作为血管生成抑制剂的螺取代化合物的利记博彩app

专利名称：：作为血管生成抑制剂的螺取代化合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及螺(季碳)取代化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，与血管生成相关疾病的治疗方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤，涉及其抗酪氨酸激酶对温血动物例如人，产生降低效果的药物的用途。
背景技术：
：受体酪氨酸激酶是横跨细胞膜的一类酶，具有结合生长因子的胞外结合区、跨膜结构区和胞内部分，胞内部分的功能是作为激酶将蛋白质中的特定酪氨酸残基磷酸化并影响细胞的增殖。酪氨酸激酶可以分为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或者非受体激酶(例如c-src和bcr-abl)。所述激酶可能在普通人类癌症中异常表达，比如乳腺癌、比如结肠、直肠或胃癌的胃肠道癌症、血癌和卵巢癌、支气管癌或者胰腺癌。erbB2活性异常可能与乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌有某种联系。正常的血管生成在多种过程中起着重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合和雌性生殖功能几种物质。不良的或者病理的血管生成与疾病状态相关，包括糖尿病视网膜病变、银屑癣、癌症、风湿性关节炎、动脉粥样化。肿瘤血管生成，新血管的形成和它们的通透性主要通过(源于肿瘤的)血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体发挥作用VEGF-R1(Flt-I)和VEGF-R2(KDR，Flk-1)。VEGFKDR受体对血管内皮细胞具有高度特异性(Endocr.Rev.1992，13，18；FASEBJ.1999，13，9)。大多数人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和恶性肿瘤，高水平表达VEGF和它的受体。由此产生了以下假设，肿瘤细胞释放的VEGF以旁泌性方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮增殖，并通过提高血液供应，促进肿瘤生长。VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子的作用的直接证据表现在抑制VEGF表达或者VEGF活性的研究中。由抗-VEGF抗体、抑制信号传导的显性负VEGFR-2突变体和反义-VEGFRNA技术实现。作为抑制肿瘤血管生成的结果，所有这些方式都使得体内的神经胶质瘤细胞系或者其它肿瘤细胞系生长减缓。三种主要的机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂的活性中起着重要作用1)抑制血管生长成为血管静止瘤，特别是毛细管，从而由于细胞死亡和增殖之间实现平衡使得肿瘤无净增长；2)由于缺乏血液从肿瘤的流入和流出，因此抑制肿瘤细胞的转移；3)抑制内皮细胞增殖，避免排布血管的内皮细胞对周围组织的旁分泌生长_刺激的作用。本发明的基础是，出乎意料地发现了抑制VEGF作用的化合物，其具有治疗与血管形成和/或血管通透性增强相关疾病的性能，所述疾病比如癌症、糖尿病、银屑癣、风湿性关节炎、卡波西肉瘤(KaposI'ssarcoma)、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过度的疤痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、子宫失血功能障碍和视网膜血管增殖相关的眼部疾病。现在已经发现，如下所述的式I螺(季碳)取代化合物是一类新的具有优良药理学性能和抑制蛋白质酪氨酸激酶活性的化合物，比如VEGFr、EGFr、c-kit、PDGF、FGF、SRC等等。它们还可以是不可逆的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。在结构上与本发明化合物类似的化合物的实例在以下文献中公开W09717329、W09722596、W00047212,W02002032872,W02004018430,W02005073224,W02005080377,W02005097134、W02005097137、W02005114219、W02005070891、W02005063739、W02005021553。发明概述本发明涉及式I的螺(季碳)取代化合物或其药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式I其中R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；R1,R2,R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-oc(=ο)-、芳基-oc(=0)-、芳基低级亚烷基-OC(=0)-、低级烷基-C(=0)-、芳基-C(=0)-、芳基低级亚烷基-C(=0)-、低级烷基-SO2-、芳基-so2-、芳基低级亚烷基-S02-、低级烷基-c(=ο)-、芳基-c(=0)-、芳基低级亚烷基-C(=0)-、低级烷基-N(R)C(=0)-、芳基-N(R)C(=0)-，或者芳基低级亚烷基_N(R)C(=0)-;R4和R5连合起来与连接他们的氮合起来形成3-8元饱和或者不饱和环；R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；W和Z各自独立地选自0、S、N-R或者CH-R；G选自C-R、C-(CN)或者N；a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；b选自1、2、3、4或者5；环Q为5到13元的单环、二环或者三环基团，该基团可以饱和或者不饱和、可以芳香性或者非芳香性的，并且任选可以含有1-3个独立地选自0、N和S的杂原子。发明详述本发明涉及可以抑制蛋白酪氨酸激酶的新颖化合物，和这些化合物抑制血管生成的用途，用于治疗哺乳动物因过量或者非正常的血管生成引起的肿瘤或者增殖或者慢性炎性疾病。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐中，R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；优选H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；R1,R2,R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；优选H、商素、商代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-oc(=ο)-、芳基-oc(=0)-、芳基低级亚烷基-OC(=0)-、低级烷基-C(=0)-、芳基-C(=0)-、芳基低级亚烷基-C(=0)-、低级烷基-SO2-、芳基-so2-、芳基低级亚烷基-so2-、低级烷基-c(=ο)-、芳基-c(=0)-、芳基低级亚烷基-C(=0)-、低级烷基-N(R)C(=0)-、芳基-N(R)C(=0)-或者芳基低级亚烷基-N(R)C(=0)-;优选H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-0C(=0)-、苄基-OC(=0)-或者CH3C(=0)-;R4和R5与连接它们的氮合起来形成3-8元饱和或者不饱和环；优选R4和R5与连接它们的氮形成4-6元饱和环杂环基；R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；优选为H；W和Z各自独立地选自0、S、N-R或者CH-R；W和Z优选0或者N-R；G选自C-R、C-(CN)或者N；优选C-R或者N；a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4;优选0、1或者2;b选自1、2、3、4或者5；优选1、2或者3；环Q为5到13-元单环、二环或者三环基团，该基团可以饱和或者不饱和、可以芳香或者非芳香，并且可以任选含有1-3个独立地选自0、N和S的杂原子；优选环Q为芳基或者含有1-3个独立地选自0、N和S的杂原子的9-10-元杂芳香二环基团。除非另有说明，在此使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或者碘。比如氟和氯。除非另有说明，在此使用的术语“卤代低级烷基”包括1到6个卤素取代的烷基，比如三氟甲基。除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基”包括直链或者支链的具有16元饱和单价烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等等。除非另有说明，在此使用的术语“低级烯基”包括具有至少一个碳_碳双键的如上所定义的低级烷基基团，比如-CH2-CH=CH2。除非另有说明，在此使用的术语“低级炔基”包括具有至少一个碳_碳三键的如上所定义的低级烷基基团，比如-CH2-CεQL除非另有说明，在此使用的术语“低级烷氧基”包括-0-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，比如甲氧基和乙氧基。除非另有说明，在此使用的术语“低级烷氧基烷氧基”包括-0-低级烷基-0-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，比如-OCH2CH2OCH3。除非另有说明，在此使用的术语“低级亚烷基”包括16个饱和的-CH2-基团。除非另有说明，在此使用的术语“氨基”包括-NH2基团、-NH-低级烷基基团或者_N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如甲基氨基和二甲基氨基。除非另有说明，在此使用的术语“烷基氨基”包括_低级烷基-NH2基团，-低级烷基-NH-低级烷基，或者-低级烷基_N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如-CH2CH2NHCH3t5除非另有说明，在此使用的术语“烷氧基氨基”包括-0-低级烷基-NH2基团，-0-低级烷基-NH-低级烷基，或者-0-低级烷基-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如-OCH2CH2NHCH3t5除非另有说明，在此使用的术语“芳基”包括芳烃除去一个氢衍生得到的有机基团，比如苯基或者萘基，优选苯基，并且未被取代或者被一个或者两个取代基取代，所述取代基选自商素、商代低级烷基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、氰基、低级烷基氰基、羟基、低级烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲酸基、脲基、巯基、硫代、低级烷基亚磺酰基、低级烷烃磺酰基、磺酰胺；芳基包括一芳环与另一脂肪环稠合，所述脂族环比如饱和或者部分饱和的环，比如四氢萘基。除非另有说明，在此使用的术语”杂环基“包括在各个环中适当的含有最高达四个杂原子的非芳香、单环或者稠合环，各个杂原子独立地选自0、N和S，且所述环可以未被取代或者独立地被例如最多达三个取代基取代。各个杂环一般具有47个，优选5或者6个环原子。稠合环系统可以包括碳环且需要包括仅仅一个可以部分饱和或者饱和的杂环。杂环基包括含有最多四个，优选1到2个，独立选自0、N和S的杂原子的单环、二环或者三环杂芳环系统。各个环可以具有47个，优选5或者6个环原子。二环或者三环系统可以包括碳环。碳环包括环烷基、环烯基或者芳环。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡唑烷和乙内酰脲、批咯、吲哚、批唑、吲唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基-二氧基苯基。杂环基和杂环可以任选被取代，和取代基选自如上定义的芳基取代基。除非另有说明，在此使用的术语“环烷基”包括具有3到8个环碳原子的环状基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。环烷基可以任选被取代一次或者多次，取代基选自以上对芳基所定义的基团，优选卤素、低级烷基。除非另有说明，在此使用的术语“环烯基”包括具有至少一个碳_碳双键的如上所定义的环烷基。除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基芳基”包括-低级烷基芳基基团，其中低级烷基和芳基如上所定义。除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基杂环基”包括_低级烷基_杂环基基团，其中低级烷基和杂环基如上所定义。几种体外酪氨酸激酶抑制活性可以根据以下说明文献进行测量Newcastle，GW,J.MecLChem.1996，39，918-928禾口EdwardsM，InternationalBiotechnologyLab5(3)，19-25，1987.Oncogene，19905:519_524。TheBaculovirusExpressionSystemALaboratoryGuide，L.A.King1992.0Sambrook等人，1989，分子克隆-实验手册(Molecularcloning-ΑLaboratoryManual)，第二片反，ColdSpringHarbourLaboratoryPress.出版。O，Reilly等人，1992，杆状病毒表达载体-实验手册(BaculovirusExpressionVectors-ALaboratoryManual),W.H.FreemanandCo,NewYork0受体酪氨酸激酶可以使用类似于以下所述方法通过部分纯化A-431细胞形式获得=Carpenter等人，J.Biol.Chem.，1979，254，4884；Cohen等人，J.Biol.Chem.，1982，257，1523和Braun等人，J.Biol.Chem.，1984，259，2051。这些测试中的一部分也可以与MilliporeUpstate公司合作进行筛选。实施例中列举的化合物对多种受体酪氨酸激酶具有亚_纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50。例如<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>动物抗肿瘤活性测试可以进行如下将化合物与吐温80和0.5%羧甲基纤维素(CMC)混合成悬浮液。使用雌性裸鼠(17-19g)。人类癌症细胞系的腹水用0.9%NaCl溶液(14)稀释，并且向每只鼠皮下注射0.2ml。将所有动物(η=12)平均随机分为测试组和对照组。测试组在肿瘤注射后第五至第十天每天以0.5-500mg/Kg剂量口服给药，持续1018天。在第21天时将动物处死，从两组中分离每个肿瘤并称重，计算抗肿瘤活性的百分比差异。在动物模型上表明了比SUl1248和索拉菲尼(Nexavar)更有效的活性，如图1_图4所示。本发明化合物的目的为提供治疗癌症的方法，所述方法包括给予受试者有效量的所述化合物。本发明化合物的目的为提供治疗血管生成的方法，所述方法包括给予受试者有效量的所述化合物。式I化合物可以单独给药或者和一种或者多种其它治疗剂联合给药，可能的联合治疗采取固定的联合或者交叉给予本发明化合物和一种或者多种其它治疗剂或者彼此独立地给药，或者将固定联合给药和一种或者多种其它治疗剂交叉给药。此外，特别是对于肿瘤治疗而言，式I化合物可以联合化学治疗、放射治疗、外科手术或者这些疗法的联合给药。同样在长期治疗中可以作为其它治疗策略的辅助治疗。其它可能的治疗是在肿瘤消退之后，或者甚至是在化学预防性疗法之后，维持例如在处于危险期的患者状态的治疗。本发明的化合物不仅可以用于治疗人类，而且可以用于治疗其它温血动物，例如经济型动物。所述化合物还可以用于在上所述的测试系统中作为参比标准，使其与其它化合物对比。式I化合物的盐特别是药学上可接受的盐。适宜的药学上可接受的盐对熟知本领域的技术人员是显而易见的，并且包括那些描述在J.Pharm.Sci.，1977,66,1-19中的盐，比如与下列形成的酸加成盐，无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或者磷酸；和有机酸，例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸。其它盐也可以使用并包括在本发明范围内，例如在分离或者纯化的式(I)化合物中用到的。本发明化合物可以为结晶或者非结晶形态存在，且如果为结晶形态，可以任选为水合或者溶剂化的。本发明范围包括化学计量的水合物也包括含有可变化量水的化合物。本发明延伸至所有的异构形式，包括式(I)化合物的立体异构体和几何异构体，包括对映异构体及其混合物，例如外消旋体。不同的异构形式可以通过常规方法与其它异构形式分离或者拆分，或者任何特定的异构体可以通过常规的合成方法或者通过立体选择或不对称合成方法获得。本领域的技术人员应当认识到，各种合成方法可以用于制备式I包括的化合物的无毒的药学上可接受的前药。熟知本领域的技术人员应当可以认识到多种无毒药学上可接受的溶剂可以用于制备本发明化合物的溶剂化物，比如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜。通式I化合物可以通过口服、局部、非胃肠、通过吸入或喷雾或直肠以单位剂量制剂给药，所述制剂含有常规无毒的药学上可接受的载体、辅料和赋形剂。特别优选以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆剂、锭剂、或者片剂等类似形式口服给药。在此使用的术语胃肠外包括皮下注射、真皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊髓、鞘内注射或者类似注射或者输液技术。此外，提供了含有通式I化合物和药学上可接受载体的药物制剂。一种或者多种通式I化合物可以联合一种或者多种无毒药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅料使用，以及需要的其它活性成分。含有通式I化合物的药物组合物可以为适于口服使用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水或者油混悬剂、分散性粉剂或者颗粒剂、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。用于口服使用的组合物可以根据任何本领域公知的制造药物组合物的方法制备，并且为了提供药学上美观和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有活性成分与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉，或者褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石粉。所述片剂可以无包衣或者通过公知的工艺进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而更长时间地提供持续药效。例如，可以使用缓释材料，比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂还可以作为硬明胶胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释齐U，例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中将活性成分与水或者油类介质，例如花生油、液体石蜡或者橄榄油混合。水性混悬剂含有活性物质与适合制造水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂为助悬齐U，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯树胶；分散或者润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸盐，或者氧乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳亚乙氧基鲸蜡醇，或者氧乙烯与脂肪酸和己糖醇的偏酯衍生物的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者氧乙烯与脂肪酸和己糖醇酐的偏酯衍生物的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述水性混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸酯正丙酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种矫味剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖或者糖精。油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油，或者悬浮在矿物油，例如液体石蜡中得到制备。所述油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以加入如上所列举的甜味剂和矫味剂，从而提供可口的口服制齐。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如抗坏血酸)进行保存。分散粉剂和颗粒剂包含活性成分与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合物，适用于通过加入水制备成水性混悬剂。适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂如上所述。还可以存在另外的赋形剂，比如甜味剂、矫味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂形式。所述油相可以为植物油，例如橄榄油或者花生油，矿物油，例如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然树胶，例如阿拉伯树胶或者黄芪树胶；天然磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇、酸酐得到的酯或者偏酯衍生物，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与氧乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和矫味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖进行配制。所述制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。本发明化合物还可以以栓剂形式用于直肠或者阴道给药。这些组合物可以通过将药物与适宜无刺激性赋形剂混合制备得到，所述赋形剂在常温下为固体但是在直肠或者阴道温度下为液体，因此在直肠或者阴道中熔化从而释放药物。所述物质包括可可脂和聚乙二醇。本发明化合物的药物组合物可以为无菌可注射水性或油性混悬制剂。所述混悬剂可以使用上述提及的适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂，根据本领域公知的方法进行配制。所述可注射的无菌制剂还可以为含有无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂的无菌可注射溶液或者混悬液，例如为1，3_丁二醇溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固体油类用作溶剂或者混悬介质。对于上述目的，任何无刺激的固体油都可以使用，包括合成的甘油单酯或者甘油二酯。此夕卜，在可注射制剂中可以应用例如油酸的脂肪酸。本发明化合物还可以利用熟知本领域的技术人员以公知的的方法经皮给药(参见，例如Chien,"transdermalControlledSystemicMedications，，，MarcelDekkerInc.1987；Lipp等人，WO94/04157，1994年3月3日)。通式I化合物可以在无菌介质中胃肠外给药。根据使用的载体和浓度，所述药物可以悬浮或者溶解在载体中。有利地，可以将例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂溶解在载体中。对于非人类动物的给药，还可以将组合物添加到动物饲料或者饮用水中。配制这些动物饲料和饮用水组合物非常方便，从而使得动物将适当量的组合物与饮食一起服用。提供可以加入到饲料或者引用水中的预混料组合物也十分便利。对于所有使用在此公开的式I化合物的治疗方案，每日口服给药剂量方案优选为0.01200mg/Kg。每日注射给药包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射和使用输注技术给药的剂量优选为0.01200mg/Kg。每日直肠给药方案优选为0.01200mg/Kg。每日阴道给药剂量方案优选为0.01200mg/Kg。每日局部给药剂量方案优选为0.01200mg，每日给药14次。优选透皮浓度是保持0.01200mg/Kg的日剂量所需的浓度。每日吸入给药剂量方案优选为0.01200mg/Kg。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康水平、性别、饮食、给药次数、给药途径和代谢速率、药物联用和进行治疗的特定疾病的严重程度。本发明的优选化合物具有某些药理学性能。所述性能包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合和理想的体外和体内半衰期。运用分析手段预测这些理想的药理学性能。用于预测生物利用度的分析手段包括转运通过人肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。对培养肝细胞的毒性可以用于预测化合物的毒性。通过对试验动物静脉内给药获得化合物的脑水平，来预测化合物对人类血脑屏障的渗透性。可以根据白蛋白结合测定预测血清蛋白结合。所述测定描述在Oravcova等人的综述中(JournalofChromatographyB(1996)volume677，1-27页)。化合物的半衰期与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半衰期可以根据所述的微粒体半衰期测定进行预测，如Kuhnz和Gieschen在[DrugMetabolismandDisposition,(1998)volume26，pages1120—1127]中的描述。线路图I-线路图V中给出制备本发明化合物的典型例证。熟知本领域的技术人员会认识到，为了生产本发明包括的化合物，起始原料可以是多样的且可以使用其他的步骤。线路图I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>P，是保护基团线路图II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>P，是保护基团线路图III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>P和P，是独立的保护基团线路图IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>喹唑啉骨架衍生物可以根据以上所述的化学过程类似地制备。根据上述化学流程，可以制备的中间体化合物选自以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>可以根据线路图I-线路图V中所述的方法类似地制备下式II及其药学上可接受的盐的实例，但不仅限于此，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式II其中W和Z各自独立地选自0或者N-R;G选自C-R或者N;R、R1,R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-0C(=ο)-、芳基-oc(=0)-、芳基低级亚烷基-OC(=0)-、低级烷基-c(=0)-、芳基-以=0)-、芳基低级亚烷基-c(=0)-；R6SH或者F;b选自1、2或者3;环Q选自以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>可以根据线路图I-线路图V中所述的方法类似地制备下式III及其药学上可接受的盐的实例，但不仅限于此，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式III其中G选自C-R或者N;R、R1,R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-0C(=ο)-、芳基-oc(=0)-、芳基低级亚烷基-OC(=0)-、低级烷基-c(=0)-、芳基-以=0)-、芳基低级亚烷基-c(=0)-；b选自1、2或者3。还可以根据线路图I-线路图V中所述的方法类似地制备下式IV及其药学上可接受的盐的实例，但不仅限于此，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式IV其中队为!1或者4寸；R4为H或者CH3;R5选自H、CH3>CH3CO-,BzlOCO-或者t-BuOCO-；b选自1、2或者3;G为CH或者N;R为H或者2_CH3。也可以根据线路图I-线路图V中所述的方法类似地制备以下实例，但不仅限于此，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在某些情况下，可能需要对某些反应官能团进行保护以实现以上的某些转化。通常，所需的保护基团对于熟知有机合成领域的技术人员是显而易见的，以及连接和脱去这类基团所需的条件同样也是显而易见的。熟知本领域的技术人员容易知道，在某些情形下，可能需要使用不同的溶剂或者试剂以实现一些以上转化。在本申请中，所有论文和参考文献，包括专利的公开内容全部在此引入作为参考。图1是本发明的人结肠癌HT29裸鼠实验药效图；图2是本发明的人非小细胞肺癌A549裸鼠实验药效图；图3是本发明的人肝癌Bel7402裸鼠实验药效图；图4是本发明的人乳腺癌MDA-MB435裸鼠实验药效图。具体实施例方式本发明通过以下实施例进一步举例说明，不应当将所述的具体方法认为是对本发明在范围和思想上的限制。起始物料和各种中间体可以由商业获得、由市售有机化合物制备或者利用熟知的合成方法制备。制备本发明中间体的典型方法描述于以下实施例中。本发明使用了以下的缩略语，其它符号是标准的化学式。EtOH:乙醇，MeOH:甲醇，RT室温，DMA:N,N-二甲基乙酰胺，DiPEA二异丙基乙胺，DCM:二氯甲烷，DMF:N，N-二甲基甲酰胺，DMAP二甲基氨基吡啶，EtOAc:乙酸乙酯，HOBt:1-羟基苯并三唑水合物，EDC:l-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐，MsCl甲磺酰氯，eq:当量，g:克，mg:毫克，ml毫升，μ1微升实施例11-((4-(1Η-吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯使7-节氧基-6-甲氧基-喹啉-4-醇(W02006108059)(Ig)与POCl3(8ml)—起回流3小时。浓缩反应液并溶于DCM(SOml)中，分别用冰水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥后蒸干，得到的暗黄色固体为4-氯-7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉。将其在异丙醇(15ml)中与5-氨基吲哚(600mg)混合，混合物回流一小时后冷却至室温，过滤沉淀，得到产物4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉(710mg)。使该产物与Pd/C(10%，IOOmg)在EtOH(80ml)中混合，在50psi下加氢8小时得到灰色悬浊液，蒸干得到4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉(纯度约85%)，无需进一步纯化即可用于下一步。根据JMC31，2004，1998类似的方法制备，将N-苄氧羰基-氨基-1-(羟甲基)环丙烷，(250mg)溶于DCM(25ml)和DiPEA(250y1)中，在0°C下搅拌15分钟。向反应液中加入MsCl(1.Ieq)，并搅拌30分钟。反应液依次用NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥。溶液进行蒸干得到类白色固体N-苄氧羰基-氨基-1-(甲基磺酰氧基甲基)环丙烷。将该固体与以上4-(1Η-吲哚-5-基氨基)-7_羟基-6-甲氧基-喹啉(250mg)和Cs2CO3(250mg)混合在DMA(4ml)中。反应液加热至100°C反应10小时，加入EtOAc和水，过滤，进一步用EtOAc提取。合并的有机层一次用水和盐水洗涤，干燥。溶液浓缩，用硅胶柱进行纯化，得到标题产品。Mass(M+1)，509实施例27-((1_氨基环丙基)甲氧基)-N-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基喹啉-4-胺方法A将实施例1的产品(IOOmg)和Pd/C(10%，40mg)加入EtOH(20ml)中，并且在50psi下加氢12小时。将反应液以硅藻土过滤，蒸发得到标题产品。Mass(M+1)，375方法B将实施例1的产品(IOOmg)和乙酸(Iml)和33%氢溴酸/乙酸(Iml)混合。在室温下将搅拌反应1小时，用Et0AC/H20稀释然后用Na2CO3碱化。干燥有机层、浓缩，硅胶柱纯化，从而给出标题产品。Mass(M+1)，375实施例37-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-Ν-(1Η-吲哚-5-基)-6_甲氧基喹啉-4-胺将实施例2的产品(60mg)和HCHO(30μ1,37%水溶液)、NaBH(OAc)3(2eq)加入DCM(5ml)中，在室温下搅拌3小时。蒸发浓缩反应液，用硅胶柱进行纯化，得到标题产品。Mass(M+1),403实施例4N-(1-((4_(1!1-吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺将实施例3的产品(50mg)和乙酸酐(30μ1)加入DCM(8ml)中，室温下搅拌3小时。蒸发浓缩反应液，用硅胶柱进行纯化，得到标题产品。Mass:(M+1)，417实施例51-((6-甲氧基-4-(2-甲基-IH-吲哚_5_基氨基)喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯标题化合物通过与实施例1类似的方式，通过使用2-甲基-5-氨基吲哚代替5-氨基吲哚进行制备。Mass(M+1)，523实施例67-((1_氨基环丙基)甲氧基)-6_甲氧基-N_(2-甲基-IH-吲哚-5-基)喹啉-4-胺标题化合物通过类似于实施例2的方式，从实施例5的化合物开始进行制备。Mass(M+1)，389实施例77-((1_(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6_甲氧基-N-(2-甲基_1Η_吲哚_5_基)喹啉-4-胺标题化合物通过类似于实施例3的方式，从实施例6的化合物开始进行制备。Mass(M+1),417实施例8N-(1_((6-甲氧基-4-(2-甲基-IH-吲哚-5-基氨基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺标题化合物通过类似于实施例4的方式，从实施例6的化合物开始进行制备。Mass(M+1),431实施例91-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯将1，1_环丙烷二羧酸二甲酯(5ml)和NaOH(1.4g)加入MeOH(40ml)/水(4ml)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸干溶剂。向残余物中加入乙醚(50ml)、水(50ml)并且萃取一次。水层用6NHC1酸化和用乙醚提取三次，合并的有机层并用盐水洗涤、蒸发干燥，得到1_(甲氧羰基)环丙烷羧酸(4g)。将上述产品和DiPEA(1.2当量)加入THF中，在0°C下搅拌10分钟，向反应液中缓慢加入氯甲酸乙酯(1当量)，继续在0°C室温下搅拌1.5小时。反应液冷却至0°C缓缓加入NaBH4(l.5当量)，随后加入Me0H(2当量)，在0°C室温下搅拌2小时。反应液用￡切々(、水稀释，再用￡丨(^(3萃取三次。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，干燥。蒸发浓缩溶液用硅胶柱进行纯化，得到1_(羟甲基)环丙烷羧酸甲酯(2.5g)。将以上产品溶于DCM(40ml)和DiPEA(4ml)中，并在0°C下搅拌15分钟。向反应液中加入MsCl(1.1eq)搅拌30分钟。反应液依次用NaHC03溶液、水、盐水洗涤，用Na2S04干燥。蒸干溶液，和4-羟基-3-甲氧基-苯乙酮(0.9当量)和1(20)3(1.5当量)加入DMF(20ml)中。反应液加热至100°C反应6小时，用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc萃取三次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥，进一步蒸干溶剂，得到1-((4_乙酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)环丙烷-羧酸甲酯(1.8g)。将该产品溶于乙酸(5ml)，在室温下搅拌，反应液中非常缓慢地加入硝酸(8ml，60%)和在室温下搅拌1小时。将反应液倾倒入冰水中，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥。蒸干溶剂，将其与铁粉(1.5g)和NH4Cl(150mg)加入Et0H/H20(80ml，9/l)中。反应液回流3小时，硅藻土过滤并蒸干溶剂。将残余固体加入Et0Ac/H20中，并且用EtOAc提取三次。合并有机层并用水和盐水洗涤，干燥。浓缩溶液并用硅胶柱进行纯化，得到1-((5_氨基4乙酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)_环丙烷羧酸甲酯(lg)。在乙二醇二甲醚(30ml)中加入以上产品和新制备的Na0Me(2当量)，在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入HC00Et(3当量)，反应在室温下搅拌过夜并用6NHC1中和。反应加入硅胶蒸发至干燥并用硅胶柱进行纯化，用DCM/MeOH作为洗脱液，得到1_((4_羟基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷-羧酸甲酯(600mg)。将该产品与P0Cl3(4ml)一起回流3小时，蒸干，然后将其溶于DCM中。溶液依次用冰水和盐水洗涤。有机层用Na2S04干燥，蒸干溶剂，得到1-((4_氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(500mg)。在二氧己环(20ml)中，加入以上产品和DMAP(1.5当量)和2_甲基_4_氟_5_羟基吲哚(W00047212)(1当量)。将反应回流三天，并用EtOAc、水稀释，用EtOAc提取三次。合并有机层用水和盐水洗涤，干燥。蒸发浓缩和用硅胶柱进行纯化，得到标题产品(300mg)。Mass(M+1),451实施例101-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙烷羧酸使实施例9的产品(300mg)和15%Na0H(3eq)加入Me0H(15ml)中回流30分钟。反应液蒸发浓缩后调节至PH=6，过滤，得到标题化合物(150mg)。Mass(M+1)，437实施例111-((4-(4-氟-2-甲基_111-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N，N-二甲基-环丙烷羧酸酰胺使实施例10的产品(100mg)和DiPEA(l.5当量)、EDC(1.25当量)、H0Bt(l当量)和二甲胺盐酸盐(3当量)加入DCM(20ml)中。反应在室温下搅拌过夜，用NaHC03溶液洗涤，干燥。蒸发浓缩溶液并用硅胶柱进行纯化，得到标题产品(80mg)。Mass:(M+1)，464实施例121-(1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)_N，N_二甲基甲胺在0°C下，将实施例11的产品(80mg)和氢化铝锂(LAH，2当量)加入THF(lOml)中搅拌10分钟。将反应回流45分钟，并且用水终止反应。蒸发浓缩溶液并用硅胶柱进行纯化，得到标题产品(50mg)。Mass:(M+1)，450实施例13(1_((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)(吡咯烷-1-基)甲酮标题化合物通过与实施例11类似的方式，使用吡咯烷代替二甲胺盐酸盐进行制备。Mass(M+1),490实施例144_(4_氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)_6_甲氧基_7_((1_(吡咯烷基甲基)环丙基)甲氧基)喹啉标题化合物通过类似于实施例12的方式，由实施例13的化合物开始进行制备。Mass(M+1),476实施例15(1-((4-(4-氟-2-甲基_111-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮标题化合物通过与实施例11类似的方式，使用4-甲基哌嗪代替二甲胺盐酸盐进行制备。Mass(M+1),519实施例164-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基_7_((1_((4_甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)喹啉标题化合物通过类似于实施例12的方式，由实施例15的化合物开始进行制备。Mass(M+1),505实施例17(1-((4-(4-氟-2-甲基_111-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)(吗啉子基)甲酮标题化合物通过与实施例11类似的方式，使用吗啉代替二甲胺盐酸盐进行制备。Mass(M+1)，506实施例184-((1-((4-(4_氟-2-甲基_1H_吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)甲基)吗啉标题化合物通过类似于实施例12的方式，由实施例17的化合物开始进行制备。Mass(M+1),492实施例191-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯方法A在0°C下，将1-((4-(2-甲基-1H-吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙烷羧酸(类似于实施例9、10，通过使用5-羟基吲哚进行制备)(800mg)和DiPEA(lml)加入丙酮(10ml)中。向反应液中缓缓加入C1C00CH2CH(CH3)2(600yl)，在0°C至室温下搅拌2小时。将NaN3(lg)/H20(lml)加入到上述反应液中，并搅拌30分钟。反应液用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc萃取三次。合并有机相，用水、盐水洗涤，蒸干，无需进一步纯化。在甲苯(15ml)中加入所得残余物和苄醇(450iU)，并且回流1.5小时。反应液蒸发浓缩并用硅胶柱进行纯化，得到标题产品(300mg)。Mass:(M+1),510方法B:将l-((4_(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6_甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸(lOOmg)和DPPA(1.2当量)和苄醇(2当量)加入甲苯(6ml)中。回流反应4小时，蒸发浓缩，并且用硅胶柱进行纯化，得到标题产品(60mg)。Mass:(M+1)，510方法C:将4-氯-7-苄氧基-6-甲氧基喹啉(由实施例1制备)(500mg)和DMAP(1.5当量)、5_羟基吲哚(1当量)加入二氧己环(20ml)中。反应回流三天，用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥。反应液蒸发浓缩，并用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品(150mg)，使其与Pd/C(80mg，10%HC0NH4(150mg)加入EtOH(lOml)中。将混合物回流1小时，蒸发浓缩，然后加入水(2ml)。过滤所得固体和用水洗涤两次，用冷MeOH洗涤，无需进一步纯化即可用于下一步骤中。将N-CBZ-氨基-1-(甲基磺酰基氧基甲基)环丙烷(由实施例1制备)和以上产品和Cs2C03(250mg)加入DMA(4ml)中。加热至100°C反应加热10小时，与EtOAc和水混合，然后过滤，进一步用EtOAc萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥。溶液蒸发浓缩，并用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品。Mass(M+1)，510实施例201-((4_(1H-吲哚-5-基氧基)_6_甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺标题化合物通过类似于实施例2的方式，由实施例19的化合物开始进行制备。Mass(M+1),376实施例211-((4_(1H-吲哚-5-基氧基)_6_甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)_N，N_二甲基环丙胺标题化合物通过类似于实施例3的方式，由实施例20的化合物开始进行制备。Mass(M+1),404实施例22N-(1-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺标题化合物通过类似于实施例4的方式，由实施例20的化合物开始进行制备。Mass(M+1),418实施例231-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯标题化合物通过与实施例19类似的方式，通过使用2-甲基-4-氟-5-羟基吲哚代替5-羟基吲哚进行制备。Mass(M+1)，542实施例241-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙胺标题化合物通过类似于实施例2的方式，由实施例23的化合物开始进行制备。Mass(M+1),408实施例251-((4-(4-氟-2-甲基_111-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N，N-二甲基-环丙胺标题化合物通过类似于实施例3的方式，由实施例24的化合物开始进行制备。Mass(M+1),436实施例26N-(1-((4-(4-氟-2-甲基_1H_吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺标题化合物通过类似于实施例4的方式，由实施例24的化合物开始进行制备。Mass(M+1),450实施例27N-(环丙基甲基)-1-((4-(4_氟-2-甲基-1H-吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺在Et0H(8ml)中，加入实施例24的化合物(lOOmg)和环丙烷甲醛(2当量)回流4小时。向反应液中加入NaBH4(2.2当量)，将反应液回流20分钟，蒸发。所得残余物用硅胶柱进行纯化，得到标题产品(50mg)。Mass:(M+1)，462实施例28N-(环丙基甲基)-1-((4-(4_氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)_6_甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N-甲基环丙胺将实施例27的化合物(50mg)和HCH0(2当量，37%水溶液)、NaBH(0Ac)3(2当量)加入DCM(5ml)中，在室温下搅拌3小时。反应液蒸发浓缩并用硅胶柱进行纯化，得到标题产品(20mg)。Mass(M+1),476实施例291-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚_5_基氧基)喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基-氨基甲酸苄酯标题化合物通过与实施例19类似的方式，通过使用2-甲基-5-羟基吲哚代替5-羟基吲哚进行制备。Mass(M+1)，524实施例301-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚_5_基氧基)喹啉_7_基氧基)甲基)环丙胺标题化合物通过类似于实施例2的方式，由实施例29的化合物开始进行制备。Mass(M+1)，390实施例311-((6_甲氧基-4-(2_甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)_N，N-二甲基环丙胺标题化合物通过类似于实施例3的方式，由实施例30的化合物开始进行制备。Mass(M+1),418实施例32N-(l_((6-甲氧基-4-(2_甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)_乙酰胺标题化合物通过类似于实施例4的方法，由实施例30的化合物开始进行制备。Mass(M+1),432实施例33N-环丙基-1-((4-(4-氟-2-甲基_1H_吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙烷羧酸酰胺标题化合物通过与实施例11类似的方式，使用环丙胺代替二甲胺盐酸盐进行制备。Mass(M+1),476实施例34N-((l-((4_(4-氟-2-甲基_1H_吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)甲基)环丙胺标题化合物通过类似于实施例12的方式，由实施例34的化合物开始进行制备。Mass(M+1),462实施例35N-((l-((4_(4-氟-2-甲基_1H_吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)甲基)-N-甲基环丙胺标题化合物通过类似于实施例28的方法，由实施例34的化合物开始进行制备。Mass(M+1),476盐形式的实施例将实施例21(或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28)的化合物(lOOmg)溶于EtOAc(lml)中，并向溶液中加入2NHC1/乙醚溶液(0.5ml)。蒸干溶液，得到类白色固体为它的HC1盐。其它药学上可接受的盐，比如氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸盐可以以类似的方式制备。它们可以在更高的温度下使用EtOH、MeOH或者异丙醇以及其它药学上可接受的溶剂制备。150.Omg制剂实施例2液剂含有实施例20化合物110g(或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28)乙酸或者氢氧化钠0.5lg对羟基苯甲酸乙酯0.lg纯净水88.998.4g100.0g制剂实施例3用于与饲料混合的粉末中含有实施例20化合物110g(或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28)玉米淀粉98.589.5g轻质无水硅酸0.5g100.0g权利要求式I化合物或者其药学上可接受的盐式I其中R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基低级亚烷基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、芳基低级亚烷基-SO2-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-N(R)C(＝O)-、芳基-N(R)C(＝O)-或者芳基低级亚烷基-N(R)C(＝O)-；R4和R5成环与连接他们的氮合起来形成3-8元饱和或者不饱和环；R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R；G选自C-R、C-(CN)或者N；a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；b选自1、2、3、4或者5；环Q为5到13元的单环、二环或者三环基团，该基团可以饱和或者不饱和、可以芳香性或者非芳香性的，并任选可以含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子。F200880007358XC00011.tif2.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；礼、R2、R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-OC(=0)-、苄基-0C(=0)-或者CH3C(=0)-;R4和R5成环与连接他们的氮合起来形成3-8元饱和或者不饱和环；R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；W和Z各自独立地选自0、S、N-R或者CH-R；G选自C-R、C-(CN)或者N;a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；b选自1、2、3、4或者5；环Q为5到13元的单环、二环或者三环基团，该基团可以饱和或者不饱和、可以芳香性或者非芳香性的，并任选可以含有1-3个独立地选自0、N和S的杂原子。3.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；礼、R2、R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-0C(=0)-、苄基-0C(=0)-或者CH3C(=0)-;R4和R5成环与连接它们的氮形成4-6元饱和环杂环基；R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；W和Z各自独立地选自0、S、N-R或者CH-R；G选自C-R、C-(CN)或者N;a和c各自独立地选自0、1或者2；b选自1、2或者3；环Q为芳基或者含有1到3个独立地选自0、N和S的杂原子的9到10元的杂芳基二环基团。4.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，为式II或者其药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式II其中W和Z各自独立地选自0或者N-R；G选自C-R或者N；R、礼、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基_0C(=0)-、芳基-0C(=0)、芳基低级亚烷基_0C(=0)、低级烷基_C(=0)、芳基_C(=0)、芳基低级亚烷基_C(=0)；R6为H或者F；b选自1、2或者3；环Q选自以下基团N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>5.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，为式III或者其药学上可接受的盐，式III其中G选自C-R或者N；尺、礼、12、13各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基_0C(=0)-、芳基-0C(=0)-、芳基低级亚烷基_0C(=0)-、低级烷基-C(=0)、芳基-C(=0)、芳基低级亚烷基_C(=0)；b选自1、2或者3。6.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，为式IV或者其药学上可接受的盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式IV其中队为H或者4-F；R4为H或者CH3；R5选自H、CH3、CH3C0-、BzlOCO-或者t-BuOCO-；b选自1、2或者3；G为CH或者N；R为H或者2-CH3。7.根据权利要求1的化合物，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或者其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，选自1-((4-(1!1-吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-N-(1Η-吲哚-5-基)-6-甲氧基喹啉-4-胺7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-N-(1Η-吲哚-5-基)-6-甲氧基喹啉-4-胺^(1-((4-(1!1-吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-IH-吲哚-5-基氨基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-N-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)喹啉-4-胺7-((1_(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6_甲氧基-N-(2-甲基-IH-吲哚5-基)喹啉_4-胺N-(1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-IH-吲哚-5-基氨基)喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6"甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙烷羧酸1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)-N，N-二甲基-环丙烷羧酸酰胺1-(1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)-N，N-二甲基甲胺(1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)(吡咯烷-1-基)甲酮4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)喹啉(1-((-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6_甲氧基-7-((l-((4-甲基哌嗪基)甲基)环丙基)甲氧基)喹啉(1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)(吗啉基)甲酮4-((1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)甲基)吗啉1-((4-(1Η-吲哚-5-基氧基)-6_甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯1-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺1-((4-(1!1-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N，N-二甲基环丙胺^(1-((4-(1!1-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺1-((4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙胺1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)-N，N-二甲基-环丙胺N-(1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺N-(环丙基甲基)-1-((4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺N-(环丙基甲基)-1-((4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N-甲基环丙胺ι-((6-甲氧基-4-(2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)-N，N-二甲基环丙胺N-(1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺N-环丙基-1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸酰胺N-((1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)甲基)环丙胺N-((1-((4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)甲基)-N-甲基环丙胺或者其药学上可接受的盐。9.一种生产权利要求1的式I化合物的方法，用以下化学反应过程表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>喹唑啉骨架衍生物可以根据以上所述的化学过程类似地制备。10.根据权利要求9的方法的化合物，选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>11.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求18任一项所定义的化合物或者化合物的药学上可接受的盐或者化合物的水合物或者溶剂化物和药学上可接受的载体。12.—种治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-8任一项所定义的化合物。13.一种治疗血管形成的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-8任一项所定义的化合物。全文摘要本发明涉及螺(季碳)取代的式I化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗与血管生成相关的疾病的方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤，涉及其抗酪氨酸激酶对温血动物例如人，产生降低效果的药物的用途。式I文档编号C07D401/02GK101809012SQ200880007358公开日2010年8月18日申请日期2008年2月24日优先权日2007年3月14日发明者陈国庆申请人:南京爱德程医药科技有限公司;江苏正大天晴药业股份有限公司;美国爱德程实验室有限公司