作为脂肪酶和磷酯酶抑制剂的5-氧代异唑类化合物的利记博彩app

专利名称：：作为脂肪酶和磷酯酶抑制剂的5-氧代异唑类化合物的利记博彩app唑类化合物本发明涉及式I的5-氧代异哺唑类化合物、其可药用盐以及它们作为药物的用途。在WO01/44211中记载了某些作为酰基肽酶水解酶抑制剂的3-氧代-3H-苯并c异P恶唑-l-甲酰胺类化合物。Lowe等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)3155-3159中记栽了对激素敏感型脂肪酶具有活性的3-氧代异喵唑-5-脲f汴生物。据记载，其中提到的在脲的氨基上带有氢的实施例对激素敏感型脂肪酶没有活性。所述实施例对内皮脂肪酶也没有活性。在现有技术例如WO2004/094394、WO2004/094393、WO2004/093872或WO2006/111321中记载了对内皮脂肪酶具有抑制作用的化合物。本发明的目的是提供显示可以在治疗上应用的性质的新化合物。具体地讲，本发明的目的是寻找适用于治疗血脂浓度升高、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、LDL、HDL失调或心血管病症的新化合物。本发明的一个目的是提供可以抑制内皮脂肪酶的化合物。本发明涉及式I的5-氧代异嚅唑类化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学可耐受的盐O5其中的含义为:Rl是(Cs-Cw)-烷基、Y-芳基、Y-杂芳基，其中芳基或杂芳基可被如下基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)-烷基、0画(C广C4)画烷氧基-(CVC4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、0-(CVC4)-卣代烷基、(C2-C6)-链烯基、(Q-Cs)-环烷基、0-(C3-Cs)-环烷基、(QrC6)-炔基、(Co-C8)-亚烷基-芳基、0-(Co-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、(QrCs)-亚烷基-杂芳基、N(R4)(R5)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、COO-(C广C6)-烷基、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(Rll)、CO(R12)、(CR13R14)X-0(R15)、0匿CO-翠16)(R17)、0画CO-(CrC6)画亚烷基画CO-0-(C广C6)-烷基、0-CO-(C广C6)画亚烷基-CO画OH、OCO画(d画C6)-亚烷基-CO画N(R18)(R19)，其中的芳基或杂芳基又可以被如下基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、O-(d-Q)画烷基、0-(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷基、(CVC4)-囟代烷基、(QrC6)-链烯基、(C3-Cs)-环烷基、0-(C3-Cs)-环烷基、(CVC6)-炔基、N(R4a)(R5a)、S02-CH3、SF5、COOH、COO-(d画C6)-烷基、CON(R6a)(R7a)、N(R8a)CO(R9a)、N(R10a)SO2(Rlla)、CO(R12a)、(CR13aR14a)x0(R15a)、0-CO画翠16a)(R17a)、O-CCKd-Ce)-亚烷基-CO-O^d-Ce)-烷基、OCO-(C广C6)-亚烷基-CO-OH、OCO-(C广C6)-亚烷基誦CO-翠18a)(R19a);x、x'是0、1、2、3、4、5、6;R4、R5、R6、R7、R9、R10、Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R4a、R5a、R6a、R7a、R9a、R10a、Rlla、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a、R18a、R19a彼此独立地是氩、(C广Q)-烷基;或式Ia的基团R20R21\—R25R22S23R24,其中W是-C(R26)(R27)-、-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-、-C(R26)(R27)-0-;R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、SF5、0画(C广C6)-烷基、0漏(d画C4)-烷氧基-(C广C4)画烷基、S-(C广C6)-烷基、(C广C6)-烷基、(QrC4)-卣代烷基、0-(C2-C4)-卣代烷基、(CVC6)-链烯基、(C3-Cs)-环烷基、0-(QrC8)-环烷基、(C3-Cs)-环烯基、(QrC6)-炔基、N(R30)(R31)、S02-CH3、COOH、COO-(d画C6)-烷基、CON(R32)(R33)、N(R34)CO(R35)、N(R36)S02(R37)、CO(R38)、(CR39R40)X-0(R41)、0-CO-N(R42)(R43)、O-CO-Cd-Q)-亚烷基CO-0訓(Q-C6)-烷基、0-CO-(CrC6)國亚烷基-CO-OH、0-CO-(C广C6)-亚烷基-CO-N(R44)(R45);x〃是0、1、2、3、4、5、6;R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45相同或不同，是氢、(C广C6)-烷基；或者R20和R26或R21和R27与携带它们的碳原子一起形成单环的、5或6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环系，所述环系的单个成员可以被CHR46画、-CR46R47-、^C-R46)-代替；或者R22和R24或R23和R25与携带它们的碳原子一起形成单环的、5或6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环系，所述环系的单个成员可以被-CHR46-、-CR46R47-、=(01146)-代替；R46、R47相同或不同，是F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、SFS、0-(d陽C6)-烷基、0画(d-C4)國烷氧基-(C广C4)-烷基、S-(C广C6)-烷基、(CrC"-烷基、(CVC4)-离代烷基、0-(QrC4)陽囟代烷基、(CVC6)-链烯基、(C3-Cs)-环烷基、0-(C3-C8)國环烷基、(C2-C6)-炔基、N(R48)(R49)、S02-CH3、COOH、COCKd-Q)-烷基、CO翠50)(R51)、翠52)CO(R53)、N(R54)S02(R55)、CO(R56)、(CR57R58)X-0(R59)、O画CO画翠60)(R61)、O-CCHd-Q)-亚烷基-CO-O-Cd-Cs)-烷基、0-CO-(C广C6)誦亚烷基-CO画OH、0-CO画(d-C6)-亚烷基國CO-翠62)(R63);x…0、1、2、3、4、5、6;R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63相同或不同，是氢、(C广C6)-烷基；Y、Z相同或不同，是(C广C2)-亚烷基，其可被F、Cl、CH3或OH取代；R2是氢、(d-d2)-烷基、Z-芳基，其中芳基可任选地被取代、(C;j曙d2)-环烷基；R3是(d-C,2)-烷基、芳基、杂芳基，其中芳基或杂芳基可任选地被取代、(CVd2)-环烷基；或者R2和R3与携带它们的碳原子一起形成单环的、饱和或部分不饱和的4-至8-元的环系，所述环系的单个成员可以被一至三个选自-CHR64國、-CR64R65誦、=(C-R66)-、-NR67-、-C(=0)-、-O曙的原子或基团所代替，M是选自-0-的两个单元不可以相邻；x〃〃是0、1、R68、R69、R70、R80、R81、R82、R64、R65、R66、R67相同或不同，是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、SF5、0誦(C广C6)陽烷基、0-(C广C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、S-(d-C6)-烷基、(C广C6)-烷基、(CVC4)-S代烷基、0-(C2-C4)-囟代烷基、(CVC6)-链烯基、(C3-Cs)-环烷基、0-(C3-Cs)-环烷基、(QrC8)-环烯基、(C2-C6)画炔基、N(R68)(R69)、S02-CH3、COOH、COO-(d-C6)画烷基、CON(R70)(R71)、N(R72)CO(R73)、N(R74)S02(R75)、CO(R76)、(CR77R78)X-0(R79)、O画CO-N(R80)(R81)、O-CCKd-Ce)-亚烷基CO-0-(C广C6)-烷基、0-CO画(C广C6)-亚烷基-CO画OH、0画CO-(C广C6)-亚烷基-CO-N(R82)(R83);2、3、4、5、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R83相同或不同，是氢、(C广C6)-烷基；条件是排除其中Rl-环己基、R2-H且R3-苯基的化合物。优选如下式I化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学可耐受的盐，其中Rl是(C5-Cu)-烷基、Y-苯基、Y-杂芳基，其中杂芳基包含一个选自N、O、S的杂原子并且其中的苯基或杂芳基可被如下基团取代一次或多次F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0画(C广C6)-烷基、S-(C广C6)-烷基、(C广C6)-烷基、(C2-C4)-囟代烷基、(C3-Cs)-环烷基、(CtrC6)-亚烷基-苯基、0-(<:()-(:6)-亚烷基-苯基、S画苯基、(Co-Cs)陽亚烷基-杂芳基、N(R4)(R5)、COOH、COO-(Q-C6)-烷基、CON(R6)(R7)、CO(R12),其中的苯基或杂芳基又可被如下基团取代一次或多次F、Cl、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0画(C广C6)-烷基、S-(C广C6)-烷基、(C广C6)-烷基、(C2-C0-卣代烷基、(C3画Cs)誦环烷基、N(R4a)(R5a)、COOH、COO-(C广C6)曙烷基、CON(R6a)(R7a)CO(R12a);x、x'是0、1、2、3、4、5、6;R4、R5、R6、R7、R12、R4a、R5a、R6a、R7a、R12a相同或不同，是氢、(C广Cs)-烷基；或式Ib的基团W是-C(R26)(R27)-、-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-、-C(R26)(R27)-0-;R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氢、F、Cl、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)画烷基、(C广C6)画烷基、CO-(C广C6)-烷基；或者R20、R21、R26和R27与携带它们的碳原子一起形成稠合的苯残基，所述的苯残基可被如下基团取代一次或多次F、Cl、CN、N02、CF3、OCF3、(d-C6)-烷基、0-(CVC6)画烷基、CO誦(C广C6)画烷基；Y、Z相同或不同，是-CH2-或-CH2-CH2-，其可被CBb或OH取代一次；R2是氢、(d-d2)-烷基、Z-苯基，其中的苯基可任选地被取代、(CVd2)-环烷基；R3是(d-Cu)-烷基、苯基、杂芳基，所述杂芳基包含一个选自N、O、S的杂原子，其中苯基或杂芳基可任选地被取代、(C3-C12)-环烷基；或者R2和R3与携带它们的碳原子一起形成单环的、饱和的5-至7-元的环系，所述环系的单个成员可以被一至三个选自-CHR64-、-CR64R65-、=(01166)-的基团所代替；R64、R65、R66相同或不同，是F、Cl、OH、CF3、0-(d-C6)-烷基、CKd-Cj)-烷緣-(C广C4)-烷基、(C广C6)-烷基、(C2-C4)-g代烷基、(C3画Cs)画环烷基、N(R68)(R69)、S02-CH3、COOH、COO-(C广C6)隱烷基、CON(R70)(R71)、N(R72)CO(R73)、CO(R76)、O-CO画翠80)(R81)、0-CO-(C广C6)-亚烷基COO画(C广C6)國烷基、0-CO画(d-C6)画亚烷基画CO-OH、0-CO画(C广C6)画亚烷基-CO画N(R82)(R83);R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83彼此独立地是氢、(d-C6)-烷基。特别优选如下式I化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学可耐受的盐，其中Rl是(Cs-Cs)-烷基、Y-苯基、Y-吡咬基、Y-瘗吩基、Y-呋喃基、Y-苯并瘗吩基、Y-苯并呋喃基，其中苯基或杂芳族基团可被F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(C广C6)画烷基、(C广C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、N(R4)(R5)、COOH、COO-(C广C6)-烷基、CON(R6)(R7)、CO(R12)取代一次、两次或三次，并且可被(Co-CO-亚烷基-苯基、0-(C。-d)-苯基、吡唑基、吡咬基、噢汾基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基取代一次，其中的杂芳族基团或苯基又可被如下基团取代一次、两次或三次F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0画(d-C6)-烷基、(C广C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、N(R4a)(R5a)、COOH、COO-(C广C6)-烷基、CO翠6a)(R7a)、CO(R12a);R4、R5、R6、R7、R12、R4a、R5a、R6a、R7a、R12a彼此独立地是H、(d-Cs)-烷基；或下列基团R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氬、(C广C6)-烷基，优选是氢和甲基；Y是-CH2-或-CH2-CH2-，其可被CH3取代一次；R2是氢、(C广Cs)-烷基、-CH:r苯基，其中苯基可任选地被取代、(C3-Cs)-环烷基；R3是(C广Cs)-烷基、苯基、吡#、噻吩基，其中苯基、吡^或噻汾基可任选地被取代、(C3-Cs)-环烷基；或者R2和R3与携带它们的碳原子一起形成单环的、饱和的6-至7-元环系，所述环系的单个成员可^皮一至三个选自-CHR64-、-CR64R65-的原子或基团所代替；R64、R65相同或不同，是F、Cl、CF3、OCF3、(C广C6)-烷基、0-(C广C6)-烷基、N(R68)(R69)、COOH、COCKd-C^)-烷基、CO-乖70)(R71)、CO(R76);R68、R69、R70、R71、R76相同或不同，是氩、(C广C6)-烷基。在式I化合物的一个特别优选的实施方案中，R2是丙基，并且R3是甲基。在式I化合物的另一个特别优选的实施方案中，R2是氢，并且R3是苯基，其可被C1取代一次。在式I化合物的另一个特别优选的实施方案中，R2和R3合在一起是画CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2画。特别优选如下的式I化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学可耐受的盐Rl是(Cs-C7)-烷基、Y-苯基、Y-瘗吩基、Y-苯并瘗吩基，其中苯基或杂芳族基团可被F、Cl、Br、CF3、0-CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3取代一次、两次或三次并且,皮苯基、吡唑基或噻吩基取代一次，其中的杂芳族基团或苯基又可被F、Cl、Br、CF3、0-(C广C6)-烷基、(C广C6)-烷基取代一次、两次或三次；或下列基团R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氢、CH3;Y是-CH2-，其可被CH3取代一次；R2是氢、甲基、异丙基、环丙基、苯基、-012-苯基，其中苯基可在4位被Cl取代；R3是曱基、苯基、吡M、环丙基，其中苯基可被C1取代；或者R2和R3合在一起是-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2画CH2。本发明涉及其盐、外消旋体、外消旋混合物和纯对映体以及其非对映体和其混合物形式的式I化合物。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、RIO、Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R4a、R5a、R6a、R7a、R9a、R10a、Rlla、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a、R18a、R19a、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83中的烷基基团可以是直链或支链的。卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。卣代烷基是指被卤素取代一次或多次的烷基。芳基是指苯基、萘基或联苯基。优选的芳基是苯基。芳基可以被如下适当的基团取代一次或多次，例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C广C6)烷基、CONH2、CONH(C广C6)烷基、CON[(C广C6)烷基2、(C3-do)画环烷基、(d画d。)-烷基、(QrC6)-链烯基、(QrC6)-炔基、0-(C1-C6)-烷基、CO-(C!-C6)-烷基、OCO画(d-C6)-烷基、OCO-(d-C6)-芳基、P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(d画C6)-烷基、S02N[(C广C6)-烷基2、S-(C广C6)画烷基、S画(CH2)n-芳基、S-(CH2)n画杂环、SO-(d画C6)-烷基、SO-(CH2)『芳基、SO-(CH2V杂环、SOHC广C6)-烷基、SOHCH2V芳基、S02-(CH2)n-杂环、S02NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-杂环、SOrWd-Q)-烷基)(CH2)n-芳基、SCVr^d-Q)-烷基)(CH2)n-杂环、S02画N((CH2)『芳基)2、S02-N((CH2)n-(杂环)2、NH-(CH2)『芳基、NH-(CH2)n-杂环、N((d曙C6)-烷基)(CH2)『芳基、N((C广C6)-烷基)(CH2、-杂环、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C广C6)画烷基、N((C广C6)-烷基)2、NH-CO國(d-C6)-烷基、NH-COO-(C广C6)-烷基、NHCO-芳基、NH國CO-杂环、NH誦COO画芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C广C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、芳基、0-(CH2)n-芳基、0-(CH2)n-杂环，其中n可以是0—6，其中的芳基或杂环基团可以;故F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)-烷基、(OC6)-烷基、NH2、NH(C广C6)-烷基、N((d画C6)-烷基)2、S02CH3、COOH、COO-(C广C6)國烷基、CONH2取代l至3次。杂环是含有5至12个环成员的单或二环环系，所述环系中的至少一个原子是选自N、O和S的杂原子。该定义还包括其中杂环与苯核稠合的环系。(C5-Cz)-杂环是单环的环系，(CVd2)-杂环是二环的环系。适宜的"杂环"或"杂环基团"是吖辛因基、苯并咪喳基、苯并呋喃基、苯并瘗吩基、苯并嚷吩基、苯并5恶唑基、苯并噻哇基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异嗜、唑基、苯并异噻峻基、苯并咪哇啉基、呼唑基、4aH-啼唑基、^啉基、喹唑啉基、壹啉基、4H-会唤基、会鬼啉基、查宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢会啉基、2H，6H-l，5，2-二蓉,基、二氢呋喃并[2，3-b卜四氢呋喃、呋喃基、吹咱基、咪哇烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲味基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲咮基、异吲味基、异会啉基(苯并咪唑基)、异噻哇基、异嗝唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异会啉基、、懲二哇基、1，2，3-嗜、二唑基、1，2,4-5悉二哇基、1，2，5-悉二唑基、1，3，4-巧憑二哇基、喷、唑烷基、噁哇基、喷、哇烷基、嘧咬基、菲咬基、菲咯啉基、吩溱基、吩塞溱基、吩瘘噁基、吩噁溱、酞噪基、哌嚷基、哌咬基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡唤基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、喊-秦基、吡咬并恶唑、p比咬并咪唑、吡咬并蓬唑、吡咬基、吡^!^基、嘧咬基、吡咯烷基、吡唂啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异会啉基、四氢奮啉基、6H-1，2，5-瘗"秦基、噢唑基、1,2,3-蓉二喳基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-蓉二峻基、1，3，4画蓉二唑基、噻汾基、三唑基、四唑基和卩占吨基。吡咬基是指2-、3-和4-他吱基。噻吩基是指2-和3-瘗吩基。呋喃基是指2-和3-呋喃基。还包括这些化合物的相应的N-氧化物，即，例如l-氧-2-、3-或4-吡咬基。杂芳基是杂环的亚组，是含有5至12个环成员的单或二环芳族环系，所述环系中的至少一个原子是选自N、O和S的杂原子。适宜的"杂芳基环"或"杂芳基基团"是，例如，苯并咪哇基、苯并呋喃基、苯并瘗吩基、苯并巧悉唑基、苯并噻哇基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异瘗唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲咮基、1，2，3-鳴二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-嗯二峻基、嗜免基、吡漆基、吡唑基、吡兒基、吡咯基、噢哇基、1，2,3-噢二唑基、1，2，4-噢二唑基、1，2，5-噢二哇基、1，3，4-塞二峻基、參吩基。优选的杂芳基基团是蓉吩基、吡咬基、呋喃基、吡唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。特别优选的杂芳基基团是噻吩基、苯并噻吩基和呋喃基，尤其优选噻吩基。杂环基团或杂芳族基团可以被如下适宜的基团取代一次或多次，例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C广C6)烷基、conh2、coNH(c广C6)烷基、coN[(c广C6)烷基]2、(<:3-<:10)-环烷基、(d國do)-烷基、(CrC6)-链烯基、(QrC6)-炔基、0-(C广C6)画烷基、CO-(C广C6)-烷基、0-CO-(C广C6)-烷基、0-CO-(C广C6)-芳基、P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(d國C6)画烷基、S02N[(d國C6)-烷基2、S-(C广C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SCHd-Q)-烷基、SO-(CH2V芳基、SO-(CH2)n曙杂环、S02-(C广C6)画烷基、S02陽(CH2)n國芳基、S02-(CH2)n-杂环、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-杂环、S02-N(C广C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SOrl^d-Q)-烷基)(CH2)n-杂环、S02-N((CH2)『芳基)2、S02-N((CH2)『(杂环)2、NH画(CH2)n-芳基、NH-(CH2)n-杂环、N叮d-C6)-垸基)(CH2V芳基、N((C广C6)-烷基)(CH2V杂环、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C广C6)-烷基、N((C广C6)-烷基)2、NH國CO-(d-C6)-烷基、NH陽COO画(d-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH画CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C广C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、芳基、0-(CH2V芳基、0-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中的芳基或杂环基团可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0画(C广C6)-烷基、(C广C6)画烷基、NH2、NH(d-C6)-烷基、N((C广C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(C广C6)画烷基、CONH2取代l至3次。环烷基基团是指包含一个或多个环的环系统，其为饱和或部分不饱和(有一个或两个双键)的形式，且其仅包含碳原子，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或金刚烷基。环烷基可被如下适宜的基团取代一次或多次，例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C广C6)烷基、CONH2、CONH(d-C6)烷基、CON[(C广C6)烷基2、(C3-do)-环烷基、(C广do)-烷基、(CVC6)-链烯基、(CrC6)-炔基、0-(C广C6)-烷基、CO-(d-C6)-烷基、OCO-(C广C6)-烷基、OCO曙(d画C6)画芳基、P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(d-C6)-垸基、S02N[(C广C6)-烷基2、S-(C广C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SCKd-Q)-烷基、SO画(CH2V芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO:r(C广C6)-烷基、S(V(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-杂环、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-杂环、SCVP^d-C^)-烷基)(CH2)n-芳基、S02-N(CrC6)-烷基)(CH2)n-杂环、S02画N((CH2)『芳基)2、S02曙N((CH2)n國(杂环)2、NH-(CH;^-芳基、NH-(CH2)n-杂环、N((d-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、N((C广C6)-烷基)(CH2)n-杂环、C(NH)(NH2)、NH2、NH画(C广C6)曙烷基、N((d-C6)-烷基)2、NH画CO画(d-C6)-烷基、NH-COO-(C广C6)-烷基、NH誦CO-芳基、NH-CO-杂环、NH画COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C广C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、芳基、0-(CH2V芳基、0-(CH2、-杂环，其中n可以是0-6，其中的芳基或杂环基团可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0画(C广C6)-烷基、(C广C6)國烷基、NH2、NH(C广C6)画烷基、N((C广C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(C广C6)-烷基、CONH2取代l至3次。可药用盐是指由于其在水中的溶解度高于起初的或基础的化合物而特别适于医药用途的盐类。这些盐必需具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、曱磺酸、琥珀酸、对-甲笨璜酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氛基丁三醇(2-#^-2-羟曱基-1,3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。具有不可药用的阴离子的盐类例如三氟乙酸盐，作为制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗应用例如体外应用，也涵盖于本发明的范围之内。本文所用的术语"有生理学功能的衍生物"是指本发明的式I化合物的任何生理学可耐受的^f生物，例如酯，当其施用于哺乳动物例如人时，可以(直接或间接地)形成式I化合物或其活性代谢物。有生理学功能的衍生物也包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994,42,57-61中所述。这些前药可在体内代谢形成本发明的化合物。这些前药本身可以有活性或无活性。本发明的化合物也可以多种多晶型的形式存在，例如以无定形的和结晶的多晶型的形式存在。所有本发明化合物的多晶型的形式均涵盖于本发明的范围之内并且是本发明的另一个方面。下文中所有提及"式I化合物"处均指如上所述的式I化合物及其如本文所述的盐、溶剂合物和有生理学功能的衍生物。用途式I的本发明化合物具有出人意料的对内皮脂肪酶(EL)的抑制作用。EL优选的底物是HDL,其具有抗动脉粥样硬化的活性。HDL水平的降低导致动脉粥样硬化和其后遗症例如代谢综合征和冠心病的逸艮。因此抑制EL应当导致动脉粥样石更化病症的预防。另外发现式I的本发明化合物的抑制作用相对于其它脂肪酶例如激素敏感性脂肪酶(HSL)具有选择性。式I化合物还显示出在含水介质中的改善的溶解度，并且其活性至少与结构相似的化合物的活性一样高。本发明的化合物还具有其它有利的特点，例如与现有技术的化合物相比，具有更高的代谢稳定性和血清稳定性。该类型的化合物特别适于治疗和/或预防1.血脂异常和脂代谢异常以及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病症等，特别是(但不限于)那些特征在于一种或多种下列因素的疾病國高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度画低HDL胆固醇浓度-低载脂蛋白A脂蛋白浓度画高LDL胆固醇浓度-小而稠密的LDL胆固醇颗粒-高栽脂蛋白B脂蛋白浓度2.多种可能与代谢综合征相关的其它病症，例如-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖-血栓、高凝性和趋于血栓阻塞的阶段(动脉和静脉的)-高血压-心力衰竭，例如(但不限于)继心M^fe塞、高血压心脏病或心肌病之后的心力衰竭-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防(高血糖、葡萄糖耐受不良、胰脏(3细胞减少、大血管和微血管病症)3.其它可能涉及例如炎症反应或细胞分化的病症-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心綠塞、中风-血管再狭窄或再闭塞-慢性炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎-胰腺炎-其它炎症状态-纟见网膜病变-脂肪细胞肿瘤-脂肪细胞癌，例如脂肪肉瘤-实体肿瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道、肝脏、胆道和胰腺的癌症，内分泌肺瘤、肺、肾和泌尿道、生殖道的癌症、前列腺癌等，-急性和'漫性骨髓增殖性疾病和、淋巴瘤-血管生成-神经变性性疾病-阿尔茨海默病-多发性硬化症-帕金森症-红斑鳞屑性皮病，例如4艮屑病-寻常痤疮-受PPAR调节的其它皮肤病和皮肤病学的病症-湿渗和4申经'性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化症，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛嚢角化病-瘢痕疾疼和瘢痕疾疼的预防-疣，包括湿疣或尖4兌湿疣-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳头瘤病，病毒性疣例如传染性软疣、粘膜白斑-丘渗性皮肤病，例如扁平莒藓-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑色素瘤或皮肤T细胞淋巴瘤-局部恶性上皮肺瘤，例如皮肤角化病、表皮痣-冻疮-高血压-X综合征-多嚢卵巢综合征(PCOS)-哞喘-骨关节炎-红斑纟良疮(LE)或炎症性关节病，例如风湿性关节炎-脉管炎-消瘦(恶病质)-痛风-缺血/再灌注综合征-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)制剂本发明的化合物达到所需生物学效应所必需的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静乐K内剂量可以为例如0.3mg至1.0mg/kg，其可适宜地以10ng-100ng/kg/分钟输注施用。用于这些目的的适宜的输液可含有，例如每毫升O.lng至10mg、通常lng至10mg。单剂量可含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如lmg至100mg，可口服施用的单剂量制剂如片剂或胶嚢可含有例如0.05-1000mg,通常0.5-600mg。就上述病症的治疗而言，式I化合物可以化合物本身的形式使用，但是它们优选为含有可接受的载体的药物组合物形式。该载体当然必须是可接受的，即，可与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可含有0.05-95重量％的活性成分。也可以存在包括其它本发明化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一来制备，这些方法基本上包括将各成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。本发明的药物組合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的那些组合物，但是最适宜的施用方式在每一个体情况中取决于所要治疗的病症的性质和严重性以及每种情况中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣緩释制剂也涵盖于本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与曱基丙烯酸曱酯的阴离子聚合物。适于口服施用的药物制剂可以是独立单位例如胶嚢剂、扁嚢剂、吮吸片或片剂的形式，其各自含有确定量的式I化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可通过任何适宜的制药方法来制备，所述方法包括其中将活性成分与载体(其可包含一种或多种其它成分)相接触的步骤。组合物一般是通过将活性成分与液体和/或精细粉碎的固体载体进行均匀和匀质的混合，之后如果需要，将该产品成型来制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况下还有一种或多种其它成分)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜情况下与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合)在合适的机器中进行压片来制合适的机器中进行模制来制备。适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)的吮吸片，以及在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含所述化合物的软锭剂。适于胃肠外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期的受者血液等张。这些制剂优选静脉内施用，虽然也可通过皮下、肌内或皮内注射进行施用。这些制剂可优选通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的注射用组合物通常包含0.1-5重量％的活性化合物。适于直肠施用的药物组合物优选是单剂量栓剂的形式。它们可通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。适于局部应用于皮肤的药物组合物优选软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体有石油醚、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或两种以上这些物质的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1-15%、例如0.5-2%的浓度存在。也可进行透皮给药。适于透皮使用的药物组合物可以是适于与患者表皮长期紧密接触的单贴剂形式。该类贴剂适宜地含有溶解和/或分歉在胶粘剂中或分散在聚合物中的(在适宜情况下为緩冲的)水性溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1%至35%，优选地为约3%至15%。活小生成分特别是可以通过电转运或离子电渗疗法净皮释放，例如PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)中所述。式I化合物的优越之处在于对代谢病症的有利作用。它们对于脂类和糖类代谢具有有益的影响，特别是它们可降低甘油三酯的水平并且适于预防和治疗11型糖尿病和动^更化及其多种后遗症。与其它药物的组合本发明的化合物可单独或者与一种或多种其它药理学活性物质联合施用。具体而言，本发明的化合物可以与具有与其自身类似的药理作用的活性成分一起施用。例如它们可以与在代谢障碍或通常与之相关的病症方面具有良好作用的活性成分联合施用。这类药物的实例是1.降血糖的药物、抗糖尿病药，2.治疗血脂异常的活性成分，3.抗动脉粥样硬化药物，4.抗肥胖药物，5.抗炎活性成分，6.治疗恶性肿瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.治疗高血压的活性成分，9.治疗心力衰竭的活性成分，以及10.治疗和/或预防由糖尿病引起或与糖尿病有关的并发症的活性成分。11.治疗神经变性性疾病的活性成分，12.治疗中枢神经系统疾病的活性成分，13.治疗药物、尼古丁和酒精依赖的活性成分，14.镇痛药。它们可以与本发明的式I化合物组合用于特别是疗效的协同提高。可以通过分别对患者施用活性成分或者以在一种药物制剂中存在多种活性成分的组合产品形式来进行活性成分的联合施用。其它特别适于该组合产品的活性成分是在RoteListe2006，第12章中提及的全部抗糖尿病药；在RoteListe2006,第l章中提及的全部减月巴药/食欲抑制药；在RoteListe2006，第58章中提及的全部降月旨药。它们可以与本发明的式I化合物组合用于特别是疗效的协同提高。可以通过分别对患者施用活性成分或者以在一种药物制剂中存在多种活性成分的组合产品形式来进行活性成分的联合施用。下文所述的多数活性成分公开于美国选定药名和国际药物名称词典(USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames),美国药典(USPharmacopeia),Rockville2001。抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如1^11比8@(参见www.lantus.com)或Apidra⑧或在WO2005/005477(NovoNordisk)描述的那些化合物；速效胰岛素(参见US6,221,633);吸入式胰岛素例如Exubera,口月良胰岛素例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology);GLP-l-衍生物例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉鲁肽(Liraglutide)，或在NovoNordiskA/S的WO98/08871或WO2005/027978、在Zealand的WO01/04156或在Beaufour-Ipsen的WO00/34331中公开的那些化合物，醋酸普兰林肽(Symlin;AmylinPharmaceuticals),以及口月艮有效的降糖活性成分。活性成分优选地包括磺酰脲类，双胍类，氯茴苯酸类，5恶二唑烷二酮类，瘗唑烷二酮类，葡萄糖苷酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，葡萄糖激酶激活剂，果糖-l，6-二磷酸酯酶抑制剂，葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯氨基转移酶抑制剂(GFAT),GLP-1激动剂，钟通道开放剂，例如在NovoNordiskA/S的WO97/26265和WO99/03861中/>开的那些化合物，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，胰岛素增敏剂，与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂，葡萄糖才聂取、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的调节剂，11B-HSD1抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，钠依赖的葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，改变脂类代谢的化合物，例如抗高血脂的活性成分和抗脂类活性成分，减少食物纟聂取的^:合物，增加产热的化合物，PPAR和RXR调节剂，以及作用于p细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、氟伐他汀、帕伐他丁、洛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依折麦布、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氩谷甾醇/油菜甾醇抗坏血g磷酸酯；ForbesMedi國Tech，WO2005/042692)、MD-0727(MicrobiaInc.,WO2005/021497)或与WO2002/066464(Kotobuki制药有限z^司)、WO2005/062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005/061451和WO2005/061452(阿斯利康(AstraZenecaAB))中描述的化合物联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与PPARy激动剂，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARa激动剂，例如GW9578、GW-590735、K國lll、LY-674、KRP-101或DRF-10945联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARa"激动剂，例如莫格列他、替赛格列他(tesaglitazar)、纳格列他(naveglitazar)、LY-510929、ONO匿5129、E-3030或者如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004/075891、WO2004/076402、WO2004/075815、WO2004/076447、WO2004/076428、WO2004/076401、WO2004/076426、WO2004/076427、WO2006/018118、WO2006/018115和WO2006/018116中或在J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251,2005中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPAR3激动剂，例如GW-501516或者如WO2005/097762、WO2005/097786、WO2005/097763、WO2006/029699中所述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与Metaglidasen或与MBX-2044或其它的部分PPARy激动剂/拮抗剂联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类，例如非诺贝特、氯贝丁酯或^L贝特联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005/085226中描述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)或JTT-705联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如US6,245,744、US6，221，897或WO00/61568)，例如HMR1741或:i口DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸收剂例如考来烯胺、考来维仑联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或如WO2005/097738中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与Omacor脂肪酸；高浓缩的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、p-胡萝卜素或硒联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素，例如维生素B6或维生素B12联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂，例如Ibrolipim(NO-1886)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，例如SB-2049卯联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494或如WO2005/077907中描述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如Gemcabene(CI-1027)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HM74A受体激动剂，例如烟酸联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂，例如奥利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类，例如甲笨璜丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与双胍类，例如二甲双J^合施用。在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类，例如瑞格列奈或那格列奈联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮，例如曲格列酮、环格列酮、匹格列酮、罗西格列酮或在瑞迪博士研究基金(Dr.Reddy'sResearchFoundation)的WO97/41097中公开的化合物，特别是与5_[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与a-葡萄糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与作用于P细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲或瑞格列奈联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与超过一种的上述化合物联合施用，例如与磺酰脲类和二曱双g合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖联合施用、与瑞格列奈和二甲双g合施用、与胰岛素和磺酰脲类联合施用、与胰岛素和二甲双胍联合施用、与胰岛素和曲格列酮联合施用、与胰岛素和洛伐他汀联合施用等。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂，例如PSN-357或FR-258900或如WO2003/084922、WO2004/007455、WO2005/073229-31或WO2005/067932中所述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004/100875或WO2005/065680中所述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖激酶活化剂，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004/063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50或例如Prosidion在WO2004/072031、WO2004/072066、WO05/103021或WO06/016178中，Roche在WO00/058293、WO00/183465、WO00/183478、WO00/185706、WO00/185707、WO01/044216、GB02385328、WO02/008209、WO02/014312、WO02/46173、WO02/48106、DE10259786、WO03/095438、US04067939或WO04/052869中，NovoNordisk在EP1532980、WO03/055482、WO04/002481、WO05/049019、WO05/066145或WO05/123132中，Merck/Banyu在WO03/080585、WO03/097824、WO04/081001、WO05/063738或WO05/090332中，EliLilly在WO04/063194中，或者AstraZeneca在WO01/020327、WO03/000262、WO03/000267、WO03/015774、WO04/045614、WO04/046139、WO05/044801、WO05/054200、WO05/054233、WO05/056530、WO05/080359、WO05/080360或WO05/121110中所描述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原异生抑制剂，例如FR-225654联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与果糖-l，6-二磷酸酯酶(FBPase)抑制剂，例如CS-917联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，例如KST-48(D,-O.Lee等人Arzndm,Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂(GFAT)，如WO2004/101528中所描述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，例如维达列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、Saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW画825964X或如WO2003/074500、WO2003/106456、WO2004/50658、WO2005/058901、WO2005/012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ll-p-羟基类固醇脱氢酶l(lip-HSDl)抑制剂，例如BVT-2733或如WO2001/90090-94、WO2003/43999、WO2004/112782、WO2003/44000、WO2003/44009、WO2004/112779、WO2004/113310、WO2004/103980、WO2004/112784、WO2003/065983、WO2003/104207、WO2003/104208、WO2004/106294、WO2004/011410、WO2004/033427、WO2004/041264、WO2004/037251、WO2004/056744、WO2004/065351、WO2004/089367、WO2004/089380、WO2004/089470-71、WO2004/089896、WO2005/016877或WO2005/097759中所描述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与WO2001/19830-31、WO2001/17516、WO2004/506446、WO2005/012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE102004060542.4中所描述的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与钠依赖的葡萄糖运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或如WO2004/007517、WO2004/52903、WO2004/52902、WO2005/121161、WO2005/085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)、1531-1540中所描述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制剂，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004/035550、WO2005/073199或WO03/051842中所述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，例如在WO1999/46262、WO2003/72197、WO2003/072197或WO2005/044814中所描述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂，例如WO2004/074288中所描述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原合成酶3p(GSK-3P)抑制剂，例如US2005222220、WO2004/046117、WO2005/085230、WO2005/111018、WO2003/078403、WO2004/022544、WO2003/106410、WO2005/058908、US2005038023、WO2005/009997、US2005026984、WO2005/000836、WO2004/106343、EP1460075、WO2004/014910、WO2003/076442、WO2005/087727或WO2004/046117中所描述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶C|5(PKCp)抑制剂，例如Ruboxistaurin联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与内皮素A受体拮抗剂，例如Avosentan(SPP-301)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与"I-kB激酶"抑制剂(IKK抑制剂)，如WO2001/000610、WO2001/030774、WO2004/022553或WO2005/097129中所述的化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂，如WO2005/0卯336中描述的那些化合物联合施用。在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与以下化合物联合施用CART调节剂(参见"可卡因-苯丙胺-调节的转录影响小鼠中的能量代谢、焦虑、和胃^卜玄(CVc"/"e-fl附/7/rCfl/mVie-reg^/tftet/"fl"sc77j^/"^/7wewce51附"fl6tJ,/s附，""x/鄉朋^gostr/ce附/^/fig/w附'WAsakawa，A等人HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗剂例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基环己基甲基)酰胺盐酸盐(CGP71683A));肽YY3-36(PYY3-36)或类似的化合物，例如CJC-1682(与Aj6l清白蛋白经Cys34结合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白结合的PYY3-36衍生物)或如WO2005/080424中所描述的化合物；大麻素受体1拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或那些如EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005/080345、WO2005/080328、WO2005/080343、WO2005/075450、WO2005/080357、WO2001/70700、WO2003/026647-48、WO2003/02776、WO2003/040107、WO2003/007887、WO2003/027069、US6，509,367、WO2001/32663、WO2003/086288、WO2003/087037、WO2004/048317、WO2004/058145、WO2003/084930、WO2003/084943、WO2004/058744、WO2004/013120、WO2004/029204、WO2004/035566、WO2004/058249、WO2004/058255、WO2004/058727、WO2004/069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004/096209、WO2004/096763、WO2004/096794、WO2005/000809、WO2004/099157、US20040266845、WO2004/110453、WO2004/108728、WO2004/000817、WO2005/000820、US20050009870、WO2005/00974、WO2004/111033-34、WO2004/11038-39、WO2005/016286、WO2005/007111、WO2005/007628、US20050054679、WO2005/027837、WO2005/028456、WO2005/063761-62、WO2005/061509或WO2005/077897中所述的化合物；MC4激动剂(例如l-氨基-l，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-千基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6,7-六氢吡唑并[4，3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基酰胺(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT画141或那些如WO2005/060985、WO2005/009950、WO2004/087159、WO2004/078717、WO2004/078716、WO2004/024720、US20050124652、WO2005/051391、WO2004/112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004/005324、WO2004/037797、WO2005/042516、WO2005/040109、WO2005/030797、US20040224卯1、WO2005/01921、WO2005/09184、WO2005/000339、EP1460069、WO2005/047253、WO2005/047251、EP1538159、WO2004/072076、WO2004/072077或WO2006/0243卯中所述的化合物；食欲肽受体拮抗剂(例如l-(2-曱基苯并噁唑-6-基)-3-l，5萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或那些如WO2001/96302、WO2001/85693、WO2004/085403或WO2005/075458中所述的化合物)；组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-l-(4，4-二曱基-l，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c吡咬-5-基)丙-l-酮草酸盐(WO00/63208)或那些如WO2000/64884、WO2005/082893中所述的化合物)；CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO00/66585));CRFBP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂；P3激动剂(例如l-(4-氯-3-甲磺酰基曱基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-lH-吲咮-6-基氧基)乙基#^]乙醇盐酸盐(WO01/83451));MSH(促黑激素)激动剂；MCH(黑色素富集激素(melanin-concentratinghormone))受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A画798、ATC-0175、T-226296、T曙71、GW-803430或如WO2003/15769、WO2005/085200、WO2005/019240、WO2004/011438、WO2004/012648、WO2003/015769、WO2004/072025、WO2005/070898、WO2005/070925、WO2006/018280、WO2006/018279、WO2004/039780、WO2003/033476、WO2002/006245、WO2002/002744、WO2003/004027或FR2868780中所述的化合物)；CCK-A激动剂(例如{2_[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基-5,7-二曱基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR画146131(WO02/44150)或SSR-125180);血清素再才聂取抑制剂(例如右芬氟拉明)；混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受体激动剂，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111);5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或如WO2000/77010、WO2007/7001-02、WO2005/019180、WO2003/064423、WO2002/42304或WO2005/082859中所述的那些化合物)；例如WO2005/058858中所述的5-HT6受体拮抗剂；铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；加兰肽受体拮抗剂；生长激素(例如人生长激素或AOD-9604);生长激素释放化合物(6-苄氧基-l-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氬-lH-异全啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695));生长激素促分泌素受体拮抗剂(ghrelin拮抗剂)，例如A-778193或在WO2005/030734中所述的那些化合物；TRH'激动剂(参见例如EP0462884);解偶联蛋白2或3调节剂；瘦素激动剂(参见例3口Lee，DanielW.;Leinung,MatthewC.;Rozhavskaya-Arena，Marina;Grasso，Patricia.作为治疗肥胖的潜在方法的瘦素激动剂OLep,/wflgora/她as1apotefift'"/"/;/7f^c/rto幼eZ)r"^0/沩e(2001),26(9)，873-881);DA、激动剂(溴隐亭或Doprexin);脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569中所述的那些化合物)；例如US2004/0224997、WO2004/094618、WO2000/58491、WO2005/044250、WO2005/072740、JP2005/206492或WO2005/013卯7中所述的二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂；脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，例如C75或如WO2004/005277中所述的那些化合物；胃泌酸调节素；油酰基雌酮或者甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或如WO2005/8279、WO2001/72692、WO2001/94293、WO2003/084915、WO2004/018421或WO2005/092316中所述的那些化合物。在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦素；参见，例如"瘦素治疗应用的前景(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)，，,Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是右旋安非他命或安非他命。在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在本发明的另一个实施方案中，其它活性成分是西布曲明。在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是马吲哚或芬特明。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂、优选不溶性膨胀剂(参见例如carob/Caromax(ZunftHJ等，用于治疗高胆固醇血症的卡罗布股制剂(Oin6/>i*e/7flrflftV)M/oro/Aj;/7erc/ro/e他ro/e附/fl)，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月画10月)，18(5)，230-6)联合施用。Caromax是一种由Nutrinova,NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustieparkHoechst，65926Frankfurt/Main提供的含卡罗布胶的产品)。与Caromax的组合可以在一种制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax⑧来实现。在本文中Caromax⑧也可以以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如在WO2003/077949或WO2005/012485中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂，例如在WO2004/094429中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CB2(大麻素受体)激动剂，例如在US2005/143448中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与组胺-1激动剂，例如在WO2005/101979中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2006/017504中所述的安非他酮联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与阿片受体拮抗剂，例如在在本发明的一个实施方案中，式I化合物与中性内肽酶抑制剂，例如在WO2002/02513、WO2002/06492、WO2002/040008、WO2002/040022或WO2002/047670中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NPY抑制剂(神经肽Y)，例如在2002/047670中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与钠/氢交换抑制剂，例如在WO2003/092694中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂，例如在WO2005/0卯336中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼古丁受体激动剂，例如在WO2004/094429中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NRI(去曱肾上腺素重吸收抑制剂)，例如在WO2002/053140中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MOA(E-p-甲氡基丙烯酸酯)，例如Segeline或如WO2002/053140中所述的那些化合物联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗血栓的活性成分，例如氯吡格雷联合施用。应当理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种其它药理活性物质的每一种适宜组合，均被视为涵盖于本发明所给出的保护范围内。一些上文所述开发代码的化学式在下面进行了详细描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>利格列酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>KB-2115<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在下列酶检测体系中测试式I的本发明化合物的活性EL抑制试验重组细胞系(CHO，HEK293)将EL作为分泌性蛋白以高浓度释放到细胞培养基(条件培养基)中。浓缩后将其用作酶溶液。EL活性试验用磷脂酶-特异性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二曱基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂"-引ii^'-3-十一酰基)-;y"-甘油基-3-磷^碱(生产商为MolecularProbes)来定义内皮脂肪酶的酶活性和抑制剂的作用。酶水解该磷脂的Al酯键，释放出荧光染料Bodipy标记的脂肪酸，其可以在HPTLC板(硅胶60，Merck)上通过薄层色傳法分离后被检测或者在反应容器中通过测量荧光直接被检测。将100照的1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省誦3画十一酰基)画柳-甘油基画3画磷酸胆碱(生产商为MolecularProbes)溶于100^1DMSO并将其加入到2.4mg棕榈酸甘油酯(Sigma)的393^1氯仿溶液(其中含有20mg/mlDOP-胆碱(l，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱))中来制备底物溶液。将39.3|Lil该脂质混合物转移到新的反应容器中并将溶剂蒸发。通过两次超声处理将脂质混合物溶解在4ml的200mMTRIS-HC1，150mM氯化钠，pH-7.4中。随后的S^反应在37。C下进行90分钟。为此，将2(Hil底物溶液与2^il适宜浓度的抑制剂(溶于10。/oDMSO中，用10%DMSO溶液作为对照)和2jtl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将4|lU的测试混合物在HPTLC板(珪胶60,Merck)上点样，用展开剂(乙醚:石油醚:乙酸[78:22:1)分离所释放的荧光染料进行检测。蒸M开剂后，在荧光扫描仪中读板。观察未被抑制的反应中焚光染料释放的增加作为酶活性的量度。酶活性作为所用抑制剂浓度的函数而随之降低，观察到半数最大酶活性时的抑制剂浓度被称为ICso。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>其它试验模型本发明化合物作为活性药物成分的适用性可以通过各种试验模型进行测试。在下文中示例性地给出了关于所述试验^^莫型的描述。在含水系统中的溶解度物质在含水溶剂系统中的适当溶解度是(可再现的)药理学作用的一个重要的先决条件。可以通过各种方法测定在含水系统中的溶解度。适宜的例子是溶液沉淀法("动力学溶解度")和研究固体样品的溶解直至建立平衡状态的方法("热力学溶解度")。a)动力学溶解度将试验化合物的DMSO溶液(2.5mM;0.5nL)吸移到96孔微量滴定板中的200jaL含水试验溶液(例如，磷酸盐緩冲盐水，10x，1M，Sigma，调至10mM，pH7.4)中并对所产生的6.25nM的试验化合物的理论浓度用比浊计(例如NephelostarGalaxy,BMGLabtech)测量浊度。然后通过进一步加入DMSO溶液(2.5mM;0.5nL)将含水试验溶液中的试验化合物的浓度提高到12.5^M的理论值，并重复测量浊度。进一步加入DMSO溶液(lnL，2.5mM;0.5pL，10mM;然后9xljaL，10mM导致25pM、50pM、100pM、150pM、200pM、250nM、300nM、350nM、400pM、450nM和500jliM的理论浓度)完成测量过程，在每两次加样之间测量浊度。评价浓度绘图。只要在某一理论浓度下发现明显的浊度(例如含水试验溶液对照值的5倍以上)，则低于该浓度的浓度水平被称为在试验溶液中的试验化合物的溶解度极限。因此，最大可能测量范围为〈6.25pM、6.25-500pM和>500pM。本发明的优选化合物在磷酸盐緩冲液(pH7.4)中显示至少12.5pM的动力学溶解度；更优选至少50pM和甚至更优选至少250pM的动力学溶解度。b)热力学溶解度从试验化合物的DMSO系列稀释液(500pM、lOOjtM、50pM、10|iiM和1jiM)的HPLCUV测量获得的积分UV吸收在标准曲线下显示与浓度呈线性相关。将试验化合物(500照)与含水试验溶液(250^L)在封闭容器(容量:1.5mL)中一起振摇16小时(EppendorfThermoshaker，1400rpm，25。C，遮盖以避光)。然后将样品以最大转速离心并最后过滤上清液。通过HPLCUV测量(见上文)直接分析过滤的上清液样品。在稀释后进一步分析样品(l份体积的上清液，39份体积的试验溶液)。评价以建立的标准曲线为基础，从所得上清液样品的积分UV吸收计算的试验化合物的溶解度，含水试验溶液的实例是去离子水或各种pH值的磷酸盐緩冲水溶液(例如pH1.2;pH4.0;pH6.8;pH7.4;pH9.0)，其可通过标准方法通过稀释和用磷酸或氢氧化钠溶液调节从商品化的溶液(磷酸盐緩冲盐水，10x，Sigma)制备。本发明的优选化合物在磷酸盐緩沖液(pH7.4)中显示至少12.5|^M的溶解度；更优选至少50pM和甚至更优选至少250nM的溶解度。代i射稳、定性通过将试验化合物(5pM)与肝微粒体(1mg/mL蛋白质+0.1%w/vBSA;lmMNADPH，0.5%DMSO)—起在37。C孵育来测定代浙稳定性。通过LCMS/MS在0和20分钟的孵育时间进行分析。试验体系的进一步描述和试验方法的参考可在Plant，N.;DrugDiscoveryToday2004，9(7)，328画336和Lau，Y.Y.等；PharmaceuticalRes.2002，19(11)，1606-1610中找到。本发明的式I化合物通过本身已知的方法分两步制备。取代的异哺唑酮化合物可以通过将适当取代的乙酰乙酸酯衍生物IIa与羟基胺按照例:^BowdenK.，CrankC，，RossWJ"J.Chem.Soc.C1968，172-185的描述进行反应来制备。乙酰乙酸酯衍生物IIa—方面可以通过商业渠道以市售产品的形式得到，或者可以通过已知方法将乙酰乙酸酯烷基化制得。制备方法52在另一个步骤中，本发明的式I化合物通过将未取代或取代的异喝唑酮II用氨基曱酰氯III酰化(方法A)来制备,或者分两步通过将3-氧代异哺唑II与光气或其等同物例如氯碳酸三氯甲酯、碳酸二-三氯甲酯或氯甲酸4-硝基苯酯反应然后将形成的异哺唑酮羧酸衍生物与胺IV反应(方法B)来制备，或者通过将异哺唑酮II与适当的异氰酸酯VR1-N=C=0反应来制备。由于在这些反应中通常^#放出酸，所以加入碱如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐作为促进剂是可取的。该反应可在宽的温度范围内进行。通常已经证明在o。c至所用溶剂的沸点下进行是有利的。所用溶剂的实例有二氯曱烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二恶烷、乙醚或吡啶。如果采用无水条件，已经证明在非质子溶剂如THF或DMF中的强碱如氩化锂、氩化钠或叔丁醇钾也是适宜的。R1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>实施例3-环丙基-2H-异嚅唑-5-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(4.8g，34mmol)在甲醇(80mL)中的溶液与盐酸羟胺(2.6g，38mmol)和三乙胺(5.3mL，38mmol)混合并将混合物加热回流2小时。真空蒸除溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯并通过硅胶过滤。收率3.2g(75.2%).在3位带有各种取代基或在4位带有另外的取代基的异嚅唑酮按照类似的方法制备。在这些情况下，所用的取代的乙酰乙酸酯衍生物或者可以购买到，或者可以通过已知方法将乙酰乙酸酯烷基化制得。5-氧代-5H-异哺唑-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>将光气的甲苯溶液(20%，1mL，2mmol)用THF(10mL)稀释。向该溶液中加入3-环丙基-2H-异嚅唑-5-酮(125mg，1mmol)的THF(5mL)溶液并向该混合物中加入三乙胺(140pL，1mmol)，然后将该混合物在25。C搅拌3-环丙基-5-氧代-5H-异恶唑-2-噻汾-2-基曱基曱酰胺8小时。然后滤出沉淀，将滤液真空浓缩。向残余物中加入THF(10mL)并将其加入到2-蓉汾-2-甲基胺(113.2mg，1mmol)的P比咬(10mL)溶液中。将该混合物在25°C搅拌16小时。然后真空蒸除溶剂，将残余物通过HPLC纯化。收率66mg(25%)相应地，在3和4位带有各种取代基的异哺唑酮通过与各种胺反应转化成相应的5-氧代-5H-异哺唑-2-甲酰胺。以下详细描述的实施例是用来解释本发明的，并不对其构成限制。Ex.化学结构式Rl1-乙基丙基2"^。4-氟千基3/o4-三氟甲基千基<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>100二氩化茚-l-基110吡咬-4-基甲基120^NH正己基133，3，5-三甲基环己基140[2，2'联瘗吩-5-甲基15/o2-氟节基57163，4-二甲基千基170\0\2，4-二曱氧基千基18、"、H瘗吩-2-基甲基19z—Oz工V，4-三氟甲基千基20厂丫4-甲基爷基21hHjl，/\N、/^^--N""^^^^^^10瘗吩-2-基曱基58<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>34。Y"CJ1，2，3，4-四氢萘-1-基35f「\手性的(S)-二氢化茚-l-基36o^\手性的。Y。"X〕(R)-二氢化茚-l-基37、一/NH^/^Y^2，2-二甲基-1-色满-4-基380=<1H\，9H-药-9-基39工Zo—^2,6-二曱基节基6140o13-甲基节基4103,4-二曱基苄基4202-甲基苄基43O噻吩-2-基甲基440/^手性的(S)-二氢化茚-l-基451o手性的.(S)-l-苯基乙基62节基2画萘基笨基乙基3，5-^風节基联苯-4-基63<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>64o入、A。、人N乂。2國(3，5-二曱氧基苯基)乙基65。、人Z、。2-联苯-4-基乙基660LJHL^^Q环己基甲基67《。、人N乂。2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基682，4-二氯苯基乙基691、3，4-二曱氧基乙基苯基66<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>权利要求1.式I的化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学可耐受的盐其中的含义为R1是(C5-C16)-烷基、Y-芳基、Y-杂芳基，其中芳基或杂芳基可被如下基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、(C0-C8)-亚烷基-杂芳基、N(R4)(R5)、SO2-CH3、SO2-NH2、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)、O-CO-N(R16)(R17)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R18)(R19)，其中的芳基或杂芳基又可以被如下基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、N(R4a)(R5a)、SO2-CH3、SF5、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R6a)(R7a)、N(R8a)CO(R9a)、N(R10a)SO2(R11a)、CO(R12a)、(CR13aR14a)x′-O(R15a)、O-CO-N(R16a)(R17a)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R18a)(R19a)；x、x′是0、1、2、3、4、5、6；R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R4a、R5a、R6a、R7a、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a、R18a、R19a彼此独立地是氢、(C1-C8)-烷基；或式Ia的基团id="icf0002"file="A2008800109630003C1.tif"wi="38"he="30"top="131"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中W是-C(R26)(R27)-、-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-、-C(R26)(R27)-O-；R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R30)(R31)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R32)(R33)、N(R34)CO(R35)、N(R36)SO2(R37)、CO(R38)、(CR39R40)x″-O(R41)、O-CO-N(R42)(R43)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R44)(R45)；x″是0、1、2、3、4、5、6；R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45相同或不同，是氢、(C1-C6)-烷基；或者R20和R26或R21和R27与携带它们的碳原子一起形成单环的、5或6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环系，所述环系的单个成员可以被-CHR46-、-CR46R47-、＝(C-R46)-代替；或者R22和R24或R23和R25与携带它们的碳原子一起形成单环的、5或6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环系，所述环系的单个成员可以被-CHR46-、-CR46R47-、＝(C-R46)-代替；R46、R47相同或不同，是F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、N(R48)(R49)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R50)(R51)、N(R52)CO(R53)、N(R54)SO2(R55)、CO(R56)、(CR57R58)x′″-O(R59)、O-CO-N(R60)(R61)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R62)(R63)；x′″0、1、2、3、4、5、6；R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63相同或不同，是氢、(C1-C6)-烷基；Y、Z相同或不同，是(C1-C2)-亚烷基，其可被F、Cl、CH3或OH取代；R2是氢、(C1-C12)-烷基、Z-芳基，其中芳基或杂芳基可任选地被取代、(C3-C12)-环烷基；R3是(C1-C12)-烷基、芳基、杂芳基，其中芳基或杂芳基可任选地被取代、(C3-C12)-环烷基；或者R2和R3与携带它们的碳原子一起形成单环的、饱和或部分不饱和的4-至8-元的环系，所述环系的单个成员可以被一至三个选自-CHR64-、-CR64R65-、＝(C-R66)-、-NR67-、-C(＝O)-、-O-的原子或基团所代替，条件是选自-O-的两个单元不可以相邻；R64、R65、R66、R67相同或不同，是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、O-(C2-C4)-卤代烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R68)(R69)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R70)(R71)、N(R72)CO(R73)、N(R74)SO2(R75)、CO(R76)、(CR77R78)x″″-O(R79)、O-CO-N(R80)(R81)、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-N(R82)(R83)；x″″是0、1、2、3、4、5、6；R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83相同或不同，是氢、(C1-C6)-烷基；条件是排除其中R1＝环己基、R2＝H且R3＝苯基的化合物。2.权利要求1所述的式I化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学可耐受的盐，其中Rl是(Cs-d2)-烷基、Y-苯基、Y-杂芳基，其中杂芳基包含一个选自N、O、S的杂原子并且其中的苯基或杂芳基可被如下基团取代一次或多次F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0画(C广C6)-烷基、S画(C广C6)-烷基、(C广Q)-烷基、(C2-C4)-卤代烷基、(C3-Cs)-5f、坑基、(Co-C6)-亚坑基-笨基、0-(Co画C6)曙亚坑基醫苯基、S-苯基、(C。-Cs)-亚烷基-杂芳基、N(R4)(R5)、COOH、COO腸(C广C6)醫烷基、CON(R6)(R7)、CO(R12)，其中的苯基或杂芳基又可被如下基团取代一次或多次F、Cl、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)-烷基、S画(C广C6)-烷基、(C广C6)-烷基、(CVC4)-面代烷基、(Qj-C8)-环烷基、翠4a)(R5a)、COOH、COO國(C广C6)-烷基、CON(R6a)(R7a)、CO(R12a);是0、1、2、3、4、5、6;R6、R7、R12、R4a、R5a、R6a、R7a、R12a相同或不同，是氢、(CVCs)-烷基；或式Ib的基团R20R21x、xR4、R5，其中W是画C(R26)(R27)-、-C(R26)(R27)-C(R28)(R29)-、-C(R26)(R27)画0-;R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氢、F、Cl、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)画烷基、(C广C6)-烷基、CO-(C广C6)-烷基；或者R20、R21、R26和R27与携带它们的碳原子一起形成稠合的苯残基，所述的苯残基可被如下基团取代一次或多次F、Cl、CN、N02、CF3、OCF3、(d-C6)画烷基、0画(C广C6)画烷基、CO陽(C广C6)醫烷基；Y、Z相同或不同，是-CH2-或-CH2-CH2-，其可净皮CH3或OH取4戈一次；R2是氢、(C,-d2)-烷基、Z-苯基，其中的苯基可任选地被取代、(CVd2)-环烷基；R3是(CrCu)-烷基、苯基、杂芳基，所述杂芳基包含一个选自N、O、S的杂原子，其中苯基或杂芳基可任选地被取代、(C3-C12)-环烷基；或者R2和R3与携带它们的碳原子一起形成单环的、饱和的5-至7-元的环系，所述环系的单个成员可以净皮一至三个选自-CHR64-、-CR64R65-、=((:-1^66)-的基团所代替；R64、R65、R66相同或不同，是F、Cl、OH、CF3、0-(C广C6)-烷基、0-(C广C4)-烷氧基-(CVQ)-烷基、(d-C6)-烷基、(C2-Q)-卣代烷基、(C3-Cs)國环烷基、翠68)(R69)、S02-CH3、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CO翠70)(R71)、翠72)CO(R73)、CO(R76)、O-CO-N(R80)(R81)、OCO-(d画C6)-亚烷基-<:0画0-(<:1國(:6)國烷基、o-co-(c广C6)-亚烷基画co陽OH、0-CO-(C广C6)-亚烷基-CO-N(R82)(R83);R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83彼此独立地是氢、(d-C"-烷基。3.权利要求1或2所述的式I化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学可耐受的盐，其中Rl是(Cs-Cs)-烷基、Y-苯基、Y-吡咬基、Y-瘗吩基、Y-呋喃基、Y-苯并瘗吩基、Y-苯并呋喃基，其中苯基或杂芳族基团可被F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(C广C6)画烷基、(C广C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、N(R4)(R5)、COOH、COO-(C广C6)-烷基、CON(R6)(R7)、CO(R12)取代一次、两次或三次，并且可被(Q-d)-亚烷基-苯基、O-(Q-d)-苯基、吡唑基、吡咬基、噻哈基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基取代一次，其中的杂芳族基团或苯基又可被如下基团取代一次、两次或三次F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(C广C6)-烷基、(C广C6)-烷基、(CVC6)-环烷基、N(R4a)(R5a)、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CO翠6a)(R7a)、CO(R12a);R4、R5、R6、R7、R12、R4a、R5a、R6a、R7a、R12a彼此独立地是H、(d-Cs)-烷基;或下列基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氢、(C广C6)-烷基，优选是氢和曱基；Y是-CH2-或-CH2-CH2-，其可被CH3取代一次；R2是氢、(d-Q)-烷基、-0[12-苯基，其中苯基可任选地被取代、(C3-C0-环烷基；R3是(C广Cs)-烷基、苯基、吡U、噻吩基，其中苯基、吡M或瘗吩基可任选地纟皮取代、(C3-Cs)-环烷基；或者R2和R3与携带它们的碳原子一起形成单环的、饱和的6-至7-元环系，所述环系的单个成员可净皮一至三个选自-CHR64-、-CR64R65-的原子或基团所代替；R64、R65相同或不同，是F、Cl、CF3、OCF3、(C广C6)-烷基、0隱(C广C6)画烷基、N(R68)(R69)、COOH、COCKd-Q)-烷基、CO-N(R70)(R71)、CO(R76);R68、R69、R70、R71、R76相同或不同，是氢、(C广C6)-烷基。4.权利要求1至3所述的式I化合物，其中R2是丙基，并且R3是曱基。5.权利要求1至3所述的式I化合物，其中R2是氢，并且R3是苯基，其可被Cl取代一次。6.权利要求1至3所述的式I化合物，其中R2和R3合在一起是-CH2-CH2画CH2-CH2-或画CH2-CH2-CH2-CH2-CH2曙。7.权利要求1至3所述的式I化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学可耐受的盐，其中Rl是(Cs-C7)-烷基、Y-苯基、Y-噻吩基、Y-苯并噢吩基，其中苯基或杂芳族基团可被F、Cl、Br、CF3、0-CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3取代一次、两次或三次并JU皮苯基、吡唑基或瘗吩基取代一次，其中的杂芳族基团或苯基又可被F、Cl、Br、CF3、0-(C广C6)-烷基、(d-C6)-烷基取代一次、两次或三次；或下列基团R20、R21、R26、R27、R28、R29相同或不同，是氩、CH3;Y是-CH2-,其可被CH3取代一次；R2是氢、甲基、异丙基、环丙基、苯基、-032-苯基，其中苯基可在4位#皮Cl取代；R3是甲基、苯基、吡^、环丙基，其中苯基可被C1取代；或者R2和R3合在一起是画CH2画CH2-CH2國CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2画CH2。8.包含一种或多种如权利要求1至7所述的式I化合物的药物。9.如权利要求1至7所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症的药物中的用途。10.如权利要求1至7所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防涉及胰岛素抵抗的病症的药物中的用途。11.如权利要求1至7所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病和与W目关的后遗症的药物中的用途。12.如权利要求1至7所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症的药物中的用途。13.如权利要求1至7所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症的药物中的用途。14.如权利要求1至7所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防与HDL水平降低相关的病症的药物中的用途。15.如权利要求1至7所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防动脉粥样硬化病症的药物中的用途。16.如权利要求1至7所述的式I化合物与至少一种其它活性成分联合在制备用于治疗和/或预防涉及胰岛素抵抗的病症的药物中的用途。17.制备包含一种或多种如权利要求1至7所述的式I化合物的药物的方法，该方法包括将所述化合物与可药用的载体混合并将该混合物转化为适于给药的形式。18.制备如权利要求1至7所述的式I化合物的方法，其包括将式II的3-氧代异哺唑衍生物a)用式III的氣基曱酰氯进行酖化；或者b)分成两步首先与光气或其等同物例如氯碳酸三氯甲酯、碳酸二-三氯甲酯或氯甲酸4-硝基苯酯反应并在第二步中与式IV的胺反应；或10c)与式V:0=C=N-R1的异氰酸酯反应,其中的取代基具有上文所述的含义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>全文摘要本发明涉及通式(I)的5-氧代异唑衍生物、其可药用盐以及它们作为药物的用途，其中的含义如说明书中所述。文档编号C07D261/12GK101657435SQ200880010963公开日2010年2月24日申请日期2008年3月22日优先权日2007年4月5日发明者G·策勒,G·米勒,H·霍耶尔,K-H·巴林豪斯,M·西德尔,S·佩特里申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司