专利名称：一种光活性2-氨基酰胺的酒石酸盐的利记博彩app
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体的讲，是关于一种光学纯的氨基酰胺与酒石酸成的盐，更具体地说，是关于光活性酒石酸L-或D-酒石酸与光活性氨基丁酰胺成的盐，是一分子L-或D-酒石酸与二分子的光学纯氨基丁酰胺成的盐，或一分子L-或D-酒石酸与二分子的光学纯氨基丁酰胺及醇的复合物。本发明相关的物质对于制备光学纯的氨基丁酰胺及其各种盐如盐酸盐至关重要，它是制备光学纯氨基丁酰胺及后续产品的关键中间体。本发明也提供了一种制备(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法。
技术背景(S)-2-氨基丁酰胺是一种常用的医药中间体，它是制备医药产品例如左乙拉西坦(Levtiracetam)等的关键中间体。(S)_2_氨基丁酰胺的制备文献报道有很多方法，有以天然的手性源为原料，直接制备的，如周先波等(周先波等，精细化工中间体，2005， Vol. 35 (2) :27-28.)所述，以蛋氨酸为原料，经催化脱硫甲基，再成甲酯，再用氨取代即得本品；又有以外消旋原料经手性环境处理，如手性剂拆分，或手性柱分离，或经酶的转化而得光学纯的(S)-2-氨基丁酰胺，如CN1583721A所述，直接以外消旋的2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料，经拆分剂酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸拆分而得(S)-2-氨基丁酰胺的酒石酸、扁桃酸盐、苹果酸盐、乳酸盐，再经此中间体制得(S)-2-氨基丁酰胺及盐酸盐。
文献所述方法都有难以克服的缺陷，如以蛋氨酸为原料，优点是手性源是天然的，原料来源广泛，价格便宜，但此种方法的缺点催化剂用量极大，会给环境造成极大污染，因此该方法难以工业化。CN1583721A所述方法以(S)-2-氨基丁酰胺的酒石酸、扁桃酸盐、苹果酸盐、乳酸盐为关键中间体，其中L(+)-酒石酸盐为一分子的L(+)-酒石酸与一分子的(S)-氨基丁酰胺成的盐，拆分收率已经有了比较大的提高，也有利于工业化实现，但原料用量大，污染严重，收率较低。 文献从来没有报道过一分子L(+)_酒石酸与两分子的(S)-氨基丁酰胺及溶剂成的复合物。 发明内容本发明是为了找到更加绿色、清洁的生产(S)-2-氨基丁酰胺方法，也为了找到更加有效价廉的生产(S)_2-氨基丁酰胺的关键中间体。 我们进行了大量的研究，我们在研究不同的盐对拆分效果的影响时，惊奇地发现，L-(+)_酒石酸与混旋的2-氨基丁酰胺盐酸盐在碱作用下，能生成_分子的L(+)_酒石酸与_分子的(S) _氨基丁酰胺成的盐，而L- (+)-酒石酸与混旋的2-氨基丁酰胺氢在溴离子作用下，在含醇溶液中反应时，能专一地与两分子的(S)-2-氨基丁酰胺成盐而析出光学纯的L-(+)-酒石酸二-(S)-2-氨基丁酰胺盐醇溶剂合物。而当在含乙醇的溶剂中进行时，专一地生成L- (+)-酒石酸二 - (S) -2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇的复合物，此种复合物结构稳定，晶形大而好，由此关键中间体再经解盐所得(S)-2-氨基丁酰胺产品光学纯度极高，可达99.5%以上，操作简便，易于工业化，绿色而污染少。因此，L-(+)-酒石酸二-(S)-2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇的复合物是一种极有价值的关键中间体。 本发明还为了提供一种经济高效的(S)-2-氨基丁酰胺盐的生产方法，以卜(+)-酒石酸二-(5)-2_氨基丁酰胺盐二分子乙醇的复合物为原料，经过游离再成盐即可得到各种(S) -2-氨基丁酰胺盐，如盐酸盐，或直接跟酸即可成各种盐，如盐酸盐。
为了方便地进一步了解本发明，所提供的下列实施例主要是为了对更具体的细节
进行说明，除了在权利要求书中限定的内容外，本发明并不意味着受此限制。
图1为L-(+)-酒石酸二-(S)-2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇复合物核 磁氢谱；图2为(s) -2-氨基丁酰胺盐酸盐光学纯度测量的HPLC图。
具体实施例方式
实施例1 L-(+)-酒石酸二-(S)-2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇复合物的制备在3000L反应釜中加入无水乙醇1200公斤，加入水300公斤，加入2-氨基丁酰胺氢溴酸盐200公斤，L-(+)_酒石酸164公斤，再加入三乙胺220公斤，加热回流溶清，冷却搅拌析晶4小时，过滤，烘干，得晶状产品80公斤，为L- (+)-酒石酸二 - (S) -2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇的复合物，熔点为164 166t:，核磁氢谱显示为两分子氨基丁酰胺、一分子酒石酸及两分子乙醇形成的复合物，光学纯度为99. 8%。 实施例2 L-(+)_酒石酸二 _(S)-2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇复合物的制备在3000L反应釜中加入无水乙醇1200公斤，加入水300公斤，加入2-氨基丁酰胺氢溴酸盐200公斤，L-(+)-酒石酸164公斤，三乙胺220公斤，加热回流溶清，冷却搅拌析晶4小时，过滤，烘干，得晶状产品100公斤，为卜(+)-酒石酸二-(5)-2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇的复合物，熔点为164 166t:，核磁氢谱显示为两分子氨基丁酰胺、一分子酒石酸及两分子乙醇形成的复合物，光学纯度为99.8%。 实施例3L-(+)-酒石酸二-(S)-2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇的复合物的制备在3000L反应釜中加入无水甲醇1200公斤，乙醇50公斤，加入2-氨基丁酰胺氢溴酸盐200公斤丄-(+)-酒石酸200公斤，加入三乙胺250公斤，加热加流1小时，搅拌至溶清，搅拌冷却析晶4小时，过滤，烘干，得晶状产品80公斤，为L- (+)-酒石酸二 - (S) -2-氨基丁酰胺盐二分子乙醇的复合物。将此复合物再用甲醇重结晶一次，得产品70公斤，光学纯度为99. 9% 。
实施例4 2-氨基丁酰胺氢溴酸盐的制备 将2-氨基丁酰胺110公斤加入500L反应釜中，162公斤50%氢溴酸水溶液搅拌下加入，加完搅拌l小时，减压蒸至析出固体，加乙醇，冷却，甩滤，烘干，得白色晶体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐151公斤，熔点为192-194度。HPLC测量，含量大于99X。
权利要求
化合物(S)-2-氨基丁酰胺的L(+)-酒石酸盐的醇溶剂合物，如下式所示其中n为0～2。F2008101810123C0000011.tif
2.化合物(R)-2-氨基丁酰胺的D-(-)-酒石酸盐及其醇的溶剂合物，如下式所示其中n为0 2。
3. —分子L(+)-酒石酸与两分子(S)-2-氨基丁酰胺及两分子乙醇所结合在一起形成 的稳定的溶剂合物，结构可如下式所示<formula>formula see original document page 2</formula>
4. 一种制备权利要求1、2、3所述物质的方法，其特征在于以含溴离子的(±)-2-氨基 丁酰胺及其盐为原料，以L (+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸为拆分剂，在含醇溶液中进行反应 析晶。
5. —种制备权利要求1、2、3所述物质的方法，其特征在于以(±)-2-氨基丁酰胺氢溴 酸盐为原料，以L (+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸为拆分剂，在碱存在下，在含醇溶液中进行反 应析晶。
6. 如权利5所述，反应温度为-50 150°C ，优选-10 IO(TC 。
7. 如权利要求5所述，所述醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇及其与水的混和液。
8. 如权利要求5所述，碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢 钾、氨溶液、妣啶、二甲胺、甲胺、三甲胺或三乙胺，最优选三乙胺。
9. 一种制备(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于以一分子L(+)-酒石酸与两 <formula>formula see original document page 2</formula>分子(S)-2-氨基丁酰胺及两分子乙醇所结合在一起形成的稳定的溶剂复合物为原料。
全文摘要
本发明属于有机合成领域，具体的讲，是关于一种光学纯的氨基酰胺与酒石酸成的盐，更具体地说，是关于光活性酒石酸L-或D-酒石酸与光活性氨基丁酰胺成的盐，是一分子L-或D-酒石酸与二分子的光学纯氨基丁酰胺成的盐，或一分子L-或D-酒石酸与二分子的光学纯氨基丁酰胺及醇的复合物。本发明相关的物质对于制备光学纯的氨基丁酰胺及其各种盐如盐酸盐至关重要，它是制备光学纯氨基丁酰胺及后续产品的关键中间体。本发明也提供了一种制备(S)-2-氨基丁酰胺及其盐酸盐的方法。
文档编号C07B57/00GK101735101SQ20081018101
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月20日 优先权日2008年11月20日
发明者朱兴福, 李莉, 林善良, 林根夫, 郜金军, 陈小花 申请人:北京康达成医药技术有限公司