可用作D₃/D₂受体配体的嘧啶基-哌嗪类化合物的利记博彩app

专利名称：可用作D₃/D₂受体配体的嘧啶基-哌嗪类化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及式(I)的新哌嗪衍生物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物
其中 Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-吗啉基； R1表示氢或C1-4烷基； R2表示氢或C1-4烷基； R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基； R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基； R5表示氢或C1-4烷基； 涉及用于制备上述物质的方法、包含上述物质的药物组合物和它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病理学状况中的用途，所述病理学状况例如，但不限于，精神病(例如精神分裂症、分裂情感性障碍)、药物(例如乙醇、可卡因、尼古丁、阿片样物质)滥用、伴有认知损伤的精神分裂症、轻度至中度认知缺陷、痴呆、伴有痴呆的精神病状态、进食障碍(例如神经性贪食症等)、注意力缺陷障碍、机能亢进障碍、精神病性抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍、类妄想狂障碍和妄想性障碍、运动障碍(例如帕金森病、精神安定药诱导的帕金森综合征、迟发性运动障碍)、抑郁症和抑郁状态、焦虑症、性功能障碍(例如勃起机能障碍)、睡眠障碍、呕吐、攻击行为、孤独症和疼痛。
本发明也涉及式(III)的化合物
其中 R1表示氢或C1-4烷基，并且 R2表示氢或C1-4烷基。
发明详述 一方面，本发明涉及式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或药用可接受盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物
其中 Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-吗啉基； R1表示氢或C1-4烷基； R2表示氢或C1-4烷基； R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基； R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基； R5表示氢或C1-4烷基。
本文使用的术语“任选被取代的苯基”意指可以在任何位置被一个或多个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基和/或氰基或它们的组合取代的苯基。
本发明也涉及式(I)化合物与酸形成的盐。
有机酸和无机酸二者都可以用于形成酸加成盐。适合的无机酸包括，但是不限于，盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。一价有机酸的代表包括，但是不限于，甲酸、乙酸、丙酸和不同的丁酸、戊酸和癸酸。二价有机酸的代表包括，但是不限于，草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。也可以使用其它有机酸，例如羟基酸，例如，柠檬酸、酒石酸，或芳香族羧酸，例如，苯甲酸或水杨酸、以及脂肪族和芳香族磺酸，例如，甲磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸。一类优选的酸加成盐是其中酸成分本身是生理学上可接受的和在应用的剂量下不具有治疗效果和/或对活性成分的效果不具有不利的影响的那些盐。这些酸加成盐是药用可接受的酸加成盐。不是药用可接受的酸加成盐的酸加成盐在期望的式(I)化合物的纯化和分离中可能是有优势的，因此也包括在本发明的范围内。
式(I)化合物的溶剂合物和/或水合物，以及式(I)化合物的盐的溶剂合物和/或水合物也包括在本发明的范围内。
本领域的普通技术人员认识到，式I的化合物可以不同的互变异构和几何异构异构体形式存在。例如，式(I)化合物以相对于环己烷环的构型的顺式异构体和反式异构体的形式存在。本发明的化合物优选为反式构型。此外，某些式(I)化合物可以立体异构体和非对映异构体的形式存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、对映异构体的非外消旋混合物、基本上纯的和纯的对映异构体都在本发明的范围内。基本上纯的对映异构体含有不多于5％w/w，优选不多于2％，最优选不多于1％的相应的相对对映异构体。
可以根据常规方法拆分外消旋混合物(例如，通过使用旋光活性的酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体)，制备旋光异构体。适合的酸的实例是酒石酸，二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域技术人员已知的那些方法(例如，通过色谱法或分级结晶)，分离为它们单独的非对映异构体。然后旋光活性的碱或酸从分离的非对映异构体盐释放。用于分离旋光异构体的不同的方法包括使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，进行或不进行常规衍生，对其进行最佳选择以最大程度分离对映异构体。适合的手性HPLC柱由Diacel制备，例如，尤其是Chiracel OD和ChiracelOJ，它们全部是常规可选择的。酶分离(衍生化或不衍生化)也是可以使用的。同样地，可以在不引起外消旋化的反应条件下，在手性合成方法中利用旋光活性原料，得到旋光活性的式(I)化合物。
本领域的普通技术人员将认识到，某些式(I)化合物可以不同的多晶型物形式存在。如本领域已知的，多晶型现象是化合物结晶为多于一种不同的晶体或“多晶型”品种的能力。多晶型物是化合物的固体晶体相，所述化合物分子在固体状态具有至少两种不同的排列或多晶型形式。任何特定化合物的多晶型形式是通过相同的化学式或组成定义的，并且与两种不同的化学化合物的晶体结构一样在化学结构上是不同的。
如本说明书和要求书中使用的“式(I)的化合物”将被认为既包括游离碱，又包括盐，例如，其药用可接受的盐。
在某些实施方案，本发明的优选化合物是那些式的(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物，其中 Q表示C1-4烷基、NR3R4或4-吗啉基， R1表示氢或C1-4烷基； R2表示氢或C1-4烷基； R3表示氢或C1-4烷基； R4表示氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-乙酰胺， 反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲， 反式-吗啉-4-羧酸(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， 反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲， 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺， 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺， 反式-吗啉-4-羧酸(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， 反式-3-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-1，1-二甲基-脲， 反式-3-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-1，1-二甲基-脲， 反式-1-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-乙基-脲， 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-丙酰胺， 反式-N-(4-{2-[4-(2-氨基-5，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺， 反式-1-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-脲， 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺， 反式-3-溴-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺， 和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(III)化合物
其中 R1表示氢或C1-4烷基，并且 R2表示氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，式(III)的化合物选自 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺， 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺， 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺， 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-胺。
合成方法 本发明也提供用于制备式(I)化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法(方法A)，其中 Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-吗啉基， R1表示氢或C1-4烷基， R2表示氢或C1-4烷基， R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基， R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，以及 R5表示氢或C1-4烷基； 所述方法包括使式(II)的酰氯或氨基甲酰氯
其中Q如上所述； 与式(III)的胺反应
其中 R1表示氢或C1-4烷基，以及 R2表示氢或C1-4烷基。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法实施方法A的工艺，例如，通过在碱(例如三乙胺)存在下，将适合的式(III)的胺或其盐悬浮或溶解在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯化烃或烃)并将适合的式(II)的酰氯或氨基甲酰氯加入该悬浮液或溶液。该反应可以有优势地在约-10℃和约60℃之间进行。反应过程可以通过薄层色谱法监测。反应时间通常是约6～60小时。可以通过不同的已知方法实施反应混合物的后处理。可以例如通过结晶或通过柱色谱法纯化产物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法(方法B)，其中 Q表示NR3R4； R1表示氢或C1-4烷基； R2表示氢或C1-4烷基； R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基；并且 R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基， 所述方法包括使式(IV)的异氰酸酯 R6-NCO (IV) 其中R6表示C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基， 与式(III)的胺反应
其中 R1表示氢或C1-4烷基， R2表示氢或C1-4烷基。
方法B的过程可以通过本领域普通技术人员已知的方法实施，例如，通过将适合的式(III)的胺或其盐悬浮或溶解在适合的溶剂(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯化烃或烃)并将适合的式(IV)的异氰酸酯加入该悬浮液或溶液，如果需要，在碱(例如三乙胺)存在下。该反应可以有优势地在约5℃和约50℃之间实施。反应过程可以通过薄层色谱法监测。反应时间通常是约6～10小时。可以通过不同的已知方法实施反应混合物的后处理。可以例如通过结晶或通过柱色谱法纯化产物。
在还另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法(方法C)，其中 Q表示氨基， R1表示氢或C1-4烷基， R2表示氢或C1-4烷基， 所述方法包括使氰酸盐(例如，氰酸钾或氰酸钠)与式(III)的胺反应
其中 R1表示氢或C1-4烷基， R2表示氢或C1-4烷基。
方法C的过程反应可以通过本领域普通技术人员已知的方法实施，例如，可以在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中，在碱(例如三乙胺)和氰酸钾或氰酸钠存在下，有优势地在回流温度，将式(III)的化合物转化为式(I)的化合物。反应时间通常是约2～24小时。可以通过不同的已知方法实施反应混合物的后处理。可以例如通过结晶或通过柱色谱法纯化产物。
式(II)的酰氯或氨基甲酰氯和式(IV)的异氰酸酯是商业可得的或可以通过本领域普通技术人员已知的不同方法合成。氰酸钾和氰酸钠是商业可得的。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备式(III)的化合物，例如通过在还原氨化条件下，使式(V)的醛
其中Boc是叔丁氧羰基， 与式(VI)的哌嗪反应
其中R1和R2的含义如上文对式(III)所述，接着除去Boc保护基团。可以在惰性溶剂(例如氯化烃、链烷醇类或醚类)中，在还原剂(例如，硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下实施该反应。反应温度在约0℃和约室温之间。反应时间通常是约2～24小时。可以使用，例如，三氟乙酸或盐酸，在适合的溶剂中实施脱保护。
式(V)的醛的合成描述在，例如，J.Med.Chem.43，1878，(2000)中。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法合成式(VI)的化合物，例如通过在烷基化条件下，使1-Boc-哌嗪与式(VII)的嘧啶反应，
其中R1和R2的含义如上文对式(III)所述，然后除去Boc保护基团。可以在惰性溶剂(例如氯化烃、烃类、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和酮类)中，在有机碱或无机碱(例如三乙胺、碳酸钠或碳酸钾)存在下，有优势地在约60℃和约150℃之间实施该反应。反应时间通常是约2～24小时。可以通过不同的已知方法实施反应混合物的后处理。可以通过例如结晶或通过柱色谱法纯化产物。可以使用例如，三氟乙酸或盐酸实施脱保护。
式(VII)的化合物描述在，例如，J.Med.Chem.，25，1459，(1982)中。1-Boc-哌嗪是商业可得的。
制剂 为用于医药中，本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物通常作为标准药物组合物给予。因此在另一方面本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物和生理学上可接受的载体。
本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物可以通过任何方便的方法给药，例如通过口服、肠胃外、颊黏膜、舌下、鼻、直肠或透皮给药并相应地改变药物组合物。
当口服给药时，有活性的本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物可以配制成液体或固体，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊和锭剂。
本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的液体制剂通常由式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物在适合的液体载体中的悬浮液或溶液组成，所述液体载体例如水性溶剂，例如水、乙醇或甘油，或非水溶剂，例如聚乙二醇或油。制剂可以也含有一种或多种悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂，或它们的组合。
可以使用任何适合的常规用于制备固体制剂的药物载体，制备片剂固体形式的组合物。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、纤维素等。
可以使用常规包囊方法，制备胶囊固体形式的组合物。例如，可以使用标准载体制备包含活性成分的小丸，然后将其填入硬明胶胶囊；可代替地，可以使用任何适合的药物载体(例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油)，制备分散体或悬浮液，然后将该分散体或悬浮液填入软明肠胃外囊。
肠胃外组合物通常是本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物在无菌水性载体或肠胃外用可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液。可代替地，可以将溶液冻干，然后在临给药之前用适合的溶剂重构。
用于经鼻给药的包含式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的本发明组合物可以方便地配制成气溶胶、滴剂、凝胶剂和散剂。本发明的气溶胶制剂通常包括式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物在生理学上可接受的水性或非水溶剂中的溶液或细悬浮液，并且通常以在密封容器中的无菌形式的单剂量或多剂量的量提供，其可以采用药筒或再填充物的形式与雾化装置一起使用。可代替地，密封的容器可以是单式的分配装置，例如装配有计量阀的单剂量鼻吸入器或气溶胶分配器，一旦容器的内容物耗尽，打算将其处理。当剂型包含气溶胶分配器时，它将含有推进剂，该推进剂可以是压缩气体，例如压缩空气或有机推进剂，例如氟氯烃。气溶胶剂型可以也采用泵-喷雾器的形式。适合于颊黏膜或舌下给药的包含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的本发明组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体(例如糖和阿拉伯树胶、西黄蓍胶或明胶和甘油等)一起配制。
用于直肠给药的包含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的本发明组合物方便地是呈包含常规栓剂基质，例如可可脂的栓剂形式。
用于透皮给药的包含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的本发明组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。
包含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的本发明组合物优选呈单位剂量形式，例如片剂、胶囊或安瓿。
下列是本发明适合的药物制剂的实例。
a)静脉注射剂 式(I)的化合物 1-40mg 缓冲剂 至pH大约7 溶剂/络合剂 至100ml b)推注注射剂 式(I)的化合物 1-40mg 缓冲剂至pH大约7 助溶剂至5ml 缓冲剂适合的缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。
溶剂通常是水，但也可以包括环糊精(1-100mg)和助溶剂，例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。
c)片剂 式(I)的化合物 1-40mg 稀释剂/填充剂(也可以包括环糊精) 50-250mg 粘合剂 5-25mg 崩解剂(也可以包括环糊精)5-50mg 润滑剂 1-5mg 环糊精 1-100mg 稀释剂例如微晶纤维素、乳糖淀粉。
粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素。
崩解剂例如羟乙酸淀粉钠、交聚维酮。
润滑剂例如硬脂酸镁、十八烷基富马酸钠 d)口服悬浮液 式(I)的化合物 1-40mg 悬浮剂 0.1-10mg 稀释剂 20-60mg 防腐剂 0.01-1.0mg 缓冲剂 至pH大约5-8 助溶剂 0-40mg 矫味剂 0.01-1.0mg 着色剂 0.001-0.1mg 悬浮剂例如黄原胶、微晶纤维素。
稀释剂例如山梨醇溶液，通常是水。
防腐剂例如苯甲酸钠。
缓冲剂例如柠檬酸盐。
助溶剂例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精。
治疗的方法 已发现，与已知的抗精神病药相反，本发明的式(I)的化合物对多巴胺D3受体表现出非常高的亲和力，对多巴胺D2受体表现出高至中度的亲和力，并且对肾上腺素能α-1受体没有亲和力。预期所述化合物可以用于治疗和/或预防疾病状态，在该疾病状态中在所述疾病病理学中涉及D3和/或D2受体并因此需要对它们进行调节，或在该疾病状态中D3和/或D2的调节受体对所述疾病的状态和/或过程产生有益效果。
多巴胺能神经递质系统的功能障碍涉及多种神经精神病障碍和神经变性障碍例如精神分裂、躁狂症、双相性精神障碍、药物滥用、痴呆、认知功能障碍和帕金森病的病理学。神经递质多巴胺的效应是经由属于D1-(即D1和D5)或D2-(即D2、D3和D4)家族的至少5种不同的多巴胺受体介导的。已显示D3受体在哺乳动物脑中具有具有特征性分布。即，发现它们在某些边缘结构(例如伏核、嗅结节和卡耶哈岛)中密度高。因此，因为更选择性地调节某些多巴胺能功能，所以优先靶向D3受体可能是一种有希望的方法，并因此在多种异常中提供成功的治疗干预，所述异常例如精神分裂、情感或认知功能障碍(参见，例如，Sokoloff，P.等人Nature 1990，347146；Schwartz，J.C.等人Clin.Neuropharmacol.1993，16295；Schwartz，J.C.等人Brain Res.Rev.2000，31277；Levant，B.Pharmacol、Rev.1997，49231；Laszy，J.等人Psychopharmacol.2005，179567)、药物滥用(参见，例如，Pilla，C.等人Nature 199，400371；Heidbreder，CA.等人Brain Res.Rev.2005，4977)、帕金森病(参见，例如，Levant，B.等人CNS Drugs 1999，12391；Joyce，J.N.Pharmacol.Therap.2001，90231；Bezard，E.等人NatureMedicine 2003，9762)和疼痛(参见，例如，Levant，B.等人Neurosci.Lett.2001，3039)。
多巴胺D2受体广泛分布在脑中，并已知涉及很多生理功能和病理状态。例如，D2拮抗剂广泛用作抗精神病药。但是，同样众所周知的是，D2受体的大量拮抗导致不想要的副作用，例如锥体束外运动症状、精神运动镇静作用、认知迟钝和内分泌改变。这些副作用严重限制了D2拮抗剂化合物的治疗应用(参见，例如，Wong，A.H.C.等人Neurosci.Biobehav.Rev.2003，27269；Stahl，S.M.2002，EssentialPsychopharmacology.Neuroscientific Basis and Practical applications.第2版。剑桥大学出版社)。
有很多文献(参见，例如，Pacher，P.和Kecskemeti，V.Curr.Pharm.Des.2004，102463；.Brunton，L.，Lazo，J.和Parker，K.(eds)Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第11版，Mc Graw Hill，2005，第462页；Stahl，S.M.2002，Essential Psychopharmacology。Neuroscientific Basis andPractical Applications，第2版，第409页，剑桥大学出版社，2000；http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Sep_PIs/Risperdal Consta_PI.pdf；http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Aug_PIs/Zyprexa_PI.pdf)充分记载了第一代抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利哒嗪、氯普噻吨)和第二代抗精神病药(例如奥氮平、利培酮)的心血管副作用(例如伴有眩晕、心动过速和有时晕厥的直立性低血压)。这类副作用阻碍或严重限制抗精神病治疗，特别是在初始期。所有上述第一代和第二代抗精神病药对肾上腺素能α-1受体显示显著相当的(即纳摩尔浓度)亲和力，并且通常的观点是，它们心血管副作用的大部分主要与它们的α-1拮抗剂作用有关。因此，没有肾上腺素能α-1活性是潜在抗精神病化合物的非常合乎需要的特征。
本发明提供新的式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物，它们对多巴胺D3受体具有高亲和力(Ki值小于3nM)，并且同时对多巴胺D2受体具有高度至中度亲和力(Ki值为10至50nM)，其总是表现为这样一种组合对D3的亲和力是对D2的亲和力的5至50倍。此外，式(I)的化合物对肾上腺素能α-1受体没有亲和力。
在另一方面，本发明提供用于治疗需要优先调节多巴胺D3和/或D2受体的病症的方法，所述病症，例如，但不限于，精神病(例如精神分裂、分裂情感性障碍)、伴有认知损伤的精神分裂症、轻度至中度认知缺陷、痴呆、伴有痴呆的精神病状态、精神病性抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍、类妄想狂障碍和妄想性障碍、运动障碍例如帕金森病、精神安定药诱导的帕金森综合征、迟发性运动障碍、进食障碍(例如神经性贪食症)、注意力缺陷障碍、机能亢进障碍、抑郁症和抑郁状态、焦虑症、性功能障碍(例如勃起机能障碍)、睡眠障碍、呕吐、攻击行为、孤独症、药物(例如乙醇、可卡因、尼古丁、阿片样物质)滥用和疼痛，该方法包括将有效量的式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物给予有其需要的受试者。
本发明还提供式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物在制备用于治疗需要调节多巴胺受体，特别是多巴胺D3和/或D2受体的病症的药物中的用途。
根据本发明的D3/D2配体的优选用途是用于治疗精神分裂、分裂情感性障碍、伴有认知损伤的精神分裂、轻度至中度认知缺陷、痴呆、伴有痴呆的精神病状态、精神病性抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍、类妄想狂障碍和妄想性障碍、运动障碍例如帕金森病、精神安定药诱导的帕金森综合征、抑郁症和抑郁状态、焦虑症和药物滥用(例如可卡因滥用)。
上述两种受体-作用的特殊组合允许同时表现出D3功能拮抗的有益作用(例如认知增强剂作用、抑制锥体束外运动症状、对药物滥用的抑制作用)和D2功能拮抗的有益作用(例如抗精神病作用)。此外，相同的组合令人意想不到地导致消除了D2拮抗作用的不利特征(例如锥体束外症状、精神运动镇静作用、认知紊乱)。

具体实施例方式 现在通过下列非限制性实施例进一步描述本发明。在适用这些实施例的公开内容中，应清楚地注意的是，实施例仅仅举例说明本发明，并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围，因为在阅读本公开内容后，本发明包括的很多变体和等同方案对本领域的技术人员是显而易见的。
通过IR、NMR和MS光谱法阐明所有中间体和终产物的结构。
实施例1 4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体化合物1a) 甲基-(4，5，6-三氯-嘧啶-2-基)-胺(2.8g，12.2mmol)、1-Boc-哌嗪(2.27g，12.2mmol)、钾碳酸(0.84g，6.1mmol)在水(2.5ml)和甲乙酮(50ml)中回流12小时。在冷却至室温之后，过滤沉淀物，并用水洗涤，得到标题化合物(2.6g，59％)，熔点205-206℃。
采用上述方法制备了下列化合物 4-(5，6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，熔点129-131℃(中间体化合物1b)； 4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，熔点164-167℃(中间体化合物1c)； 4-(2-氨基-5，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，熔点170-175℃(中间体化合物1d)。
实施例2 (4，5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-甲基-胺二盐酸盐(中间体化合物2a) 2.6g(7.2mmol)4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10℃使用被气态盐酸饱和的100ml乙酸乙酯脱保护。在4小时之后，过滤沉淀物，得到标题化合物(2.4g，100％)，在204-209℃熔解。
采用上述方法制备了下列化合物 (4，5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺二盐酸盐，熔点178-184℃(中间体化合物2b)； (4，5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-乙基-胺二盐酸盐， 熔点200-202℃(中间体化合物2c)； (4，5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺二盐酸盐，熔点183-185℃(中间体化合物2d)。
实施例3 反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体化合物3a) 5.36g(16mmol)的(4，5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-甲基-胺二盐酸盐和3.86g(16mmol)的反式-4-(2-氧代乙基)环己基-氨基甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(320ml)中。加入6.7ml(48mmol)三乙胺，然后分批加入5.1g(24mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，反应混合物在室温搅拌20小时。然后加入20％钾碳酸水溶液(100ml)。分离有机层，干燥并在真空蒸发至干燥。用乙醚研磨残余物，得到标题化合物(6.9g，88.5％)，熔点199-202℃。
采用上述方法制备了下列化合物 反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯熔点169-171℃(中间体化合物3b)； 反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯熔点164-168℃(中间体化合物3c)； 反式-(4-{2-[4-(2-氨基-5，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，熔点197-199℃(中间体化合物3d)。
实施例4 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺三盐酸盐(中间体化合物4a) 4.88g(10mmol)反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯在10℃使用被气态盐酸饱和的100ml乙酸乙酯脱保护。在4小时之后，过滤沉淀物，得到标题化合物(4.9g，99％)，在325-326℃熔解。
采用上述方法制备了下列化合物 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺三盐酸盐，熔点329-330℃(中间体化合物4b) 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺三盐酸盐，熔点318-319℃(中间体化合物4c) 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-胺三盐酸盐，熔点324-326℃(中间体化合物4d) 方法A 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(化合物1) 2.28g(4.6mmol)反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺三盐酸盐悬浮在二氯甲烷(50ml)中。加入三乙胺(3.5ml，25.3mmol)，然后加入乙酰氯(0.49ml，6.9mmol)。反应混合物在室温搅拌24小时。过滤沉淀物，用水洗，使用柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.39g，70％)，MS(EI)430.2(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl，δ(ppm))0.89-0.96m(2H)；1.06-1.35m(3H)；1.55-1.82m(6H)；1.79s(3H)；2.76s(3H)；2.98-3.18m(4H)；3.37-3.58m(5H)；4.16-4.29m(2H)；7.90br(残留NH)；11.35br(残留NH)。
方法B 反式-1-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-乙基-脲(化合物10) 0.25g(0.5mmol)反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺三盐酸盐溶解无水二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(0.28ml，2mmol)，然后加入异氰酸乙酯(0.06ml，0.753mmol)，反应混合物在室温搅拌4小时。真空除去溶剂。残余物用水研磨，过滤沉淀物，得到标题化合物(0.17g，72％)MS(EI)459.2(MH+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl，δ(ppm))0.96t(3H)；0.88-1.13m(4H)；1.13-1.31m(1H)；1.54-1.85m(6H)；2.74s(3H)；2.98q(2H)；2.89-3.16m(4H)；3.19-3.33m(1H)；3.34-3.58m(4H)；4.12-4.30m(2H)。
方法C 反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲(化合物2) 0.6g(1.3mmol)反式-(4-{4-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5，6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺三盐酸盐悬浮在甲醇中。加入三乙胺(0.36ml，2.6mmol)，然后加入氰酸钾(0.26g，3.12mmol)。混合物回流10小时。在真空除去溶剂。残余物用水研磨，过滤沉淀物，得到标题化合物(0.42g 75％)MS(EI)431.2(MH+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl，δ(ppm))0.91-1.12m(2H)；1.15-1.36m(3H)；1.56-1.92m(6H)；2.76s(3H)；3.00-3.21m(4H)；3.30-3.61m(5H)；4.15-4.31m(2H)。
采用上述方法之一，使用适合的反应物，制备了下列化合物 反式-吗啉-4-甲酸(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺(化合物3)，MS(EI)515.2(MH+)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm))0.84-1.03m(2H)；1.08t(3H)；1.12-1.27m(3H)；1.27-1.40m(2H)；1.66-1.83m(4H)；2.24-2.51m(6H)；3.16-3.27m(6H)；3.35-3.42m(1H)；3.43-3.59m(8H)；6.14d(1H)；7.40br.(1H)； 反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲(化合物4)，MS(EI)445.2(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.TFA，δ(ppm))0.86-1.18m(4H)；1.10s(3H)；1.15-1.32m(1H)；1.49-1.61m(2H)；1.65-1.89m(4H)；3.03-3.37m(9H)；3.49-3.62m(2H)；4.18-4.36m(2H)； 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(化合物5)，MS(EI)444.3(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6+1滴的cc.TFA(TMS)，δ(ppm))0.91-1.34m(5H)；1.45-1.62m(2H)；1.66-1.85m(4H)；1.77s(3H)；3.07s(6H)；3.07-3.20m(4H)；3.20-3.36m(2H)；3.37-3.62m(3H)；4.22-4.36m(2H)；7.71d(1H)；9.77br(由于质子化)； 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(化合物6)，MS(EI)444.2(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm))1.04-1.14m(4H)；1.19t(3H)；1.23-1.30m(1H)；1.37-1.48m(2H)；1.77-1.82m(2H)；1.95s(3H)；1.94-2.04m(2H)；2.34-2.43m(2H)；2.48-2.55m(4H)；3.30-3.43m(2H)；3.58-3.77m(5H)；4.83t(1H)；5.23d(1H)； 反式-吗啉-4-甲酸(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺(化合物7)，MS(EI)501.2(MH+)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6+DCl(TMS)，δ(ppm))0.91-1.04m(2H)；1.12-1.30m(3H)；1.55-1.66m(2H)；1.67-1.84m(4H)；2.76s(3H)；3.01-3.15m(4H)；3.19-3.28m(4H)；3.34-3.43m(1H)；3.42-3.63m(8H)；4.03-4.37m(2H)；7.45br(残留NH)；11.22br(残留NH)； 反式-3-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-1，1-二甲基-脲(化合物8)，MS(EI)459.2(MH+)；1HNMR(500MHz，DMSC-d6(TMS)+1滴的cc.TFA，δ(ppm))0.91-1.06m(2H)；1.14-1.31m(3H)；1.49-1.64m(2H)；1.67-1.84m(4H)；2.77s(9H)；3.03-3.21m(4H)；3.21-3.43m(3H)；3.51-3.62m(2H)；4.14-4.44m(2H)；5.49br.(由于质子化)；7.50br(1H)；9.83br(1H)； 反式-3-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-1，1-二甲基-脲(化合物9)，MS(EI)473.2(MH+)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.TFA，δ(ppm))0.91-1.03m(2H)；1.09t(3H)；1.13-1.28m(3H)；1.50-1.60m(2H)；1.66-1.84m(4H)；2.75s(6H)；3.00-3.19m(4H)；3.19-3.39m(5H)；3.48-3.62m(2H)；4.07-4.36m(2H)；5.86br(由于质子化)；7.53br(1H)；9.91br(1H)； 反式-N(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-丙酰胺(化合物11)，MS(EI)444.2(MH+)1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS)1滴的cc.TFA，δ(ppm))0.97t(3H)；0.95-1.05m(2H)；1.06-1.18m(2H)；1.18-1.29m(1H)；1.51-1.59m(2H)；1.68-1.81m(4H)；2.03q(2H)；2.76s(3H)；3.03-3.34m(6H)；3.40-3.51m(1H)；3.51-3.60m(2H)；4.13-4.39m(2H)；7.42，7.52br.(由于质子化)；7.60d(1H)；9.72br.(1H)； 反式-N-(4-{2-[4-(2-氨基-5，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(化合物12)，MS(EI)416.2(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm))0.83-1.28m(5H)；1.28-1.40m(2H)；1.65-1.82m(4H)；1.76s(3H)；2.26-2.35m(2H)；2.37-2.48m(4H)；3.35-3.54m(5H)；7.65d(1H)；6.83s(2H)； 反式-1-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-脲(化合物13)，MS(EI)445.3(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl，δ(ppm))0.90-1.17m(4H)；1.19-1.31m(1H)；1.58-1.84m(6H)；2.54s(3H)；2.76s(3H)；3.02-3.16m(4H)；3.22-3.33m(1H)；3.42-3.57m(4H)；4.10-4.30m(2H)；7.44br(残留NH)；11.33br(残留NH) 反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺(化合物14)，MS(EI)492.4(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl，δ(ppm))0.98-1.11m(2H)；1.21-1.44m(3H)；1.61-1.70m(2H)；1.73-1.90m(4H)；2.76s(3H)；2.97-3.19m(4H)；3.42-3.56m(4H)；3.66-3.83m(1H)；4.09-4.32m(2H)；7.41-7.54m(3H)；7.82-7.87m(2H)；8.26br(残留NH)；11.33br(残留NH)； 反式-3-溴-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺(化合物15)，MS(EI)571.3(MH+)；1HNMR(400MHz，CDCl3+MeOD-d4(TMS)，δ(ppm))1.06-1.42m(5H)；1.48-1.65m(2H)；1.79-1.88m(2H)；2.04-2.13m(2H)；2.43-2.85m(6H)；2.91s(3H)；3.62-3.99m(5H)；7.29-7.32m(1H)；7.59-7.64m (1H)；7.66-7.71m(1H)；7.87-7.90m(1H)。
生物学实验方法 1.D3受体结合 对在Sf9细胞中表达的大鼠重组D3受体(Perkin-Elmer，Cat.No.6110139)实施结合测试，使用[3H]螺哌隆(0.44-1.49nM)作为配体，使用氟哌啶醇(10μM)用于测试非特异性结合。根据供应商的测试规程(Cat.No.3110139)进行测试。
2.D2受体结合 按照Creese等人所述(Eur.J.Pharmacol，6055-66，1979)，在大鼠脑纹状体膜制备物上，使用[3H]螺哌隆(0.4-1.3nM)作为配体，测定D2受体结合。在1μM(+)布他拉莫存在下测定非特异性结合。
3.α-1受体结合 根据Greengrass和Bremner描述的方法(Eur.J.Pharmacol，55323-326，1979)，使用[3H]-哌唑嗪(0.22-0.37nM)作为配体，对大鼠皮质膜制备物进行α-1受体结合研究。在10μM酚妥拉明存在下测定非特异性结合。
4.苯丙胺诱导的运动过强 在口服各剂量的测试化合物或介质之后1小时，用d-苯丙胺(0.5mg/kg，sc.)皮下处理雄性Wistar大鼠，并将其单独放置在活动笼中1小时。在配备红外光束的4通道活动监视器中测量运动活性，以光束被阻断的次数，测定水平运动。计算各组的水平活动数据的平均值±SE。对各剂量的测试化合物计算苯丙胺-诱导的运动增加的百分比抑制。通过拟合成剂量-反应曲线的线性回归确定ED-50值。
5.僵住症实验 用测试化合物口服处理后30分钟，将体重为200-220g(n＝10/组)的雄性Wistar大鼠放置特别的位置将大鼠的两个前爪放置在10cm高台上。如果在30秒内动物不纠正它们的身体姿势，则认为动物是僵住的。在处理之后1、2、3、4和5小时测试僵住的动物的频率。将最小有效(僵住)剂量定义为至少在两次读数(即在相同动物中的两个时间点或在两种不同动物中在任何时间点)导致僵住症的剂量。
6.东莨菪碱诱导的水迷宫中的学习紊乱 在3-选择点水迷宫系统中评价大鼠的学习过程。在3个每日试验中，记录方向转弯错误的次数，持续3个试验天。在各每日试验前1小时，用介质或测试化合物口服处理体重为180-200g(每组n＝10)的雄性Wistar大鼠。在第一个每日试验之前30分钟，注射作为健忘剂的东莨菪碱(3mg/kg ip.)。在各组中，计算所有试验中所犯错误的平均值±SE。对各剂量的测试化合物，计算东莨菪碱诱导的错误次数增加的百分比抑制。
选择的本发明化合物的多巴胺D3和D2以及肾上腺素能α-1受体结合数据列在表1中。给出Ki(nM)数据。
表1. n.a.不适用，由于缺少α-1结合 Sel.＝D2/D3选择性，即，D2受体的Ki除以D3受体的Ki 第一代抗精神病化合物(例如氯丙嗪和氟哌啶醇)和甚至更高的剂量的那些第二代(非典型)抗精神病药(例如利培酮)的最显著副作用是锥体束外症状，例如假帕金森综合征和迟发性运动障碍以及体位性低血压。前二者是大量阻断基底神经节中的D2受体的结果，然而后者是拮抗α-1受体的结果。
从表1可以看出，本发明化合物对D3受体是非常高度有效的配体(Ki值小于3nM)，并且对多巴胺D2受体是中度有效的配体(Ki值在5和50nM之间)，表现出对D3受体5至50倍的选择性(相对于D2受体)。将非常高的D3亲和力与中度D2亲和力以这种特定的比例结合，允许保留D2拮抗剂的有益(例如抗精神病)作用，而且同时，阻碍(通过D3作用)大量D2受体阻断的不利结果的出现，例如锥体束外症状或认知紊乱。因此预测，在本发明化合物的治疗应用过程中将不存在或存在显著减小的涉及D2受体的不良作用。此外，在有利调节多巴胺D2受体-介导的功能的同时，本发明的式(I)的化合物对多巴胺D3受体的作用也将导致其它治疗上有益的效果，例如认知改善、阴性症状和抑郁症状的减少。此外，所述化合物对肾上腺素能α-1受体没有亲和力(各化合物的Ki值高于1000nM)，并因此具有极高的D3/α-1选择性。因为缺少化合物对肾上腺素能α-1受体的亲和力，所以预计没有心血管副作用(例如体位性低血压和相关症状，例如眩晕、心动过速)。
采用用于测量抗精神病效果(苯丙胺运动过强)、认知增强剂活性(东莨菪碱诱导的学习紊乱)和锥体束外副作用(僵住症实验)的方法，在体内证明了具有上述特定D3和D2受体结合亲和力的组合的本发明式(I)化合物的有益效果。结果显示在表2和3中。
表2 式(I)的化合物对苯丙胺诱导的运动过强和在僵住症实验中的效果 a治疗指数-僵住症MED除以苯丙胺运动过强ED50 从表2可以看出，根据它们的高度至中度多巴胺D2受体亲和力，可以预见本发明式(I)的化合物具有高度地有效的抗精神病活性(抑制苯丙胺诱导的运动过强)。关于产生僵住(即诱导锥体束外副作用的)潜力，在绝对(MED)和相对(TI)项目上，本发明式(I)的化合物高度优于参照药奥氮平和利培酮。因为奥氮平和利培酮对D3和D2多巴胺受体显示相等的结合亲和力(参见表1)，而本发明式(I)的化合物优选以如下方式结合D3受体(它们对D3的亲和力是对D2的亲和力的5至50倍)它们对多巴胺D3受体具有高的或非常高的亲和力，对多巴胺D2受体具有中度至高度的亲和力，表2的结果也证明，这种D3和D2亲和力的特殊组合实际上导致保留了有益的抗精神病作用，同时消除了不利的锥体束外副作用(僵住症)。
表3 式(I)的化合物对东莨菪碱-诱导的学习紊乱的效果 a负值意指学习行为表现的进一步损伤 表3中的数据显示，与奥氮平和利培酮(其进一步损伤而不是改善东莨菪碱处理的动物的学习行为表现)相反，本发明式(I)的化合物确实产生了认知增强效果(如通过东莨菪碱的学习破坏作用的明显抑制所证明)。这些发现证明了作为本发明式(I)的化合物特征的非常高至高的D3受体亲和力的有益效果，并且也显示了这些化合物具有的特定的5至50倍D3/D2选择性比率的重要性。对于利培酮和奥氮平(对D3和D2受体显示相等亲和力的化合物)，D2拮抗作用对学习的有害作用压倒了D3拮抗作用的有益认知作用，而对于本发明的式(I)的化合物，高5至50倍的D3受体亲和力克服了D2拮抗作用的所述不利作用(在本例中是认知紊乱)。
尽管参照本发明的示例性实施方案描写和描述了本发明，但这种参照并不意味着对本发明的限制，并且也不能推断出这类限制。对相关领域的普通技术人员显而易见的是，本发明能够进行具有本文公开内容的益处的形式和功能上的合理修饰、改变和等同。描写和描述的本发明的实施方案仅仅是示例性的，不是穷举本发明的范围。因此，意欲本发明仅受所附权利要求的精神和范围限制，同时对所有方面的等同方案有完全的认识。
通过引用将本文引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容并入本文。
权利要求
1.式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物
其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-吗啉基，
R1表示氢或C1-4烷基；
R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基；
R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基；
R5表示氢或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4或4-吗啉基，
R1表示氢原子或C1-4烷基；
R2表示氢原子或C1-4烷基；
R3表示氢原子或C1-4烷基；以及
R4表示氢原子或C1-4烷基。
3.化合物，其选自
反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-乙酰胺，
反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-吗啉-4-甲酸(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，
反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，
反式-吗啉-4-甲酸(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
反式-3-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-1，1-二甲基-脲，
反式-3-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-1，1-二甲基-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-乙基-脲，
反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-丙酰胺，
反式-N-(4-{2-[4-(2-氨基-5，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，
反式-1-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-脲，
反式-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，
反式-3-溴-N-(4-{2-[4-(5，6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。
4.式(III)的化合物，
其中
R1表示氢或C1-4烷基，并且
R2表示氢或C1-4烷基。
5.制备式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的方法，
其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-吗啉基，
R1表示氢或C1-4烷基，
R2表示氢或C1-4烷基，
R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，
R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，
R5表示氢或C1-4烷基，
该方法包括使式(II)的酰氯或氨基甲酰氯
其中Q如上文所述；
与式(III)的胺反应
其中
R1表示氢或C1-4烷基，
R2表示氢或C1-4烷基，
并且如果适合，通过常规方法，分离式(I)的化合物的对映异构体和/或非对映异构体和/或顺式异构体和/或反式异构体，或其中间体，
并且任选此后形成式(I)的化合物的盐和/或水合物和/或溶剂合物。
6.制备式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的方法
其中
Q表示NR3R4，
R1表示氢或C1-4烷基，
R2表示氢或C1-4烷基，
R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，
R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，
该方法包括使式(IV)的异氰酸酯
R6-NCO
(IV)
其中R6表示C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基
与式(III)的胺反应
其中
R1表示氢原子或C1-4烷基，
R2表示氢原子或C1-4烷基，
并且，如果适合，通过常规方法，分离式(I)的化合物的对映异构体和/或非对映异构体和/或顺式异构体和/或反式异构体，或其中间体，
并且任选此后形成式(I)的化合物的盐和/或水合物和/或溶剂合物。
7.制备式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物的方法
其中
Q表示氨基，
R1表示氢或C1-4烷基，
R2表示氢或C1-4烷基，
该方法包括使氰酸钾或氰酸钠与式(III)的胺反应
其中
R1表示氢或C1-4烷基；
R2表示氢原子或C1-4烷基；
并且如果适合，通过常规方法，分离式(I)的化合物的对映异构体和/或非对映异构体和/或顺式异构体和/或反式异构体，或其中间体，
并且任选此后形成式(I)的化合物的盐和/或水合物和/或溶剂合物。
8.药物组合物，其包含式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物，以及一种或多种生理学上可接受的载体，
其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-吗啉基，
R1表示氢或C1-4烷基，
R2表示氢或C1-4烷基，
R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，
R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，
R5表示氢或C1-4烷基。
9.式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物在制备用于治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病症的药物中的用途
其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-吗啉基；
R1表示氢或C1-4烷基；
R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基；
R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基；
R5表示氢或C1-4烷基。
10.根据权利要求9的用途，其中所述多巴胺受体是多巴胺D3和/或D2受体。
11.治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病症的方法，其包括将有效量的式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物给予有其需要的受试者，
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任选被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-吗啉基，
R1表示氢或C1-4烷基，
R2表示氢或C1-4烷基，
R3表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，
R4表示氢、C1-4烷基、苯基或任选被取代的苯基，
R5表示氢或C1-4烷基。
12.根据权利要求11的方法，其中所述多巴胺受体是多巴胺D3和/或D2受体。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新多巴胺D3和D2配体和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物其中R1、R2和Q如本申请中所述。本发明也涉及用于制备上述物质的方法、包含上述物质的组合物以及它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病症中的用途。
文档编号C07D239/48GK101652351SQ200880011643
公开日2010年2月17日 申请日期2008年4月10日 优先权日2007年4月11日
发明者G·鲍尔塔内绍洛伊, E·阿高内琼戈尔, G·多马尼, I·杰尔詹, B·基什, J·拉西, K·沙吉, E·施米特, S·法尔卡斯, Z·科姆洛迪 申请人:吉瑞工厂