氮杂二环[6. 3. 1]十二烷。有关于Ar2基团方面 当E为-NH(C1-C6)烷基时，应当理解的是，上示Ar2基团中的虚线不存在，也即Ar2
基团为 其中Yi、Y2、Y3、R14、c及t如上文式I化合物所定义。当E为=0、= S、= C(CfC5) 烷基、=C(C1-C5)烯基或=N-OR20时，应当理解的是，上示Ar2基团中的虚线存在，也即Ar2
基团分别为
其中Yi、Y2、Y3、R14, R20, C及t如上文式I化合物所定义。短语“吡啶基团”意指 其中礼、R2及η如上文式I化合物所定义，且其中数字指出环中每一原子的位置。短语“吡嗪基团”意指 其中礼、R2及ρ如上文式I化合物所定义。短语“嘧啶基团”意指 其中R1、R2及ρ如上文式I化合物所定义。 [1517]短语“哒嗪基团”意指 其中R1、R2及P如上文式I化合物所定义。 [1520]短语“苯并咪唑基团”意指 其中R8、R9及R20如上文式I化合物所定义。 [1523]短语“苯并噻唑基团”意指 其中r8及r9如上文式i化合物所定义。短语“苯并噁唑基团”意指 其中r8及r9如上文式i化合物所定义。短语“苯基基团”意指 其中r14及s如上文式i化合物所定义。短语“四氢吡啶基”意指 其中数字指示四氢吡啶环中每一原子的位置。术语“动物”包括但不限定于母牛、猴、狒狒、黑猩猩、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、 猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠及人。本文中所用的术语“药学上可接受的衍生物”包括例如本发明式i化合物的任何 药学上可接受的盐、溶剂化物、放射性标记、立体异构体、对映体、非对映异构体、其它立体 异构体形式、外消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。在一个实施方案中，所述药学 上可接受的衍生物为例如本发明式i化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、放射标记、立 体异构体、对映体、非对映异构体、其它立体异构体形式、外消旋混合物、几何异构体和/或 互变异构体。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的衍生物为例如本发明式i化合物 的药学上可接受的盐。本文中所用的短语“药学上可接受的盐”是可由式i化合物制备的任何药学上 可接受的盐，包括由酸与式i化合物的碱性官能团诸如氮基所形成的盐。示例性的盐包 括但不限定于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝 酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石 酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸 盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(也即1，1’ -亚甲 基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。术语“药学上可接受的盐”也包括由具有酸性官能团 (诸如羧酸官能团)的式I化合物与药学上可接受的无机或有机碱所制得的盐。合适的碱包 括但不限定于碱金属诸如钠、钾、铯及锂的氢氧化物；碱土金属诸如钙及镁的氢氧化物；其 它金属诸如铝及锌的氢氧化物；氨及有机胺，诸如未取代或被羟基取代的单_、二 _或三烷 基胺；二环己基胺；三丁胺；吡啶；皮考啉；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单_、双-或 三-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)，诸如单_、双-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺，或 三_ (羟甲基)甲胺，N，N- 二-[ (C1-C3)烷基]-N-(羟基-(C1-C3)烷基)-胺，诸如N，N- 二 甲基-N-(2-羟乙基)胺，或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及氨基酸诸如精氨酸、 赖氨酸等。本领域技术人员公认，例如式I化合物的酸加成盐可通过使所述化合物与合适 的酸经由各种已知的方法反应制得。式I化合物包含式I化合物的所有溶剂化物。“溶剂化物”于现有技术中已知且视 为是式I化合物与溶剂分子的组合、物理结合和/或溶剂化，例如，当溶剂分子与式I化合 物分子的比为2 1、1 1或1 2时，分别为二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物。此 物理结合涉及不同程度的离子及共价键合，包括氢键合。某些情形下，可将溶剂化物分离， 例如，当一或多个溶剂分子掺入晶体固体的晶格中时。因此，本文中所用的“溶剂化物”包含 溶液相及可分离的溶剂化物二者。本发明式I化合物可以与药学上可接受的溶剂诸如水、 甲醇、乙醇等形成溶剂化的形式存在，且本发明欲包括式I化合物的溶剂化及非溶剂化形 式。“水合物”涉及溶剂化物的特定亚群，也即其中溶剂分子为水的情况，水合物包括在本发 明的溶剂化物内。溶剂化物的制备是现有技术中已知的。例如M. Caira等，J. Pharmaceut. Sci.，93(3) =601-611(2004)描述了氟康唑与乙酸乙酯及与水的溶剂化物的制备。溶剂 化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备方法描述于E. C. vanTonder等，AAPS Pharm. Sci. Tech. ,5(1) ,article 12 (2004)，及 A. L. Bingham 等，Chem. Commun.，603-604 (2001)中。典 型的非限制性方法包括使式I化合物在高于约20°C至约25°C的温度下溶于期望量的期望 溶剂(有机溶剂、水或其混合液)中，将溶液以足以形成结晶的速率冷却，并通过已知方法 例如通过过滤法分离结晶。例如红外光谱法的分析技术可用于显示溶剂化物结晶中溶剂的 存在。本文中所公开的本发明也包含本发明化合物的所有前药。“前药”于现有技术中 已知，虽然本身不必具有任何药学活性，但视为是于活体内释出活性的母药的任何共价键 合的载体。通常，此前药为式I、II和/或III化合物的功能衍生物，其可于体内例如通 过代谢而容易转化成式I、II和/或III化合物。选择及制备合适的前药衍生物的常用 方法描述于例如 Design of Prodrugs，H. Bundgaard ed.，Elsevier (1985) ；"Drug and EnzymeTargeting, Part A, "K. Widder et al. eds.，Vol. 112 in Methods inEnzymology, Academic Press (1985) ；Bundgaard，“Design and Applicationof Prodrugs，” Chapter 5(pp. 113-191)in A Textbook of Drug Design andDevelopment, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds.，HarwoodAcademic Publishers (1991) ；Bundgaard et al.， Adv. Drug Delivery Revs. 8 1~38 (1992) ；Bundgaard et al.，J. Pharmaceut. Sci. 77 285(1988)；以及 Kakeya et al. , Chem. Pharm. Bull. 32 692 (1984)中。此外，式I化合物中的一或多个氢、碳或其它原子可被氢、碳或其它原子的同位素
161所替代。式I化合物包括式I化合物的所有放射性标记形式。式I化合物的此“放射性标 记”、“放射性标记形式”等(每一种均包含于本发明内)可用作代谢药代动力学研究及结合 测定中的研究和/或诊断工具。可掺入本发明式I化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、硫、氟及氯的同位素，分别为诸如2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F及36CL本 发明放射标记化合物可通过现有技术中已知的方法制备。例如，氚化的式I化合物可通过 例如以氚进行催化脱卤作用而将氚掺入特定式I化合物中而制得。此方法可包括使式I化 合物的被卤素适当取代的前体与氚气于适当催化剂例如Pd/C存在下，于碱的存在或不存 在下反应。其它用于制备氚化化合物的适当方法可见于Filer，Isotopes inthe Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987)。 14C-标记化合物可通过使用具有14C碳的原料制得。式I化合物可含有一或多个不对称中心且因而可产生对映体、非对映异构体及其 它立体异构体形式。式I化合物包含所有这些可能的形式以及其外消旋及拆分形式或其任 何混合物。当式I化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，且除非另外指明，否则欲 包括所有的“几何异构体”，例如E及Z式几何异构体。所有“互变异构体”，例如酮-烯醇， 酰胺_亚胺酸，内酰胺_内酰亚胺，烯胺_亚胺，胺_亚胺及烯胺_烯亚胺互变异构体，也均 旨在包含在本发明内。本文中所用的术语“立体异构体”，“立体异构体形式”等为单个分子的所有异构体 (其仅在其原子空间的定位上不同)的通称。其包括对映体及具有一个以上的手性中心且 彼此不为镜像的化合物异构体(“非对映异构体”)。术语“手性中心”指与四个不同基团连接的碳原子。术语“对映体”或“对映体的”指分子与其镜像是不可重迭的且并因此是旋光性 的，其中所述对映体使偏振光平面向一个方向旋转，而其镜像则使偏振光平面向相反方向 旋转。术语“外消旋的”意指等份对映体的混合物，其为非旋光性的。术语“拆分”指将分子的两种对映体形式中的一种进行分离或浓缩或消耗。式I化合物的光学异构体可通过已知的技术诸如手性层析法或由旋光性酸或碱 形成非对映异构体盐而得。光学纯度可以术语对映体过量(ee% )来表示，其由下式测得
主要对映体(摩尔)+次要对映体(摩尔)短语“有效量”当与式I化合物一起使用时，意指有效(a)治疗或预防病症；或(b) 抑制细胞中TRPVl功能的量。短语“有效量”当与其它治疗剂联合使用时，意指提供所述治疗剂的治疗效应的量。短语“治疗指数”描述有效剂量与发生不良反应的剂量之间的差距。当第一基团是“被一个或多个”第二基团“取代”时，所述第一基团的一个或多个 氢原子被相应数目的第二基团所替代。当第二基团的数目为二个或更多时，每一个第二基 团可相同或不同。在一个实施方案中，第二基团的数目为一或二。在另一个实施方案中，第二基团的数目为一。[1554]术语‘iMeOH”意指甲醇，即甲基醇。[1555]术语‘iEtOH”意指乙醇，即乙基醇。[1556]术语‘H-BuOH"意指叔丁醇，也即2-甲基丙-2-醇。[1557]术语‘‘THF”意指四氢呋喃。[1558]术语‘‘DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺。[1559]术语‘‘DCM”意指二氯甲烷。[1560]术语‘‘DCE”思指·~ 氣乙焼。[1561]术语‘‘DME”意指1，2_ 二甲氧基乙烷，也即乙二醇二甲基醚。[1562]术语‘‘EtOAc”意指乙酸乙酯。[1563]术语‘‘ NH4OH”意指氢氧化铵。[1564]术语‘‘TEA”意指三乙胺。[1565]术语‘iMeCN”意指乙腈。[1566]术语‘‘NaH”意指氢化钠。[1567]术语‘iAcOH”意指乙酸。[1568]术语‘iDIEA’，意指N，N- 二异丙基乙胺或N-乙基二异丙胺，也即N-乙基-N-基丙-2-胺。[1569]术语‘iDMSO”意指二甲亚砜，也即甲基亚磺酰基甲烷。[1570]术语‘iDAST”意指(二乙胺基)三氟化硫。[1571]术语‘iLiHMDS"意指六甲基二硅基胺基锂(Iithiumhexamethyldisilazide)[1572]术语‘iBuLi”意指丁基锂。[1573]术语‘iDPPP”意指1，3-双(二苯基膦)丙烷。[1574]术语‘‘B0C”意指叔丁氧羰基[1575]
术语“TBS”意指叔丁基二甲基硅烷基
术语“TsOH”意指对甲苯磺酸或甲苯-4-磺酸。
术语“TMSBr”意指溴化三甲基硅烷或(CH3) 3SiBrc
术语“TMSC1，，意指氯化三甲基硅烷或(CH3) 3SiCl c
术语“ IBD ”意指炎性肠病。
术语“IBS”意指肠易激综合征。
术语“ALS”意指肌萎缩性侧索硬化症。
术语“治疗”包括病症或其症状的改善或停止。[1585]在一个实施方案中，治疗包括抑制，例如，降低病症或其症状的整体发作频率。术语“预防”包括避免病症或其症状的发作。5. 5式I化合物的制备方法式I化合物可使用常用的有机合成法或通过下列方案中所示的方法制得。5. 5. 1其中W为C且虚线不存在的式I化合物的制备方法其中W为C且虚线不存在的式I化合物(也即“哌啶化合物”)可使用常用的有机 合成法或通过下列方案中所示的方法制得。5. 5. 1. 1其中X为0且R4为-OH或-F的哌啶化合物的制备方法其中X为0且R4为-OH的式I化合物可使用下列方案1. 1中所示的方法制得方案1. 1 其中Ai^RpHrum及ρ如式I化合物所定义且L为卤素。在叔丁基锂(1.7M的庚烷液，6. 45毫升，11. 12毫摩尔)存在下、于_78°C下将化 合物1的无水四氢呋喃液(10毫升)逐滴加入到2a-d的四氢呋喃(20毫升)溶液中。再 将反应混合物于_78°C下搅拌约3小时，而后于约0°C下以氯化铵水溶液使反应中止，继而 将有机层及水层予以分离。将水层以四氢呋喃萃取，合并有机部分，并干燥(硫酸钠)。将 所得溶液于减压下浓缩以得残留物。使用硅胶柱层析，以乙酸乙酯/己烷(由30 70至70 30进行梯度洗脱)洗脱对残留物予以层析以得其中X为0且R4为-OH的哌啶化合物 (3a_d) ο式2a_d的化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。化合物1可如下列方案1. 2所示通过使4与异氰酸酯反应来获得。方案1.2 其中R3及m如上所定义且R为Ar2。将化合物4 (20毫摩尔)的氯仿液加入到约25°C下的式R-NCO异氰酸酯的氯仿(30 毫升)溶液中。再将所得反应混合物于约25°C下搅拌约3小时，而后于减压下浓缩以得残 留物。将残留物悬于四氢呋喃(50毫升)中，再将4N盐酸(50毫升)加至所得溶液中。将 反应混合物搅拌约12小时。继而将反应混合物倒至水(200毫升)中，再以碳酸钾碱水溶 液将PH调节至10或更高。将所得溶液以乙酸乙酯萃取，再将乙酸乙酯层合并，干燥(硫酸 镁)并于减压下浓缩以得残留物，使用于硅胶柱上进行的快速层析，以乙酸乙酯/己烷(由 30 70至70 30进行梯度洗脱)洗脱对残留物予以层析，即得化合物1。式Ar2-NCO异氰酸酯为市售或可通过使胺Ar2NH2与光气根据已知方法反应而 制得(例如参见 H. Eckert and B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ,26,894(1987)； H. Eckert,Ger. Of fen. DE 3440141 ；Chem. Abstr. 106，4294d (1987)；及 L. Contarca et al., Synthesis, 553-576 (1996)。例如，可使胺Ar2NH2可与下示的三光气反应。 通常，将三光气(约0.3当量)的二氯甲烷(约0.3M)溶液徐缓加至约25°C下的 己搅拌的胺(约1.0当量)的二氯甲烷(约0.3M)溶液中。而后将反应混合物于约25°C 下搅拌约10分钟，再使温度升至约70°C。于70°C下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至 250C，过滤，再将滤液浓缩以得异氰酸酯。式4的环状缩醛为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。其中X为0且R4为-OH的哌啶化合物也可通过下列方案1. 3及1. 4中所示的方 法制得方案1.3 其中礼、R2, R3, n、m及ρ如上所定义，L为卤素，且NP为氮保护基团(例如参见 T.W. Greene et al. , Protective Groups in Organic Synthesis494_653(3d ed. 1999)。将式2a_d化合物(31. 3毫摩尔)的乙醚(20毫升)溶液于_78°C下、于氮气氛下 逐滴加至叔丁基锂(1. 7M的庚烷液，18. 4毫升，31. 3毫摩尔)或正丁基锂(1. 6M的庚烷液， 19. 5毫升，31. 3毫摩尔)的乙醚(30毫升)溶液中。将所得溶液于_78°C下搅拌约1小时。 将式5化合物(25.0毫摩尔)的乙醚(20毫升)溶液于_78°C下逐滴加至所得溶液中，再使 所得混合物于约-50°C下搅拌3小时。继而于0°C下以氯化铵水溶液使反应混合物的反应 中止，再将反应混合物以乙醚萃取。合并有机部分，干燥(硫酸钠)并于减压下浓缩以得残 留物，使用于硅胶柱上进行的快速层析，以乙酸乙酯/己烷(梯度洗脱30/70至70/30)洗 脱对残留物予以层析，以得式6a_d化合物。而后将氮保护基团除去以分别得式7a_d化合 物。然后如以下方案1. 4所示，使式7a-d化合物与式R-NCO异氰酸酯反应，即得式3a_d化 其中Ar2、R” R2、R3> η、m及ρ如上所定义。将异氰酸酯Ar2-NCOa毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液于约25°C下加至式 7a-d(l毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液中。再使所得混合物于25°C下搅拌3小时，而 后于减压下浓缩以得残留物，其可使用硅胶柱并以乙酸乙酯/己烷洗脱(洗脱梯度10/90 至70/30)予以层析，即得式3a-d化合物。式5化合物为市售或可通过将如下示的式8化合物的氮原子加以保护而制得 式8化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。现有技术中已知的任何氮保护基团均可用于保护式8化合物中的氮原子。合适的 保护基团述于Τ. W. Greene et al. ,Protective Groups in OrganicSynthesis,494-653(3d ed. 1999)。式Ar2-NCO异氰酸酯为市售或可依上述的方法制得。5. 5. 1. 2其中X为S且R4为-OH的哌啶化合物的制备方法其中X为S且R4为-OH的哌啶化合物可通过类似于上文方案1. 1中所述的用于 提供其中X为0且R4为-OH的哌啶化合物(3a-d)所述的方法来获得，除了使用下示的式9 化合物来替代化合物1以外， 其中R3及m如上所定义。式9化合物可通过类似于上述方案1. 2中所述的提供1的方法制备，除了使用式 Ar2-NCS异硫氰酸酯来替代异氰酸酯Ar2-NCO以外。异硫氰酸酯为市售或可通过如以下方案所示的使式Ar2NH2的胺与三光气反应而 制得(例如参见 Tett. Lett.，41 (37)，7207-7209 (2000) ；Org. Prep. Proced.，Int.，23 (6)， 729-734(1991) J.Heterocycle Chem.，28 (4)，1091-1097(1991) J.Fluorine Chem., 41 (3)，303-310 (1988)；以及 Tett. Lett.，42 (32)，5414-5416 (2001))。 或者，式Ar2-NCS异硫氰酸酯可如下列方案所示，通过使式Ar2NH2的胺与二硫化碳 于三乙胺(TEA)存在下、于四氢呋喃中反应，其后与过氧化氢及盐酸于水中反应而制得(例 如参见 J. Org. Chem.，62 (13)，4539-4540 (1997))。
其中X为S且R4为-OH的哌啶化合物可通过类似于上述方案1. 3及1. 4中用于提供其中X为0且R4为-OH的哌啶化合物(3a-d)的方法来获得，除了使用式Ar2-NCS异硫 氰酸酯来替代式Ar2-NCO异氰酸酯以外。5. 5. 1. 3其中X为N-CN且R4为-OH的哌啶化合物的制备方法其中X为N-CN且R4为-OH的哌啶化合物可依下示方案1. 5中的方法制得方案1.5 其中Ar” Ar2、R3及111如上所定义。使式10化合物与式Ar2-NH2的胺于非质子性有机溶剂诸如乙醚、正丙醚、四氢呋 喃、二氯甲烷或甲苯中于约25°C至约溶剂的回流温度下反应约0. 5小时至约24小时，即得 其中X为N-CN且R4为-OH的哌啶化合物。在一个实施方案中，所述非质子性有机溶剂为正 丙醚。在另一个实施方案中，将正丙醚、式10化合物和式Ar2-NH2胺的反应混合物于约70°C 至约80°C的温度下加热。在另一个实施方案中，将正丙醚、式10化合物和式Ar2-NH2胺的 反应混合物于约75°C的温度下加热约12小时。式10化合物可依下示方案1. 6中的方法制得方案1.6 其中Ar1如上文哌啶化合物所定义。使式7a_d化合物与氰基碳二亚胺二苯酯35(购自Sigma-Aldrich，St. Louis, MO) 于非质子性溶剂诸如乙醚、正丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中反应，即得式10化合物。 在一个实施方案中，所述非质子性溶剂为二氯甲烷，且使式7a_d化合物与氰基碳二亚胺二 苯酯35的反应混合物于约25°C下反应。在另一个实施方案中，所述非质子性溶剂为甲苯， 且使式7a-d化合物与氰基碳二亚胺二苯酯35的反应混合物于约110°C下反应。通常使式[1645]其中R3及m如上所定义，R为Ar2,且P为氧/羟基保护基团。式11化合物可依下示方案1. 7中的方法制得方案1.7 其中R3及m如上所定义，R为Ar2,且OP为氧/羟基保护基团。在约80°C和搅拌下使式12化合物(约0. 3毫摩尔)与羟胺(50重量百分比的水 溶液，约5. 8毫摩尔)于约1. 5毫升乙醇中反应约2小时。而后将反应于减压下浓缩以得式 13化合物。继而使用氧/羟基保护基团将式13化合物的羟基加以保护以得式11化合物。 现有技术中已知的氧/羟基保护基团来保护式13化合物中的氧原子。合适的氧/羟基保 护基团揭露于T. W. Greene et al. ,Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3d ed. 1999)中。在一个实施方案中，将式11化合物使用柱层析进一步处理或予以重结晶。式12化合物可依下示方案1. 8中的方法制得方案1.8
7a-d化合物与氰基碳二亚胺二苯酯35反应约0. 5小时至约24小时。通常使用式10化合 物而不必进一步纯化。式7a_d化合物可如上面5. 5. 1. 1部分所述而制得。5. 5. 1. 4其中X为Ν-0Η且R4为-OH的哌啶化合物的制备方法其中X为N-OH且R4为-OH的哌啶化合物可通过类似于上文方案1. 1中制备其中 X为0且R4为-OH的哌啶化合物(3a-d)所述的方法制备，除了使用下示的式11化合物来 替代化合物1，并随后除去氧/羟基保护基团以外， 其中R3及m如上所定义且R为Ar2。在约25°C和搅拌下使式9化合物(约0. 6毫摩尔)(依上述方法获得)的二氯甲 烧溶液与碘甲烷(约0. 9毫摩尔)于约3毫升四氢呋喃中反应约12小时。于减压下从混 合物中将过量的碘甲烷除去。而后将三乙胺(约1. 74毫摩尔)的约2. 5毫升乙酸乙酯溶液 加至混合物中，再将混合物搅拌约2小时。继而将混合物于减压下浓缩以得式12化合物， 必要时可进一步处理。在一个实施方案中，将式12化合物使用柱层析或重结晶予以进一步 处理。5. 5. 1. 5其中X为N-ORltl且R4为-OH的哌啶化合物的制备方法其中X为N-ORltl且R4为-OH的哌啶化合物可通过类似于上文方案1. 1中制备其 中X为0且R4为-OH的哌啶化合物(3a-d)所述的方法制备，除了使用下示的式14化合物 来替代化合物1以外， 其中R3、R1Q及m如上所定义且R为Ar2。式14化合物可通过使式13化合物(依上述方案1. 7的方法获得)与L-(C1-C4) 烧基(其中L为-I、-Br、-Cl或-F)在氢化钠存在下于N，N- 二甲基甲酰胺中于约25°C下 反应而制得。在一个实施方案中，L为-I或-Br。5. 5. 1. 6其中R4为非-OH的基团的哌啶化合物的制备方法其中R4 为-卤素、-OCFp-(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH2C1、-CH2Br、-CH21、-CH2F、-CH( 卤素)2、-CF3、-OR10、-SR10、-C00H、-COOR10、-C (0) R10、-C (0) H、-OC (0) R10、-OC (0) NHR10、-NHC (0) R13、-SO2Rltl、-CON(R13)2或-NO2的哌啶化合物可由其中R4为-OH的哌啶化合物获得。其中R4 为-F 的哌啶化合物可根据 M. Schlosser et al. , Tetrahedron52 (24) 8257-8262(1996)所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与氟化试剂诸如DAST、 Deoxo-Fluor、四氟化硫、氟化氢、氟化钾、氟化铯、Yarovenko氏试剂、Ishikawa氏试剂反应 而得到。其中R4 为-Cl 的哌啶化合物可根据 J. Amer. Chem. Soc. 120(4) 673~679 (1998)所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与亚硫酰氯或五氯化磷反应而得，或根据 Tett. Lett. 41(47) =9037-9042(2000)所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与乙
酰氯反应而得。其中R4 为-Br 的哌啶化合物可根据 J. Organometallic Chemisrty627 (2) 179-88(2001)所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与吡啶及亚硫酰溴反应而 得，或根据J. Amer. Chem. Soc. 112(9) 3607-14 (1990)所述的方法，通过使其中R4为-OH的
哌啶化合物与吡啶及三苯膦/溴反应而得。其中R4 为-I 的哌啶化合物可根据 J. Amer. Chem. Soc. 87(3) :539_542 (1965)所述 的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与碘化氢于乙酸酐中反应而得。其中R4 为-CH3 的哌啶化合物可根据Angewandte Chemie. 92(11) =933-4(1980)所 述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与五氯化磷及甲基氯化钛反应而得。其中R4 为-(C1-C6)烷基的哌啶化合物可根据 Charles J. Barnett, et al，J. Org. Chem.，M(20)4795-4800 (1989)所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与对甲苯 磺酸于甲苯中反应，其后与正丁基锂及X-(C1-C6)烷基(其中X为卤素)反应，继而根据下 述的 Thomas Ε. D' Ambra et al, J. Org. Chem. , 54(23) 5632-5 (1989)所述的方法，将产物予 以氢化而得。 其中R4 S-CH2OH的哌啶化合物可根据现有技术中已知的方法通过使其中R4 为-COOH的哌啶化合物与氢化锂铝反应而得。其中R4为-CH2OH的哌啶化合物可根据现有 技术中已知的方法通过使其中R4为-C(O)H的哌啶化合物与氢硼化钠反应而得。其中R4为-COOH的哌啶化合物可根据现有技术中已知的方法通过使其中R4为-CN 的哌啶化合物与氢氧化钾反应而得。其中R4 为-CN 的哌啶化合物可根据 Armyanskii KhimicheskiiZhurnal. 30(9) 723-727(1977)所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与氰化钾及亚硫酰氯反应 而得。其中R4为-C(O)H的哌啶化合物可根据现有技术中已知的方法通过使其中R4 为-CN的哌啶化合物与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)反应而得。其中R4 为-OCF3 的哌啶化合物可根据 ChemicalCommunications (Cambridge) 3 309-310(1997)或Bulletin of the ChemicalSociety of Tapan,73(2) :471_484(2000)所 述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与二硫化碳；甲基碘；及溴代琥珀酰亚胺和吡
啶/氟化氢于二氯甲烷中反应而得。其中R4 为-CH2Cl 的哌啶化合物可根据 J. Amer. Chem. Soc. 120(4) :673_679 (1998) 所述的方法，通过使其中R4为-CH2OH的哌啶化合物(依上述方法制得)与五氯化磷反应而得。其中R4 为-CH2Br 的哌啶化合物可根据 J. Organomet. Chem.，. 627(2) 179-188(2001)所述的方法，通过使其中R4为-CH2OH的哌啶化合物(依上述的方法制得) 与亚硫酰溴反应而得，或根据J. Amer. Chem. Soc. 112(9) =3607-3614 (1990)所述的方法，通 过使其中R4为-CH2OH的哌啶化合物(依上述方法制得)与三苯基膦/溴反应而得。其中R4S-CH2F的哌啶化合物可根据M. Schlosser et al. ,Tetrahedron 52(24) 8257-8262(1996)及 Organic Letters. 3 (17) 2713~2715 (2001)所述的方法，通过使其中 R4为-CH2OH的哌啶化合物(依上述方法制得)与1当量的DAST反应而得。其中R4为-CH2I的哌啶化合物可根据Organic Process Research andDevelopment 6(2) 190~191 (2002)所述的方法，通过使其中R4为-CH2OH的哌啶化合物 (依上述方法制得)与三苯基膦/碘反应而得。其中R4为-CH(卤素)2的哌啶化合物可根据Synthesis!! 1076-1078 (1986)所述 的方法，通过使其中R4为-C(O)H的哌啶化合物(依上述方法制得)与(F3CSO2)2O反应，并 随后与Mg(卤素)2于二硫化碳中反应而得。其中R4S-CHF2 的哌啶化合物可根据M. Schlosser et al. ,Tetrahedron 52(24) 8257-8262(1996)及 Organic Letters. 3 (17) 2713-2715 (2001)所述的方法，通过使其中 R4为-C(O)H的哌啶化合物(依上述方法制得)与2当量的DAST反应而得。其中R4为-CF3的哌啶化合物可根据Bauman的美国专利No. 4，866，197所述的方 法，通过使其中R4为-C(O)H的哌啶化合物(依上述方法制得)与碘化亚酮及三氟乙酸钠 反应而得。其中R4S-ORici 的哌啶化合物可根据 European Journal of MedicinalChemistry 24(4) =391-396(1989)所述的方法，通过使其中R4为_0H的哌啶化合物(依上述方法制得) 与Rici-X(其中X为卤素)于氢氧化钠存在下反应而得。其中R4为-SR13的哌啶化合物可根据Ong等人的美国专利No. 4，409，229或者 Journal of Medicinal Chemistry 24(1) 74~79(1981)所述的方法，通过使其中 R4 为 _0H 的哌啶化合物(依上述方法制得)与R13-SH反应而得。其中R4为-COORltl的哌啶化合物可通过将其中R4为-C00H的哌啶化合物(依上述 的方法制得)以R1CrOH予以酯化而得。酯化羧酸的方法是现有技术中已知的。其中R4 为-OC (0) R10 的哌啶化合物可根据 European Journal ofMedicinal Chemistry24(4) :391_396 (1989)所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物(依上述 的方法制得)与RltlC(O)Cl反应而得。酰基氯(RltlC(O)Cl)可使用现有技术中已知的方法， 由相应的羧酸(RiciCOOH)制得。其中R4 为-NHC(O)R13 的哌啶化合物可依 Bioorganic and MedicinalChemistry LetterslO (17) =2001-2014(2000)中所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与 R10CN于硫酸存在下反应，并随后与碳酸钾于二氯甲烷中反应而得。其中R4 为-OC(O)NH2 的哌啶化合物可根据 Christopher P. Holmes etal. J. Org. Chem. ,54(1) =98-108(1989)中所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与 CI3CCONCO于二氯甲烷中于0°C下边搅拌边反应2小时，而后将碳酸钾的甲醇-水液加至所 得混合物中，并使所得混合物于0°C下搅拌约4小时及于约25°C下搅拌约2小时而得。[1693]其中 R1, R2, R3、n、m 及 ρ 如上所定义；Y 为-SO2R10, -NO2, _CN、-COR10, -COOR10 或-CON(R13)2 ；且NP为氮保护基团。
175其中R4 为-OC(0)NHR10 的哌啶化合物可根据 Andre Hallot et al, J. Med. Chem.， 29(3) 369-375(1986)中所述的方法，通过使其中R4为-OH的哌啶化合物与式RltlNCO的异 氰酸酯于回流四氢呋喃中于约25°C下反应约24小时而得。其中R4 为-S02R1Q、-N02、-CN、-CORltl、-COORltl 及-CON(R13)2 的哌啶化合物可通过下 述的示例性方法制得。如下述方案 1. 9 中所述，卞艮据 Journal of Heterocycle Chemistry, 23 (1) 73-75(1986)或Organic Chemistry and Procedure International28 (4) 478~480 (1996) 中所述的方法，使式15化合物与式16a_d化合物反应，即得式17a_d化合物方案1.9 然后将氮保护基团从式17a-d化合物中除去以得式18a_d化合物。现有技术中已 知的任何氮保护基团均可用于保护式15化合物中的氮。欲得其中X 为 0 且 R4 为-SO2R10^ -NO2, -CN, -COR10, -COOR10 或-CON(R13)2 的哌啶 化合物，然后根据类似于上述方案1.4及下述方案1. 10中的方法，使式18a-d化合物与式 R-NCO异氰酸酯反应方案1. 10 其中 mrum 及 ρ 如上所定义；Y 为-SO2R1。、-NO2、-CORltl 或-CON(R13)2 ；且 R 为 Ar20[1699]根据类似于上述方案1. 4中的方法，使式18a-d化合物与式R-NCO化合物反应。欲得其中X 为 S 且 R4 为-SO2Rltl、-NO2、-CN、-CORltl、-COORltl 或-CON (R13) 2 的哌啶化 合物，根据类似于上述5. 5. 1. 2部分中的方法，使式18a-d化合物与式R-NCS异硫氰酸酯反应。欲得其中 X 为 N-CN 且 R4 为-SO2R10, -NO2, _CN、-COR10, -COOR10 或-CON(R13) 2 的哌 啶化合物，根据类似于上述5. 5. 1. 3部分中的方法，使式18a-d化合物与氰基碳二亚胺二苯 酯35反应，并随后与式R-NH2的胺反应。欲得其中 X 为 N-OH 且 R4 为-SO2R10, -NO2, _CN、-COR10, -COOR10 或-CON(R13)2的哌啶化合物，根据类似于上述方案1.8中的方法，使其中X为3且礼 为-S02R1Q、-NO2, -CN、-COR10, -COOR10和-CON(R13)2的哌啶化合物与甲基碘反应，即得式19 化合物，[1703] 其中Ar” R3、m及Y如上所定义且R为Ar2。根据类似于上述方案1.8中的方法，使式19化合物与羟胺于乙醇中反应，即得其 中 X 为 N-OH 且 R4 为 _S02R1q、-NO2, -CN、-COR10, -COOR10 或-CON(R13)2 的哌啶化合物。欲得其中X 为 N-OR10 且 R4 为-SO2R10, -NO2, -CN、-COR10, -COOR10 或-CON(R13)2 的哌啶化合物，根据类似于上述5. 5. 1. 6部分中的方法，使其中X为NOH且R4 为-S02R1Q、-N02、-CN、-CORltl、-COORltl 及-CON(R13)2 的哌啶化合物与 X-(C1-C4)烷基(其中 X 为-I、-Br、-Cl或-F)于三乙胺存在下反应。式15化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。其中Y 为-SO2R1。的式 16a-d 化合物可根据 J. Org. Chem. 67(13) =4387-4391(2002) 或国际公开WO 02/48098中所述的方法，通过使其中Y为卤素的式16a_d化合物与RltlSO2H 反应而得。其中Y为-CN的式16a_d化合物可根据Farmaco 45 (9) :945_953 (1990)中所述的 方法，通过使其中Y为卤素的式16a_d化合物与氰化钾反应而得。其中Y 为-COORltl 的式 16a-d 化合物可根据 Farmaco45(9) :945_953 (1990)中所述 的方法，通过使其中Y为卤素的式16a_d化合物与(a)氰化钾，(b) 7jC，及(C)RltlOH和亚硫 酰氯反应而得。其中Y为-CORltl的式16a_d化合物可根据国际公开WO 01/81333中所述的方法， 通过使其中Y为卤素的式16a-d化合物与RltlC(O)H及三甲基氰硅烷反应而得。其中Y 为-CON(R13)2 的式 16a_d 化合物可根据 Farmaco45 (9) :945_953 (1990)中 所述的方法，通过使其中Y为卤素的式16a_d化合物与(a)氰化钾，(b)水，及(C)NH(R13)2 和亚硫酰氯反应而得。[1713]其中Y 为-NO2 的式 16a_d 化合物可根据 H. Feuer et al. ,J.Am. Chem. Soc. 91(7) 1856-1857(1969)中所述的方法及于下列方案1. 11中所述的方法(其中RpR2^及ρ如上所 定义)，通过使其中X为-CH3的式2a-d化合物与NaNH2于液氨中反应，其后与CH3CH2CH3-ONO2 于低于_33°C的温度下反应以得氮酸酯，而后于酸性条件下反应，即得其中Y为-NO2的式 16a-d化合物。方案1.11 其中Y为-卤素的式16a_d化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。某些哌啶化合物可具有一或多个不对称中心，因而以不同的对映体及非对映异构 体形式存在。哌啶化合物可为光学异构体或非对映异构体形式。因此，本发明包含本文中 所述的哌啶化合物及其光学异构体、非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物形式的 用途。哌啶化合物的光学异构体可通过已知的技术诸如手性层析法或由旋光性酸或碱形成 非对映异构体盐而得。此外，哌啶化合物中的一个或多个氢、碳或其它原子也可被氢、碳或其它原子的同 位素所替代。这些化合物(包含在本发明内)用作代谢药代动力研究及结合测定中的研究 及诊断工具。5. 5. 1. 7当R2为Q时，在Ar1上引入R2基团的方法将卤化物L经由铃木交叉偶联反应转化成乙烯基团的过程示例于下列方案1. 12 中，其中礼、R2, R4及ρ如上所定义，L为-卤素，且P为现有技术中已知的氮保护基团。虽 然此实施例表明当L位在20的吡啶环的5-位上的转化作用，但当L位在芳环的其它位置 上时所述转化作用也可进行。而且，当Aiv为其它吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环时，也可 使用相同的技术。方案1.12 于100毫升圆底烧瓶内，将氟化铯(3. 2毫摩尔)、乙烯基硼酸二正丁酯(0. 388毫 升，1.76毫摩尔)及二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(DPPF)2C12，0. 128毫摩尔)加至已脱气 的化合物20(1.6毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将所得混合物于100°C下搅拌14 小时，而后冷却至约25°C的温度，再以100毫升乙酸乙酯稀释，继而以盐水清洗(3X50毫 升)。再将有机层分离出，干燥，并于减压下浓缩。硅胶柱层析后，即得产物21。用于引入乙烯基团的其它技术示于方案1. 13a及1. 13b中。在方案1. 13a中，第 一步骤包括将苄醇氧化成醛。其后进行Wittig烯烃合成，以得乙烯基团。再一次地，虽然 此实施例表明的是起始苄醇位于吡啶环5-位上时的转化，但类似的转化作用也可在其它 位置上进行。而且，当Aiv为其它吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环时，也可使用相同的技术。方案1.13a 于500毫升圆底烧瓶内，将氧化锰(0. 50摩尔)加至22(50. 0毫摩尔)的无水二 氯甲烷(150毫升)溶液中。将所得混合物于约25°C的温度下搅拌48小时，而后使反应混 合物通过CELITE过滤并浓缩。将所得混合物通过硅胶柱层析并以乙酸乙酯(0%-40%)/ 己烷梯度洗脱予以层析，即得醛23。将叔丁醇钾(3.07克)分次加至已冷却至0°C且已搅拌的甲基三苯基溴化鳞 (10.0克)的甲苯(200毫升)浆中以得黄色浆。1小时后，将反应混合物冷却至-20°c，逐 滴加入溶解在四氢呋喃(6毫升)中的23 (22. 72毫摩尔)以得紫色浆。再将反应混合物加 热至0°C并再搅拌1小时。而后将反应混合物以饱和盐水(150毫升)处理并以乙酸乙酯(200毫升)稀释。将所得有机层以盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。再将所 得产物通过硅胶柱层析柱并以乙酸乙酯(0% -10% )/己烷梯度洗脱予以层析，即得产物 24。在方案1. 13b中，第一步骤包括将将苄酮还原成羟基。其后进行脱水反应，以得乙 烯基团。再一次地，虽然此实施例表明的是起始苄酮位于吡啶环5-位上时可转化，但类似 的转化也可在其它位置上进行。而且，当Ai^为其它吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环时，也 可使用相同的技术。方案1.13b 以使反应混合物温度不超过5°C的速率将氢硼化钠(66. 21克，1.75摩尔)分次加 入到0°C下的已充分搅拌的23(665克，3. 5摩尔)的甲醇(3. 5升)悬液中。加入后，将反 应混合物加温至约25°C的温度，并再搅拌1小时。而后将反应混合物于减压下浓缩，再将残 留物与2升乙醚及2升IN盐酸混合。分层，将水层以乙醚萃取两次(每次250毫升)。再 将有机部分合并，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩，即得23a。将对甲苯磺酸(431克，2. 5摩尔)加至23a (311克，1. 62摩尔)的氯苯(3升)溶 液中。将反应混合物加热至约140°C回流，同时将水除去。反应完成后，将混合物于减压下 浓缩成约500毫升，以2升水稀释，并以乙酸乙酯萃取三次(每次1升)。再将有机部分合 并，干燥(硫酸钠)并于减压下、于温和加热下浓缩，以得残留物。将残留物加至500毫升二 氯甲烷中，再加到装有2千克硅胶的柱项端，并以0%至10%乙酸乙酯的已烷液梯度洗脱， 即得24。乙烯基团具高度变通性，因为它们为合成操纵子而可被进一步修饰。在合成有机 化学中众所周知的是，烯烃水解反应可得苄羟基，硼氢化反应得到伯羟基，臭氧分解反应得 到醛或酮，氧化反应得到羧酸，烯烃复分解反应将链延长，且二羟基化反应得到1，2- 二醇。 有机合成领域中的技术人员可利用许多其它的烯烃官能化技术。一旦官能化，基团可承受 进一步的转变作用。方案1. 14中例示21的乙烯基团进行不对称二羟基化反应。[1735]方案1.14 于100毫升圆底烧瓶内，将AD-mix α (0. 5克)加至叔丁醇及水(2毫升丨1毫升) 的混合液中，再将混合物于约25°C下搅拌0. 5小时，而后冷却至0°C。继而将此溶液快速倒 至另一个已以冰冷却的烧瓶内(含有化合物21 (0. 41毫摩尔))。将混合物于冰浴中强烈搅 拌96小时，而后以乙酸乙酯(50毫升)及2毫升饱和焦亚硫酸钠稀释。将乙酸乙酯层分离 出，千燥并于减压下以旋转蒸发器浓缩以得25a。另一个对映体可通过使21与AD-mix β 反应而合成，以得25b。如方案1. 14所证实，所得二醇的立体化学(R或S)如Sharplesset al.，J. Org. Chem. 57 :2768_2771 (1992)中所述是依 AD-mix 中所用配体的手性而定。AD_mix 系由下列组份所组成锇酸钾(K2OsO2 (OH)4)、铁氰化钾(K3Fe (CN)6)、碳酸钾(K2CO3)，且手性 配体示于方案1. 15中。方案1.15 外消旋二醇25c可通过现有技术中已知的方法，使用四氧化锇(OsO4)及N-甲基 吗啉N-氧化物(NMO)于丙酮水溶液中合成。5. 5. 2其中W为C且虚线存在时的式I化合物的制备方法其中W为C且虚线存在的式I化合物(也即“四氢吡啶基化合物”)可使用常规有 机合成法或通过下列方案中所示的方法制得。5. 5. 2. 1其中X为0的四氢吡啶基化合物的制备方法其中X为0的四氢吡啶基化合物可使用下列方案2. 1及2. 2中所示的方法制得， 其中R3、Ar2&m如上所定义方案2.1 就上示方案2. 1而言，使化合物1 (约3. 6毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)中， 将所得溶液冷却至_78°C。将LiHMDS (8. 75毫摩尔)加至已冷却的溶液中，并将反应混合 物于_78°C下搅拌2小时。再将化合物26 (约3. 6毫摩尔，Sigma-Aldrich)加至反应混合 物中，将反应混合物于_78°C下搅拌2小时。继而使反应混合物加温至25°C，再于减压下浓 缩，即得式27化合物。而后依下示方案2. 2，使式27化合物与式28a_d化合物反应，即得其中X为0的四 氢吡啶基化合物。[1749]方案2.2 其中R1、R2、R3、Ar、n、m及ρ如上所定义。将Pd (PPh3) 4(0. 11毫摩尔)溶于四氢呋喃(约50毫升)中，将式27化合物(约 2. 2毫摩尔)加至所得溶液中，其后将式28a-d化合物(约6. 6毫摩尔，为0. 5M的四氢呋喃 溶液)加入。而后将反应混合物于溶剂的回流温度下加热1小时。将反应混合物冷却至25°C， 再于减压下浓缩以得其中X为0的四氢吡啶基化合物。必要时，还可对所述其中X为0的四氢吡啶基化合物进一步处理。在一个实施方案中，将所述其中X为0的四氢吡啶基化合 物使用硅胶柱层析予以层析，其后以乙酸乙酯碾磨。当m为1时，R3键合至sp3碳上，且27为外消旋的或为对映体的混合物，方案2. 2 中的所得四氢吡啶基化合物也为外消旋的或对映体混合物。如需要单一的立体异构体，则 可使用现有技术中已知的手性分离技术，诸如手性层析或手性拆分法，以拆分出单一的异 构体。另一种可将四氢吡啶基团与Ar1偶联的技术为铃木交叉偶联反应。其如方案2. 3 所例示地通过将2a与四氢吡啶基硼烷29进行催化剂介导的反应来完成。虽然所示反应中 的Ar1为吡啶基团，但当Ar1*吡嗪基(2b)，嘧啶基(2c)，哒嗪基(2d)或其它吡嗪基环时可 使用相同的技术。
方案2.3 在150毫升密封容器内装入2a (3. 37毫摩尔)，29 (4. 04毫摩尔)， Pd(PPh3)2Cl2(0· 27毫摩尔)，碳酸钾(6.40毫摩尔)及DME/乙醇/水的混合液(8毫升/4 毫升/8毫升)。将所得混合物以氮吹洗，密封，在强烈搅拌下于90°C加热。2小时后，将反 应混合物冷却至约25°C的温度并以乙酸乙酯(50毫升)稀释。将有机层以盐水清洗，干燥 (硫酸钠)并于减压下浓缩。而后将残留物通过硅胶柱层析并以乙酸乙酯(0% -30% )/己 烷梯度洗脱予以层析，即得产物30。硼酸酯29可通过下述方案2. 4的方法合成。方案2. 4
摩尔)、-
于氩气下边机械搅拌，边将双戊酰二硼(333. 6毫摩尔)、二苯基膦二茂铁(9. 1毫 二苯基膦二茂铁二氯化钯(与二氯甲烷形成1 1复合物)(9.1毫摩尔)及乙酸
钾(909. 9毫摩尔)悬于无水二噁烷(900毫升)中。再将4-(九氟丁烷-1-磺酰氧基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(303. 3毫摩尔)的无水二噁烷(500毫升)液加人，而 后将混合物加热至85°C 16小时。将混合物冷却，通过CELITE过滤并将滤饼以二氯甲烷(2 升)清洗。将滤液于减压下浓缩以得黑色固体。将其吸附至硅胶(250克)上，再加到4” 娃胶柱上端，而后以己烷(5升)，其后以20 1己烷乙酸乙酯，最后以乙酸乙酯(10升) 洗脱，即得29。5. 5. 2. 2其中X为S的四氢吡啶基化合物的制备方法其中X为S的四氢吡啶基化合物可使用类似于上述制备其中X为0的四氢吡啶 基化合物的方案2. 1及2. 2的方法制得，除了使用式Ar2-NCS的异硫氰酸酯替代异氰酸酯 Ar2-NCO 以外。5. 5. 2. 3其中X为N-CN的四氢吡啶基化合物的制备方法其中X为N-CN的四氢吡啶基化合物可使用下示方案2. 5及2. 6的方法制得，其中 Ar2、R3&m如上所定义。方案2. 5 使式31的缩酮(约14毫摩尔)与式Ar-NH2的胺(约14毫摩尔)于非质子性有 机溶剂(约7毫升)诸如乙醚、正丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中，于约25°C至约溶剂回 流温度的温度下反应约0. 5小时至约24小时。而后将反应混合物于减压下浓缩以得式32化合物。在一个实施方案中，所述非质子性有机溶剂为正丙醚。在另一个实施方案中，正丙 醚、式31化合物及式Ar-NH2胺的反应混合物于约70至约80°C下加热。然后将式32化合物溶于四氢呋喃(约20毫升)中。再将约IN盐酸的乙酸液(约 30毫升)加至式32化合物的四氢呋喃溶液中，继而将所得混合物于溶剂的回流温度下加 热。通常将反应混合物于溶剂的回流温度下加热约3小时。而后将反应混合物冷却并于减 压下浓缩以得残留物，再将其溶于二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液以碳酸钠水溶液萃取。将 水层及有机层分离，将水层以二氯甲烷萃取三次。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)并于减 压下浓缩以得式33化合物。必要时可将式33化合物进一步处理。在一个实施方案中，将 式33化合物使用硅胶柱层析予以层析。而后将式33化合物(约3. 6毫摩尔)溶于四氢呋喃(约100毫升)中，再将所得 溶液冷却至约_78°C。继而将LiHMDS (约8. 75毫摩尔)加至已冷却的溶液中，再将反应混 合物于约_78°C下搅拌约2小时。而后将式26化合物(约3. 6毫摩尔，Sigma-Aldrich)加 至反应混合物中，并将反应混合物于约_78°C下搅拌约2小时。将反应混合物加温至约25°C 并于减压下浓缩以得式34化合物。而后如下列方案2. 6所示，使式34化合物与式28a_d化合物反应，即得其中X为 N-CN的四氢吡啶基化合物。方案2. 6
中的所得四氢吡啶基化合物也为外消旋的或对映体混合物。如需要单一的立体异构体，则 可使用现有技术中已知的手性分离技术，诸如手性层析或手性拆分法，以拆分出单一的异 构体。式31化合物可依下列方案2. 7所示的方法制得。方案2. 7 其中民及!11如上所定义。使化合物4与氰基碳二亚胺二苯酯35 (Sigma-Aldrich)于非质子性溶剂诸如乙 醚、正丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中反应以得式31化合物。在一个实施方案中，非质 子性溶剂为二氯甲烷且使化合物4与氰基碳二亚胺二苯酯35的反应混合物于约25°C下反 应。在另一个实施方案中，非质子性溶剂为甲苯且使化合物4与氰基碳二亚胺二苯酯35的 反应混合物于约110°C下反应。通常使化合物4与氰基碳二亚胺二苯酯35反应约0. 5小时 至约24小时。式28a_d化合物可如上所述通过现有技术中已知的方法获得。5. 5. 2. 4其中X为N-OH的四氢吡啶基化合物的制备方法其中X为N-OH的四氢吡啶基化合物可使用类似于5. 4. 2. 3部分中方案2. 6及2. 7 的方法制得，其示于方案2. 8中。方案2. 8 其中Ar2、R3及m如上所定义且P为氧/羟基保护基团。边于约80°C下搅拌，边使式40化合物(约0. 3毫摩尔)与羟胺(50重量百分比 的水液，约5. 8毫摩尔)于约1. 5毫升乙醇中反应约2小时。而后将混合物于减压下浓缩 以得式41化合物。继而将式41化合物中的羟基使用羟基保护基团保护以得式36化合物。 现有技术中已知的任何羟基保护基团均可用于保护式41化合物中的羟基。合适的羟基 保护基团及除去它们的方法披露于T.W.Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesisl7-200(3d ed. 1999)中。当m为1时，R3键合至sp3碳上，且38为外消旋的或为对映体的混合物，方案2. 8 中的所得四氢吡啶基化合物也为外消旋的或对映体混合物。如需要单一的立体异构体，则 可使用现有技术中已知的手性分离技术，诸如手性层析或手性拆分法，以拆分出单一的异 构体。式40化合物可依下列方案2. 10所示的方法制得。方案2. 10 其中Ar2、R3&m如上所定义。 边于约25 °C下搅拌，边使上述4. 4. 2. 2部分中所得式42化合物(约0. 6毫摩尔) 的二氯甲烷溶液与碘甲烷(约0.9毫摩尔)于约3毫升四氢呋喃中反应约12小时。将过 量的碘甲烷于减压下由混合物中除去。继而将三乙胺(约1.74毫摩尔)的约2. 5毫升乙 酸乙酯溶液加至混合物中，再将混合物搅拌约2小时。而后将混合物于减压下浓缩以得式 40化合物，必要时可将其进一步处理。在一个实施方案中，将式40化合物使用柱层析予以 层析或进行重结晶。5. 5. 2. 5其中X为N-ORltl的四氢吡啶基化合物的制备方法其中X为N-ORltl的四氢吡啶基化合物可通过使其中X为N-OH的四氢吡啶基化合 物(依上述方案2. 8的方法制得)与L-(C1-C4)烷基(其中L为-I、-Br、-Cl或-F)于约3 当量三乙胺存在下于四氢呋喃中，边于约25°C下搅拌边反应约12小时或边于约50°C下搅 拌边反应约3小时而得。再将反应混合物于减压下浓缩以得残留物。而后将残留物使用硅 胶柱层析并以100 0己烧乙酸乙酯至25 75己烷乙酸乙酯梯度洗脱予以层析，即 得其中X为N-ORltl的四氢吡啶基化合物。在一个实施方案中，L为-I或-Br。5. 5. 3其中W为N且虚线不存在的式I化合物的制备方法其中W为N且虚线不存在的式I化合物(也即“哌嗪化合物”)可使用常规有机合 成法或通过下列方案中所述的方法制得。5. 5. 3. 1其中X为0且Ar2为苯并噻唑基团的哌嗪化合物的制备方法其中X为0、Ar2为苯并噻唑基团且R2tl为-H的哌嗪化合物可使用下列方案3. 1中 所述的示例性方法制得方案3.1 其中六！^‘‘&及！！！如上所定义。将式44化合物(约2毫摩尔)溶于非质子性有机溶剂(约3毫升)中。再将式 43化合物(约2毫摩尔)加至所得溶液中，而后将反应混合物搅拌约10分钟。继而将反应 混合物于减压下浓缩，即得其中X为0、Ar2为苯并噻唑基团且R2tl为-H的哌嗪化合物。再 将此哌嗪化合物于硅胶柱上以5 95乙酸乙酯己烷洗脱予以层析。式44化合物可依下列方案3. 2所示的方法制得。方案3. 2R9.
哌嗪化合物 其中R8及R9如上所定义。将在非质子性有机溶剂中的式45化合物(约0. 75毫摩尔，约0. 04M)冷却至约 0°C。再将在非质子性有机溶剂中的式46化合物(约0.75毫摩尔，约0.4M)徐缓加至已冷 却的溶液中。而后将反应混合物于0°C下搅拌约5分钟，再将约0. 75毫摩尔三乙胺加至反 应混合物中。继而将反应混合物加温至约25°C的温度并于减压下浓缩以得式44化合物。 式45化合物为市售，例如购自Sigma-Aldrich。式46化合物为市售或可通过下示方案3. 3 中所述的方法制得方案3. 3 其中R8及R9如上所定义。将溴(约74毫摩尔)的约25毫升冰醋酸溶液逐滴加至已搅拌的苯胺47 (约74 毫摩尔)及硫氰酸钾(约148毫摩尔)的约100毫升冰醋酸溶液中。而后将含溴的乙酸液 的烧瓶以约15毫升乙酸冲洗，且与苯胺47溶液合并。再将反应混合物于约25°C的温度下 强烈搅拌约2小时至约24小时。继而将反应混合物倒至碎冰(约500毫升)上，再使用氢 氧化铵将所得混合物的PH调节至约10的值以得沉淀物。将所得沉淀物通过过滤法收集并 由甲苯中予以重结晶以得式46化合物。式47化合物为市售或可通过现有技术中已知的方 法制得。式50a-d化合物可依下示方案3. 4中的方法制得方案3. 4 其中R1、R2、R3、m、n及ρ如上所定义且L为卤素。任选地边加热，边使式49a_d化合物(约20毫摩尔)与式48化合物(约27. 5 毫摩尔)于约15毫升二甲亚砜中于三乙胺(约30毫摩尔)存在下反应约24小时以得式 50a-d化合物。将式50a_d化合物由反应混合物中分离出，必要时则予进一步处理。在一个 实施方案中，将式50a-d化合物使用柱层析予以层析或进行重结晶。式48及49a_d化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。其中m为0 的式48化合物及其中m为1且R3为(R) -CH3或⑶-CH3的式48化合物为市售，例如购自 Sigma-Aldrich0在一个实施方案中，L为溴化物、氯化物或碘化物。其中X为0，Ar2为苯并噻唑基团，且R2tl为-(C1-C4)烷基的哌嗪化合物可通过下列方案3. 5中所述的方法制得方案3. 5 其中ΑΓι、R3、R8、R9、R20及m如上所定义且L为卤素。将氢化钠(约2当量)的N，N_ 二甲基甲酰胺溶液加入到0°C下的其中X为0，Ar2 为苯并噻唑基团，且R2tl为-H的哌嗪化合物(约1当量，依上述方案3. 1中的方法制得)的 N，N-二甲基甲酰胺溶液中。再将反应混合物加温至约25°C的温度约1小时。将约1.2当 量烷基卤(R2tl-L)加至所得混合物中，再搅拌反应混合物直至形成其中X为0^1~2为苯并噻 唑基团，且R2tl为-(C1-C4)烷基形式的哌嗪化合物为止。反应进程可使用常规的分析技术 包括但不限定于高压液相层析(HPLC)、柱层析、薄层层析(TLC)、柱层析、气相层析、质谱及 核磁共振光谱诸如1H及13C NMR进行监测。可将哌嗪化合物分离，必要时进行进一步处理。 在一个实施方案中，通过于减压下将溶剂除去以将哌嗪化合物分离出。在另一个实施方案 中，通过萃取将哌嗪化合物分离。哌嗪化合物可例如通过柱层析或重结晶予以进一步处理。 5. 5. 3. 2其中X为S且Ar2为苯并噻唑基团的哌嗪化合物的制备方法其中X为S，Ar2为苯并噻唑基团，且R2tl为-H的哌嗪化合物可使用下列方案3. 6 中所述的方法制得方案3. 6 其中六！^！^！^&及！！！如上所定义。将式46化合物(约2毫摩尔)、1，1，-硫代羰基二咪唑(约2毫摩尔) (Sigma-Aldrich)及4-二甲氨基吡啶(DMAP)于约25°C的温度下悬于二甲亚砜(约3毫升) 中，再将所得混合物于约100°C下加热约6小时。而后将反应混合物冷却至约25°C的温度， 再将式43化合物(约2毫摩尔)加至反应混合物中，继而将反应混合物加热至约100°C约 16小时。再将反应混合物于减压下浓缩，即得其中X为S，Ar2为苯并噻唑基团，且R2tl为-H 的哌嗪化合物。再将此哌嗪化合物于硅胶柱上以5 95乙酸乙酯己烷洗脱予以层析。其中X为S，Ar2为苯并噻唑基团且R2tl为-(C1-C4)烷基的哌嗪化合物可通过类似 于上述方案3. 5中用于制备其中X为0，Ar2为苯并噻唑基团，且R2tl为-(C1-C4)烷基的哌嗪 化合物的方法制得，除了使用上述方案3. 6中所得的其中X为S，Ar2为苯并噻唑基团且R2tl 为-H的哌嗪化合物替代其中X为0，Ar2为苯并噻唑基团且R2tl为-H的哌嗪化合物以外。5. 5. 3. 3其中X为0且Ar2为苯并噁唑基团的哌嗪化合物的制备方法[1839]其中X为0，Ar2为苯并噁唑基团且R2tl为-H的哌嗪化合物可通过类似于5. 4. 3. 1 部分中方案3. 1中所述的用于制备其中X为0，Ar2为苯并噻唑基团且R2tl为-H的哌嗪化合 物的方法制得，除了使用下示的式51化合物来替代式44化合物以外 其中R8及R9如上所定义。式51化合物可通过类似于上述方案3. 2中用于制备式44化合物的方法制得，除 了使用下示的式52化合物来替代式46化合物以外 其中R8及R9如上所定义。5. 5. 3. 4其中X为S且Ar2为苯并噁唑基团的哌嗪化合物的制备方法其中X为S，Ar2为苯并噁唑基团且R2tl为-H的哌嗪化合物可通过类似于上述方案 3. 6中用于制备哌嗪化合物的方法制得，除了使用式53化合物替代式44化合物以外。式 53化合物可依上述的方法制得。 其中X为S，Ar2为苯并噁唑基团且R2(1为_((「(；)烷基的哌嗪化合物可通过类似 于上述方案3. 5中用于制备哌嗪化合物的方法制得，除了使用上述所得的其中X为S，Ar2 为苯并噁唑基团且R2(1为-H的哌嗪化合物替代其中X为0，Ar2为苯并噻唑基团且R2(1为-H 的哌嗪化合物以外。5. 5. 3. 5其中X为0且Ar2为苯并咪唑基团的哌嗪化合物的制备方法其中X为0，Ar2为苯并咪唑基团，酰胺R2(1为_H且苯并咪唑基团R2(1为_H的哌嗪 化合物可通过类似于上述方案3. 1中用于制备哌嗪化合物的方法制得，除了使用下示的式 54化合物来替代式44化合物以外[1851] 其中&及1 9如上所定义。式54化合物可通过类似于5. 4. 3. 1部分中方案3. 2中所述的用于制备式44化合
物的方法制得，除了使用下示的式55化合物来替代式46化合物以外 其中&及1 9如上所定义。式55化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。用于制备化合物55用 的示例性步骤示于下列方案3. 7中方案3. 7 其中R8及R9如上所定义。[1860]于密封管内，将式56化合物(约1毫摩尔)(依下述方案3. 11的方法制得)溶于 过量氨水中，并在约140°C至150°C的温度下加热约72小时。将混合物冷却至约25°C的温 度，于减压下浓缩以得残留物。在另一个实施方案中，将混合物冷却至约25°C的温度，以有 机溶剂萃取，将有机相与水相中分离，将有机相于减压下浓缩以得残留物。必要时，继而将 残留物进一步处理以得式55化合物。在一个实施方案中，将残留物予以重结晶。在另一个 实施方案中，将残留物使用快速层析予以层析。式56化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。供制备式56化合物的 示例性方法示于下列方案3. 8中方案3. 8 其中&及1 9如上所定义。将式57化合物(约5毫摩尔至约10毫摩尔)及二(1H-咪唑基)甲酮(⑶I， 约2当量)溶于四氢呋喃(约50毫升至约70毫升)中，将反应混合物于回流温度下加热 约4小时。而后将反应混合物于减压下浓缩以得残留物。将乙酸乙酯(约50毫升)加至 残留物中，再将所得不可溶物料通过过滤法收集，以乙酸乙酯清洗以得式58化合物。而后 使式58化合物与三氯氧磷根据J. Med. Chem. 40 :586_593 (1997)的方法反应，即得式56化 合物。式57化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。供制备式57化合物的 示例性方法示于下列方案3. 9中方案3. 9 其中如上所定义。于0°C下，将盐酸苯胺59(约12毫摩尔)溶于浓硫酸(约10毫升)中，将所得溶 液冷却至约_13°C至约_15°C的温度。而后将约1毫升70%硝酸于约30分钟期间加至所得 溶液中，再将反应混合物于约_13°C至约_15°C的温度下搅拌约2小时。继而将反应混合物倒至冰水(约100毫升)中，以5%至10%氢氧化钠水溶液中和，并以约50毫升氯仿萃取。 将氯仿层与水层分离。于减压下浓缩以得残留物，再使用快速层析(硅胶柱及氯仿洗脱液) 予以层析以得式60化合物。将式60化合物溶于乙醇(约50毫升)中，再于约25°C的温度 下使用10%钯/碳作为催化剂予以氢化约12小时。而后通过过滤将催化剂除去，再将乙醇 于减压下除去以得残留物，将其通过快速层析(硅胶以20 1 二氯甲烷甲醇洗脱)予以 层析以得式57化合物。式59化合物为市售或可通过现有技术中已知的方法制得。 [1871] 其中X为0，Ar2为苯并咪唑基团，酰胺R2(1为-H且苯并咪唑基团R2(1为-(q-Q烷 基的哌嗪化合物可通过类似于用于制备所述其中X为0，Ar2为苯并咪唑基团，酰胺R2(i为-H 且苯并咪唑基团R2(1为-H的哌嗪化合物的方法制得，除了使用下示式61化合物来替代式54 化合物以外 其中R8，R9及R2Q如上所定义。式61化合物可通过类似于用于制备式54化合物 的方法制得，除了使用下示式62化合物来替代式55化合物以外 其中R8，R9及R2Q如上所定义。式62化合物可依下示方案3. 10的方法制得。方案3. 10 其中R8，R9，及R2Q如上所定义且L为卤素。将氢化钠(约2当量)加入到0°C下的式55化合物的N，N_ 二甲基甲酰胺溶液中， 再将所得混合物于约一小时期间搅拌并加温至约25°C的温度。而后将烷基卤R2(1-L(约1当 量)加至溶液中，再将反应混合物搅拌直至产生式62化合物与式63化合物的混合物为止。 在一个实施方案中，所述烷基卤为烷基碘。式62化合物与式63化合物的形成可通过现有 技术中已知的分析方法(包括但不限定于上述方法)来监测。而后将水加至反应混合物以 产生式62化合物与式63化合物的沉淀物，将其通过过滤收集。而后将式62化合物及式63 化合物分离以得式62化合物。式62化合物及式63化合物可通过现有技术中已知的方法 予以分离，包括但不限定于柱层析、制备TLC、制备HPLC及制备GC。5. 5. 3. 6其中X为S且Ar2为苯并咪唑基团的哌嗪化合物的制备方法其中X为S，Ar2为苯并咪唑基团，硫代酰胺R2Q为-H且苯并咪唑基团R2(1为_H的 哌嗪化合物可通过类似于上述方案3. 6中用于制备哌嗪化合物的方法制得，除了使用下示 的式55化合物替代式46化合物以外。式55化合物可依上述方法制得。其中X为S，Ar2为苯并咪唑基团，硫代酰胺R2Q为-H且苯并咪唑基团R2Q为_(C「C4) 烷基的哌嗪化合物可通过类似于5. 4. 3. 2部分中方案3. 6中所述的用于制备哌嗪化合物的 方法制得，除了使用下示的式62化合物替代式46化合物以外。式62化合物可依上述方法 制得。其中X为S，Ar2为苯并咪唑基团，硫代酰胺R2(1为烷基且苯并咪唑基团R2(1 为-H的哌嗪化合物可通过类似于上述方案3. 5中用于制备哌嗪化合物的方法制得，除了使 用其中X为S且每一个R2(i为-H的哌嗪化合物(依上述方法制得)替代其中X为0且酰胺 R20为-H的哌嗪化合物以外。其中X为S，Ar2为苯并咪唑基团，硫代酰胺R2(1为-沁-(；)烷基且苯并咪唑基团 R20为-(Ci-C；)烷基的哌嗪化合物可通过类似于上述方案3. 5中用于制备其中X为0且R2Q 为烷基的哌嗪化合物的方法制得，除了使用其中X为S，硫代酰胺R2(i为-H且苯并 咪唑基团R2(i为_ (Q-Q)烷基的哌嗪化合物(依上述方法制得)替代其中X为0且R2(l为-H 的哌嗪化合物以外。用于示例性方法中的合适的非质子性有机溶剂包括但不限定于二氯甲烷、二甲亚 砜、氯仿、甲苯、苯、乙腈、四氯化碳、戊烷、己烷、石油醚及乙醚。在一个实施方案中，所述非 质子性有机溶剂为二氯甲烷。某些哌嗪化合物可具有一或多个不对称中心，因此以不同的对映体及非对映异构 体形式存在。哌嗪化合物可为光学异构体或非对映异构体形式。因此，本发明包含本文所 述的哌嗪化合物及其光学异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)形式的 用途。此外，哌嗪化合物的一或多个氢、碳或其它原子可被氢、碳或其它原子的同位素所 替代。这些化合物(其包含于本发明内)用作代谢药代动力学研究及结合分析法中的研究 及诊断工具。5. 6式I化合物的治疗用途根据本发明，将式I化合物施用给需要治疗或预防病症的动物。在一个实施方案中，有效量的式I化合物可用于治疗或预防可通过抑制TRPV1而治疗或预防的任何病症。可通过抑制TRPV1而治疗或预防的病症实例包括但不限定于疼 痛、UI、溃疡、IBD及IBS。式I化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防急性或慢性疼痛。可使 用式I化合物治疗或预防的疼痛的实例包括但不限定于癌症疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼 痛、胰脏痛、绞痛、手术后疼痛、头痛、肌肉痛、关节痛及与牙周病(包括牙龈炎及牙周炎)有 关的疼痛。式I化合物或其药学上可接受的衍生物也可用于治疗或预防与动物的炎症或炎 性疾病有关的疼痛。此疼痛可发生在机体组织的发炎处，其可为局部炎症反应和/或全身 炎症。例如，式I化合物可用于治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛，包括但不限定于器 官移植排斥；因器官移植所致的复氧损伤(参见Grupp et al.，J. Mol. Cell Cardiol. 31 297-303(1999))，包括但不限定于心、肺、肝或肾的移植；关节的慢性炎性疾病，包括关节 炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及与骨再吸收增加有关的骨病；炎性肠病，诸如回肠炎、溃疡 性结肠炎、巴雷特综合征及克罗恩病；炎性肺病，诸如哮喘、成人呼吸窘迫症综合征及慢性 阻塞性气道病；眼的炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼 炎及眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病，包括牙龈炎及牙周炎；结核病；麻风病；肾的炎性疾病， 包括尿毒症并发症、肾小球肾炎及肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病及湿疹； 中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关性神经 变性及阿尔茨海默病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬 化症及病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病，包括I型及II型糖尿病；糖尿病并发症 包括但不限定于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(诸如微量白蛋白尿及进行性糖 尿病肾病)、多发性神经病、单发性神经病、自主神经病、足坏疽、动脉粥状硬化性冠状动脉 病、外周动脉病、非酮性高血糖_高渗性昏迷、足溃疡、关节问题及皮肤或粘膜并发症(诸 如感染、胫斑点、念珠菌感染或糖尿病性类脂质渐进性坏死)；免疫复合物脉管炎及系统性 红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，诸如心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症及动脉粥状硬 化；以及可具有明显的炎性成分的各种其它疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑及脊髓外 伤及癌症。式I化合物也可用于抑制、治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛，其可为(例如) 机体的系统性炎症，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克或响应于促 炎性细胞因子的癌症化疗诱发的休克，例如与促炎性细胞因子有关的休克。此休克可例如 由作为癌症治疗而施用的化疗剂所诱发。式I化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防UI。可使用式I化合物 治疗或预防的UI的实例包括但不限定于急迫性尿失禁、压力性尿失禁、溢流性尿失禁、神 经源性尿失禁及完全性尿失禁。式I化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防溃疡。可使用式I化合 物治疗或预防的溃疡实例包括但不限定于十二指肠溃疡、胃溃疡、边缘性溃疡、食道溃疡或 压力性溃疡。式I化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防IBD，包括克罗恩病及 溃疡性结肠炎。式I化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防IBS。可使用式I化合 物治疗或预防的IBS的实例包括但不限定于痉挛性结肠型IBS及以便秘为主的IBS。[1897]申请人认为式I化合物或其药学上可接受的衍生物为TRPVl的拮抗剂。本发明还 涉及抑制细胞中TRPVl功能的方法，其包括将能够表达TRPVl的细胞与有效量的式I化合 物或其药学上可接受的衍生物接触。此方法可于体外用作例如选择表达TRPVl的细胞的方 法，因此其可用作选择可用于治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的化合物的方法中的一 部分。此法也可通过将动物的细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物接触 而可用于体内抑制动物(在一个实施方案中为人)细胞中的TRPVl功能。在一个实施方案 中，此法可用于治疗或预防动物的疼痛。在另一个实施方案中，此法可用于治疗或预防动物 的UI。在另一个实施方案中，此法可用于供治疗或预防动物的溃疡。在另一个实施方案中， 此法可用于治疗或预防动物的IBD。在另一个实施方案中，此法可用于抑制动物的IBS。含有能够表达TRPVl的细胞的组织的实例包括但不限定于神经元、脑、肾、尿路上 皮及膀胱组织。测定表达TRPVl的细胞的方法于现有技术中已知。5. 7治疗/预防性施用及本发明的组合物由于其活性，式I化合物或其药学上可接受的衍生物有利于用在兽医及人类医学 中。如上所述，式I化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗或预防病症。当施用给动物时，式I化合物或其药学上可接受的衍生物通常作为组合物中的组 分施用，所述组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的组合物(其包含式I化合 物或其药学上可接受的衍生物)可口服施用。式I化合物或其药学上可接受的衍生物也可 通过任何其它便利途径，例如通过输注或推注，经由上皮或皮肤粘膜衬里(例如经口、直肠 及肠粘膜等)吸收而施用且可与其它治疗有效剂一起施用。施用可为全身性的或局部的。 各种递送系统是已知的，例如包囊于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中，且可用于施用式I化 合物或其药学上可接受的衍生物。施用方法包括但不限定于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口 服、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、通过吸入方式或局部(尤其至耳、鼻、眼或皮肤)施用。 施用方式取决于医师的判断。在大多数状况下，施用将导致式I化合物或其药学上可接受 的衍生物释放进入血流中。在特定的实施方案中，将式I化合物或其药学上可接受的衍生物局部施用可能是 期望的。其可通过(例如，但非限制于)手术期间的局部输注，局部施用(例如手术后与伤 口敷料结合使用)，通过注射，通过使用导管，使用栓剂或灌肠剂，或使用植入物(该植入物 为多孔、无孔或凝胶性材料，包括膜，诸如硅橡胶(sialastic)膜或纤维)而实现。在某些实施方案中，将式I化合物或其药学上可接受的衍生物通过任何适当途 径，包括心室内、鞘内及硬膜外注射，及灌肠剂而引入中枢神经系统或胃肠道内可能是期望 的。心室内注射可借助于心室内导管例如连接于储存器(诸如Ommaya储存器)的心室内 导管而进行。肺部施用也可予使用，例如通过使用吸入器或喷雾器，及以气雾化剂一起配制，或 者于碳氟化合物或合成肺部表面活性剂中灌注。在某些实施方案中，式I化合物可调配成 栓剂形式(含传统粘合剂及赋形剂诸如甘油三酯)。在另一个实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的衍生物可于泡囊中， 尤其于脂质体中递送(参见 Langer，Science 249 1527-1533 (1990)和 Treat et al. ， Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer317-327 及353-365(1989))。在另一个实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的衍生物可于控释型系 统或缓释型系统中递送(例如参见Goodson，in MedicalApplications of Controlled Release,supra,vol.2,pp. 115-138 (1984))。在Langer，Science 249 1527-1533 (1990)中 所讨论的其它控释或缓释型系统可予使用。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science 249:1527-1533(1990) ；Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14 201 (1987) ；Buchwald et al. , Surgery 88:507(1980)；及 Saudek et al.，N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989))。在 另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见MedicalApplications of Controlled Release(Langer and Wise eds. ,1974) ；ControlIedDrug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen andBall eds.,1984) ；Ranger and Peppas,J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23 61(1983) ；Levy et al. ,Science 228:190(1985) ；During et al. , Ann. Neurol. 25 351 (1989)；以及 Howard et al. , J. Neurosurg. 71 105 (1989)) 在 另一个实施方案中，控释或缓释型系统可置于式I化合物靶标邻近处，例如脊柱、脑或胃肠 道，因而仅需要全身剂量的一小部分。本发明的组合物可任选地包含适量的药学上可接受的赋形剂以便提供供适当施 用给动物的形式。这些药物赋形剂可为液态，诸如水及油类，包括石油，动物油，植物油，或合成来源 来源的油，诸如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。药物赋形剂可为盐水、金合欢胶、明胶、 淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂 及着色剂。在一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂当施用给动物时为无菌的。当式 I化合物由静脉内施用时，水为特别有用的赋形剂。盐水溶液及葡萄糖溶液及甘油溶液也可 用作液态赋形剂，尤其供注射溶液用。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、 明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘 油、丙二醇、水、乙醇等。必要时，本发明的组合物也可含有少量的润湿剂或乳化剂，或者可 含有PH缓冲剂。本发明的组合物可采用溶液，悬液、乳剂、片剂、药丸、丸剂、多颗粒、胶囊、含 液体的胶囊、粉末、多颗粒、缓释型配方、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬液的形式，或适 于使用的任何其它形式。在一个实施方案中，组合物为胶囊形式(例如参见美国专利 No. 5，698，155)。合适的药物赋形剂的其它实例描述于Remington，s Pharmaceutical Sciencel447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed.，19th ed. 1995)中，其在此通过引用并入本文 中。在一个实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的衍生物根据常规方法而调配 成适合口服施用给人的组合物形式。供口服递送的组合物可例如为片剂、锭剂、水性或油性 悬液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂形式。口服施用的组合物可含有一或多种试剂， 例如，甜味剂诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；及防腐 剂，以提供药学上美味的制剂。此外，当为片剂或药丸形式时，可将组合物包衣以延缓于胃 肠道中的崩解及吸收，从而提供延长时间内的缓释作用。包围渗透活性驱动化合物的选择 性渗透膜也适于供口服组合物用。在后面这些平台中，来自胶囊周围环境中的流体被所述 驱动化合物所吸取，其膨胀而通过缝隙置换试剂或试剂组合物。与即释型配方的突释曲线相反，这些递送平台可提供基本上零级的递送曲线。延时的材料诸如单硬脂酸甘油酯或硬 脂酸甘油酯也可使用。口服组合物可包括标准的赋形剂诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、 糖精钠、纤维素及碳酸镁。在一个实施方案中，所述赋形剂是药用级的。式I化合物或其药学上可接受的衍生物可通过控释或缓释方式或通过本领域 普通技术人员已知的递送装置施用。实例包括但不限定于述于美国专利No. 3，845，770、 3，916，899,3，536，809,3，598，123,4，008，719,5，674，533,5，059，595,5，591，767, 5，120，548,5, 073，543,5, 639，476,5, 354，556 及 5，733，566 中的那些，每一个均在此通过 引用并入本文中。利用例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素，其它聚合物基质、凝胶、渗透 膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合，可将这些剂型用于提供一种或多 种活性成分控释或缓释，以提供不同比例的所期望的释放特性。本领域普通技术人员已知 的合适的控释或缓释型配方(包括本文中所述的那些)可容易选择用于与本发明活性成分 一起使用。故本发明包含适于供口服施用的单一单位剂型诸如(但不限定于)片剂、胶囊、 明胶胶囊及适合控释或缓释的囊片。控释型或缓释型药物组合物可具有共同的改善其非控释型或非缓释型组合物的 药物治疗的目标。在一个实施方案中，控释型或缓释型药物组合物包含最小量的式I化合 物以在最短的时间内治愈或控制病症。控释型或缓释型组合物的优点包括延长药物活性， 减少给药频率以及增加患者顺从性。此外，控释型或缓释型组合物可有利地影响起效时间 或其它特性(诸如式I化合物的血液浓度)，并因此可降低不利副作用的发生。可设计控释型或缓释型药物组合物以立即释出式I化合物或其药学上可接受的 衍生物，从而能迅速产生期望的治疗或预防效应，并逐渐且连续地释出其它量的式I化合 物以长时间地维持此治疗或预防作用水平。欲保持体内式I化合物的恒定水平，式I化合 物可以替换身体所代谢及排泄的式I化合物的量的速率而由剂型中释出。活性成分的控释 或缓释可被各种不同条件所刺激，包括但不限定于PH改变、温度改变、酶的浓度或利用率、 水的浓度或利用率或其它生理条件或化合物。在另一个实施方案中，可将式I化合物或其药学上可接受的衍生物配制成用于静 脉内施用。用于静脉内施用的组合物通常包含无菌等张水性缓冲液。必要时，组合物也可 包括增溶剂。用于静脉内施用的组合物可任选地包含局部麻醉剂诸如利诺卡因以减轻注射 部位的疼痛。通常，所述成分系分别供应或混合一起成单位剂型供应，例如冻干粉末或无水 的浓缩物于标示活性剂的量的密封容器诸如安瓿或袋中。当式I化合物通过输注施用时， 可用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶对其进行分配。当式I化合物或其药学上可接受的 衍生物通过注射施用时，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿以将成分于施用前混合。可有效治疗或预防病症的式I化合物或其药学上可接受的衍生物的量可通过标 准的临床技术来确定。此外，可任选地使用体外或体内分析法以协助确定出最理想的剂量 范围。所用的精确剂量也依施用途径、病症严重度而定，且可根据医师判断和/或每一动物 的情况来决定。虽然合适的有效剂量通常在约100毫克/千克体重或更低，但是其通常在 约0. 01毫克/千克体重至约2500毫克/千克体重的范围内。在一个实施方案中，式I化 合物的有效剂量范围在约0. 01毫克/千克体重至约100毫克/千克体重内；在另一个实施 方案中，在约0. 02毫克/千克体重至约50毫克/千克体重内；且在另一个实施方案中，在 约0. 025毫克/千克体重至约20毫克/千克体重内。[1917]在一个实施方案中，约每24小时施用有效剂量直至病症缓和为止。在另一个实施 方案中，约每12小时施用有效剂量直至病症缓和为止。在另一个实施方案中，约每8小时 施用有效剂量直至病症缓和为止。在另一个实施方案中，约每6小时施用有效剂量直至病 症缓和为止。在另一个实施方案中，约每4小时有效剂量施用直至病症缓和为止。本文中所述的有效剂量意指施用的总量；也即，如果施用多于一种的式I化合物 或其药学上可接受的衍生物，则有效剂量相当于施用总量。当使能够表达TRPVl的细胞与式I化合物于试管内接触时，可有效抑制细胞中 TRPVl受体功能的量通常在约0. 01微克/升至约5毫克/升的范围内；在一个实施方案中， 为约0. 01微克/升至约2. 5毫克/升；在另一个实施方案中，为约0. 01微克/升至约0. 5 毫克/升；且在另一个实施方案中，为约0. 01微克/升至约0. 25毫克/升溶液或悬液(含 药学上可接受的载体或赋形剂)。在一个实施方案中，包含式I化合物或其药学上可接受的 衍生物的溶液或悬液的体积为约0. 01微升至约1毫升。在另一个实施方案中，溶液或悬液 的体积为约200微升。在用于人之前可在体外或体内分析式I化合物或其药学上可接受衍生物的期望 的治疗或预防活性。可使用动物模型系统证实安全性和功效。本发明的治疗或预防有此需求的动物的病症的方法可进一步包括将其它治疗剂 施用给欲施用式I化合物或其药学上可接受的衍生物的动物。在一个实施方案中，所述其 它治疗剂是以有效量施用的。本发明的抑制能够表达TRPVl的细胞中TRPVl功能的方法可进一步包括使细胞与 有效量的其它治疗剂接触。其它治疗剂的有效量于现有技术中已知。然而，可在普通技术人员所知的范围内 确定其它治疗剂的最佳有效量范围。在本发明的一个实施方案中，当将其它治疗剂施用给 动物时，式I化合物的有效量低于当不施用其它治疗剂时的有效量。在此情形下，不被理论 所束缚，认为式I化合物与其它治疗剂通过协同作用以治疗或预防病症。所述其它治疗剂可为(但不限定于)阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非甾体抗炎 剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、止吐剂、β -肾上腺素能阻滞剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+ 通道阻滞剂、抗癌剂、治疗或预防UI的药剂、治疗或预防溃疡的药剂、治疗或预防IBD的药 剂、治疗或预防IBS的药剂、治疗成瘾症的药剂、治疗帕金森病和帕金森综合征的药剂、治 疗焦虑症的药剂、治疗癫痫的药剂、治疗中风的药剂、治疗癫痫发作(seizure)的药剂、治 疗搔痒症的药剂、治疗精神病的药剂、治疗亨廷顿舞蹈症的药剂、治疗ALS的药剂、治疗认 知障碍的药剂、治疗偏头痛的药剂、治疗呕吐的药剂、治疗运动障碍的药剂、治疗抑郁症的 药剂及其混合物。有用的阿片类激动剂实例包括但不限定于阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利 定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、地 佐辛、地恩丙胺、地恩吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲 丁胺、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海 洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替定、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替 定、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左 啡诺、去甲美沙酮、丙烯吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、异 丙哌替啶、丙吡兰、普帕西芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的衍生物，及其混 合物。在某些实施方案中，所述阿片类激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二 氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的衍生物，及其混合物。有用的非阿片类止痛剂包括非留体抗炎剂，诸如阿司匹林、布洛芬、双氯酚酸、萘 普生、苯噁洛芬、氟吡洛芬、非诺洛芬、氟洛芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯芬、卡洛 芬、噁丙嗪、普马洛芬(pramoprofen)、木若洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、 舒洛芬、阿明洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐 美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、噁平那酸(oxpinac)、甲芬那酸、甲氯 芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸、托芬美酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其 药学上可接受的衍生物，及其混合物。其它适当的非阿片类止痛剂包括但不限于下列化学 类止痛剂，退热剂，非留体抗炎药水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱 镁、双水杨酸酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶及偶氮水杨酸(olsalazin)；对氨基 酚衍生物包括乙酰氨基酚及非那西丁 ；吲哚乙酸及茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸及依托度 酸；杂芳基乙酸，包括托美汀、双氯酚酸及酮洛芬；邻氨基苯甲酸(芬那酸类)，包括甲芬那 酸及甲氯芬那酸；烯醇酸，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)，及吡唑烷二酮类(保泰松及 羟芬沙隆(oxyphenthartazone))；及烷酮类，包括萘丁美酮。欲求非留体抗炎剂的更详细 说明，请参见Paul A. Inse 1,Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed inthe Treatment of Gout,in Goodman&GiIman's The Pharmacological Basisof Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinbhoff and Raymond W. Ruddon eds. ,9th ed. 1996)及 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic andAnti-Inflammatory Drugs in Remington :The Science and Practice ofPharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. , 19th ed. 1995)，其通过引用并入本文中。有用的Cox-II抑制剂及5-脂氧合酶抑制剂以及其组合描述于美国专利 No. 6，136，839中，其通过引用整体并入本文中。有用的Cox-II抑制剂实例包括但不限定于 罗非昔布及塞来昔布。有用的抗偏头痛剂的实例包括但不限定于阿吡必利、溴麦角隐亭、双氢麦角胺、多 拉斯琼、麦角碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭(ergocryrtine)、麦角新碱、麦角、麦角胺、乙酸氟 美烯酮、磺酰异丙嗪、酮色林、麦角乙脲、洛美利嗪、甲基麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那 拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、普萘洛尔、利培酮、利扎曲普坦、舒马普坦、噻吗洛尔、曲唑酮、佐 米曲坦及其混合物。还可使用其它治疗剂用于降低式I化合物任何潜在副作用的试剂。例如，所述 其它治疗剂可为止吐剂。有用的止吐剂的实例包括但不限定于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙 氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、恩丹西酮、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立 必利、阿扎司琼、苯喹胺、贝它那亭(bietanautine)、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力 嗪、茶苯海明、敌芬尼朵、多拉司琼、美克洛嗪、美色拉妥、美托哌丙嗪、那密浓、阿喷滴尔 (oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及 其混合物。[1931]有用的肾上腺素能阻滞剂的实例包括但不限定于醋丁洛尔、阿普洛尔、阿莫 苏伯(amosulabol)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛 尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、 卡诺洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺 洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛 尔、内比洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔、尼普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、 丙奈洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利 洛尔及希苯洛尔。有用的抗惊厥剂的实例包括但不限定于乙酰苯丁基脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁 米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉胺酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美 噻唑、氯硝西泮、地西美得、地沙双酮、二甲双酮、地辛妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙 双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、 硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美沙妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰 脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝基安定、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰 脲、非沙比妥、苯丁酰脲、戊巴比妥、苯琥胺、苯甲比妥、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普加巴 林、扑米酮、普罗加比、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、硫噻嗪、替群妥英、噻加 宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸及唑尼沙胺。有用抗抑郁剂的实例包括但不限定于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、(S)-西酞普 兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛嗪、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西 汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯马辛、异丙氯胼、异丙烟胼、异卡波胼、尼亚拉胺、奥他莫辛、 苯乙胼、可丁尼、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑仑、阿 米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他 林、多沙必、多塞平、氟西嗪、咪帕明、咪帕明N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲新、美 他帕明、去甲替林、诺西地林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、 曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴 氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氯西汀、氟伏沙明、血噗啉、金丝桃素、左法哌酯、美地沙明、米那 普仑、米那普令、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥地诺、利坦色林、 罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨 酸、文拉法辛、维洛沙嗪及齐美定。有用Ca2+-通道阻滞剂的实例包括但不限定于苄普地尔、克仑硫$、地尔硫罩、芬 地林、加洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地 平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐 卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、 氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆及哌克昔林。有用的抗癌剂实例包括但不限定于阿西维新、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗 宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、乙酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿纳托 唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、 比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、 白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡钼、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺钼、克拉曲滨、甲磺酸克里司妥、环磷酰胺、阿糖胞 苷、氮烯咪胺、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马钼、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、 地吖醌、多西紫杉醇、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、 达索霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛钼、恩普胺酯、依匹哌啶、盐酸表柔比 星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、伊托泊苷、磷酸伊托 泊苷、伊托普林、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西 他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸依达比星、异环磷酰胺、 伊莫福斯、白介素Π(包括重组白介素II或rIL2)，干扰素a-2a、干扰素a_2b、干扰素 α-η 、干扰素α-η3、干扰素β-Ia、干扰素Y _Ib、异丙钼、盐酸伊立替康、乙酸兰瑞肽、来 曲唑、乙酸柳培林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登碱、 盐酸氮芥、乙酸甲地孕酮、乙酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤 钠、美妥普林、美妥替派、米丁度胺、米托克星、米妥克敏、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米 托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、四氯环己钼、奥昔舒仑、太平 洋紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、戊氮芥、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐 酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、P卜吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸甲基苄胼、嘌呤霉 素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛 曲秦、斯巴索非钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺钼、链黑霉素、链脲佐菌素、磺氯苯 脲、他利霉素、地可格兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、 噻米普林、硫鸟嘌呤、噻替派、噻唑呋啉、替拉扎明、柠檬酸托瑞米芬、乙酸曲托龙、磷酸曲西 立滨、三甲曲沙、三甲曲沙葡萄糖醛酸酯、曲普瑞林、盐酸布氯唑、尿嘧啶氮芥、乌瑞替派、伐 普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸 长春甘酯、硫酸长春罗新、硫酸长春瑞滨、硫酸春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼钼、净司 他丁、盐酸佐柔比星。 其它抗癌药实例包括但不限定于20-表-1，25 二羟基维生素D3 ；5-乙炔基尿嘧 啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；阿地西诺；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六 甲蜜胺；氨莫司汀；2，4_ 二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖 啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D ；拮抗剂G ；安他雷利；抗 背部化形态发生蛋白-1 ；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸 巴非敌克林；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-⑶P-DL-PTBA ；精 氨酸脱氨酶；阿苏克林；阿他美坦；阿莫司汀；海洋环肽1 ；海洋环肽2 ；海洋环肽3 ；阿扎 司琼；氮杂毒素；氮杂酪氨酸；巴卡亭III衍生物；贝拉醇；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯 并二氢卟吩；苯甲酰基星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-阿立辛；贝他克拉霉素B ；桦木酸； bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖啶基精胺；双奈法德；双椎登A ；比折来新；比福雷 特；溴匹立明；布度钛；丁硫胺酸亚砜胺；卡泊三醇；卡弗他丁 C ；喜树碱衍生物；金丝雀痘 IL-2 ；截瘤达；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰氨基三唑；CaRest M3 ；CARN 700 ；软骨衍生的 抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；昆虫抗菌肱B;西曲瑞克；双氢卟 酚(chlorlns)；氯喹噁啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉曲滨；氯米芬类似物；克霉唑； 克利霉素A ；克利霉素B ；可比司汀A4 ；可比司汀类似物；可那洁林；甘蓝海绵素816 ；克利 内妥；念珠藻环肽8 ；念珠藻环肽A衍生物；克洛辛A ；环戊蒽醌；环钼亭；西比霉素；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞溶解因子；西妥司汀；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B ；地 洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B ；地达辛； 二乙基原精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9- 二氢紫杉醇；二噁霉素；二苯基螺芥；多西紫杉醇； 二十二醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素SA ；依布硒；依考莫司 汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙密替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司 汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸伊托泊苷、依西美坦；法倔唑；法 扎他滨；芬维A胺；非格司亭；非那胺；夫拉平度；氟卓司汀；氟司酮；氟达拉滨；盐酸氟基 柔红霉素；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼 瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；贺沙芬；heregulin ；六甲撑双乙酰胺； 金丝桃素；伊班膦酸；依达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福斯；伊洛马司他；嘧唑并吖啶 酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-ι受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白 介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯黑疤霉二醇；伊罗普拉；伊索拉定；异贝格唑；异高软海绵 素B ；伊他司琼；微丝肽(jasplakinolide)；环肽(kahalalide F)；片螺素-N三乙酸酯；兰 瑞肽；雷那霉素；来格司亭；硫酸香菇多醣；雷托司汀；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α 干扰素；柳培林+雌激素+黄体素；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性 二醣肽；亲脂性钼化合物；利索奈酰胺7 ；洛钼；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌； 洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镏(lutetium texaphyrin)；利索茶碱；裂解肽；美 坦新；甘露糖苷酶抑制素A ；马立马司他；马索罗酚；脉丝平；基质溶素抑制剂；基质金属蛋 白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；米特林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；美服培酮； 灭特福星；米立司亭；错位双链RNA ；丙咪腙；二溴甘露醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝 裂毒素纤维母细胞生长因子-肥皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人 绒毛膜促性腺激素；单磷酸类脂A+分枝杆菌细胞壁sk ；莫哌达醇；多重耐药性基因抑制 剂；基于多肿瘤抑制基因1的疗法；芥抗癌剂；印度海洋绵B ；分枝杆菌细胞壁提取物；米 瑞普酮；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；那谷地普；纳洛酮+潘他若新；那 帕文；萘萜二醇；那托司亭；奈达钼；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼沙 霉素；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；奈竹林；06-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；欧西酮 ’寡 核苷酸；奥那司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；欧若辛；口服细胞因子诱导剂；四氯环己钼；奥沙 特隆；奥沙利钼；噁乌诺霉素；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；普列胺；棕榈酰根瘤 菌素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培地 新；木聚硫钠；喷司他丁 ；喷他唑；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸 酶抑制剂；沙培林；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克新；普西亭A ；普西亭B ；纤溶酶原 活化剂抑制剂；钼复合物；钼化合物；钼_三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基 双-吖啶酮；前列腺素J2 ；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂， 微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡哆醛 化血红素聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替屈塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制 剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptine)；铼Rel86羟乙磷酸 酯；根瘤菌素；核酶；RII维胺酯；罗谷亚胺；罗烯土碱；罗莫肽；罗奎美克；如比基酮Bl ；如 布西；沙芬戈；西妥平；SarCNU ；沙可芬醇A ；沙格司亭；Sdi 1模拟剂；司莫司丁 ；衰老衍生 的抑制剂1 ；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；SOlverol ；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；司 派霉素D ；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵司汀1 ；角鲨多胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂； 司提酰胺；基质分解素(strmelysin)抑制剂；沙弗诺星；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏 拉底他；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；甲碘化他莫昔芬；牛碘莫司汀；他扎 罗汀；地可格兰钠；替加氟；替鲁吡林；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四 氯十氧化物；四唑明；塞贝司亭；海洋硫酯环肽(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生 成素模拟剂；胸腺法新；胸腺肽受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激激素；乙基锡初紫红素； 替拉扎明；二氯钛烯；托普辛亭；托瑞米芬；全能性干细胞因子；转录抑制剂；维他命A酸； 三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂； 酪氨酸蛋白激酶抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦_衍生性生长抑制因子；尿激 酶受体拮抗剂；伐普肽；太平洋海绵B ；载体系统；红细胞基因疗法；维拉雷锁；藜芦胺；维 定；维替泊芬；长春瑞滨；文沙亭；维他辛；伏氯唑；扎诺特隆；折尼钼；亚苄维；及净司他丁 斯酯。用于治疗或预防UI的有用治疗剂的实例包括但不限定于丙胺太林、丙咪嗪、莨菪 碱、奥昔布宁及双环胺。用于治疗或预防溃疡的有用治疗剂的实例包括抗酸剂诸如氢氧化铝、氢氧化镁、 碳酸氢钠及碳酸氢钙；硫糖铝(sucraflate)；铋化合物诸如次水杨酸铋及次柠檬酸铋；H2 拮抗剂诸如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁 ；H+，K+-ATP酶抑制剂诸如奥美拉唑、 引索拉唑及兰索拉唑；甘珀酸；米非司酮；及抗生素诸如四环素、甲硝唑、他咪唑、克拉霉素 及阿莫西林。用于治疗或预防IBD的有用治疗剂的实例包括但不限定于抗胆碱能药；苯乙哌 啶、洛哌丁胺、除臭阿片酊剂；可待因；广谱抗生素诸如甲硝基羟乙唑；柳氮磺胺吡啶；偶氮 水杨酸；马色拉嗪；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；及甲氨蝶呤。用于治疗或预防IBS的有用治疗剂的实例包括但不限定于普鲁苯辛；毒蕈碱受体 拮抗剂诸如哌仑西平、美索曲明、异丙托、噻托、东莨菪碱、甲东莨菪碱、后马托品、甲溴后马 托品及溴甲胺太林；及抗腹泻药诸如苯乙哌啶及洛哌丁胺。用于治疗或预防成瘾症的有用治疗剂的实例包括但不限定于美沙酮、地昔帕明、 阿曼他丁、氟西汀、丁基原啡因、阿片激动剂、3-苯氧基吡啶、乙酸左醋美沙朵盐酸盐及血清 素拮抗剂。用于治疗或预防帕金森病的有用治疗剂的实例包括但不限定于卡比多巴/左旋 多巴、培高利特、溴麦角隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司来吉林、阿曼他丁 及盐酸苯海索。用于治疗或预防焦虑症的有用治疗剂的实例包括但不限定于苯二氮:f类诸如阿 普唑仑、溴替唑仑、氯氮章、氯巴占、氯硝西泮、二钾氯氮$、地莫西泮、安定、艾司唑仑、 氟马西尼、氟氮平、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、 夸西泮、替马西泮及三唑仑；非-苯二氮罩类药剂、诸如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、替螺 酮、若匹酮、佐沛眠及扎来普隆；镇定剂诸如巴比妥类、例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿 普巴比妥、丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及 硫喷妥钠；及丙二醇氨基甲酸酯类诸如甲丙胺酯及泰巴胺酯。[1944]用于治疗或预防癫痫的有用治疗剂的实例包括但不限定于卡马西平、乙琥胺、加 巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮f类、加巴喷丁、 拉莫三嗪、Y-乙烯基GABA、乙酰唑胺及非尔胺酯。用于治疗或预防中风的有用治疗剂的实例包括但不限定于抗凝剂诸如肝素，分解 凝块的药剂诸如链激酶或组织纤溶酶原激活剂，降低膨胀的试剂诸如甘露醇或皮质类固醇 及乙酰水杨酸。用于治疗或预防癫痫发作的有用治疗剂的实例包括但不限定于卡马西平、乙琥 胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮$类、加巴 喷丁、拉莫三嗪、Y -乙烯基GABA、乙酰唑胺及非尔胺酯。用于治疗或预防搔痒症的有用治疗剂的实例包括但不限定于那曲酮；纳美芬 ’达 那唑；三环类诸如阿米替林、咪帕明及多塞平；抗抑郁剂诸如下列给出的那些，薄荷醇；樟 脑；酚；普莫卡因；辣椒素；焦油；类固醇及抗组织胺。用于治疗或预防精神病的有用治疗剂的实例包括但不限定于吩噻嗪类诸如盐酸 氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪及盐酸硫利达嗪；硫杂蒽类诸如氯谱噻吨及盐酸甲硫达嗪；氯氮 平；利螺环酮；奥氮平；喹硫平；富马酸喹硫平；氟哌丁苯；癸酸氟哌丁苯；琥珀酸洛沙平； 盐酸吗茚酮；匹莫奇特；及齐拉西酮。用于治疗或预防亨廷顿舞蹈症的有用治疗剂的实例包括但不限定于氟哌丁苯及 匹莫奇特。用于治疗或预防ALS的有用治疗剂的实例包括但不限定于巴氯芬、神经营养因 子、力鲁唑、替扎尼定、苯并二氮黨类诸如氯硝西泮及丹曲林。用于治疗或预防认知障碍的有用治疗剂的实例包括但不限定于治疗或预防痴呆 症的药剂诸如他可林；多奈哌齐；异布洛芬；抗精神病药诸如硫利达嗪及氟哌丁醇；及抗抑 郁药诸如下面给出的那些。用于治疗或预防偏头痛的有用治疗剂的实例包括但不限定于舒马普坦；美西麦 角；麦角胺；咖啡因；及β _阻滞剂诸如普萘洛尔、维拉帕米及双丙戊酸。用于治疗或预防呕吐的有用治疗剂的实例包括但不限定于5-ΗΤ3受体拮抗剂诸如 恩丹西酮、多拉司琼、格拉司琼及托烷司琼；多巴胺受体拮抗剂诸如丙氯拉嗪、硫乙哌丙嗪、 氯丙嗪、甲氧氯普胺及多潘立酮；糖皮质激素诸如地塞米松；及苯并二氮;f类诸如劳拉西 泮及阿普唑仑。用于治疗或预防运动障碍的有用治疗剂的实例包括但不限定于利血平及丁苯那嗪。用于治疗或预防抑郁症的有用治疗剂的实例包括但不限定于三环抗抑郁剂诸如 阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、咪帕明、马普替林、奈法唑酮、 去甲替林、普罗替林、曲唑酮、曲米帕明及文拉法辛；选择性血清素再吸收抑制剂诸如西酞 普兰、(S)-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及舍曲林；单胺氧化酶抑制剂诸如异卡 波胼、帕吉林、苯乙胼及反苯环丙胺；及精神兴奋剂诸如右旋安非他明及哌甲酯。式I化合物或其药学上可接受的衍生物及其它治疗剂可相加作用或者，在一个实 施方案中是协同作用。在一个实施方案中，式I化合物系与其它治疗剂同时施用；例如，可施用包含有效量的式I化合物及有效量的其它治疗剂的组合物。或者，可同时施用包含有 效量的式I化合物的组合物及包含有效量的其它治疗剂的不同组合物。在另一个实施方案 中，有效量的式I化合物在施用有效量的其它治疗剂之前或之后施用。在该实施方案中，施 用式I化合物同时其它治疗剂则发挥其疗效，或者施用其它治疗剂而式I化合物发挥其供 治疗或预防病症的疗效。本发明组合物是通过将式I化合物或药学上可接受的衍生物与药学上可接受的 载体或赋形剂混合的方法而制备的。混合可使用已知用于将化合物(或盐)与药学上可接 受的载体或赋形剂混合的方法完成。在一个实施方案中，式I化合物系以有效量存在于组 合物中。5. 8 药盒本发明进一步包括药盒，其可将式I化合物或药学上可接受的衍生物施用给动物 这一过程简单化。本发明的典型药盒包含式I化合物的单位剂量形式。在一个实施方案中，所述单 位剂量形式为容器，其可为无菌的，含有有效量的式I化合物及药学上可接受的载体或赋 形剂。所述药盒可进一步包含标签或说明式I化合物治疗病症的用途印刷体的说明书。所 述药盒也可进一步包含其它治疗剂的单位剂量形式，例如第二个容器含有有效量的其它治 疗剂及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个实施方案中，所述药盒包含容器，其含有有 效量的式I化合物、有效量的其它治疗剂及药学上可接受的载体或赋形剂。其它治疗剂的 实例包括但不限定于上文所述的那些。本发明的药盒可进一步包含可用于施用所述单位剂量形式的装置。这样的装置实 例包括但不限定于注射器、滴液袋、贴片、吸入器及灌肠袋。提供下列实例以帮助了解本发明而不应解释为特定地限制本发明的说明书和权 利要求书。在本领域技术人员范围内的本发明的变动(包括现今已知或以后发展的所有等 同物的替代)，及配方的变化或实验设计的微小改变，均认为落在本文所并入的本发明范围 内。6.实施例6. 1实施例1-9、IOA及IOB 式I化合物的合成实施例1 :化合物21、11、02、51、16、丫1、邛的合成2，3_ 二氯_5_甲酰基吡啶 于500毫升圆底烧瓶内，将氧化锰(43. 5克，0.50摩尔)加至2，3_ 二氯_5_羟甲 基吡啶(64，8. 10克，50. 0毫摩尔)的无水二氯甲烷(150毫升)溶液中。再将反应混合物 于约25°C的温度下搅拌48小时，通过CELITE过滤，并于减压下浓缩。而后将混合物通过硅胶层析柱并以乙酸乙酯(0% -40% )/己烷洗脱予以层析，即得7. 2克的65(90%产率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10. 08 (1Η, s)，8. 77 (1H, d, J = 1. 97Hz)，8. 25 (1H, d, J = 1. 97Hz). LC/MS(M+l) :176.2，3- 二氯-5-乙烯基吡啶 将叔丁醇钾(3. 07克)分次加入到0°C下的已搅拌的甲基三苯基溴化鳞(10.0克) 的甲苯(200毫升)浆中。1小时后，将反应混合物冷却至_20°C，将65 (4. 0克，22. 72毫摩 尔)的四氢呋喃(6毫升)溶液逐滴加入以得紫色浆。将反应混合物加热至0°C，再搅拌一 小时。继而将反应混合物以饱和盐水(150毫升)处理并以乙酸乙酯(200毫升)稀释。将 所得有机层以盐水清洗，以无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。而后将所得产物通过硅胶层 析柱并以乙酸乙酯(0% -10% )/己烷梯度洗脱予以层析，即得2. 77克的66(70%产率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 30 (1Η, d, J = 2. 19Hz) ,7. 80 (1H, d, J = 2. 19Hz)， 6. 63 (1H, dd, J = 10. 96，17. 80Hz)，5. 86 (1H, d, J = 17. 80Hz)，5. 45 (1H, d, J = 10. 96Hz) · LC/MS(M+l) :174.(S)-l_(5，6-二氯吡啶-3-基)乙 _1，2_ 二醇及(R)(5，6_ 二氯吡啶 _3_ 基) 乙-1，2-二醇 将66(0. 909克，5. 25毫摩尔)的叔丁醇(5毫升)溶液加入到0°C下的已搅拌的 AD-mix α (8. 95克)及AD-mix β (8. 95克)的水(32毫升)及叔丁醇(27毫升)浆中。24 小时后，将固体亚硫酸钠(9. 57克)加入，将所得浆于约25°C的温度下搅拌30分钟。而后将混合物以乙酸乙酯萃取三次(每次萃取使用50毫升)。将有机部分合并，以盐水清洗，干 燥(硫酸钠)并于减压下浓缩。再将混合物通过硅胶层析柱并以乙酸乙酯(50% -100%)/ 己烷洗脱予以层析，即得0.75克白色固体产物(70%产率，AD-mix α为67a或AD-mix β 为 67b)。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 29 (1H, dd, J = O. 44，1. 97Hz)，7. 87 (1H, dd, J = O. 66，2. 19Hz)， 4. 87(lH，m)，3. 84(lH，m)，3. 66(lH，m)，2. 83(lH，d，J = 5. 92Hz)，2. ll(lH，t，J = 5. 92Hz). LC/MS(M+l) :208.(S)-3_ 氯-5-(l，2-二羟基-乙基)-3，，6，_ 二氢-2，H_[2，4，]联吡啶基 _1’_ 羧
酸叔丁酯 在150毫升容器内装入67a(0. 70克，3. 37毫摩尔)，(N-叔丁氧羰基)_1，2，3， 6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(68，1. 25克，4. 04毫摩尔)，Pd (PPh3) 2C12 (0. 189克，0. 27 毫摩尔)，碳酸钾(0. 883克，6. 40毫摩尔)及DME/乙醇/水(8毫升/4毫升/8毫升)混 合物。再将反应混合物以氮吹洗，将容器密封，再将反应混合物边强烈搅拌边于90°C下加 热。2小时后，将反应混合物冷却至约25°C的温度并以乙酸乙酯(50毫升)稀释。将有机 层以盐水清洗，干燥(硫酸钠)并于减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱层析并以乙酸乙酯 (50% -100% )/己烷梯度洗脱予以层析，即得0. 96克的69 (80%产率)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 47 (1Η, s)， 7. 93 (1H, s)，6. 06 (1H, m)，4. 74 (1H, t, J = 5. 92Hz)，4. 12 (2H, m)，3. 67 (4H, m)，2. 54 (2H, m)， 1. 52 (9H, s). LC/MS (M+1) 355.(S)-l_(3-氯 _1，，2，_3，，6，_ 四氢-[2，4’ ]联吡啶 _5_ 基)-乙-1，2_ 二醇 在容器(50毫升)内装入69 (0.90克，毫摩尔)及2M盐酸的乙醚液(10毫升)并 予密封。将反应混合物于40°C下搅拌20小时。而后将反应混合物冷却至约25°C的温度， 再将沉淀的固体过滤，以乙醚(20毫升)清洗，并于减压下干燥，即得0. 65克的70 (> 99%
产率)。
1H NMR(400MHz, CDoOD) δ 8. 74(lH，s)，8. 52(lH，s)，6. 38 (1H,
m)，4. 91 (1H, m)，4. 00 (2H, m)，3. 75 (4H, m)，3. 54 (2H, t, J = 5. 92Hz)，2. 89 (2H, m) · LC/ MS(M+1) 255.(S) -3-氯-5- (1，2- 二羟基-乙基)_3，，6，- 二氢 _2，H- [2，4，]联吡啶基 _1，_ 羧
酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺 将二异丙基乙胺(DIEA，2毫升)逐滴加至70(800毫克，2. 45毫摩尔)的无水二 氯甲烷(20毫升)悬液中，将反应混合物于约25°C的温度下搅拌10分钟。将混合物冷却 至-10°C，再将以无水二氯甲烷(5毫升)稀释的1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(462毫 克，2. 45毫摩尔)于5分钟期间徐缓加入。于-10°C下再搅拌10分钟后，将混合物通过硅 胶层析柱并以甲醇(0% -5% )/乙酸乙酯梯度洗脱而予以层析，即得0. 60克的Zl (56%产率)。
H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8. 49 (1H，dd，J = 0. 44，1. 75Hz)，
7. 94 (1H, dd, J = O. 44，1. 75Hz)，7. 72 (4H, m)，6. 14 (1H，m)，4. 78 (1H, t, J = 5. 70Hz)， 4. 27 (2H, m)，3. 82 (2H, t, J = 5. 70Hz)，3. 70 (2H, m)，2. 66 (2H, m). MS :m/z = 441.(S) -3-氯-5- (1，2- 二羟基-乙基)_3，，6，- 二氢 _2，H- [2，4，]联吡啶基 _1，_ 羧
酸(4-叔丁基-苯基)酰胺 使用类似于用于制备Zl的所述方法制得标题化合物II，除了使用1-叔丁 基-4-异氰酸根合苯取代1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯以外(59%产率)。
δ 8. 48 (1Η, dd, J = O. 66,1. 97Hz)，7. 94 (1H, dd, J = O. 66,1. 75Hz)，7. 36 (3H, m)，6. 14 (1H, m)，4. 79 (1H, t, J = 5. 26Hz)，4. 27 (2H, m)，3. 78 (2H, t, J = 5. 48Hz)，3. 71 (2H, m)，2. 64 (2H, m). LC/MS(M+1) 430. (S) -3-氯-5- (1，2- 二羟基-乙基)_3，，6，- 二氢 _2，H- [2，4，]联吡啶基 _1，_ 羧 酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)酰胺
H NMR (400MHz, CD3OD) 将二异丙基乙胺(DIEA，0. 5毫升)逐滴加至70(95毫克，0. 29毫摩尔)的无水 二氯甲烷(4毫升)悬液中，将反应混合物于约25°C的温度下搅拌10分钟。将混合物冷 却至-10°C，再将3-氯-4-三氟甲苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯(104毫克，0. 29毫摩尔， 由2-氯-4-硝基三氟甲苯(Sigma-Aldrich)中原位制得)的无水二氯甲烷(5毫升)液 于5分钟期间徐缓加入。于-10°C下再搅拌10分钟后，将混合物通过硅胶层析柱并以甲醇 (0%-5%)/乙酸乙酯梯度洗脱而予以层析，即得30毫克的D2 (23%产率)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 50 (1Η, m)，7· 95 (1Η, dd, J = O. 44，1. 75Hz)， 7. 82 (1H, d, J = 1. 97Hz)，7. 66 (1H, d, J = 8. 77Hz)，7. 53 (1H, m)，6. 15 (1H, m)，4. 78 (1H, t, J = 5. 48Hz)，4. 27 (2H, m)，3. 81 (2H, t, J = 5. 70Hz)，3. 69 (2H, m)，2. 65 (2H, m). MS :m/z = 475.(S)-3_ 氯-5-(l，2-二羟基-乙基)-3，，6，_ 二氢-2，H_[2，4，]联吡啶基 _1，_ 羧 酸(3-氟-4-三氟甲基-苯基)酰胺 使用类似于用于制备D2的所述方法制得标题化合物S1，除了使用3-氟_4_ (三氟甲基)苯基氨基甲酸4-硝基苯酯替代3-氯_4-(三氟甲基苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯以 外(38%产率)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 48 (1Η, dd, J = O. 44，1. 75Hz)，7· 95 (1Η,
dd, J = O. 66,1. 97Hz)，7. 57 (2H, m)，7. 36 (1H, m)，6. 14 (1H, m)，4. 77 (1H, t, J = 5. 48Hz)， 4. 23 (2H, m)，3. 81 (2H, t, J = 5. 48Hz)，3. 69 (2H, m)，2. 65 (2H, m). MS :m/z = 459. [2001 ] (S) -3-氯-5- (1，2- 二羟基-乙基)-3，，6，- 二氢-2，H- [2，4，]联吡啶基 _1，_ 羧 酸(3-乙基-4-三氟甲基-苯基)酰胺 [2002] 使用类似于用于制备D2的所述方法制得标题化合物16，除了使用3-乙氧 基-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸4-硝基苯酯替代3-氯-4-(三氟甲基苯基)氨基甲酸 4-硝基苯酯以外(25%产率)。1H 匪R(400MHz,CD3OD) δ 8. 27 (1Η, dd, J = 0. 66,1. 97Hz), 7. 72 (1Η, dd, J = O. 66,1. 97Ηζ)，7. 25 (2Η, m)，6. 88 (1Η, d, J = 8. 55Ηζ)，5. 94 (1Η, m)，4. 57 (1H, t, J =5. 48Hz)，4. 08 (2H, m)，3. 96 (2H, q, J = 7. 02Hz)，3. 64 (2H, m)，3. 52 (2H, m)，2. 44 (2H, m)， 1. 23 (3H, t, J = 7. 02Hz). LC/MS (M+1) 486.(S) -3-氯-5- (1，2- 二羟基-乙基)_3，，6，- 二氢 _2，H- [2，4，]联吡啶基 _1，_ 羧 酸(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)酰胺[2007] 使用类似于用于制备D2的所述方法制得标题化合物Yl，除了使用3-氯-4-(三氟 甲氧基)苯基氨基甲酸4-硝基苯酯替代3-氯_4-(三氟甲基苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯 以外(20%产率)。
NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 30 (1Η, dd, J = O. 44，1. 75Hz)，7· 74 (1Η, dd, J = O. 66，1. 75Hz)， 7. 57 (1H, d, J = 2. 41Hz)，7. 25 (1H, dd, J = 2. 63,8. 99Hz)，7. 14 (1H, m)，5. 94 (1H, m)， 4. 57 (1H, t, J = 5. 70Hz)，4. 06 (2H, m)，3. 59 (2H, t, J = 5. 70Hz)，3. 50 (2H, m)，2. 46 (2H, m). LC/MS(M+1) 492.(S) -3-氯-5- (1，2- 二羟基-乙基)_3，，6，- 二氢 _2，H- [2，4，]联吡啶基 _1，_ 羧 酸(3-乙基-4-三氟甲氧基-苯基)酰胺 使用类似于用于制备D2的所述方法制得标题化合物J6，除了使用3-乙基-4_(.氟甲氧基)苯基氨基甲酸4-硝基苯酯替代3-氯_4-(三氟甲基苯基)氨基甲酸4-硝基苯 酯以外(30%产率)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 49 (1Η, d, J = 1. 97Hz), 7. 94 (1Η, d, J = 1. 75Ηζ)，7. 42 (1Η, d, J = 2. 63Ηζ)，7. 33 (1Η, dd, J = 2. 85,8. 99Ηζ)，7. 17 (1Η· m)，6. 16 (1Η, m)，4. 77 (1Η, t, J = 5. 48Ηζ)，4. 25 (2Η, m)，3. 80 (2H, t, J = 5. 48Hz)，3. 70 (2H, m)，2. 68 (2H, m)，1. 25 (3H, t, J = 7. 67Hz). LC/MS (M+1) 486.实施例2 化合物m的合成2-溴-3，5-二氯吡啶 在备有冷凝器的100毫升圆底烧瓶内装入1. 82克化合物71 (10. 0毫摩尔)及丙 腈(20毫升)，再将3. 06克TMSBr (20.0毫摩尔)徐缓加至上述溶液中。而后将反应混合 物于100°C下、于氮下搅拌14小时，继而冷却至约25°C的温度并以乙酸乙酯(100毫升)稀 释。将乙酸乙酯层分离出，干燥并于减压下浓缩，即得黄色固体的72(> 99%产率)。4-(3，5- 二氯吡啶-2-基)_4_羟基哌啶羧酸叔丁酯 于氮气氛下，将冰冷的1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(6毫升，10. 5毫摩尔)经由注 射器逐滴加入到_78°C下的72(2. 27克，10毫摩尔)的200毫升乙醚溶液中，同时保持混 合物低于_75 V。加入完成后，将反应混合物于_78°C下搅拌2小时。而后将4-B0C-哌啶 酮(1.99克，10毫摩尔)的20毫升无水乙醚溶液经由注射器徐缓加入。再将反应混合物 于_78°C下搅拌2小时，徐缓加热至约25°C的温度。继而将饱和氯化铵水溶液加至混合物 中，再将乙醚层分离出，干燥并于减压下使用旋转蒸发器予以浓缩。将残留物以乙酸乙酯/ 己烷作为洗脱液进行硅胶柱层析后，即得2. 1克黄色油状的74 (两步总产率为61% )。4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4-氟哌啶羧酸叔丁酯 将DAST (2. 5毫升，18. 8毫摩尔)徐缓加入到_78°C下的74(6. 0克，17. 3毫摩尔) 的100毫升二氯甲烷溶液中，再将所得混合物加温至约25°C的温度16小时，而后以饱和碳 酸氢钠清洗，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩。将残留物以乙酸乙酯/己烷作为洗脱液进 行硅胶柱层析后，即得2. 5克黄色固体的75 (42%产率)。4- (3-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)_4_氟哌啶羧酸叔丁酯 于100毫升圆底烧瓶内，将氟化铯(0. 486克，3. 2毫摩尔)，二-正丁基乙烯基硼 酸酯(0. 388毫升，1.76毫摩尔)及Pd(DPPF)2Cl2(0· 105克，0. 128毫摩尔)加至已脱气的 75 (0.558克，1.6毫摩尔)的N，N_ 二甲基甲酰胺溶液中。再将反应混合物于100°C下搅拌 14小时，而后冷却至约25°C的温度，以100毫升乙酸乙酯稀释，及以盐水清洗3次(每次清 洗使用50毫升)。继而将有机层分离出，干燥并于减压下浓缩。再将残留物进行硅胶柱层 析，即得0. 33克黄色油状的76 (60%产率)。(S)-4-(3-氯-5-(l，2- 二羟乙基)吡啶_2_基)_4_氟哌啶羧酸叔丁酯 于100毫升圆底烧瓶内，将AD-mixa (0. 5克)加至叔丁醇及水(2毫升/2毫升) 的混合液中，再将混合物于约25°C的温度下搅拌0. 5小时，而后冷却至0°C。继而将此溶液 快速倒至另一个已以冰冷却的烧瓶内(内含有76(140毫克，0. 41毫摩尔))。将混合物于 冰浴中强烈搅拌96小时，而后以乙酸乙酯(50毫升)及2毫升饱和焦亚硫酸钠稀释。将乙 酸乙酯层分离出，干燥并于减压下以旋转蒸发器浓缩，即得77。(S)-1-(5-氯-6- (4-氟哌啶 _4_ 基)吡啶 _3_ 基)乙 _1，2_ 二醇 于200毫升圆底烧瓶内装入0. 15克77 (0. 36毫摩尔)的约1毫升二氯甲烷溶液。 而后边强烈搅拌边将10毫升4M盐酸的二噁烷液徐缓加入。继而将烧瓶以橡胶隔膜密封，再 于约25°C的温度下搅拌16小时。而后将反应混合物过滤，将固体以乙醚清洗两次(每次清 洗使用20毫升)并于减压下干燥，即得112毫克白色固体的78(>99%产率)。MS(M+H) m/z = 312。(S)-4-(3-氯-5-(1，2-二羟乙基)吡啶_2_基)_4_氟_N_ (4_ (三氟甲基)苯基)
哌啶-ι-甲酰胺[2034] 于100毫升圆底烧瓶内装入90毫克78(0. 26毫摩尔)的二氯甲烷悬液。再将N， N-二异丙基乙胺(DIEA，0. 1毫升，0. 72毫摩尔)及苯基异氰酸4-三氟甲酯(48毫克，0. 26 毫摩尔)加入，而后将反应混合物搅拌10分钟。再将混合物使用硅胶快速柱并以0%至5% 甲醇的二氯甲烷液梯度洗脱予以层析，即得50毫克白色固体的m (60%产率)。
4. 76 (t, J = 6Hz，lH)，4. 17(m，2H)，3. 68(m，2H)，3. 45(m，2H)，2. 50-2. 34(m，4H).MS(M+l) m/z = 462. 1.实施例3 哌嗪化合物K6、L6、M6、V6及W6的合成2，3- 二氯-5-乙烯基吡啶 将0.5N双(三甲基甲硅烷基)氨化钾[K(N(TMS)2)]的甲苯溶液(39. 6毫升，19. 8 毫摩尔，Sigma-Aldrich)加入到0°C下的甲基三苯溴化鳞(PPh3CH3Br, 7. 08克，19. 8毫摩尔， Sigma-Aldrich)的四氢呋喃(40毫升)悬液中。而后将所得混合物于0°C下搅拌1小时。 继而将65 (3. 17克，18.0毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液于0°C下加至混合物中。再 将反应混合物于0°C下搅拌2小时。而后以水使反应中止，再将混合物以乙酸乙酯萃取三次 (每次萃取使用150毫升)。继而将有机部分合并，以盐水清洗，及浓缩至干。使用乙酸乙 酯/己烷作为梯度洗脱液进行快速层析后，即得淡黄色油状的化合物66 (64%产率)。1H 匪R (CDCl3) δ 8. 28 (d, J = 2. IHz, 1H)，7· 82 (d, J = 2. 2Hz, 1H)，6· 65 (dd, J = 11. 0，17. 5Hz, 1H)， 5. 85 (d, J = 17. 5Hz, 1H)，5· 48 (d, J= 11. OHz，1Η) ppm. 4- (3-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)哌嗪羧酸叔丁酯 [2042]
1H NMR (CD3OD) δ 8. 49 (d, J = 2Hz，1H)，7. 90 (m, 1H)，7. 60 (m, 4H)， 将1-哌嗪-羧酸叔丁酯(1. 86克，10. O毫摩尔，Sigma-Aldrich)，乙酸钯(0. 113 克，0.5 毫摩尔，Sigma-Aldrich)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP，0. 220 克，0.5 毫摩尔， Sigma-Aldrich)及叔丁醇钠(1. 05 克，11. 0 毫摩尔，Sigma-A ldrich)于约 25°C 的温度下 加至66 (1.74克，10.0毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中。再将反应混合物于75°C下搅拌 16小时。冷却至约25°C的温度后，将水加入以使反应中止。而后将混合物以乙醚萃取三次 (每次萃取使用150毫升)。继而将有机部分合并，以盐水清洗，及浓缩至干。使用乙酸乙 酯/己烷作为梯度洗脱液进行快速柱层析后，即得白色固体的化合物81 (88%产率)。1H 匪R (CDCl3) δ 8. 14 (m, 1H)，7· 69 (d, J=L 5Hz，1H)，6· 60 (dd, J = 11. 0，17. 5Hz，1Η)，5· 68 (d, J =17. 5Hz, 1Η) ,5. 28 (d, J = 11· OHz，1Η)，3· 58 (m，4Η)，3· 32 (m，4Η)，1· 49 (s，9Η) ppm. MS (M+Na) :m/z = 346. 1.(S)-4-(3-氯-5-(1,2- 二羟乙基)吡啶_2_基)哌嗪羧酸叔丁酯 将AD-mixa (11. 93 克，8. 77 毫摩尔，Sigma-A ldrich)于 0°C 下加至 81 (2. 84 克， 8. 77毫摩尔)的叔丁醇(60毫升)及水(60毫升)悬液中。再将反应混合物于0°C下搅拌 8小时，而后以乙醚萃取三次(每次萃取使用150毫升)。继而将有机部分合并，以盐水清 洗，并于减压下浓缩至干。使用乙酸乙酯/己烷作为梯度洗脱液进行快速层析后，即得白色 固体的化合物82 (90%产率)。1H 匪R (CDCl3) δ 8. 14 (d，J = 2. OHz，1H)，7. 67 (d，J = 2. 2Hz，1H)，4. 79 (m, 1H)，3. 77 (m, 1H)，3. 64 (m, 1H)，3. 56 (m, 4H)，3. 28 (m, 4H)，2. 87 (d, J = 3. 2Hz, 1H)，2. 27 (m, 1H), 1. 48(s,9H)ppm. MS (M+l) :m/z = 358. 1.(S)-1-(5-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶 _3_ 基)乙-I，2_ 二醇 将82 (2. 81克，7. 85毫摩尔)及4M盐酸的二噁烷(60毫升)悬液于约25 V的温 度下搅拌1小时。再将反应混合物于减压下浓缩，即得白色固体的83。(S)-N-(4-叔丁基苯基)-4-(3-氯-5-(1，2-二羟乙基)吡啶_2_基)哌嗪+甲 酰胺 将异氰酸4-叔丁基苯酯(0. 5毫摩尔，Sigma-Aldrich)的二氯甲烷(1. 0毫升)溶 液于0°C下逐滴加至83 (0.5毫摩尔)的二氯甲烷(2.0毫升)及三乙胺(0.3毫升)混合液 中。再将反应混合物于约25°C的温度下搅拌4小时。其后使用乙酸乙酯/甲醇作为梯度洗 脱液进行硅胶柱层析，即得白色固体的K6。
(CD3OD) δ 8. 18 (d, J = 2. OHz, 1H) ,7. 78 (d, J = 2. OHz，1H)，7. 30 (m, 4H) ,4. 66 (t, J = 5. 5Hz， 1H)，3. 68 (m, 4H)，3. 62 (m, 2H)，3. 34 (m, 4H)，1. 30 (s,9H) ppm. MS (M+l) :m/z = 433. 2.(S)-4-(3-氯-5-(1，2-二羟乙基)吡啶_2_基)-N-(4_ (三氟甲氧基)苯基)哌
嗪-1-甲酰胺[2058] 将异氰酸4-三氟甲氧基苯酯(0.5晕摩尔，Sigma-Aldrich)的二氯甲烷(1. 0晕 升)溶液于0°c下逐滴加至83 (0.5毫摩尔)的二氯甲烷(2.0毫升)及三乙胺(0.3毫升) 混合液中。再将反应混合物于约25°C的温度下搅拌4小时。其后使用乙酸乙酯/甲醇作为 梯度洗脱液进行硅胶柱层析，即得白色固体的L6。
(CD3OD) δ 8. 18 (d，J = 1. 6Hz, 1H), 7. 78 (d, J = 1· 7Hz，1Η)，7· 47 (m，2Η)，7· 18 (m，2Η)， 4. 66 (t, J = 5. 9Hz, 1H)，3· 69(m，4H)，3· 63 (m，2Η)，3· 35 (m，4Η) ppm. MS (M+l) :m/z = 461. 1.(S)-4_(3-氯-5-(l，2-二羟乙基)吡啶_2_基)_N_(4_(三氟甲基)苯基)哌
嗪-ι-甲酰胺 将异氰酸4-三氟甲基苯酯(0.5毫摩尔，Sigma-Aldrich)的二氯甲烷(1.0毫升) 溶液于0°c下逐滴加至83 (0.5毫摩尔)的二氯甲烷(2.0毫升)及三乙胺(0.3毫升)混合 液中。再将反应混合物于约25°C的温度下搅拌4小时。其后使用乙酸乙酯/甲醇作为梯度 洗脱液进行硅胶柱层析，即得白色固体的M6。1H 匪R (CD3OD) δ 8. 18 (m, 1H)，7. 78 (m，1H)，7. 58 (m，4H)，4. 66 (t，J = 5. 5Hz，1H)，3. 71 (m，4H)，3. 63 (m，2H)，3. 36 (m， 4H) ppm. MS (M+l) :m/z = 445. 0.N- (6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-IH-咪唑甲酰胺 将CDI (123，357毫克，2. 2毫摩尔，Sigma-Aldrich)于0°C下逐滴加至6_氟苯并 [d]噻唑-2-胺(122，336毫克，2毫摩尔，Sigma-Aldrich)的N，N_ 二甲基甲酰胺(5毫升) 溶液中。于强烈搅拌下，将反应混合物于14小时期间徐缓加温至约25°C的温度。有白色沉 淀物形成。将沉淀物通过真空过滤法收集，以乙酸乙酯清洗两次(每次清洗使用10毫升)， 并于减压下干燥，即得124( > 99%产率)。(S)-4-(3-氯-5-(1，2-二羟乙基)吡啶 _2_ 基)_N_ (6_ 氟苯并[d]噻唑 _2_ 基)
哌嗪-1-甲酰胺 将124(0. 3晕摩尔)的N，N_ 二甲基甲酰胺(1. 0晕升)悬液于0°C下逐滴加至 83 (0.3毫摩尔)的二氯甲烷(2.0毫升)及三乙胺(0.2毫升)混合液中。再将反应混合物 于约25°C的温度下搅拌4小时。其后使用乙酸乙酯/甲醇作为梯度洗脱液进行直接快速层 析，即得淡黄色固体的V6。匪R (CD3S0CD3) 6 8. 19 (m, 1H)，7. 76 (m, 3H)， 7. 22(m，lH)，5. 41(d，J = 4. 6Hz，1H)，4. 79 (t，J = 6. 0Hz，1H)，4. 53 (m，1H)，3. 71 (m，4H)， 3. 50 (m, 2H)，3. 26 (m, 4H) ppm. MS (M+l) :m/z = 452. 1.(幻4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氯-5-(1，2-二羟乙基)吡啶_2_基)
哌嗪-1-甲酰胺 将1-氯-4-异氰酸根合-2-(三氟甲基)苯(0. 3毫摩尔，Sigma-Aldrich)的二 氯甲烷(1.0毫升)溶液于0°C下逐滴加至83 (0.5毫摩尔)的二氯甲烷(2.0毫升)及三乙 胺(0.3毫升)混合液中。再将反应混合物于约25°C的温度下搅拌4小时。其后使用乙酸 乙酯/甲醇作为梯度洗脱液进行直接快速层析，即得白色固体的W6。
NMR (CD30D) 8 8. 18 (m，1H)，7. 91 (d，J = 2. 4Hz，1H)，7. 78 (d，J = 2. 6Hz，1H)，7. 64 (dd，J =2. 6,8. 8Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，4. 66 (m, 1H)，3. 70(m，4H)，3. 63 (m，2H)，3. 35 (m, 4H) ppm. MS (M+l) :m/z = 479. 1.
实施例4 :化合物F4的合成
5，6- 二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺 将N，0- 二甲基羟胺盐酸盐(3. 56克，36. 5毫摩尔)，1_ (3_ 二甲氨基丙基)_3_乙 基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,7. 69克，40. 1毫摩尔)，1_羟基苯并三唑(HOBt，5. 42克，40. 1毫 摩尔)及三乙胺(7. 6毫升，54. 7毫摩尔)加入到约25°C的温度下的已搅拌的5，6-二氯烟 酸(87，7克，36.5毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中。于约25°C的温度下搅拌4. 5 小时后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释。再将混合物以水、1N氯化氢水溶液、饱和碳酸氢钠 水溶液及盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩，即得88。1-(5，6_ 二氯吡啶-3-基)乙酮 将3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(18毫升，54. 7毫摩尔)于0°C下、于氮下逐滴 加至已搅拌的88的四氢呋喃溶液(100毫升)中。于0°C下搅拌1小时后，将反应混合物分 配于0°C下的乙醚与饱和氯化铵水溶液之间。而后将水层以乙酸乙酯萃取。继而将有机部 分合并，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。再将残留物使用快速层析并以 90 10至70 30己烷乙酸乙酯梯度洗脱予以层析，即得5. 92克白色固体的89(两步 总产率为85% )02-溴-1-(5，6-二氯吡啶-3-基)乙酮 将溴(0. 81毫升，15. 8毫摩尔)的冰醋酸(5毫升)溶液于约25 °C的温度下逐滴加 至已搅拌的89(3克，15. 8毫摩尔)的冰醋酸(25毫升)溶液中。于约25°C下搅拌24小时 后，将反应混合物沉淀。再将沉淀物滤出及以乙醚清洗，即得3. 89克淡黄色固体的90 (92%
产率)。乙酸2- (5,6- 二氯吡啶-3-基)_2_氧代乙酯 将乙酸钠(457. 6毫克，5. 58毫摩尔)加入到约25°C的温度下的已搅拌的90(1克， 3. 72毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中。再将反应混合物加热至70°C。于 70°C下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至约25°C的温度，再以乙醚稀释。继而将混合物以 水清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。再将残留物使用快速层析并以90 10至65 35己烷乙酸乙酯梯度洗脱予以层析，即得563毫克黄色固体的91 (61%
产率)。乙酸2- (5,6- 二氯吡啶-3-基)_2，2_ 二氟乙酯 将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0. 57毫升，3. 11毫摩尔)加入到约25°C的 温度下的已搅拌的91 (257毫克，1.04毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。再将反应混 合物加热至65°C并搅拌18小时。其后，将反应混合物冷却至约0°C的温度，将其分配于乙 酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。继而将水层以乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，以盐 水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。再将残留物使用快速层析并以90 10己 烷乙酸乙酯洗脱予以层析，即得201. 3毫克黄色油状的92 (75%产率)。4_(3_ 氯-5-(1，1_ 二氟-2-羟乙基)吡啶-2-基)_5，6_ 二氢吡啶-1(2H)_ 羧酸 叔丁酯 将Pd(DPPF)2Cl2(230. 3毫克，0. 282毫摩尔)，硼频哪醇酯(436. 0毫克，1. 41毫摩 尔)，碳酸钾(389. 8毫克，2. 82毫摩尔)及水(4毫升)加入到约25°C的温度下的已搅拌的 92 (326. 2毫克，1.41毫摩尔)的二甲氧基乙烷乙醇(6毫升，2 1)溶液中。再将反应 混合物加热至70°C并搅拌1. 5小时。其后，将反应混合物冷却至约0°C的温度，将其分配于 乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间。继而将水层以乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，以盐 水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。再将残留物使用快速层析并以70 30至 60 40己烷乙酸乙酯梯度洗脱予以层析，即得506. 9毫克黄色油状的93 (96%产率)。2_(5_氯-6-(1，2，3，6_四氢吡啶-4-基)吡啶_3_基)_2，2_ 二氟乙醇盐酸盐 将过量4N盐酸的二噁烷液(4毫升)加入到0°C下的已搅拌的93 (506. 9毫克，1. 35 毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中。加热至约25°C的温度并搅拌2小时后，将反应混合 物于减压下浓缩。再将残留物由乙醚中予以结晶，即得292. 2毫克淡黄色固体的94的盐酸 盐(70%产率)。4_(3_氯-5-(1，1_ 二氟-2-羟乙基)吡啶_2_基)_N_(4_(三氟甲基)苯基)_5， 6-二氢吡啶-1(2H)_甲酰胺 将氯甲酸4-硝基苯酯(58. 3毫克，0.289毫摩尔)及吡啶(28毫升，0. 347毫摩 尔)加入到0°c下的已搅拌的4-三氟苯胺(26毫升，0.289毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升) 溶液中。加热至约25°C的温度并搅拌2小时后，将反应混合物冷却至0°C，再将94(90毫 克，0.289毫摩尔)及DIEA(0. 13毫升，0.723毫摩尔)加入。于0°C下1小时后，将反应混 合物于减压下浓缩。再将残留物使用快速层析并以70 30至65 35己烷乙酸乙酯梯 度洗脱予以层析。而后将所得固体由己烷乙酸乙酯中予以重结晶，即得82.3毫克白色固 体的F4 (62%产率)。实施例5 化合物04的合成2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1_ (5，6-二氯吡啶-3-基)乙酮 将咪唑(11. 1克，162毫摩尔)及叔丁基二甲基氯硅烷0^5(1，12.3克，81.4毫摩 尔)加入到0°C下、于氮气下的已搅拌的67a(19.2克，81.4毫摩尔)的二氯甲烷(250毫升) 溶液中。加热至约25°C的温度并搅拌2. 5小时后，将反应混合物冷却至0°C，并将其分配于 乙醚与饱和氯化铵水溶液之间。再将水层以乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，以盐水清洗， 干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。再将残留物使用快速层析并以90 10至80 20 己烷乙酸乙酯梯度洗脱予以层析，即得24. 1克淡黄色油状的97 (92%产率)。2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1_ (5，6-二氯吡啶-3-基)乙酮 将邻碘酰基苯甲酸(20. 9克，74. 5毫摩尔)加入到约25°C的温度下的已搅拌的硅 烷基醚97(8克，24. 8毫摩尔)的四氢呋喃/甲基亚砜(100毫升，1 1)溶液中。再将反 应混合物于约25°C下搅拌5小时。其后，将反应混合物冷却至约0°C的温度并将其分配于 乙醚与饱和碳酸氢钠水溶液之间。再将水层以乙醚萃取。将有机部分合并，以饱和碳酸氢 钠水溶液清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。再将残留物使用快速层 析并以90 10己烷乙酸乙酯洗脱予以层析，即得8.0克黄色油状的98 (99%产率)。5- (3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙-1-烯-2-基)-2，3- 二氯吡啶 将叔丁醇钾(3. 70克，33.0毫摩尔)加入到0°C下、于氮气下的已搅拌的甲基三 苯溴化鳞(11. 8克，33.0毫摩尔)的甲苯(100毫升)悬液中。于0°C下搅拌1小时后，将 将 Pd(DPPF)2Cl2(485. 6 晕克，0. 595 晕摩尔)，频哪醇酯(919. 4 晕克，2. 97 晕摩 尔)，碳酸钾(821. 9毫克，5. 95毫摩尔)及水(12毫升)加入到约25°C的温度下的已搅拌 的100(1克，2. 97毫摩尔)的二甲氧基乙烷乙醇(18毫升，2 1)溶液中。再将反应混 合物加热至60°C并搅拌1. 5小时。其后，将反应混合物冷却至约0°C的温度，将其分配于 乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间。继而将水层以乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，以盐 水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。再将残留物使用快速层析并以70 30至
98(8. 8克，27. 5晕摩尔)的甲苯(60晕升)溶液于1小时期间逐滴加入到0°C下的反应混 合物中。于0°C下另2小时后，将反应混合物分配于乙醚与饱和氯化铵水溶液之间。再将水 层以乙醚萃取。将有机部分合并，以水清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下 浓缩。再将残留物使用快速层析并以90 10己烷乙酸乙酯洗脱予以层析，即得7. 6克 黄色油状的99 (87%产率)。3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(5，6-二氯吡啶-3-基)丙-1-醇 将硼烷-甲硫醚复合物(2. 3毫升，23. 9毫摩尔)加入到0°C下、于氮下的已搅拌的 99(7. 6克，23. 9毫摩尔)的四氢呋喃(120毫升)溶液中。再将反应混合物加热至约25°C 的温度并搅拌5小时。其后将反应混合物冷却至0°C，将1N氢氧化钠(48毫升)逐滴加至 反应混合物中，其后将过氧化氢(17毫升，35重量％的水溶液)加入。于0°C下再2小时后， 将反应混合物分配于乙酸乙酯与水之间。再将水层以乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，以 7JC、亚硫酸钠水溶液及盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。进行硅胶柱层析 后，即分离出黄色油状的化合物100 (42%产率)。4- (5- (1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-羟基丙-2-基)-3-氯吡啶_2_基)_5， 6- 二氢吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯40 60己烷乙酸乙酯梯度洗脱予以层析，即得1. 49克黄色油状的101 ( > 99%产率) [2116] 2-(5-氯-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶_3_基)丙_1，3_ 二醇盐酸盐 将过量4N盐酸的二噁烷液(7. 5毫升)加入到25°C下的已搅拌的101 (1.49克， 2. 97毫摩尔)的二氯甲烷(7毫升)及甲醇(2毫升)溶液中。于约25°C的温度下搅拌 2小时后，将反应混合物于减压下浓缩。再将残留物由乙醚中予以结晶，即得606. 3毫 克淡褐色固体的102的盐酸盐(70%产率)。4-(3_氯-5-(l，3-二羟基丙-2-基)吡 啶-2-基)-N- (4-(三氟甲基)苯基)-5,6- 二氢吡啶-1 (2H)-甲酰胺 将氯甲酸4-硝基苯酯(66.0毫克，0.328毫摩尔)及吡啶(32毫升，0. 393毫摩尔) 加入到0°C下的已搅拌的4-三氟苯胺(29毫升，0. 328毫摩尔)的二氯甲烷(3. 5毫升)溶 液中。加热至约25°C的温度后，将反应混合物搅拌2小时。其后将反应混合物冷却至0°C， 再将102的盐酸盐(100毫克，0.328毫摩尔)及DIEA(0. 14毫升，0. 819毫摩尔)加入。于 0°C下再1小时后，将反应混合物分配于乙酸乙酯与水之间。将水层以乙酸乙酯萃取。将有 机部分合并，以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩。再 将残留物使用快速层析并以95 5至90 10氯仿甲醇梯度洗脱予以层析。而后将所 得固体由异丙醚乙酸乙酯中予以重结晶，即得97. 2毫克白色固体的04(65%产率)。实施例6 :B1及附的光学纯度的测定[2122]B1及附的(对映体过量％ )测定如下 1HNMR 测定ee为99. 4% 1NMR 测定ee为99. 4%ee为0％ HPLC 测定 ee % 为 99. 3 % HPLC 测定 ee % 为 99. 2 %使用屯NMR及手性HPLC来测定附及B1的ee % (对映体过量％ )。就HPLC分析 而言，使用CHIRALPAK 1A柱，并测定主要及次要对映体的峰面积，再由5. 3部分的公式计算 出ee%。就1H NMR而言，通过现有技术中已知的技术合成供Al、B1及附用的双-Mosher 酯衍生物。ee%的测定系通过将过量的Mosher酰基氯加入到约25°C的温度下于NMR管 内的Al、B1或N1 (约0. 6毫克)的吡啶-d5 (约0. 530毫升)液中来进行。屮NMR于加入 Mosher酰基氯后进行20小时。所选择出的附的双-Mosher酯的峰在约5 6. 90处，而B1 在约5 6. 78处。重要的是，注意附的13C卫星峰在5 (7. 02及6. 78)处观察到，而B1在约 6 (6. 90及6. 65)处观察到。将每一情形中的次要及主要对映体的1H NMR峰积分，将13C卫 星峰扣除，即计算出ee%0实施例7 化合物M4的合成2，3-二氯-5-甲磺酰胺基甲基吡啶 将TEA(3. 18毫升，22. 7毫摩尔)加入到0°C下的甲磺酰胺(1. 08克，11. 35毫摩 尔)，2，3- 二氯吡啶醛(79，3. 0克，17. 03毫摩尔)，AcOH(1. 35毫升)及NaBH(OAc) 3的无水 二氯甲烷(70毫升)悬液中。再将反应混合物加热至约25°C的温度并搅拌15小时。其后 将饱和碳酸氢钠(2毫升)加入。将混合物以乙酸乙酯萃取两次(每次萃取使用80毫升)。将有机部分合并，以盐水清洗两次(每次清洗使用50毫升)，以无水硫酸钠干燥，并于减压 下浓缩。再将油状残留物使用配有40克REDISEP柱的C0MBIFLASH仪器并以40%乙酸乙酯 的己烷液洗脱予以层析，即得2. 8克的105(65%产率)及20%回收的原材料。NMR(CDC13) 6 8. 38 (s, 1H), 8. 27 (s, 1H), 5. 03 (bs, NH)，4. 35 (d, J = 17Hz，2H)，3. 0(s，3H).4-(3_氯-5_(甲磺酰胺基甲基)吡啶-2-基)-5，6_ 二氢吡啶_1(2H)_羧酸叔丁 酯 将2M碳酸钾(15毫升)加入到约25°C温度下的105 (3. 86克，15. 1毫摩尔)、硼酸 酯(4. 78，15. 1毫摩尔)及Pd(PPh3)2Cl2的乙二醇二甲基醚(38毫升)及乙醇(19毫升)悬 液中。再将反应混合物于40°C下加热9小时。其后将反应混合物冷却至约25°C的温度，再 将1N盐酸(10毫升)加入。将混合物以乙酸乙酯萃取两次(每次萃取使用60毫升)。将 有机部分合并，以水清洗，以无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩，再将所得油状残留物使用 配有80克REDISEP柱的C0MBIFLASH仪器并以30%乙酸乙酯的己烷液洗脱予以层析，即得 5. 0克的106 (83%产率)。匪R(CDC13) 58. 35 (s, 1H), 7. 70 (s, 1H) ,6. 03 (bs, 1H), 5. 34 (bs, t, NH), 4. 26 (d, J = 6. 3Hz，2H)，4. 10(m，2H)，3. 55 (t, J = 5. 6Hz，2H)，2. 89(s，3H)，1. 42(s,9H).N-(5-氯-6_(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶_3_基)甲基)甲磺酰胺盐酸盐 将化合物106 (1.0克，2. 5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，再冷却至0°C。而后将4N盐酸的二噁烷液(10毫升，25毫摩尔)加入。继而将反应混合物加热至约 25°C的温度并搅拌16小时。而后将所得白色浆过滤，于减压下干燥后，即收集到790毫克 近白色固体的107的盐酸盐(94%产率)。 4_(3_氯_5-(甲磺酰胺基甲基)吡啶-2-基)-N-(4_(三氟甲基)苯基)_5，6_ 二 氢吡啶-1(2H)_甲酰胺 将DIEA (1. 21毫升，7. 03毫摩尔)加入到0°C下的盐(4，790毫克，2. 34毫摩尔)的 二氯甲烷悬液中。再将反应混合物搅拌直至其变得均勻为止。而后将异氰酸a，a，a-三 氟-对甲苯酯(0.3毫升，2. 22毫摩尔)加入，再将反应混合物搅拌10分钟直至反应完全 为止。继而将反应混合物于减压下浓缩。再将所得油状残留物使用配有12克REDISEP柱 的C0MBIFLASH仪器并以50%乙酸乙酯的己烷液洗脱予以层析，即得812毫克白色固体的 M4(71%产率)。
NMR(CDC13) 8 8. 98 (s，1H) ,8. 49 (s, 1H)，7. 89-7. 54 (m，4H)，6. 2 (bs，NH), 4. 20-4. 24 (m, 4H)，3. 70 (t, J = 5. 5Hz,2H)，2. 96 (s, 3H)，2. 51-2. 33 (bs, 2H).实施例8 化合物N3的合成 5_(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸苯酯将氯甲酸苯酯109(21. 2克，136毫摩尔)于10分钟期间加入到_5°C下的己搅拌 的5-(三氟甲基)吡啶-2-胺108 (20克，123. 5毫摩尔)的二氯甲烷(85毫升)溶液中。 而后于-5°C下，将吡啶(11. 1毫升，136毫摩尔)逐滴加至反应混合物中。将反应混合物加 热至约25°C的温度并搅拌1小时后，逐渐形成沉淀物。继而将沉淀物过滤及以二氯甲烷及 乙酸乙酯清洗，即得24. 1克白色固体的110 (69. 2%产率)。NMR (400MHz, DMSO—d6) 8 11. 3(brs, 1H) ,8. 75-8. 70 (m, 1H) ,8. 24-8. 17 (m, 1H) ,8. 05-7. 98 (m, 1H)，7. 50-7. 40 (m, 2H)，7. 33-7. 22 (m, 2H).(R)-l_(5-氯-6_(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶 _3_ 基)乙 _1，2_ 二醇标题化合物111系使用类似于实例1供制备70的方法制得，除了使用67b替代 67a以外。(R)-4-(3-氯-5-(l，2- 二羟乙基)吡啶 _2_ 基)-N_(5_(三氟甲基)口比 唳-2-基)_5，6- 二氢吡啶-1 (2H)-甲酰胺将110(8. 19克，29毫摩尔)一次加入到_20°C下的已搅拌的111盐酸盐(9. 36克， 32. 26毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)悬液中。而后于-201下，将0记4(14毫升，80.65毫 摩尔)于15分钟逐滴加至反应混合物中。于-20°C下搅拌2小时后，将反应混合物以200 毫升二氯甲烷稀释，以1N氢氧化钠水溶液清洗两次(每次清洗使用200毫升)，干燥(硫酸 钠)，过滤，并于减压下浓缩。将残留物(12克)溶于25毫升热乙酸乙酯中，再将其徐缓冷 却。将沉淀物通过真空过滤收集及以50%乙酸乙酯的己烷溶液清洗两次(每次清洗使用 100毫升)，即得10. 15克白色固体的N3(71%产率)。[2153]NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 9. 88 (s, 1H) ,8. 66-8. 60 (m, 1H),
8. 49-8. 44 (m, 1H)，8. 10-8. 03 (m, 1H)，8. 03-7. 96 (m, 1H)，7. 85-7. 81 (m, 1H)，6. 21-6. 14 (m, 1H)，5. 57-5. 51 (m 1H)，4. 89-4. 82 (m, 1H)，4. 64-4. 57 (m, 1H)，4. 25-4. 19 (m, 2H)， 3. 76-3. 67 (m, 2H)，3. 60-3. 43 (m, 2H)，2. 62-2. 52 (m, 2H).
实施例9 式I化合物的合成 使用类似于上述的方法制得下列的式I化合物。 N6 ^ 匪R(CD30D) 8 8. 41 (s, 1H), 7. 59 (m, 5H), 4. 80 (t, J = 6Hz，lH)，4. 15(m，2H)， 3. 69 (m, 2H)，3. 45 (m, 2H)，2. 45-2. 26 (m, 4H). MS (M+l) :m/z = 446. 1.06 ^H NMR(CD30D) 8 8. 38 (m, 1H)，7. 79 (m, 1H)，7. 68 (m, 1H)，7. 52 (d, J = 8Hz, 1H)， 7. 38 (m, 1H)，4. 65 (t，J = 6Hz, 1H)，4. 04 (m, 2H)，3. 57 (m, 2H)，3. 33 (m, 2H)，2. 39-2. 21 (m, 4H).MS(M+l) :m/z = 496. 0.P6 ^H NMR(CD30D) 8 8. 55 (m, 1H) ,8. 41 (s, 1H)，7. 98(m，2H)，7. 67 (m, 1H), 4. 80 (t, J = 6Hz，lH)，4. 18(m，2H)，3. 70(m，2H)，3. 48(m，2H)，2. 46-2. 26(m，4H).MS(M+l) :m/z = 447. 1. F1 ^ 匪R(CD30D) 8 8. 38 (m, 1H), 7. 79 (m, 1H), 7. 44 (m, 2H), 7. 21 (m, 1H), 4. 65 (t, J =5. 6Hz, 1H)，4. 05 (m, 2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 33 (m, 2H)，2. 38-2. 2. 21 (m, 4H). MS (M+l) :m/z = 480. 0.G1 ^ 匪R(CD30D) 8 8. 43 (m, 1H) ,8. 37 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 87 (m，2H)，7. 79 (m, 1H)， 4. 65 (t, J = 6Hz, 1H), 4. 08 (m, 2H), 3. 57 (m, 2H), 3. 35 (m, 2H), 2. 38-2. 22 (m, 4H). MS (M+l) m/z = 463. 1.T5 ^ 匪R(CD30D) 8 8. 64 (dd, J = 1. 8,0. 6Hz, 1H) ,8. 04 (d, J = 2. 1,0.
7. 59 (dd, J = 14. 4，8. 9Hz，4H)，4. 19-4. 15(brd，J = 13. 11. 3Hz,4H)，3. 49-3. 42 (m, 2H)，2. 49-2. 34 (m, 4H). MS (M+l) [2164]
8Hz，2H)，3. 78 (dd, J :m/z = 492.
3Hz,1H)， =24. 8, L1 ^ NMR(CD30D) 8 8. 37 (s, 1H)，7. 79 (s, 1H)，7. 42(m，2H)，7. 02 (m, 1H), 4. 64 (t， J = 6Hz，lH)，4.21(m，2H)，3.56(m，2H)，3.35(m，2H)，2.35-2.20(m，4H).MS(M+l) :m/z = 469. 0.HI NMR (CD30D) 8 8. 38 (m, 1H), 7. 82 (m, 3H), 7. 70 (m, 2H), 4. 64 (t, J = 6Hz, 1H), 4. 06 (m, 2H)，3. 57 (m, 2H)，3. 36 (m, 2H)，2. 40-2. 23 (m, 4H). MS (M+l) :m/z = 526. 0.Q3 ^H NMR(CD30D) 8 8. 39 (s, 1H)，7. 78 (m, 1H)，7. 63(m，2H)，7. 48 (m, 1H), 4. 78 (t, J = 6Hz，lH)，4. 13(m，2H)，3.67(m，2H)，3.43(m，2H)，2.43-2.23(m，4H).MS(M+l) :m/z = 480. 5. Y3 ^H NMR(CD30D) S 8. 41 (m，1H)，7. 67 (m，1H)，7. 55 (m，2H)，7. 34 (m，1H)，4. 79 (t， J = 6Hz，1H)，4. 14(m，2H)，3. 69(m，2H)，3. 46(m，2H)，2. 43-2. 26(m，4H). MS(M+1) :m/z = 464. 1.F5 "H NMR(CD30D) S 8. 41 (s，1H)，7. 65(d，J = 12Hz，1H)，7. 53 (m，2H)，7. 14 (m， 1H)，4. 79 (t, J = 6Hz，1H)，4. 28(m，2H)，3. 69(m，2H)，3. 48(m，2H)，2. 45-2. 26 (m，4H) MS (M+l) :m/z = 453. 1.Q6 ^H NMR(CD30D) 8 8. 41 (s, 1H), 7. 66 (m, 1H), 7. 41 (m, 2H), 7. 10 (m，2H)，4. 80 (t， J = 6Hz, 1H)，4. 08(m，2H)，3. 69 (m，2H)，3. 50(m，2H)，2. 49-2. 23(m，4H)，1. 33(s，9H). MS (M+l) :m/z = 458. 5. U1 ^H NMR(MeOD) 8 8. 44-8,
Qi
38 (1H, m)，7.
68-7. 54 (5H, m)，6. 60-6. 53 (1H, m)，
4. 82-4. 74 (1H, m)，4. 34-4. 25 (2H, m)，3. 84-3. 75 (2H, m)，3. 74-3. 66 (2H, m)，2. 82-2. 72 (2H, m). MS :m/z = 425.Ql j'HNMR (MeOD) 8 8. 51-8. 46 (1H, m) ,7. 99-7. 92 (3H, m), 7. 89-7. 82 (2H, m)，
6.17-6. 12 (1H, m)，4. 80-4. 73 (1H, m)，4. 33-4. 25 (2H, m)，3. 87-3. 76 (2H, m)，3. 75-3. 64 (2H, m)，2. 70-2. 61 (2H, m). MS :m/z = 505.J1 ^H NMR(MeOD) 8 8. 44-8. 37 (1H, m)，7. 96—7. 89 (1H，m)，7. 69—7. 51 (3H，m)，
7.41-7. 34 (1H, m)，6. 60-6. 53 (1H, m)，4. 83-4. 75 (1H, m)，4. 34-4. 26 (2H, m)，3. 83-3. 75 (2H, m)，3. 74-3. 65 (2H, m)，2. 82-2. 73 (2H, m). MS :m/z = 443. PI j'H NMR(MeOD) 8 8. 47-8. 37 (1H，m)，8. 05-7. 83 (5H, m)，7. 71-7. 59 (1H, m)，
6.66-6. 53 (1H, m)，4. 85-4. 74 (1H, m)，4. 42-4. 28 (2H, m)，3. 91-3. 64 (4H, m)，2. 89-2. 74 (2H, m). MS :m/z = 489.Kl "H NMR(CDC13) 8 8. 51-8. 43 (2H, m) ,8. 25-8. 18 (1H，m)，7. 92-7. 85 (1H, m)，
7.83-7. 78 (1H, m)，7. 53 (1H, br s)，6. 22-6. 15 (1H, m)，4. 95-4. 84 (1H, m)，4. 31-4. 19 (2H, m)，3. 93-3. 64 (4H, m)，3. 08-2. 97 (1H, m)，2. 77-2. 63 (2H, m)，2. 24-2. 14 (1H, m). MS :m/z =
442.R1 j'H NMR (DMSO) 8 8. 50-8. 44 (1H, m)，7. 87-7. 82 (1H, m)，7 7. 70 (1H, br s)，7. 26-7. 17 (1H, m)，6. 23-6. 17 (1H, m)，5. 58-5. 51 (1H, m) ,4. 64-4. 57 (1H, m) ,4. 31-4. 21 (2H, m) , 3. 85-3. 73 (2H, m) , 3. 60-3 2. 61-2. 51 (2H, m). MS :m/z = 448.
82-7. 75 (1H, m)， m)，4. 89-4. 82 (1H, 42 (2H, m)， U3 ^H NMR(MeOD) 8 8. 42-8. 36 (1H, m)，7. 92 (1H, s)，7. 83-7. 77 (1H, m)， 7. 67-7. 58 (2H, m)，7. 55-7. 48 (1H, m)，6. 58-6. 52 (1H, m)，4. 80-4. 72 (1H, m)，4. 31-4. 24 (2H, m)，3. 81-3. 74 (2H, m)，3. 72-3. 63 (2H, m)，2. 80-2. 71 (2H, m). MS :m/z = 459.L4 ^H NMR(DMSO) 8 8. 45-8. 33 (1H，m)，7. 85-7. 73 (1H, m)，7. 69-7. 51 (2H, m)， 7. 29-7. 51 (1H, m)，6. 63-6. 49 (1H, m)，5. 62-5. 49 (1H, m)，4. 91-4. 79 (1H, m)，4. 70-4. 56 (1H, m)，4. 37-4. 23 (2H, m)，3. 87-3. 71 (2H, m)，3. 59-3. 41 (2H, m)，2. 73-2. 59 (2H, m). MS :m/z =
432. K4 ^H NMR(MeOD) S 8. 61-8. 49(1H，m)，8. 46-8. 34(1H，m)，8. 09-7. 70-7. 56 (1H, m)，6. 63-6. 51 (1H, m)，4. 82-4. 72 (1H, m)，4. 38-4. 26 (2H, m)，3 m)，3. 74-3. 62 (2H, m)，2. 84-2. 70 (2H, m). MS :m/z = 426.
.87(2H, m)， 89-3. 75 (2H,
实施例10 化合物67a的替代性合成法 5，6-二氯烟酰氯 将亚硫酰氯(743. 56克，6. 25摩尔)边搅拌边逐滴加入到约25°C温度下的已充分 搅拌的5，6-二氯烟酸112 (600克，3. 125摩尔)及N，N-二甲基甲酰胺(20. 0毫升)的二氯乙烷(1.2升)悬液中。于安装有气体捕获器(内填满饱和碳酸氢钠水溶液)的回流仪 器内，将反应混合物加热及回流(于约75°C )直至反应混合物变成澄清溶液为止(于约3 小时后)。于甲醇中使反应中止，样品的LC/MS分析显示仅有甲酯存在。而后将反应混合物 冷却至约25°C的温度，再于减压下浓缩，即得浓稠浆状的113。1-(5，6_ 二氯吡啶-3-基)乙酮 于干冰/丙酮浴中，将N，0_ 二甲基羟胺盐酸盐(350. 53克，3. 59摩尔)的二氯甲 烷悬液冷却至0°c，再将三乙胺(711. 5克，7. 03摩尔)加入。将化合物113溶于二氯甲烷 (2. 4升)中，再以使反应混合物温度不超过15°C的速率加至混合物中。113加入完成后，将 反应混合物于16小时期间徐缓加温至约25°C的温度。而后将反应混合物倒至2升水中，继 而分层，将水性部分以二氯甲烷萃取两次(每次萃取使用500毫升)。将有机部分合并，干 燥(硫酸镁)并于减压下浓缩以得褐色固体。将此固体以1升沸己烷处理及于回流下加热 约10分钟。将所得淡橙色溶液由暗黄色-褐色焦油中倾析出并将其冷却。此沸己烷的处理 于焦油上重复两次(每次处理使用500毫升)。将已烷混合物合并，将其冷却至约25°C的 温度，而后于冰/水浴中冷却。将所得黄色针状物通过真空过滤法收集并予风干，即得730
克5，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺114(99%产率)。
H
NMR (400MHz, CDC13) 6 8. 68 (m, 1H) ,8. 18 (m, 1H)，3. 59 (0CH3，3H)，3. 40，(NCH3, 3H).431克的115系使用类似于实施例4供制备89的方法制得，除了使用114替代88 以外(97%产率)。匪R (400MHz，CDC13) 6 8. 82 (m, 1H)，8. 29 (m, 1H)，2. 62 (C0CH3, 3H).l-(5，6_ 二氯吡啶-3-基)乙醇 将硼氢化钠(66. 21克，1.75摩尔)以使反应混合物不超过5°C的速率分次加入到 0°C下的已充分搅拌的115(665克，3. 5摩尔)的甲醇(3. 5升)悬液中。加入完成后，将反 应混合物加温至约25°C的温度，并再搅拌1小时。将试样进行LC/MS后显示反应基本上已 完全。再将反应混合物于减压下浓缩。而后将残留物与2升乙醚及2升1N盐酸混合。继而 分层并将水层以乙醚萃取(每次萃取使用250毫升)。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)， 并于减压下浓缩，即得670克的淡黄色油状的116 (99%产率)。NMR (400MHz，CDC13)
δ 8. 20 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，3. 57 (s, 1H)，1. 51 (d，J = 6. 5Hz,3H),2,3- 二氯-5-乙烯基吡啶 将对甲苯磺酸(431克，2. 5摩尔)加至116 (311克，1. 62摩尔)的氯苯(3升)溶 液中。再将反应混合物加热至回流(约140°C)，且同时将水除去。反应完全后，将混合物 于减压下浓缩至约500毫升，以2升水稀释，及以乙酸乙酯萃取三次(每次萃取使用1升)。 将有机部分合并，干燥(硫酸钠)，并于减压下于温和加热状况下浓缩以得残留物。将残留 物加至500毫升二氯甲烷中，再施至填充2千克硅胶的柱上并以0%至10%乙酸乙酯的己 烷液梯度洗脱，即得178. 55克> 99%纯度的清澈油状的2，3- 二氯-5-乙烯基吡啶66，其 于冷却至4°C后会固化(63%产率)。 NMR (400MHz，CDC13) δ 8. 32 (m, 1H) ,7. 85 (m, 1H)，5. 72 (m, 1H)，4. 88 (m, 1H)， 4. 37 (m, 1H).(S)-l_(5，6-二氯吡啶-3-基)乙 _1，2_ 二醇 于安装有悬臂式机械搅拌器及热电偶的5升三颈圆底烧瓶内，将66 (150克，0. 861 摩尔)，叔丁醇(2. 15升)及水(2. 15升)的搅拌混合物以冰/水浴冷却直至混合物的温度 低于10°C为止。而后将AD-mixa (729克，1. 15当量)一次性加入；溶液的吸热使反应混合 物的温度降至7V。将浴填充上冰，再将反应混合物搅拌16小时，同时其温度逐渐升至约 25°C。其后将反应混合物试样取出，以甲醇稀释，过滤，再通过LC/MS分析；此LC/MS分析结 果显示反应基本上已完全。欲促进固体的聚集并有助于过滤，将反应混合物以2升乙酸乙酯稀释并于减压下 过滤以除去固体。将所得澄清混合物进行相分离。再将水性部分以乙酸乙酯萃取两次(每 次萃取使用250毫升)。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩以得暗灰色固 体。将此固体加至500毫升甲醇中，以脱色碳处理，沸煮，通过CELITE垫滤温，再于减压下 浓缩以得灰色固体。将此固体由氯仿中予以重结晶，即得115克白色固体的67a。第二次收 获的67a(12.3克)是通过将上层液浓缩而得(71%总产率)。NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 32 (m, 1H)，8. 0(m，1H)，4. 75 (t, J = 6Hz, 1H)，3. 65 (m, 2H).实施例10A 化合物E6的合成甲磺酸(5，6- 二氯吡啶-3-基)甲酯 将DIEA(30.9毫摩尔)加入到约25°C温度下的(5，6_二氯吡啶_3_基)甲醇(117， 5000毫克，28. 1毫摩尔，Tokyo Chemical Industry Co.，东京，日本)的二氯甲烷(150毫 升)溶液中。再将混合物冷却至0°C，而后将甲磺酰氯(MsCl，30.9毫摩尔)于15分钟期间 逐滴加入。其后将反应混合物于0°C下搅拌1小时。以水使反应中止后，将混合物以氯仿/ 水萃取三次(每次萃取使用100毫升)，干燥(硫酸镁)，并于减压下浓缩以得黄色油状物。 将此油状物通过硅胶柱层析(Yamazen)并以乙酸乙酯(20% -50% )/正己烷梯度洗脱予以 层析，即得6360毫克黄色油状的118 (88%产率)。NMR (400MHz, DMSO) 8 :8. 51 (1H, s)，8. 26 (1H, s)，5. 35 (2H, s)，3. 32 (3H, s).2-(5，6-二氯吡啶-3-基)乙腈 将氰化钠(32. 3毫摩尔)的水(25毫升)溶液加入到约25°C温度下的118 (6360 毫克，24. 8毫摩尔)的乙醇(75毫升)溶液中。再将反应混合物加热至80°C并搅拌1小 时。于减压下浓缩后，将混合物以乙酸乙酯/水萃取三次(每次萃取使用100毫升)，干燥 (硫酸钠)并于减压下浓缩以得橙色油状物。将此油状物通过硅胶柱层析(Yamazen)并以 乙酸乙酯(30%-50%)/正己烷梯度洗脱予以层析，即得2648毫克无色固体的119(57%产 率)。NMR (400MHz, DMSO) 8 :8. 42 (1H，s)，8. 18 (1H，s)，4. 15 (2H，s).4-(3-氯-5-(氰甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶_1(2H)_羧酸叔丁酯 将Pd(PPh3)2Cl2(0. 1毫摩尔)加入到约25°C温度下的119(187毫克，1毫摩尔)、 68 (1毫摩尔)及碳酸钠(1. 5毫摩尔)的2/1/2DME/乙醇/水(10毫升)混合液中。再将 反应混合物加热至120°C并搅拌30分钟。冷却至约25°C的温度后，将混合物以水稀释，以 氯仿/水萃取三次(每次萃取使用30毫升)，干燥(硫酸钠)并于减压下浓缩以得黄色油 状物。将此油状物通过硅胶柱层析(Yamazen)并以乙酸乙酯(20% -50% )/正己烷梯度洗 脱予以层析，即得287毫克淡黄色油状的120 (86%产率)。NMR (400MHz, DMSO) 8 8. 50 (1H, s), 7. 95 (1H, s)，6. 17(1H，s) ,4. 11 (2H, s)， 4. 02 (2H, s)，3. 54 (2H, m)，2. 47 (2H, m)，1. 43 (9H, s) 2-(5-氯-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶_3_基)乙腈[2222]将三氟乙酸(TFA，8. 6毫摩尔)加入到0°C下的120(287毫克，0. 86毫摩尔)的二 氯甲烷(3毫升)溶液中。再将反应混合物加热至约25°C的温度并搅拌45分钟。于减压 下浓缩后，将混合物以28%氨水中和，以氯仿/水萃取三次(每次萃取使用50毫升)，干燥 (硫酸钠)并于减压下浓缩，即得200毫克黄色油状的121 ( > 99%产率)。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 8. 53 (1Η, s), 7. 98 (1H, s)，6. 12 (1H，s)，4. 11 (2H, s)，3. 40 (2H，s)， 3. 19 (1H, br)，2. 90 (2H, s)，2. 24 (2H, s).4-(3_氯_5-(氰甲基)吡啶_2_基)-N-(4_(三氟甲基)苯基)_5，6_ 二氢吡 啶-1(2H)_甲酰胺 将1-异氰酸根合-4_(三氟甲基)苯(0.86毫摩尔，Acros Organics, Geel, Belgium)加入到约25°C温度下的121 (200毫克，0. 86毫摩尔)的二氯甲烷(7毫升)溶液 中。再将反应混合物于约25°C的温度下搅拌1.5小时。于减压下浓缩后，将混合物通过硅 胶柱层析(Yamazen)并以氯仿(99% -20% )/甲醇梯度洗脱予以层析，即得64毫克无色固 体的E6(18%产率)。
1HwrGOOMHz, DMS0) δ 8. 96 (1Η, s) ,8. 52 (1H, s), 7. 97 (1H, s), 7. 73 (1H, d, J = 8Hz)， 7. 60 (1H, d, J = 8Hz)，6. 25 (1H, s)，4. 21 (2H, s)，4. 12 (2H, s)，3. 70 (2H, t, J = 8Hz)， 2. 58 (1H, s)，2. 50 (1H, s) · LC/MS(100%, tr = 6. 72min) [M+H] +，m/z = 420. 8 (Calc :420· 1) ·实施例IOB 化合物Ll的合成(S) -4- (3-氯-5- (1，2- 二羟乙基)吡啶 _2_ 基)_4_ 氟-N- (6_ 氟苯并[d]噻 唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺 在100晕升圆底烧瓶内装入78 (800晕克，2. 56晕摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2 毫升)悬液。再将DIEA (0.87毫升，5. 12毫摩尔)及124 (672毫克，2. 56毫摩尔)加入。 而后将所得反应混合物于约25°C的温度下搅拌直至所有固体溶解为止(约2小时)。继而 将反应混合物以水稀释；近白色沉淀物形成。将沉淀物通过真空过滤收集。再将沉淀物以 水清洗，以二氯甲烷清洗两次(每次清洗使用10毫升)，而后于减压下干燥，即得1. 0克的 Ll (产率90% )，继而由乙酸乙酯/甲醇予以重结晶。1H NMR δ 8. 35 (s, 1H)，7. 80 (s, 1H)， 7. 35 (m, 2H)，6. 98 (m, 1H)，4. 70 (t, 1H)，4. 2 (m, 2H)，3. 6 (m, 2H)，3. 3 (m, 2H)，2. 25 (m, 4H) ppm. MS (M+l) :m/z = 468.6. 2实施例11 预防或治疗疼痛的体内测试测试动物每一实验使用实验开始时重量介于200-260克之间的大鼠。将大鼠群 居，除了在口服施用式I化合物之前16小时停止供应食物以外，大鼠可随意饮用食物与水。 对照组的作用是与经式I化合物处理的大鼠相比较。对照组施用式I化合物的载体。施用 给对照组的载体的体积与施用给测试组的载体及式I化合物的体积相同。急性疼痛为了评价式I化合物治疗或预防急性疼痛的作用，可使用大鼠甩尾试 验。轻轻地以手将大鼠限制住，再使用甩尾部件(Model 7360，购自意大利的Ugo Basile) 将鼠尾于距离尾尖5厘米的点处暴露至辐射热的聚焦光束上。甩尾潜伏期定义为热刺激开 始与甩尾之间的间隔时间。将20秒内无反应的动物由甩尾部件中移出，并归为20秒的退缩 潜伏期。甩尾潜伏期是于施用式I化合物之前(处理前)立即及之后1、3及5小时测量。 数据则以甩尾潜伏期表示，而最大可能效应(即20秒)的百分比(MPE% )计算如下 甩尾试验描述于F. E.D，Amour 等人的“A Method for DeterminingLoss of Pain Sensation,，，J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 74-79 (1941)中。急性疼痛也可如下所述地通过测定缩爪阈值(“PWT”)以测量动物对伤害性机械 刺激的反应而评价。炎性疼痛为了评价式I化合物治疗或预防炎性疼痛的作用，使用弗氏完全佐剂 (“FCA”)炎性疼痛模型。大鼠后爪的FCA-诱导的炎症与持续性炎性机械和热痛觉过敏的发展有关，且为临床有用的止痛药提供抗痛觉过敏作用的可信赖预测。(L.Bartho et al. ,"Involvement ofCapsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced OpioidAntinociception in Inflammation, " Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacol. 342 =666-670 (1990)) 将50微升50% FCA由足跖内注射至每只动物的左后 爪。注射后24小时，通过测定PWT以评价动物对伤害性机械刺激的反应，或如下所述地通 过测定PWL以评价动物对伤害性热刺激的反应。而后将1、3、10或30毫克/千克的式I化 合物，30毫克/千克选自塞来昔布、吲哚美辛或萘普生的对照药，或载体单次注射给大鼠。 然后在施用后1、3、5和24小时测定对伤害性机械刺激或热刺激的反应。每一只动物的痛 觉过敏逆转百分率定义为 对式III化合物的作用进行测试评价后显示，这些化合物出乎意料地有效，例如， 式III化合物显著地降低了 FCA-诱导的热痛觉过敏，其ED5tl值为约0. 1毫克/千克至约10 毫克/千克且最大逆转％值为约50%至约100%。例如，对于化合物D2而言，施用后3小 时的热痛觉过敏逆转的ED5tl值为0. 95毫克/千克且施用D2后5小时的ED5tl值为1. 63毫 克/千克。此外，施用D2后5小时的热痛觉过敏的最大逆转％为78. %。神经病理性疼痛为了评价式I化合物治疗或预防神经病理性疼痛的作用，可使 用Seltzer模型或Chung模型。在Seltzer模型中，使用神经病理性疼痛的部分坐骨神经结扎模型产生的大鼠神
(Z. Seltzer et al. ,"k Novel BehavioralModel of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial SciaticNerve Injury, " Pain 43: 205-218(1990)。左坐骨神经的部分结扎是在异氟烷/氧吸入性麻醉的状况下进行。诱导 麻醉后，将大鼠的左股刮毛，再经由小切口将坐骨神经于上股处暴露出，并小心清理靠近转 子(trocanther)恰在总坐骨神经的后二头肌半腱肌神经支点末稍处的周围结缔组织。使 用3/8弯曲、倒钩迷你针将7-0丝线插至所述神经内，再牢固结扎以使神经厚度背部1/3至 1/2保持在结扎带内。将伤口以单肌肉缝线(4-0尼龙(Vicryl))及vetbond组织粘合剂闭 合。手术后，将伤口区撒上抗生素粉末。除了坐骨神经未予处理以外，假手术处理的大鼠也 接受相同的手术步骤。手术后，将动物称重，再置于温垫中直至它们由麻醉中恢复为止。而 后将动物返送回其笼舍中直至行为测试开始为止。然后在手术前(基线)，于恰好施药前及 于施药后1、3及5小时通过测定动物后爪的PWT(如下所述)以评价动物对伤害性机械刺 激的反应。神经病理性痛觉过敏的逆转百分比定义为 在Chimg模型中，使用神经病理性疼痛的脊神经结扎模型以产生大鼠的机械性痛 觉过敏、热痛觉过敏及触诱发痛。手术是在异氟烷/氧吸入性麻醉的状况下进行。诱导麻 醉后，做一个3厘米的切口，并将左椎旁肌由L4-SpK平的棘突中分离出。使用一对小咬骨 钳将L6横突小心地移出以目测确认L4-L6脊神经。将左L5(或L5及L6)脊神经分离并以丝线紧密结扎。确认完全止血后，使用不可吸收的缝线诸如尼龙线或不锈钢钉来缝合。除了 脊神经未予处理以外，假手术处理的大鼠也接受相同的手术步骤。手术后，将动物称重，由 皮下注射施用盐水或林格氏乳酸盐。将伤口区撒上抗生素粉末，而后将大鼠保持于温垫上 直至它们由麻醉中恢复为止。然后将动物返送回其笼舍中直至行为测试开始为止。然后在 手术前(基线)，于恰好施药前及于施用式I化合物后1、3及5小时通过测定动物左后爪的 PWT(如下所述)以评价动物对伤害性机械刺激的反应。也可依下述的法评价动物对伤害 性热痛觉过敏及触诱发痛的反应。用于神经病理性疼痛的Chimg模型描述于S. H. Kim,"An Experimental Model for PeripheralNeuropatyh Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，” Pain 50(30) :355_363 (1992)。以对机械刺激的反应作为机械性痛觉过敏的评价爪压力测定可用于评价机 械性痛觉过敏。此测定是使用电子压痛仪(analgesymeter，Model7200，购自意大利的 Ugo Basile)来测定对伤害性机械刺激的缩后爪阈值(PWT)，如C. Stein，“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as aModel of Prolonged Noxious Stimulation Alterations in Behavior andNociceptive Thresholds, "Pharmacol.Biochem. and Behavior 31 :451_455 (1988)所述。可施给后爪的最大重量设为250克，将爪完全缩回定 为终点。PWT为针对每只大鼠的每个时间点测定一次，仅测试受影响(同侧)的爪。以对热刺激的反应作为热痛觉过敏的评价足跖试验可用于评价热痛觉过敏。此 试验是米用 K. Hargreaves et al. ,"A New and SensitiveMethod for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia, "Pain 32(1) :77_88 (1988)所述的技术，使 用足跖试验仪器(购自意大利的UgoBasile)来测定后爪对伤害性热刺激的缩爪潜伏期 (PWL)。最大暴露时间设定于32秒以避免组织损伤且任何方向的从热源离开的缩爪均定为 终点。在每个时间点测定三个潜伏期值，并予以平均。仅测试受影响(同侧)的爪。触诱发痛的评价欲评价触诱发痛，将大鼠置于具有丝网层的透明的、 Plexiglas (树脂玻璃)隔室中，使其适应至少15分钟。适应后，将一系列von Frey单纤维 刺激施予每只大鼠的左(手术)爪的足跖表面。该系列的von Frey单纤维由六个直径渐 增的单纤维组成，且以直径最小的纤维开始予以刺激。每一纤维进行五次试验，每一试验间 隔约2分钟。每一次施予持续4-8秒或者直至观察到伤害性缩回行为为止。畏缩、缩爪或 舔爪被视为是伤害性行为反应。辣椒素诱导的揉眼试验欲评价式I化合物对TRPVl受体介导的疼痛的效应，使 用辣椒素诱导的揉眼试验。(N.R.Gavva et al.，“AMG9810 [ (E) _3_ (4-t-Butylphenyl)-N -(2，3-dihydrobenzo[b][1，4]dioxin-6-yl)acrylamide]，a Novel Vanilloid Receptor 1 (TRPVl)Antagonist withAntihyperalgesic Properties，，，J. Pharmacol. Exp. Ther. 313 474-484(2005))。揉眼试验为TPRVl拮抗剂效应的可信赖性高通量试验。将1、3、10或30 毫克/千克的式I化合物，30毫克/千克选自塞来昔布、吲哚美辛或萘普生的对照药，或载 体单次注射予大鼠。施用药物后1、3或5小时，将3微升100 μ M辣椒素(于10%乙醇/PBS 中)以吸量管滴注至每只动物的一只眼内。在滴注辣椒素至眼内后2分钟内计算前肢的运 动次数(碰触或揉擦经辣椒素处理的眼)。对式III化合物的作用的评价显示这些化合物出乎意料地有效，例如，与施用前 的揉眼值相比较而言，式III化合物使得辣椒素诱导的揉眼次数剂量依赖性地减少了约25%至约100%。例如，与施用前的揉眼值24相比较而言，化合物附在施用后使揉眼次数 降到1至3。尤其是，施用m后1小时的揉眼值为3 (减少87. 5% )，施用后3小时为1 (减 少96% )，且施用附后5小时为2(减少92% )。6. 3实施例12 式I化合物与TRPVl的结合分析能够抑制TRPVl的化合物的方法于现有技术中已知，例如，披露于Duckworth 等人的美国专利No. 6，239，267 ；Mc Intyre等人的美国专利No. 6，406，908 ；或Julius等人 的美国专利No. 6，335，180中的那些方法。这些分析的结果将显示式I的化合物结合并调 节TRPVl的活性。方案1人TRPVl 克隆使用人脊髓RNA(购自Clontech，Palo Alto, CA)。逆转录是针对1. 0微克总RNA 使用 Thermoscript 逆转录酶(购自 Invitrogen，Carlsbad，CA)及其 oligo dT 引物(如产 品说明中详述)进行的。逆转录反应是在55°C下孵育1小时，于85°C下热失活5分钟，及 于37°C下以RNA酶处理20分钟进行的。人TRPVlcDNA序列是通过将人基因组序列(注释前)与已公开的大鼠序列进行比 较而得的。将内含子序列移出并将侧翼外显子序列连接以产生假设性人cDNA。侧翼为人 TRPVl的编码区的引物设计如下正向引物GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA(SEQ ID No 1)；以及反向引物，GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT(SEQID No :2)。根据制造商的说明书(RocheApplied Sciences，Indianapolis，IN)，使用这些引 物，在十分之一的逆转录反应混合物上，使用长模板聚合酶及Expand Buffer 2以50微升 的最终体积进行TRPVl的聚合酶链反应(PCR)。于94°C下变性2分钟后，于94°C下15秒， 58°C下30秒，及68°C下3分钟循环进行PCR扩增25次，其后于72°C下最终孵育7分钟以 完成扩增。将约2. 8kb的PCR产物使用1.0%琼脂糖、含有1.6微克/毫升结晶紫的三(羟 甲基)胺基甲烷乙酸盐凝胶进行凝胶分离，再以S. N. A. P UV-FreeGel纯化试剂盒(购自 Invitrogen)进行纯化。将TRPV1PCR产物根据制造商的说明书克隆至pIND/V5-His_T0P0 载体(购自Invitrogen)中以得TRPVl-pIND构建体。DNA制备、限制性酶消化及初步DNA 测序系根据标准方案进行。全长测序证实人TRPVl的同一性。可诱导细胞系的产生除非另有指明，否则细胞系购自Life Technologies of Rockville，MD。将表达 蜕皮激素受体的HEK293-EcR细胞(购自Invitrogen)于生长培养基(含有10%胎牛血清 (购自HYCL0NE，Logan, UT)，Ix青霉素/链霉素，Ix谷氨酰胺，ImM丙酮酸钠及400微克/ 毫升Zeocin(购自Invitrogen)的Dulbecco' s 改良Eagles培养基)中培养。再使用 Fugene 转染试剂(购自 Roche AppliedSciences, Basel, Switzerland)将 TRPVl-pIND 构 建体转染至HEK293-EcR细胞系中。48小时后，将细胞转染至选择培养基(含300微克/毫 升G418(购自Invitrogen)的生长培养基)上。约3星期后，将个别的抗ZeOCin/G418的集 落分离出来并扩增。欲鉴定功能性克隆，将多个克隆铺板至96孔板中，再使用补充有5μ M 松甾酮Α(“ΡοηΑ”)(购自Invitrogen)的选择培养基以诱导表达48小时。分析当日，将细 胞负载Fluo-4 (钙敏感性染料，购自Molecular Probes, Eugene, OR)，再使用下述的荧光成 像读板仪(“FLIPR”)测量CAP介导的钙内流。功能性克隆予再分析，扩展及冷冻保存。[2260]基于pH的分析法进行此测试的两天前，将细胞以75，000个细胞/孔的量接种至涂覆聚_D_赖氨 酸的96孔式透明底部的黑壁板(购自Becton-Dickinson)上的含有5μΜ PonA(购自 Invitrogen)的生长培养基中以诱导TRPVl的表达。分析当日，将板以0. 2毫升含1. 6mM 氯化钙及20mM HEPES, pH7.4( “清洗缓冲液”)的Ix汉克氏(Hank，s)平衡盐溶液(购自 Life Technologies)清洗，并使用0. 1毫升含Fluo-4 (最终浓度为3 μ M，购自Molecular Probes)的清洗缓冲液负载。1小时后，将细胞以0.2毫升清洗缓冲液清洗两次并再悬于 0. 05毫升含3. 5mM氯化钙及IOmM柠檬酸盐，pH7.4( “分析缓冲液”)的Ix Hank氏平衡盐 溶液(购自Life Technologies)中。而后将板转移至FLPR上以供分析。将测试化合物于 分析缓冲液中稀释，再将50微升所得溶液加至细胞板中，而后监测溶液两分钟。将测试化 合物的最终浓度调整至约50pM至约3 μ M的范围内。继而将激动剂缓冲液(当与分析缓冲 液1 1混合时，清洗缓冲液以IN盐酸滴定以提供ρΗ5. 5的溶液)(0.1毫升)加至每一孔 中，再将板孵育1分钟。在整个时间过程当中收集数据，并利用Excel及Graph Pad Prism 进行分析以测定IC5(I。基于辣椒素的分析法进行此分析的两天前，将细胞接种至涂覆聚-D-赖氨酸的96孔式透明底部的黑壁 板(50，000个细胞/孔)上的含有5 μ M PonA (购自Invitrogen)的生长培养基中以诱导 TRPVl的表达。分析当日，将板以0. 2毫升含ImM氯化钙及20mM HEPES，pH7. 4的Ix汉克氏 (Hank's)平衡盐溶液(购自LifeTechnologies)清洗，并使用0. 1毫升含Fluo-4 (最终浓 度为3μΜ)的清洗缓冲液将细胞负载。1小时后，将细胞以0.2毫升清洗缓冲液清洗两次并 再悬于0. 1毫升清洗缓冲液中。而后将板转移至FLira上以供分析。将50微升测试化合物 以分析缓冲液(含ImM氯化钙及20mM HEPES, pH7. 4的Ix汉克氏(Hank，s)平衡盐溶液) 稀释，再加至细胞板中，而后孵育2分钟。将化合物的最终浓度调整至约50pM至约3 μ M的 范围内。人TRPVl系通过加入50微升辣椒素(400ηΜ)予以活化，再将板孵育3分钟。在整 个时间过程当中收集数据，并利用Excel及Graph Pad Prism进行分析以测定IC5(1。方案2在方案2方面，使用已工程化以构建地表达人重组TRPVl的中国仓鼠卵巢细胞系 (TRPV1/CH0)。TRPV1/CH0细胞系的产生如下。人TRPVl的克隆人TRPVl受体的cDNA (hTRPVl)是通过使用设计环绕完全hTRPVl开放读码 框的引物(正向引物 5，-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG(SEQ ID No 3)；且反向引物 5‘ -TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT (SEQ ID No 4))由人脑 cDNA 文库进行聚合酶链反应(PCR) (KOD-Plus DNA聚合酶，ToYoBo，Japan)进行扩增的。将所得PCR产物使用Gel Band纯化 试剂盒(GE HealthcareBioscience)由琼脂糖凝胶予以纯化，再进行亚克隆进pCR-Blunt 载体(Invitrogen)中。而后使用荧光染料-终止试剂(BigDye Terminator ver3. ICycle Sequencing Kit, Applied Biosystems)及 ABI Prism 3100 基因分析仪(Applied Biosystems)对克隆的cDNA进行完全测序。将含有hTRPVlcDNA的pCR-Blunt载体以EcoRl 进行限制性酶消化。将限制性片段亚克隆进表达载体pcDNA3.1(_) (Invitrogen)中，且命 名为pcDNA3. 1 (-)-hVRl质粒。编码TRPVl的cDNA的序列可以GenBank登录号AJ277028获得。TRPV1/CH0细胞系的产生在37°C下于加湿的95%空气及5%二氧化碳的环境中，将CHO-Kl细胞保持在由 α -MEM, 10 %胎牛血清(Hyclone)，及100IU/毫升青霉素_100 μ g/毫升链霉素混合溶液 (Nacalai Tesque,日本)所组成的生长培养基中。使用FuGENE6 (Roche)根据制造商的方案 将细胞以pcDNA3. 1 (-)-hRVl质粒转染。转染24小时后，使用1毫克/毫升G418 (Nacalai Tesque)选出抗新霉素细胞。2星期后，挑出个别的集落，扩增，以辣椒素诱导的钙内流分析 法(见下文)以FLII3R(Molecular Devices)筛选hTRPVl的表达。将对辣椒素具有最大 Ca2+响应的克隆选出，并通过相同步骤再克隆。将表达hTRPVl的细胞于补充有1毫克/毫 升G418的生长培养基中培养。约1个月后，通过确认在辣椒素分析法中在有或无辣椒平 (capsazepine, Sigma,于InM-IO μ Μ)存在下的Ca2+响应而证实所选细胞系中功能TRPVl受 体的稳定表达。用于细胞选择的辣椒素诱导的Ca2+内流分析法进行下列测试以鉴定具有hTRPVl表达的细胞。将以pcDNA3. 1 (-)-hVRl质粒转染 的CHO-Kl细胞接种于384孔式黑壁且透明底部的板(Corning)中，再于生长培养基(见 上)中培养1天。实验当日，将培养基换成含有4μ M Flu0-3-AM(D0jin，日本)的分析缓 冲液(20mMHEPES，137mM氯化钠，2. 7mM氯化钾，0. 9mM氯化镁，5. OmM氯化钙，5. 6mM D-葡萄 糖，2. 5mM丙磺舒，pH 7.4)。于37°C下孵育1小时后，将每一孔使用EMBLA 384板清洗器 (Molecular Devices)以分析缓冲液清洗三次，并再填入分析缓冲液。将板于约25°C的温 度下孵育10分钟。继而将板插入FLIPR中，而后将于分析缓冲液中制得的1.5μΜ辣椒素 (Sigma)溶液加至每一孔中(最终浓度为500nM)。再监测细胞反应5分钟。细胞培养1.细胞培养基(1). α _MEM(Gibco，CAT :12561_056，LOT 1285752) 450 毫升。(2).胎牛血清(FBS)，热失活(Gibco，CAT :16140_071，LOT :1276457) :50 毫升。(3) · HEPES 缓冲溶液，IM 储备液(Gibco, CAT 15630-080) 10 毫升(最终 20mM)。(4)丄611讨化^1，50毫克/毫升储备液(Gibco, CAT 10135-035) :10 毫升(最终 lmg/mL)ο(5).抗真菌剂(antimicotic)抗生素混合溶液，100X 储备液(Nacalai Tesque, Japan, CAT 02892-54) 5 毫升。将上述组份1-5以指定量合并并贮存于4°C。使用前使细胞培养基达到约37°C。 任选地，组份5可被青霉素-链霉素溶液(例如Gibco, CAT 15140-122或Sigma P-0781)替代。2.解冻细胞将TRPV1/CH0 细胞冷冻于 Cellbanker (Juji-Field INC,日本，CAT :BLC_1)中并 贮存于-80°C。使用含有二甲亚砜及FBS的优化冷冻保存溶液。将含有TRPV1-CH0细胞的瓶贮存于_80°C。由_80°C移出后，将瓶立即转移到37°C 水浴中以解冻约1-2分钟。一旦完全解冻，将瓶的内容物(1毫升/瓶)转移至15毫升无 菌试管中，再将9毫升温培养基徐缓加入。继而将试管以IOOOrpm的速度，于约25°C的温度下离心4分钟。将上清液除去并将沉淀物再悬于10毫升培养基中。将细胞悬液转移至无 菌75平方厘米塑料烧瓶中，再于加湿的5%二氧化碳/95%空气中于37°C下孵育。为了监 测活力，在孵育后约1小时开始目视检查细胞和/或计数。3.细胞传代在传代时，使细胞紧密地汇合于烧瓶中。将细胞培养基由培养烧瓶中除去，再将10 毫升无菌PBS(-)加入，而后将烧瓶徐缓摇动。将PBS由烧瓶中除去，再将2毫升胰蛋白酶 /EDTA溶液(含EDTA-4Na的0. 05%胰蛋白酶；Gibco，CAT 25300-054)加入，而后将烧瓶徐 缓摇动。将烧瓶于37°C下孵育约2分钟。继而将8毫升细胞培养基加至烧瓶中并将烧瓶摇 动以确保所有细胞都在溶液中。而后将细胞悬液转移至15毫升或50毫升无菌塑料管中， 以1，OOOrpm的速度于约25°C的温度下离心4分钟。将上清液除去，将沉淀物再悬于约5毫 升培养基中。使用Burker-Turk血细胞计数仪测量细胞数。将细胞以约0. 8 X IO5个细胞/毫升的量接种至75平方厘米的无菌塑料烧瓶中72 小时，再于加湿的5%二氧化碳/95%空气中于37°C下孵育。4.冷冻细胞直到测量细胞数为止的步骤都与上述细胞传代的部分中所述相同。其后，将细胞 悬液以1，OOOrpm的速度于约25°C的温度下离心4分钟。将上清液除去，将沉淀物再悬于 Cellbanker 溶液中以得5X IO5至5X IO6个细胞/毫升的最终浓度。将细胞悬液转移至 经适当标记的1毫升冷冻瓶中，而后置于-80°C的冷冻器中。基于pH的分析法进行下列分析法以测定硫酸的浓度，在该浓度下导致诱导Ca2+响应(测试化合物 对TRPVl的响应最理想化)时的pH。1.细胞实验前，将TRPV1/CH0细胞以1_2X IO4个细胞/孔的密度接种于96孔式透明底 部且黑壁的板(Nunc)中并于100微升培养基(补充有10%胎牛血清、20mM HEPESU毫克 /毫升geneticin及抗生素-抗真菌剂混合储液的α -MEM)中生长1_2天。2. pH敏感度及激动剂剂量的测定2. 1激动剂溶液具有15mM至18mM硫酸浓度的不同激动剂溶液(参见图1)是通过将IM硫酸以测 量缓冲液稀释而制得的。选择激动剂溶液中的不同硫酸浓度以使1 4稀释后可得如图1 所示的分别介于3. OmM至3. 6mM间的最终硫酸浓度。2. 2 测试于96孔板中培养的TRPV1/CH0细胞中的pH依赖性Ca2+响应示于图2中。尤其 是，通过Fura-2AM荧光所测得的响应于低pH而内流到TRPV1/CH0细胞中的Ca2+量示于 图 2 中。使用 3. OmM(孔号 Bl-6)、3. lmM(Cl_6)、3. 2mM(Dl_6)、3. 3mM(El_6)、3. 4mM(Fl_6)、 3. 5mM(Gl-6)或3. 6mM(Hl_6)硫酸，或无硫酸的pH7. 2测量缓冲液(A1-6)刺激细胞(图2)。(1)使用8通道移液器(Rainin，美国)将培养基由96孔板中除去，于孔内再填入 含 5 μ M Fura-2AM(Dojin,日本)的 100 μ L 载样缓冲液(20mMHEPES，115mM 氯化钠、5. 4mM 氯化钾、0. 8mM氯化镁、1. 8mM氯化钙、13. 8mM D-葡萄糖、2. 5mM丙磺舒，pH 7.4)。(2)将96孔板于37°C下孵育45分钟。[2299](3)将载样缓冲液由每一孔中除去。继而将细胞以150微升测量缓冲液(20mM HEPES、115mM氯化钠、5. 4mM氯化钾、0. 8mM氯化镁、5. OmM氯化钙、13. 8mM D-葡萄糖、0. 1% BSA, pH 7. 4)(无丙磺舒)清洗两次。而后在孔内再填入80微升测量缓冲液。(4)于 4°C下孵育 15 分钟后，将 96 孔板转移至 FDSS-3000 (HamamatsuPhotonics, 日本)上。(5)分别于340nm及于380nm的波长下，以0. 5Hz的速率监测Fura_2荧光强度共 240秒。在基线检测的16个时点(32秒)后，将20微升激动剂溶液加至每一孔中。最终体 积为100微升/孔。(6)荧光强度比指在特定时间点下于340nm下的荧光强度相对于380nm下的荧光 强度的比值。基线设定为在加入激动剂溶液前的最初16个时间点的荧光强度比的平均值。 最大响应为加入激动剂溶液后的60个时间点期间的最高荧光强度比。(7)使用FDSS-3000分析程序，以计算每一孔的最大信号比为输出数据。利用 Excel (Microsoft)及XLfit(idbs)软件对数据进行分析。2. 3pH 测定观察Ca2+响应后，将每一行的缓冲液(50 μ L/孔，20孔/板)逐孔收集，使用便携 式pH计(Shindengen，日本)测量pH值。如图2所示，D及E行中的Ca2+响应居中，因此最适合用于测试化合物对TRPVl钙 通道的效应。这些行的孔中的最终硫酸浓度分别为3. 2mM及3. 3mM。这些硫酸浓度是分别 使用具有16. OmM及16. 5mM硫酸浓度的激动剂溶液获得的(图1中的D及E行)。使用这 些硫酸浓度所得的PH为约5. 0-5. 1。因此，分别选择16. OmM及16. 5mM硫酸浓度的激动剂(图1中的D及E行)以供 下面部分3中所述的实验所用。3. pH 分析法3. 1激动剂将具有不同硫酸浓度的两种不同激动剂溶液用于pH分析(图3A)。96孔板中有一 半使用一种激动剂溶液，另一半则使用另一种激动剂溶液。激动剂溶液是通过将硫酸(IM) 以测量缓冲液稀释来获得的。两种激动剂溶液的浓度按上文的部分2的方案2中所述的方 法测定。两种激动剂溶液的硫酸浓度相差为0. 5mM。在部分2的方案2中所述实验中，激动 剂溶液中的硫酸浓度经测定分别为16mM及16. 5mM。激动剂溶液经1 4稀释后，最终硫酸 浓度分别为3. 2mM及3. 3mM。用于pH分析的pH值为5. 0至5. 1。3. 2测试化合物将测试化合物溶于二甲亚砜中以得ImM储备液。使用二甲亚砜进行1 3的 系列稀释步骤以将储备液进一步进行6点稀释(1000μΜ、250μΜ、62. 5μΜ、15. 625μΜ、 3.9062μΜ& 0.977μΜ)。再将如此得到的溶液以浓度为1 %的二甲亚砜于测量缓冲液中 进一步稀释(1 100)成IOx储备液系列稀释液。将10微升IOx储备液加至方案2的步 骤3. 3. (4)的每一孔中。因此拮抗剂的最终浓度在1000-0. 977ηΜ范围内(含0.1%二甲亚 砜)(图3Β)。3. 3 测试[2315]此测试的步骤⑴及(2)分别与方案2的步骤2. 2. (1)及2. 2.⑵相同。(3)将细胞以150微升测量缓冲液清洗两次(如方案2的步骤2. 2. (3)所述，无丙 磺舒)。继而在孔内再填充70微升测量缓冲液。(4)将10微升测量缓冲液或测试化合物的10微升IOx储备液系列稀释液(述于上 文3. 2.中)加至每一孔中。通常每一个96孔板只测试一种测试化合物。因为每个96孔板 使用两种不同的硫酸浓度，故对特定浓度的特定拮抗剂来说，每96孔板的复制数为7X2(N =7X2)(图 3)。步骤(5)与上文2. 2. (4)相同。(6)Fura-2荧光强度系依上文2. 2. (5)所述的方法监测。基线检测16个时间点 后，将20微升激动剂溶液(当与含测试化合物的测量缓冲液进行1 4混合时，测量缓冲 液被硫酸滴定成PH 5. 0-5. 1)加至每一孔中(最终体积100微升/孔)。步骤(7)及(8)分别如上文2. 2. (6)及2. 2. (7)所述。3. 4pH 检查孔Al — Hl及A7 —H7(纵向；图3)中的缓冲液pH值是使用便携式pH仪逐个测量的。当一个孔的pH证实为5. 0或5. 1时，再检查其右侧接下来的五个孔。在IC5tl计算方面，仅使用由PH 5. 0-5. 1的孔所得的数据。测试pH的孔的数目在板之间不同(约16-60个孔/板)。数目由上示3. 4. (1)的 结果及Ca2+响应而定。基于辣椒素的测试测试前一天，将TRPV1/CH0细胞接种至96孔的底部透明的黑壁板(20，000个细 胞/孔)中的生长培养基内。实验当日，将细胞用0.2毫升IxHank氏平衡盐溶液(Life Technologies，含1. 6mM氯化钙及20mMHEPES，pH7. 4)( “清洗缓冲液”)清洗。继而通过于 0. 1毫升含Fluo-4(最终浓度为3μΜ)的清洗缓冲液中孵育以负载细胞。1小时后，将细胞 以0. 2毫升清洗缓冲液清洗两次并再悬于0. 1毫升清洗缓冲液中。而后将板转移至荧光成 像读板仪(Molecular Devices)上。监测荧光强度15秒以确立基线。继而将在含有二 甲亚砜的分析缓冲液(IxHank氏平衡盐溶液(含ImM氯化钙及20mM HEPES, pH7. 4))中稀 释的测试化合物加至细胞板中并监测荧光2分钟。将化合物的最终浓度调整到约100 μ M 至约1. 5625 μ M的范围内。如果测试化合物为特别有效的拮抗剂，则将化合物的最终浓度 调整至10 μ M至约1. 5625η M的范围内。然后加入50微升辣椒素(最终浓度为IOOnM)将 人TRPVl活化，再将板孵育3分钟。在整个时间过程当中收集数据，并使用Excel及拟合曲 线方程式GraphPad Prism来分析。方案2的测试结果示于表I中，其表明许多式I化合物具有卓越的效力。表I中 提供的IC5tl数据以平均值士平均值的标准误差显示；每一测试的试验次数示于括号内。表I :TRPV1 的 ICf^ 效力
权利要求
式I化合物或其药学上可接受的衍生物其中X为O、S、N CN、N OH或N OR10；W为N或C；虚线代表键存在或不存在，当虚线代表键存在或W为N时，则R4不存在，否则R4为 H、 OH、 OCF3、 卤素、 (C1 C6)烷基、 CH2OH、 CH2Cl、 CH2Br、 CH2I、 CH2F、 CH(卤素)2、 CF3、 OR10、 SR10、 COOH、 COOR10、 C(O)R10、 C(O)H、 OC(O)R10、 OC(O)NHR10、 NHC(O)R13、 CON(R13)2、 S(O)2R10或 NO2；R10为 (C1 C4)烷基；每一个R13独立地为 H、 (C1 C4)烷基、 (C1 C4)烯基、 (C1 C4)炔基或苯基；Ar1为Ar2为c为0、1或2的整数；Y1、Y2、Y3独立地为C、N或O；其中Y1、Y2或Y3中不超过一个可以是O，对于每一个Y1、Y2及Y3为N的情形，此N键合至一个R21基团上，对于每一个Y1、Y2及Y3为C的情形，此C键合至两个R20基团上，前提是在所有Y1、Y2及Y3上不能有总数超过两个的(C1 C6)烷基取代；R12a及R12b独立地为 H或 (C1 C6)烷基；E为＝O、＝S、＝CH(C1 C5)烷基、＝CH(C1 C5)烯基、 NH(C1 C6)烷基或＝N OR20；R1为 H、卤素、 (C1 C4)烷基、 NO2、 CN、 OH、 OCH3、 NH2、 C(卤素)3、 CH(卤素)2、 CH2(卤素)、 OC(卤素)3、 OCH(卤素)2或 OCH2(卤素)；每一个R2独立地为(a)卤素、 OH、 O(C1 C4)烷基、 CN、 NO2、 NH2、 (C1 C10)烷基、 (C2 C10)烯基、 (C2 C10)炔基、苯基，或(b)式Q基团；其中Q为Z1为 H、 OR7、 SR7、 CH2 OR7、 CH2 SR7、 CH2 N(R20)2或卤素；Z2为 H、 (C1 C6)烷基、 (C2 C6)烯基、 (C2 C6)炔基、 CH2 OR7、苯基或卤素；每一个Z3独立地为 H、 (C1 C6)烷基、 (C2 C6)烯基、 (C2 C6)炔基或苯基；Z4为 H、 OH、 OR20、 (C1 C6)烷基或 N(R20)2；J为 OR20、 SR20、 N(R20)2或 CN；前提是至少有一个R2基团为式Q基团，且当Z1为 OR7或 SR7时，Z2不为卤素；每一个R3独立地为(a) H、(C1 C6)烷基或CH2OR7；或(b)两个R3基团共同形成(C2 C6)桥，其未取代或被1、2或3个独立选择的R8基团取代，且此桥任选地在所述(C2 C6)桥内含有 HC＝CH ；或(c)两个R3基团共同形成 CH2 N(Ra) CH2 桥、Ra选自 H、 (C1 C6)烷基、 (C3 C8)环烷基、 CH2 C(O) Rc、 (CH2) C(O) ORc、 (CH2) C(O) N(Rc)2、 (CH2)2 O Rc、 (CH2)2 S(O)2 N(Rc)2或 (CH2)2 N(Rc)S(O)2 Rc；Rb选自(a) H、 (C1 C6)烷基、 (C3 C8)环烷基、 (3 至7 元)杂环、 N(Rc)2、 N(Rc) (C3 C8)环烷基或 N(Rc) (3 至7 元)杂环；或(b)苯基、 (5 或6 元)杂芳基、 N(Rc) 苯基或 N(Rc) (5 至10 元)杂芳基，所述基团各自未取代或被1、2或3个独立选择的R7基团取代；每一个Rc独立地选自 H或 (C1 C4)烷基；每一个R7独立地选自 H、 (C1 C6)烷基、 (C2 C6)烯基、 (C2 C6)炔基、 (C3 C8)环烷基、 (C5 C8)环烯基、苯基、 (C1 C6)卤烷基、 (C1 C6)羟烷基、 (C1 C6)烷氧基(C1 C6)烷基、 (C1 C6)烷基 N(R20)2或 CON(R20)2；每一个R8及R9独立地为(a) (C1 C6)烷基、 (C2 C6)烯基、 (C2 C6)炔基、 (C3 C8)环烷基、 (C5 C8)环烯基或苯基，所述基团各自未取代或被1或2个 OH基团取代；或(b) H、 CH2C(卤素)3、 C(卤素)3、 CH(卤素)2、 CH2(卤素)、 OC(卤素)3、 OCH(卤素)2、 OCH2(卤素)、 SC(卤素)3、 SCH(卤素)2、 SCH2(卤素)、 CN、 O CN、 OH、卤素、 N3、 NO2、 CH＝NR7、 N(R7)2、 NR7OH、 OR7、 C(O)R7、 C(O)OR7、 OC(O)R7、 OC(O)OR7、 SR7、 S(O)R7或 S(O)2R7；每一个R11独立地为 CN、 OH、 (C1 C6)烷基、 (C2 C6)烯基、卤素、 N3、 NO2、 N(R7)2、 CH＝NR7、 NR7OH、 OR7、 C(O)R7、 C(O)OR7、 OC(O)R7或 OC(O)OR7；每一个R14独立地为 H、 (C1 C6)烷基、 (C2 C6)烯基、 (C2 C6)炔基、 (C3 C8)环烷基、 (C5 C8)环烯基、 (C1 C6)烷氧基 (C1 C6)烷基、苯基、 C(卤素)3、 CH(卤素)2、 CH2(卤素)、 (3 至7 元)杂环、 (C1 C6)卤烷基、 (C2 C6)卤烯基、 (C2 C6)卤炔基、 (C2 C6)羟烯基、 (C2 C6)羟炔基、 (C1 C6)烷氧基(C2 C6)烷基、 (C1 C6)烷氧基(C2 C6)烯基、 (C1 C6)烷氧基(C2 C6)炔基、 (C1 C6)烷氧基(C3 C8)环烷基、 CN、 OH、卤素、 OC(卤素)3、 N3、 NO2、 CH＝NR7、 N(R7)2、 NR7OH、 OR7、 SR7、 O(CH2)bOR7、 O(CH2)bSR7、 O(CH2)bN(R7)2、 N(R7)(CH2)bOR7、 N(R7)(CH2)bSR7、 N(R7)(CH2)bN(R7)2、 N(R7)COR7、 C(O)R7、 C(O)OR7、 OC(O)R7、 OC(O)OR7、 S(O)R7或 S(O)2R7、 S(O)2N(R7)2、SO2C(卤素)3、SO2(3 至7 元)杂环、 CON(R7)2、 (C1 C5)烷基 C＝NOR7、 (C1 C5)烷基 C(O) N(R7)2、 (C1 C6)烷基 NHSO2N(R7)2或 (C1 C6)烷基 C(＝NH) N(R7)2；每一个R20独立地为 H或 (C1 C6)烷基或 (C3 C8)环烷基；每一个R21独立地为 H、 (C1 C6)烷基；每一个卤素独立地为 F、 Cl、 Br或 I；n为1、2或3的整数；p为1或2的整数；每一个b独立地为1或2的整数；q为0、1、2、3或4的整数；r为0、1、2、3、4、5或6的整数；s为0、1、2、3、4或5的整数；t为0、1、2或3的整数；且m为0、1或2的整数。F2008800138349C00011.tif,F2008800138349C00021.tif,F2008800138349C00022.tif,F2008800138349C00031.tif,F2008800138349C00041.tif,F2008800138349C00061.tif
2.权利要求1的化合物，其中X = 0。
3.权利要求1或2的化合物，其中R4为卤素，优选为F。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中礼为卤素，优选为C1或F。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中W为C且虚线不存在。
6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中W为C且虚线为双键。
7. 权利要求1至4中任一项的化合物，其中W为N，R4不存在且虚线不存在。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中Ari为
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中Q基团选自 J&J Z3或
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中n为1且Q选自
11.权利要求i至10中任一项的化合物，其中J选自0‘或-1^0 2(1)2，并且优选为or2Q。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R2。选自H或-(CfC6)烷基，并且优选为H。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中Z3独立地选自H或(CfQ)烷基，并且优 选为H。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中Zi为H或-CH20R7，并且优选为H。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中Z2选自-H、-(CrC6)烷基或-CH20R7，并 且优选为H。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中Ar2为
17.权利要求1至15中任一项的化合物，其中Ar2为
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中R14独立地选自卤素、-C(卤素、、-((^-(；) 烷基、-0R7、-0C(卤素)3或_502((卤素)3，且优选为卤素、_C(卤素)3或_0((卤素)3。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中卤素为F或C1。
20.权利要求1至19中任一项的化合物，其中s或q为1或2。
21.权利要求1至15中任一项的化合物，其中Ar2为
22.权利要求1至15以及21中任一项的化合物，其中&和R9独立地选自H、卤素以 及_和-(6)烷基，并且优选为H或卤素，其中卤素为C1或F。
23.式II化合物或其药学上可接受的衍生物其中 X 为 0、S、N-CN、N-0H 或 N-OR10 ； W为N或C ；虚线代表键存在或不存在，当虚线代表键存在或W为N时，则R4不存在，否则R4 为-H、-OH、-0CF3、-卤素、-(CrC6)烷基、-CH20H、_CH2C1、_CH2Br、_CH2I、_CH2F、_CH(卤 素)2、_CF3、-OR10、-SR10、-C00H、-COOR10、-C (0) R10、-C (0) H、-0C (0) R10、-0C (0) NHR10、-NHC (0) 礼3、-0^0 13)2、-5(0)21 1。或-而2 ； R10 为-(CrC4)烷基；每一个R13独立地为-H、-(CrC4)烷基、-(CrC4)烯基、-(CrC4)炔基或苯基； 八巧为 c为0、1或2的整数； YpY^YjS立地为C或N;其中对于每一个A、Y2及Y3为N的情形，此N键合至一个R2(1基团上，对于每一个A、Y2 及Y3为C的情形，此C键合至两个R2(i基团上，前提是在所有Yi、Y2及Y3上不能有总数超过 两个的(Ci-Q)烷基取代；R12a及R12b独立地为-H或-(C「C6)烷基；E 为=0、= S、= OKCfQ)烷基、=CH(CrC5)烯基、-MKCfQ 烷基或=N_OR20 ； Ri 为 _H、卤素、-(CfC；)烷基、-N02、-CN、-OH、-0CH3、_NH2、-C(卤素)3、-CH(商 素)2、-CH2(卤素)、_0C(卤素)3、-0CH(卤素)2或-0012(卤素)； 每一个R2独立地为(a)卤素、-Ol-CKCfC；)烷基、-CN、-N02、-NH2、-(CfCj烷基、-(C2_C1Q)烯基、-(c2-c10) 炔基、苯基，或(b)式Q基团； 其中Q为 为-OH、-SH、-N (RJ 2、-CH2-0H、_CH2_SH 或 _CH2_N (R20) 2 ； Z2 为-H、-CH3 或-CH2-0R7，且每一个Z3独立地为-H或_CH3 ； J 为-0H、-SH 或-N(R20)2 ； 前提是至少有一个R2基团为式Q基团； 每一个R3独立地为(a)-H或(C「C6)烷基；或(b)两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个独立选择的R8基团取 代，且此桥任选地在所述(C2-C6)桥内含有-HC = CH-；或(c)两个R3基团共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、 一 ch2—N—CH2—桥或—叫—n—叫—桥；Ra 选自-UCfQ)烷基、-(c3-c8)环烷基、-012-((0)-1 。、-(012)-((0)-( 。、-(012)-(( 0) -N (Rc) 2、- (CH2) 2-0-Rc、- (CH2) 2-S (0) 2-N (Rc) 2 或-(CH2) 2_N (Rc) S (0) 2-Rc ； Rb选自(a)-H、-(C「C6)烷基、_(C3_C8)环烷基、-(3-至7-元)杂环、_N(R。)2、-N(R。)-(C3_C8) 环烷基或_N (R。) - (3-至7-元)杂环；或(b)苯基、-(5-或6-元)杂芳基、-N(R。)_苯基或-N(R。)-(5-至10-元)杂芳基，各自 为未取代或被1、2或3个独立选择的R7基团取代；每一个R。独立地选自-H或-(CrC4)烷基；每一个R7独立地选自-H、-(CrC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷 基、-(c5-c8)环烯基、苯基、_(C「C6)卤烷基、_(C「C6)羟烷基、-(crc6)烷氧基(C「C6)烷 基、“(C「C6)烷基-N (R20) 2 或-CON (R20) 2 ； 每一个R8及R9独立地为(^-(CrQ)烷基、_(C2_C6)烯基、_(C2_C6)炔基、_(C3_C8)环烷基、_(C5_C8)环烯基或苯 基，各自为未取代或被1或2个-0H基团取代；或(b)-H、-CH2C(卤素)3、_C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、_0C(卤素)3、-0CH(卤 素)2、-0CH2 (卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2 (卤素)、-CN、-0-CN、-0H、卤素、-N3、-NO2、-CH = NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC (0) or7、-sr7、-s (0) r7 或-s (0) 2r7 ；每一个Rn独立地为-Cl-O^-KfQ)烷基、-(c2-c6)烯基、卤素、-队、-吣2、州0 7)2、-01 =nr7、-nr7oh、-or7、-c (o) r7、-c (o) or7、-oc (0) r7 或-oc (0) or7 ；每一个R14独立地为-H、"(CrC6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、-(c3-c8)环烷 基、-(c5-c8)环烯基、-(c「c6)烷氧基-(Ci-C)烷基、苯基、-c(卤素)3、-ch(卤素)2、-ch2(卤 素)、-(3-至 7-元)杂环、-(Ci-Q)卤烷基、-(C2-C6)卤烯基、-(C2-C6)卤炔基、-(C2-C6) 羟烯基、-(c2-c6)羟炔基、-(CfQ)烷氧基(c2-c6)烷基、-(Ci-C)烷氧基(c2-c6)烯 基、-(crc6)烷氧基(C2-C6)炔基、-(c「c6)烷氧基(c3-c8)环烷基、-CN、-0H、卤素、-0C(卤 素)3、-N3、-N02、-CH = NR7、-N(R7)2、-NR70H、-0R7、-SR7、-0(CH2)b0R7、-0(CH2)bSR7、-0 (CH2)bN(R7)2、-N(R7) (CH2)b0R7、-N(R7) (CH2)bSR7、_N(R7) (CH2)bN(R7)2、_N(R7)C0R7、-C_7、-C(0) OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S (0) R7 或-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、S02C(卤素)3、S02(3-至 7-元)杂环、-C0N(R7)2、-(C「C5)烷基-C = N0R7、-(CrC5)烧基 _C(0)_N(R7)2、-(C「C6)烷 基-NHS02N (R7) 2 或-(C「C6)烷基-C ( = NH) -N (R7) 2 ；每一个R2Q独立地为-H、-(CfC；)烷基或_(C3-C8)环烷基；每一个卤素独立地为-F、-CI、-Br或-I ；n为1、2或3的整数；P为1或2的整数；每一个b独立地为1或2的整数；q为0、1、2、3或4的整数；r为0、1、2、3、4、5或6的整数；s为0、1、2、3、4或5的整数；t为0、1、2或3的整数；且m为0、1或2的整数。
24.权利要求23的化合物，其中X= 0。
25.权利要求23或24中任一项的化合物，其中R4为卤素，优选为F。
26.权利要求23至25中任一项的化合物，其中礼为卤素，优选为C1或F。
27.权利要求23至26中任一项的化合物，其中W为C且虚线不存在。
28.权利要求23至26中任一项的化合物，其中W为C且虚线为双键。
29.权利要求23至26中任一项的化合物，其中W为N，R4不存在且虚线不存在。
30.权利要求23至29中任一项的化合物，其中J选自0R2Q或_N(R2Q)2，并且优选为0R2(1。
31.权利要求23至30中任一项的化合物，其中J为0H。
32.权利要求23至31中任一项的化合物，其中\为H、0R7或-CH20R7，并且优选为0R7， 其中R7优选为H或(C「C6)烷基。
33.权利要求23至32中任一项的化合物，其中Zi为0H。
34.权利要求23至32中任一项的化合物，其中Zi为CH20H。
35.权利要求23至34中任一项的化合物，其中Ari为
36.权利要求23至35中任一项的化合物，其中n= 1。
37.权利要求23至36中任一项的化合物，其中Ar2为
38.权利要求23至36中任一项的化合物，其中Ar2为 X 为 0、S、N-CN、N-0H 或 N-OR10 ； W为N或C ；虚线代表键存在或不存在，当虚线代表键存在或W为N时，则R4不存在，否则R4 为-H、-OH、-0CF3、-卤素、-(CrC6)烷基、-CH20H、_CH2C1、_CH2Br、_CH2I、_CH2F、_CH(卤 素)2、_CF3、-OR10、-SR10、-C00H、-COOR10、-C (0) R10、-C (0) H、-0C (0) R10、-0C (0) NHR10、-NHC (0) 礼3、-0^0 13)2、-5(0)21 1。或-而2 ；
39.权利要求23至38中任一项的化合物，其中R14独立地选自-H、卤素、-C(商 -(CrC6)烷基、-OR7、-OC(卤素)3或-SO2C(卤素)3，且优选为卤素、-C(卤素)3或-oc(卤素)3。
40.权利要求23至39中任一项的化合物，其中卤素独立地为F或C1。
41.权利要求23至40中任一项的化合物，其中s或q为1或2。
42.前述权利要求中任一项的化合物，其中2-吡啶基或苯基，s或q为1，且R14 取代基位于Ar2取代基的4位。
43.前述权利要求中任一项的化合物，其中2-吡啶基或苯基，s或q为2，且R14 取代基位于Ar2取代基的3位和4位。
44.权利要求23至43中任一项的化合物，其中Ar2为
45.权利要求23至36以及44中任一项的化合物，其中R8和R9独立地选自H、卤素以 R-(CrQ烷基，并且优选为H或卤素，其中卤素独立地为C1或F。
46.权利要求23至45中任一项的化合物，其中礼为Cl，Z2为H且Z3为H。
47.权利要求23至45中任一项的化合物，其中队为Cl，R4为F，Z2为H且Z3为H。
48.式III化合物或其药学上可接受的衍生物 每一个r3独立地为(a)-H或(C「C6)烷基；或(b)两个R3基团共同形成(C2-C6)桥，其未取代或被1、2或3个独立选择的R8基团取 代，且此桥任选地在所述(C2-C6)桥内含有-HC = CH-；或(c)两个R3基团共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、- Ra 选自-UCfQ)烷基、_(C3_C8)环烷基、-012-((0)-1 。、-(012)-((0)-( 。、-(012)-(( 0) -N (Rc) 2、- (CH2) 2-0-Rc、- (CH2) 2-S (0) 2-N (Rc) 2 或-(CH2) 2_N (Rc) S (0) 2-Rc ； Rb选自(a)-H、-(C「C6)烷基、_(C3_C8)环烷基、-(3-至7-元)杂环、_N(R。)2、-N(R。)-(C3_C8) 环烷基或_N (R。) - (3-至7-元)杂环；或(b)苯基、-(5-或6-元)杂芳基、-N(R。)_苯基或-N(R。)-(5-至10-元)杂芳基，各自 为未取代或被1、2或3个独立选择的R7基团取代；每一个R。独立地选自-H或-(CrC4)烷基； m是0、1或2的整数； 其中Ar:是 其中Ar2是R14 为-^-CL-FrBiN-OCFp-KrQ)烷基、-SOfFp-SOjCrCe)烷基、-OCH3、-OCH2CH3 或-OCH(CH3)2，且优选为-CF3、-OCF3、-CI 或-F ；R14’ 为-H、-ci、-F、-Br、-CH3、_CH2CH3、_0CH3、_0CH(CH3)2 或 _0CH2CH3 ；且 每一个 R8 及 R9 独立地为 _H、-CI、-Br、-F、_CH3、_0CH3、_0CH2CH3、_CF3、_0CF3、异丙基或 叔丁基。
49.权利要求48的化合物，其中X= 0。
50.权利要求48或49的化合物，其中R4为卤素，且优选为F。
51.权利要求48至50中任一项的化合物，其中礼为卤素，且优选为C1、F或CF3。
52.权利要求48至51中任一项的化合物，其中W为C且虚线不存在。
53.权利要求48至51中任一项的化合物，其中W为C且虚线为双键。
54.权利要求1至4中任一项的化合物，其中W为N，R4不存在且虚线不存在。
55.前述权利要求中任一项的化合物，其中m= 0。
56.权利要求1至54中任一项的化合物,其中m=1且民优选为抝-(6)烷基，更优选 为 _CH3 或 _CH2CH3。
57.权利要求48至56中任一项的化合物，其中Ar2选自
58.权利要求48至57中任一项的化合物，其中Ar2为
59.权利要求48至57中任一项的化合物，其中Ar2为 其中 R14 选自-H、-CI、-F、-Br、-0CF3、-(CrC6)烷基、_S02CF3、-S02 (CrC6)烷 基、-OCH3、-OCH2CH3 或-0CH(CH3)2,且优选为 -CF3、-OCF3、-CI 或-F。
60.权利要求48至57中任一项的化合物，其中Ar2为 其中 R14’ 选自-H、-CI、-F、-Br、-0CF3、-(CfQ)烷基、_S02CF3、_S02 (CfQ 烷基、-och3、-och2ch3 或-och(ch3)2，且优选为-cf3、-ocf3、-och3、-och2ch3、-CI 或-Fc
61.权利要求48至57中任一项的化合物，其中Ar2为其中 R14’ 选自-H、-CI、-F、-Br、-0CF3、-(CfC)烷基、-S02CF3、_S02 (CfQ 烷 基、-OCH3、-OCH2CH3 或-0CH(CH3)2，且优选为-CF3、-ocf3、-OCH3、-0CH2CH3、-CI 或-F。
62.权利要求48至57中任一项的化合物，其中Ar2为
63.权利要求48至57中任一项的化合物，其中Ar2为 其中 R8 和 R9 独立地为-H、-CI、-Br、-F、-CH3、_0CH3、_0CH2CH3、-CF3、_0CF3、异丙基或叔丁基。
64.权利要求48至63中任一项的化合物，其中Q基团的手性碳原子为(S)-构型
65.权利要求48至63中任一项的化合物，其中Q基团的手性碳原子为(R)_构型
66.权利要求23的化合物，其中W为C，X为0，Zi为-0H且J为-0H。
67.权利要求23的化合物，其中W为C，X为0，Zi为-CH20H且J为-0H。
68.权利要求23的化合物，其中W为C，虚线为双键，X为0，Zi为-0H，J为-0H，为 卤素且々巧为
69.权利要求23的化合物，其中W为C，虚线为双键，X为0，Zi为-CH20H，J为-0H， 为卤素且々巧为(
70.权利要求23的化合物，其中W为C，X为0，Zi为-0H，J为-0H，队为卤素，R4为卤素且々巧为
71.权利要求23的化合物，其中W为C，X为0，Zi为-CH20H, J为-OH,队为卤素，R4为 卤素且々巧为
72.权利要求23的化合物，其中W为C，虚线为双键，X为0，Zi为-0H，J为-0H，为 卤素，Ar1为 且八巧为
73.权利要求23的化合物，其中W为C，虚线为双键，X为0，Zi为-CH20H，J为-0H， 为卤素，々巧为
74.权利要求23的化合物，其中W为C，X为0，Zi为-0H，J为-0H，队为卤素，R4为卤素，々^为
75.权利要求23的化合物，其中W为C，X为0，Zi为-CH20H, J为-OH,队为卤素，R4为卤素，Ar:为且八巧为
76.权利要求23的化合物，其中W为C，虚线为双键，X为0，Zi为-0H，J为-0H，为 卤素，Ar,为
77.权利要求23的化合物，其中W为C，虚线为双键，X为0，Zi为-CH20H，J为-0H， 为卤素，々巧为且八巧为
78.权利要求23的化合物，其中W为C，X为0，Zi为-0H，J为-0H，队为卤素，R4为卤
79.权利要求23的化合物，其中W为C，X为0，Zi为-CH20H，J为-0H，队为卤素，R4为卤素，Arj为且Ar2为 RsR9
80.权利要求72的化合物，其中Ri为-CI, z2为-H 且 Z3 为-H。
81.权利要求73的化合物，其中Ri为-CI, z2为-H 且 Z3 为-H。
82.权利要求74的化合物，其中Ri为-ci, R4为-F，Z2 为-H 且 Z3为-Ho
83.权利要求75的化合物，其中Ri为-ci, R4为-F，Z2 为-H 且 Z3为-Ho
84.权利要求76的化合物，其中Ri为-CI, z2为-H 且 Z3 为-H。
85.权利要求77的化合物，其中Ri为-ci, z2为-H 且 Z3 为-H。
86.权利要求78的化合物，其中Ri为-ci, r4为-F，Z2 为-H 且 Z3为-Ho
87.权利要求79的化合物，其中Ri为-ci, r4为-F，Z2 为-H 且 Z3为-Ho
88.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的衍生物为药学上可接 受的盐。
89.一种组合物，其包含权利要求1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生 物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
90.一种治疗或预防动物的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包括将有效量的权利 要求1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用给有此需求的动物。
91.一种抑制细胞中TRPV1功能的方法，其包括使能够表达TRPV1的细胞与有效量的权 利要求1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物接触。
92.权利要求1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗或预防 动物的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的药物中的用途。
93.权利要求1至88中任一项的化合物用作药物的用途。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的衍生物，含有效量式I化合物或其药学上可接受衍生物的组合物，及治疗或预防病症诸如疼痛、UI、溃疡、IBD及IBS的方法，其包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物施用给有此需求的动物。
文档编号C07D401/04GK101932570SQ200880013834
公开日2010年12月29日 申请日期2008年4月25日 优先权日2007年4月27日
发明者莱基·塔费塞, 黑濑规之 申请人:普渡制药公司;盐野义制药株式会社