专利名称：硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂及其前体的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及医用核素造影剂，具体涉及硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂及其前体。
背景技术：
肿瘤已成为危害人体健康的主要元凶之一，恶性肿瘤的治疗常需手术，化学药物或放射治疗等方式。而对于恶性肿瘤的治疗，病人受到的影响很大，在治疗过程中，不仅要杀灭肿瘤细胞，还会对正常细胞有不同程度的杀伤，导致患者精神痛苦和体力下降等后果。因此，人们期望能早期发现和早期诊断肿瘤，致使肿瘤细胞在萌生之时即被杀灭，给患者带来新生。科学家们早就研究发现恶性肿瘤存在乏氧细胞，可以通过检测细胞内的氧状况来诊断恶性肿瘤。曾有报道用氧电极测定法进行检测，但该方法要用于人体细胞还存在一些问题，因而受到了限制。近些年来，核医学技术已用于肿瘤乏氧细胞的检测，核医学技术是利用乏氧造影剂，使其能选择性地滞留在乏氧细胞中，通过显像技术探测细胞的乏氧情况，从而发现和诊断恶性肿瘤。硝咪唑或其衍生物作为放射增敏剂，其在细胞内的代谢取决于细胞中可利用的氧量，因此，可用放射性标记该类化合物，用于乏氧细胞的显像。目前有关核医学技术的研究已成为放射医学的热点，而乏氧造影剂同样受到关注。例如18FMISO、99mTc-HL91等是较多用于临床显像研究的乏氧造影剂，但是，它们存在肿瘤绝对摄取值不高或显像时间间隔较长，18F价格昂贵等缺陷。因此，寻找有效的造影剂是研究的方向。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计硝咪唑或其衍生物乏氧细胞的靶向造影剂。
本发明提供了一种硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂。
该造影剂的构成为硝咪唑-氨基酸和螯合带正电荷的放射性核素。
本发明另一目的是提供了硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂的前体，它由1-(2-氨乙基)-2-甲基-5-硝咪唑或其衍生物与氨基酸经化合键连接构成(式1)
R＝Asp；Glu；Asn；Gln；Gly；Ser；Lys；Cys；(Cys)2；Arg. 式1. 以该化合物作为配体，与核素形成配合物可以得到核素乏氧造影剂。
该化合物中的硝咪唑部分具有乏氧靶向作用，其机理是硝咪唑分子上的R-NO2在乏氧细胞内被细胞内硝基还原酶(nitroreductase)转变成R-NH2(图1)，由于乏氧细胞内这种特殊的生化反应，使本类造影剂能蓄积于乏氧细胞内。本发明中造影剂分子中的氨基酸部分有带负电荷的游离羧酸(R-COO-)和氨基(-NH2)，能容易地螯合带正电荷的放射性核素，使本类造影剂具有放射性，并通过追踪放射性核素，获得乏氧病灶及肿瘤影像。
本发明的造影剂对肿瘤具有双重靶向造影作用1.肿瘤细胞的迅速增长，导致肿瘤髓质部分缺乏血供及氧分，形成乏氧和坏死组织，由于肿瘤中乏氧组织的存在，本发明造影剂可以用于肿瘤造影；2.正常细胞能够自己合成对生长必要的天冬酰胺，肿瘤细胞自己不能合成，必须依赖宿主供给，而本发明造影剂分子中含有天冬酰胺，也可以用于肿瘤造影。
本发明的造影剂是新的乏氧病灶靶向造影剂。该类造影剂能螯合临床上普遍应用的放射性核素如锝(99mTc)、铟(113mIn)等，经体内注射，能使放射性核素靶向地蓄积于乏氧(Hypoxia)病灶的组织和细胞，通过SPECT(ECT)或γ-照像机可以追踪到乏氧病灶，并经计算机数据处理可得到清晰的乏氧病灶影像，从而让医生能准确诊断出乏氧病灶的部位、大小及程度。在医学上乏氧病灶是指人体局部组织缺乏血供和氧分，导致局部组织、细胞坏死的病灶(如脑血栓、肿瘤及其它血栓等)。
本发明造影剂前体所述的硝咪唑衍生物如下式结构(式2)
式2.硝咪唑的化学衍生物 本发明的造影剂中所述的氨基酸为天冬氨酸(Aspartic acid，Asp)、谷氨酸(Glutamic acid，Glu)、天冬酰胺(Asparagine，Asn)、谷氨酰胺(Glutamine，Gln)、甘氨酸(Glycine，Gly)、丝氨酸(Serine，Ser)、赖氨酸(Lysine，Lys)、半胱氨酸(Cysteine，Cys)、胱氨酸(Cystine，(Cys)2)或精氨酸(Arginine，Arg)，以上10种氨基酸D或L型均可。
本发明造影剂中所述硝咪唑或其衍生物与硝咪唑、或硝咪唑衍生物相连接的氨基酸可以是1～15个氨基酸，氨基酸可以是串联连接(式3)或并联连接(式4)，也可以是串联和并联共存式连接(式5)，连接的氨基酸可以是单一氨基酸排列(式6)、交叉氨基酸排列(式7)，或随机氨基酸排列(式8)。
由于天冬氨酸和谷氨酸均为双羧酸氨基酸，与硝咪唑或硝咪唑衍生物相连接或与另一个氨基酸相连接，可以与α羧酸连接，也可以与β、γ羧酸连接(式9)。
式3.氨基酸(2-15个)串联连接示意
式4.氨基酸(2-15个)并联连接示意
式5.氨基酸(2-15个)串联和并联共存式连接示意
式6.单一氨基酸(例如天冬氨酸Aspartic acid)排列连接示意
式7.两种氨基酸(例如谷氨酸Glutamic acid和天冬氨酸Aspartic acid)交叉排列连接示意
式8.多种氨基酸随机排列连接示意
谷氨酸(Glutamic acid) 天冬氨酸(Aspartic acid) 式9.双羧酸氨基酸 本发明造影剂中所述放射性核素为锝(99mTc)、铟(113mIn、111In)、碘(131I)、磷(32P)、汞(203Hg)、镓(67Ga、68Ga)、锶(85Sr)、铬(51Cr)、氙(133Xe)、铊(201Tl)、氪(81mKr)、铷(86Rb)或铜(62Cu)。
本发明造影剂可以是单一分子内螯合放射性核素(式10)，也可以是双分子间螯合放射性核素(式11)。
式10.分子内螯合放射性核素锝(99mTc)
式11.双分子间螯合放射性核素锝(99mTc) 本发明的又一目的是提供了硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂前体的制备方法。
本发明造影剂是由1-(2-氨乙基)-2-甲基-5-硝咪唑分子上的氨基(-NH2)与L-天冬氨酸分子上α羧酸(-COOH)脱去H2O分子形成酰胺(-CONH-)而成的小分子有机化合物(FW＝285)(式12)。
C10H15N5O5；FW＝285.259 天冬氨酸-甲硝咪唑 式12.1-(2-L-天冬酰胺酰乙基)-2-甲基-5-硝咪唑(天冬氨酸-甲硝咪唑) 反应式一
化合物3(天冬氨酸-甲硝咪唑) a.化合物1的合成 2-(异丁氨基)-4-苯基-L-天冬氨酸酯(3-30mmol)溶于50-500ml无水二氯甲烷溶液，中依次加入三乙胺(3-30mmol)，1-(2-乙氨基)-2-甲基-5-硝基咪唑(3-30mmol)和磷酸二乙氰(3-30mmol)，在室温下，搅拌。加入50-500ml二氯甲烷到反应液中，反应液用100-120ml水洗涤，用无水MgSO4干燥。最后的产物通过硅胶柱分离流动相二氯甲烷和己醇，体积比为4∶1，得到化合物1。
b.化合物2的合成 溶解化合物1.(1-30mmol)在10-300ml无水二氯甲烷中，依次加入三乙胺(5-30mmol)，和磷酸二乙氰(1-30mmol)，然后在室温下搅拌12-18小时。加入50-500ml二氯甲烷到反应液中，反应液用100ml水洗涤，用无水MgSO4干燥。最后的产物通过硅胶柱分离(流动相为二氯甲烷和己醇，体积比为4∶1)，得到化合物2。
c.化合物3的合成 溶解化合物2(1-30mmol)在1-300ml的三氟乙酸中，在室温下搅拌20-30分钟。除去过量的三氟乙酸，并加入少量(5-10ml)的己烷，除去微量的三氟乙酸，产物被溶解在水(10-300ml)中，然后调节pH到9，分离出的产物在水和乙醇(1∶1)中重结晶得到化合物3。
本方法化学反应步骤简单，反应终产物(天冬氨酸-甲硝咪唑)(图2、3、4)得率较高，纯化方法简便，粗制品(天冬氨酸-甲硝咪唑)纯度可达到95％，螯合放射性核素后的放射纯度高(图5)。
本发明再有一个目的是提供了硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂在制备影象造影剂中的应用。
例如(1)脑血栓它由脑血栓引起脑细胞缺氧及坏死，最后导致中风是中年以上人群的常见病。临床上它的早期诊断，及时发现病变争取得到治疗“窗口期”对患者的预后是至关重要的。临床上CT和核磁共振(MRI)对脑血栓和脑溢血的早期诊断是很困难的，并且这两种脑病变的临床治疗方法是不同的。本发明造影剂为功能性分子影像造影剂，故造影剂可以早期区别以上两种脑病变。本发明造影剂还可以用影像来追踪脑血栓治疗后的恢复状态。
(2)肿瘤肿瘤细胞的迅速增长，导致肿瘤髓质部分缺乏血供及氧分，形成乏氧和坏死组织。本类造影剂对肿瘤也有很好的特殊显像作用，并对肿瘤有高灵敏度的显像(可显示＞1.5cm的肿瘤)。通过SPECT(ECT)可以得到3D肿瘤影像，这便于早期诊断出肿瘤的部位、大小和程度。同时，本发明造影剂还可以定期对肿瘤造影，用影像来追踪和评判肿瘤治疗效果，及肿瘤对治疗产生耐受性的程度。
本发明的硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂可用于脑血栓、肿瘤或其它乏氧病灶如溃疡、血栓塞等影像造影剂。
本发明的造影剂对肿瘤具有双重靶向造影作用1.肿瘤细胞的迅速增长，导致肿瘤髓质部分缺乏血供及氧分，形成乏氧和坏死组织，由于肿瘤中乏氧组织的存在，本发明造影剂可以用于肿瘤造影；2.正常细胞能够自己合成对生长必要的天冬酰胺，肿瘤细胞不能自己合成，必须依赖宿主供给，而本发明造影剂分子中含有天冬酰胺，也可以用于肿瘤靶向追踪。
本发明的造影剂是新的乏氧病灶靶向追踪造影剂。本发明的硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂在临床应用时，该类造影剂能螯合临床上应用的放射性核素(如锝(99mTc)、铟(113mIn)等)，经体内注射，能使放射性核素靶向蓄积于乏氧(Hypoxia)病灶的组织和细胞，通过SPECT(ECT)或γ-照像机可以追踪到乏氧病灶，并经计算机数据处理可得到清晰的乏氧病灶影像，从而让医生能准确诊断出乏氧病灶的部位、大小及程度。在医学上乏氧病灶是指人体局部组织缺乏血供和氧分，导致局部组织、细胞坏死的病灶(如脑血栓、肿瘤及其它血栓等)。
本发明制备工艺简单、使用方便，有较大的临床应用价值。
图1在乏氧细胞内硝咪唑分子上的R-NO2被转变成R-NH2的示意图 图2反应终产物天冬氨酸-甲硝咪唑的1H-NMR图谱 图3反应终产物天冬氨酸-甲硝咪唑的13C-NMR图谱 图4反应终产物天冬氨酸-甲硝咪唑的质谱(MS) 图599mTc-天冬氨酸-甲硝咪唑的放射TLC扫描图 图6反应终产物天冬氨酸-天冬氨酸-甲硝咪唑的1H-NMR图谱 图7反应终产物天冬氨酸-天冬氨酸-甲硝咪唑的13C-NMR图谱 图8反应终产物天冬氨酸-天冬氨酸-甲硝咪唑的质谱(MS) 图9反应终产物天冬氨酸-谷氨酸-甲硝咪唑的1H-NMR图谱 图10反应终产物天冬氨酸-谷氨酸-甲硝咪唑的13C-NMR图谱 图11反应终产物天冬氨酸-谷氨酸-甲硝咪唑的质谱(MS) 图12静脉注射核素造影剂后大鼠(腿上生乳腺癌)在γ-照机上的影像 99mTc-L-天冬氨酸(T/M＝1.1) 99mTc-天冬氨酸-甲硝咪唑(T/M＝4.3) 99mTc-L-天冬氨酸(T/M＝2.5) 99mTc-天冬氨酸-甲硝咪唑(T/M＝3.7) 图13静脉注射核素造影剂后大鼠(腿上生乳腺癌)在γ-照机上的影像 99mTc-L-天冬氨酸(T/M＝2.2) 99mTc-天冬氨酸-甲硝咪唑(T/M＝4.3) 99mTc-L-天冬氨酸(T/M＝1.5) 99mTc-天冬氨酸-甲硝咪唑(T/M＝4.1)
具体实施例方式 实施例1 本造影剂是由1-(2-氨乙基)-2-甲基-5-硝咪唑分子上的氨基(-NH2)与L-天冬氨酸分子上α羧酸(-COOH)脱去H2O分子形成酰胺(-CONH-)而成的小分子有机化合物(FW＝285)(式12)。其化学反应步骤(式13)简单，反应终产物(MNA)(图2、3、4)得率较高(73％)，纯化方法简便，粗制品(天冬氨酸-甲硝咪唑)纯度可达到95％，螯合放射性核素后的放射纯度高(图5)。
C10H15N5O5；FW＝285.259 天冬氨酸-甲硝咪唑 式12.1-(2-L-天冬酰胺酰乙基)-2-甲基-5-硝咪唑(天冬氨酸-甲硝咪唑) 反应式一.
化合物3(天冬氨酸-甲硝咪唑) a.化合物1的合成 在100ml的2-(异丁氨基)-4-苯基-L-天冬氨酸酯(3.2g，10.0mmol)的无水二氯甲烷溶液中依次加入4.2ml三乙胺(30.0mmol)，1-(2-乙氨基)-2-甲基-5-硝基咪唑(2.6g，10.0mmol)和1.7毫升磷酸二乙氰(10.0mmol)，然后在室温下，搅拌2小时.加入100ml二氯甲烷到反应液中，然后溶液被水洗涤二次(每次50-60ml)，用无MgSO4干燥。最后的产物通过硅胶柱分离(流动项二氯甲烷和己醇，体积比为4∶1)得到3.7g化合物1(产率为80.6％)。
b.化合物2的合成 2.0g(4.4mmol)化合物1溶解在30ml的无水二氯甲烷中，依次加入1.8ml三乙胺(13.2mmol)，和0.7ml磷酸二乙氰(4.4mmol)，然后在室温下搅拌12-18小时。加入100ml二氯甲烷到反应液中，然后溶液被水洗涤二次(每次50ml)，用无水MgSO4干燥。最后的产物通过硅胶柱分离(流动项为二氯甲烷和己醇，体积比为4∶1)得到1.5g化合物2(产率为93.5％)。
c.化合物3的合成 化合物2(1.7g，5.0mmol)被溶解在4.0ml的三氟乙酸中，然后在室温下搅拌20-30分钟。除去过量的三氟乙酸，并加入少量的己烷(二次，每次5-10ml)除去微量的三氟乙酸。产物被溶解在水(50ml)中，然后调节pH到9。分离出的产物在30ml水和乙醇(1∶1)中重结晶得到1.3g化合物3(产率为91.5％)。
实施例2 本造影剂是由1-(2-氨乙基)-2-甲基-5-硝咪唑分子上的氨基(-NH2)与L-天冬氨酸分子上α羧酸(-COOH)脱去H2O分子形成酰胺(-CONH-)后，L-天冬氨酸分子上的另一个羧酸(-COOH)再与另一个L-天冬氨酸分子上的氨基(-NH2)脱去H2O分子形成第二个酰胺(-CONH-)。本造影剂分子中具有两个串联连接的L-天冬氨酸(式13)。其化学反应步骤(反应式二)，反应终产物(图6、7、8)得率(75％)，纯化方法简便，粗制品(天冬氨酸-天冬氨酸-甲硝咪唑)纯度可达到＞90％。
C14H20N6O8；FW＝400.35 天冬氨酸-天冬氨酸-甲硝咪唑 式13.1-(2-α-L-天冬酰胺(β-L-天冬酰胺)酰乙基)-2-甲基-5-硝咪唑(天冬氨酸-天冬氨酸-甲硝咪唑) 反应式二.
化合物5.(天冬氨酸-天冬氨酸-甲硝咪唑) d.化合物4的合成 0.4g(1.0mmol)化合物2溶解在10ml的无水二氯甲烷中，依次加入0.7ml三乙胺(5.0mmol)，0.3g盐酸二特丁基-L-天冬氨酸酯(1.0mmol)和0.2ml磷酸二乙氰(1.0mmol)，然后在室温下搅拌12小时。加入20ml二氯甲烷到反应液中，然后溶液被水洗涤二次(每次20-30ml)，有机溶液被无水MgSO4干燥。最后的产物通过硅胶柱分离(流动项为二氯甲烷和乙醇，体积比为95∶5)得到0.48g化合物4(产率为79.2％)。
e.化合物5的合成 1.5g(2.5mmol)化合物4溶解在40ml的NaOH/乙醇(20ml，1.0M NaOH和20ml的乙醇)溶液中，在室温下搅拌12小时。白色固体被过滤，并在30ml水和乙醇(1∶1)中重结晶得0.85g化合物5(产率为85.2％)。
实施例3 本造影剂是由1-(2-氨乙基)-2-甲基-5-硝咪唑分子上的氨基(-NH2)与L-谷氨酸分子上α羧酸(-COOH)脱去H2O分子形成酰胺(-CONH-)后，L-谷氨酸分子上的另一个羧酸(-COOH)再与另一个L-天冬氨酸分子上的氨基(-NH2)脱去H2O分子形成第二个酰胺(-CONH-)。本造影剂分子中具有两个串联连接的L-谷氨酸和L-天冬氨酸(式14)。其化学反应步骤(反应式三)，反应终产物(图9、10、11)得率(62％)，纯化方法简便，粗制品(天冬氨酸-谷氨酸-甲硝咪唑)纯度可达到＞90％。
C15H22N6O8；FW＝414.37天冬氨酸-谷氨酸-甲硝咪唑 式14.1-(2-α-L-谷氨酰胺(β-L-天冬酰胺)酰乙基)-2-甲基-5-硝咪唑(天冬氨酸-谷氨酸-甲硝咪唑) 反应式三.
化合物4.(天冬氨酸-谷氨酸-甲硝咪唑) a.化合物1的合成 在50ml的2-异丁氨基-5-特丁基-L-谷氨酸酯(3.0g，10.0mmol)的无水二氯甲烷溶液中依次加入4.2ml三乙胺(30.0mmol)，1-(2-乙氨基)-2-甲基-5-硝基咪唑(2.6g，10.0mmol)和1.7ml磷酸二乙氰(10.0mmol)，在室温下搅拌3小时。加入100ml二氯甲烷到反应液中，然后溶液被水洗涤二次(每次50-60ml)，用无水MgSO4干燥。最后的产物通过硅胶柱分离(流动项为二氯甲烷和乙醇，体积比为4∶1)得到4.0g化合物1(产率为88％)。
b.化合物2的合成 2.3g(5.0mmol)化合物1溶解在40ml的NaOH/乙醇(20ml，1.0M NaOH和20ml的乙醇)溶液中，然后在室温下搅拌12小时。溶液被蒸干，白色产物通过硅胶柱分离(流动项为己醇和水，体积比为3∶7)得到1.8g化合物2(产率为91％)。
c.化合物3的合成 0.4g(1.0mmol)化合物2溶解在10ml的无水二氯甲烷中，依次加入0.7ml三乙胺(5.0mmol)，0.28g盐酸二特丁基-L-天冬氨酸酯(1.0mmol)和0.16ml磷酸二乙氰(1.0mmol)，在室温下搅拌3小时。加入20毫升二氯甲烷到反应液中，然后溶液被水洗涤二次(每次20-30ml)，有机溶液被无水MgSO4干燥。最后的产物通过硅胶柱分离(流动项为二氯甲烷和乙醇，体积比为95∶5)得到0.46g化合物3(产率为74％)。
d.化合物4的合成 在0℃，化合物3(3.1g，5.0mmol)被溶解在4.0ml的三氟乙酸中，然后在室温下搅拌20分钟。除去过量的三氟乙酸，并加入少量的己烷(二次，每次5-10ml)除去微量的三氟乙酸。产物被溶解在5ml水中，用氢氧化钠(10％)调节pH到8-9，然后加入20ml乙醇。过滤出的产物在30ml水和乙醇(1∶1)中重结晶得到1.4g化合物4(70％)。
权利要求
1.一种硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂，其特征在于该造影剂的构成为硝咪唑-氨基酸和螯合带正电荷的放射性核素。
2.根据权利要求1所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂，其特征在于所述核素为放射性核素锝99m、铟113m、铟111m、碘131、磷32、汞203、镓67镓68、锶85、铬51、氙133、铊201、氪81m、铷86或铜62。
3.根据权利要求1所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂，其特征在于它们为单一分子内螯合放射性核素式10或双分子间螯合放射性核素式11
式10
式11
4.一种如权利要求1所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂的前体，其特征在于它由1-(2-氨乙基)-2-甲基-5-硝咪唑或其衍生物与氨基酸连接构成
其中R为天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、胱氨酸或精氨酸，它们为D或L型。
5.根据权利要求4所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂的前体，其特征在于所述硝咪唑或其衍生物如下式结构
6.根据权利要求4所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂的前体，其特征在于所述与硝咪唑、或硝咪唑衍生物相连接的氨基酸为1～15个氨基酸；连接方式为串联连接式3、并联连接式4或串联和并联共存式连接式5；所述连接的氨基酸为单一氨基酸排列式6、交叉氨基酸排列式7或随机氨基酸排列式8
式3
式4
式5
式6
式7
式8
7.根据权利要求4所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂的前体，其特征在于所述氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸时，氨基酸与硝咪唑或硝咪唑衍生物相连接或与另一个氨基酸相连接的方式为与α羧酸连接或与β、γ羧酸连接式9
谷氨酸 天冬氨酸
式9
8.一种如权利要求4所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂的前体的制备方法，其特征在于该方法为
由1-(2-氨乙基)-2-甲基-5-硝咪唑分子上的氨基(-NH2)与L-天冬氨酸分子上α羧
酸(-COOH)脱去H2O分子形成酰胺(-CONH-)而成的小分子有机化合物，
反应式一
化合物3
a.化合物1的合成
2-(异丁氨基)-4-苯基-L-天冬氨酸酯3-30mmol溶于50-500ml无水二氯甲烷溶液中，依次加入三乙胺3-30mmol，1-(2-乙氨基)-2-甲基-5-硝基咪唑3-30mmol和磷酸二乙氰3-30mmol，在室温下，搅拌，加入50-500ml二氯甲烷到反应液中，反应液用100-120ml水洗涤，用无水MgSO4干燥，最后的产物通过硅胶柱分离流动相二氯甲烷和己醇，体积比为4∶1，得到化合物1；
b.化合物2的合成
溶解化合物1.1-30mmol在10-300ml无水二氯甲烷中，依次加入三乙胺5-30mmol和磷酸二乙氰1-30mmol，然后在室温下搅拌12-18小时，加入50-500ml二氯甲烷到反应液中，反应液用100ml水洗涤，用无水MgSO4干燥，最后的产物通过硅胶柱分离流动相为二氯甲烷和己醇，体积比为4∶1，得到化合物2；
c.化合物3的合成
溶解化合物21-30mmol在1-300ml的三氟乙酸中，在室温下搅拌20-30分钟，除去过量的三氟乙酸，并加入少量5-10ml的己烷，除去微量的三氟乙酸，产物被溶解在水10-300ml中，然后调节pH到9，分离出的产物在水和乙醇1∶1中重结晶得到化合物3。
9.一种如权利要求1所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂在制备影像造影剂中的应用，其特征在于所述硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂的构成为硝咪唑-氨基酸和螯合带正电荷的放射性核素。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于所述影像造影剂为脑血栓、肿瘤、溃疡或血栓塞影像造影剂。
全文摘要
本发明提供一种硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂。该造影剂为硝咪唑-氨基酸化合型，其前体为1-(2-氨乙基)-2-甲基-5-硝咪唑或其衍生物与氨基酸连接构成，以该化合物作为配体，与核素形成配合物得到核素乏氧造影剂。本发明的核素乏氧造影剂可用于制备脑血栓、肿瘤或其它乏氧病灶如溃疡、血栓塞等影像造影剂。本发明造影剂的制备工艺简单、使用方便，有较大的临床应用价值。
文档编号C07D207/42GK101721720SQ20081020189
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月29日 优先权日2008年10月29日
发明者阮建评 申请人:阮建评